Procédé pour l'extraction de la progestérone d'un milieu en contenant. La progestérone est l'hormone du corps jaune, qui a. pour fonction la fixation de l'aeu± fécondé sur la muqueuse utérine. Elle est employée comme remède préventif des avortements.
Pour la préparation industrielle de la progestérone à, partir du cholestérol, comme pour la fabrication d'autres dérivés stéroïdes de grande valeur, la séparation aussi com plète que possible de l'hormone pure, dans les milieux où elle a pris naissance, offre un intérêt majeur. Or, les procédés usuels de crisWlisation aboutissent toujours, après la séparation des jets cristallisés, à des mélanges complexes dont on ne parvient plus à extraire de produit pur.
On entrevoit, à priori, que la précipitation sélective de certaine hy dra.zones faciliterait. l'isolement cherché. 'Mais la littérature n'a. fourni, jusqu'à maintenant, aucune confirma tion de cette hypothèse dans le cas de la pro gestérone, aucun hydrazide n'ayant été si gnalé, qui s'unisse à :la progestérone sous forme d'une combinaison insoluble.
Or, on a découvert que l'on peut précipi ter quantitativement la progestérone si l'on fait réagir sur eet.te di-cétone le dihydrazide de l'acide lutidine-2,6-dicarboxylique-3,5, de formule:
EMI0001.0031
Ce dihydrazide présente l'aptitude de donner avec la progestérone un dérivé prati quement insoluble dans l'alcool méthylique notamment.
La, combinaison de la. progestérone pure avec ce dihydrazide s'effectue molécule à molécule. Elle :est réalisable avec un rende ment qui dépasse 95 ô . On peut régénérer la progestérone par déplacement avec le benzal- déhyde, :selon les techniques déjà connues.
Dans certains cas, le procédé ici décrit peut être utilisé conjointement avec d'autres et, en particulier, avec celui décrit dans le brevet français NO 907312 du 14 octobre 1944, intitulé:
Procédé pour la séparation de la d-4,5-androsténedione-3,17 . Dans ce brevet, il est indiqué qu'un autre hydrazide de la ,série pyrzdiqué, l'hydrazide nicotique, per met de séparer la d-4,5-androstén.edione-3,17. Or, cet hydrazide ne donne lieu à aucune pré cipitation avec la progestérone:
. L'emploi com biné de l'hydrazine nicotique et du dihydra- zide dont la formule est donnée ci-dessus per met donc d'isoler convenablement les deux cétostéroïdes dans un mélange complexe,
D'autres applications sont possibles dans le cas -de mélanges de cétostéroïdes qui con- tiennent de la progestérone et d'où certains produits peuvent avoir été préalablement sé parés à l'aide de procédés connus..
Exemple: On chauffe à reflux 1 partie de progesté rone dans 25 volumes de méthanol, en pré sence de 1,2 volume d'acide acétique et de 1,2 partie du dihydrazide dont la formule est indiquée ci-dessus. Après une heure d'ébulli- tion, on refroidit, on glace et on essore. Le rendement est quantitatif.
On procède ensuite à une double décom position de l'hydrazone obtenue et ce au moyen du benzaldéhyde, dans les conditions habituellement employées pour les semi- carbazones de cétostéroïdes.
Le rendement global est de 72ô par rap port à la progestérone mise en aeuvre.
A process for extracting progesterone from a medium containing it. Progesterone is the hormone of the corpus luteum, which has. the function of fixing the fertilized egg on the uterine mucosa. It is used as a preventive remedy for abortions.
For the industrial preparation of progesterone from cholesterol, as for the manufacture of other high-value steroid derivatives, the separation as complete as possible of the pure hormone, in the media in which it originated, offers a major interest. However, the usual crisWlisation processes always result, after separation of the crystallized jets, in complex mixtures from which it is no longer possible to extract pure product.
We can see, a priori, that the selective precipitation of certain hy dra.zones would facilitate. isolation sought. 'But literature did. provided, up to now, no confirmation of this hypothesis in the case of procesterone, no hydrazide having been so general, which unites with progesterone in the form of an insoluble combination.
Now, it has been discovered that progesterone can be precipitated quantitatively if the dihydrazide of lutidine-2,6-dicarboxylic-3,5-dicarboxylic acid is reacted with this di-ketone, of formula:
EMI0001.0031
This dihydrazide has the ability to give, with progesterone, a derivative which is practically insoluble in methyl alcohol in particular.
The, combination of the. Pure progesterone with this dihydrazide is carried out molecule by molecule. It: is achievable with an efficiency that exceeds 95 ô. Progesterone can be regenerated by displacement with benzaldehyde, according to techniques already known.
In certain cases, the process described here can be used in conjunction with others and, in particular, with that described in French patent NO 907312 of October 14, 1944, entitled:
Process for the separation of d-4,5-androstenedione-3,17. In this patent, it is indicated that another hydrazide of the pyrzdicated series, nicotic hydrazide, allows the separation of d-4,5-androstén.edione-3,17. However, this hydrazide does not give rise to any precipitation with progesterone:
. The combined use of nicotine hydrazine and of the dihydrazide, the formula of which is given above, therefore allows the two ketosteroids to be suitably isolated in a complex mixture,
Other applications are possible in the case of mixtures of ketosteroids which contain progesterone and from which certain products may have been previously separated using known methods.
Example: 1 part of progesterone is heated to reflux in 25 volumes of methanol, in the presence of 1.2 volumes of acetic acid and of 1.2 parts of the dihydrazide whose formula is given above. After boiling for one hour, the mixture is cooled, ice-packed and filtered off. The return is quantitative.
A double decomposition of the hydrazone obtained is then carried out by means of benzaldehyde, under the conditions usually employed for semi-carbazones of ketosteroids.
The overall yield is 72% compared to the progesterone used.