Procédé de préparation d'une substance de la série des diméthyl-xanthines. La théophylline ou 1,3-diméthylxanthine
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utilisée en thérapeutique, est peu soluble clans l'eau et l'on a cherché à la transformer en dérivés plus solubles, notamment par substi tution de radicaux appropriés à l'hydrogène lié à l'atome d'azote occupant la position 7. C'est ainsi que l'on a proposé de remplacer ce radical par un groupement de glycéryle. Néanmoins, les composés ou les associations de molécules préconisés jusqu'ici pour permettre une administration plus pratique de la théo phylline offrent l'inconvénient de faire preuve d'une alcalinité qui rend toujours cette admi nistration douloureuse.
A la théophylline s'ap parente étroitement, du point de vue de la structure moléculaire, la théobromine qui est. la 3,7-diméthyl-xanthine, et des difficultés comparables se rencontrent pour l'emploi pra tique de ce corps.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la théophylline, l'iodométhylate de la 1,3- diméthyl- 7 - (fl-diéthylamino-éthyl)-xanthine.
Ce procédé est caractérisé par le fait que l'on ajoute de l'iodure de méthyle à une solu tion de 1.,3-diméthyl-7-(fl-diéthylamino-éthyl)- xanthine dans un solvant organique, par exem ple l'alcool éthylique ou l'acétone, pour obte nir un précipité de l'iodométhylate de ce com posé de xanthine.
De préférence, on utilse l'iodure de mé thyle à raison d'une molécule du dérivé de xanthine.
L'iodométhyle obtenu présente un point de fusion de 234 C; il est peu soluble dans les solvants organiques, mais soluble dans l'eau.
Il offre, pour la thérapeutique, l'intérêt de donner des solutions aqueuses à réaction neutre, donc susceptibles d'être administrées sans douleur par la voie parentérale, d'exer cer une action diurétique bien supérieure à celle de la théophylline et d'avoir une forte teneur en iode facilement mobilisable par l'or ganisme.
L'exemple suivant illustre l'invention. Exemple: A une solution alcoolique ou acétonique de 1,3-diméthyl-7-(fi-diéthylamino-éthyl) -xan- thine, on ajoute une molécule d'iodure de mé- th-rle et on laisse réagir; l'iodo-méthylate du dérivé de xanthine précipite le rendement. dé passant 90 0%.
Pour préparer la 1,3-diméthyl-7-(fi-diéthyl- amino-éthyl)-xanthine utilisée comme matière première, on peut, par exemple, opérer de la façon suivante: On dissout une molécule de théophylline dans une solution aqueuse à 1% d'une molé- cule de soude. On ajoute une molécule de chlo rure de ' ,B-diéthylamino-éthyle et l'on fait bouillir pendant 6 heures avec rétrogradation, tout en agitant.
On évapore ensuite dans le vide jusqu'à siccité et l'on reprend par de l'acétone le résidu sec et pâteux, afin de sépa rer le composé cherché du chlorure de sodium qui l'accompagne. On distille la solution acéto- nique pour en chasser le solvant et l'on ob tient ainsi la 1,3-diméthyl-7-(fl-diéthylamino- éthvl)-xanthine, de formule:
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Ce composé se présente sous forme d'une masse blanche qui fond vers 74 C et est très soluble dans l'eau, dans l'alcool et dans l'acé tone.
A process for the preparation of a substance from the dimethyl-xanthine series. Theophylline or 1,3-dimethylxanthine
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used in therapy, is sparingly soluble in water and attempts have been made to transform it into more soluble derivatives, in particular by substituting appropriate radicals for the hydrogen bonded to the nitrogen atom occupying the 7 position. 'It is thus that it has been proposed to replace this radical by a glyceryl group. Nevertheless, the compounds or combinations of molecules recommended hitherto to allow a more practical administration of theophylline offer the drawback of showing an alkalinity which always makes this administration painful.
A theophylline is closely related in molecular structure to theobromine that is. 3,7-dimethyl-xanthine, and comparable difficulties are encountered in the practical use of this body.
The present invention relates to a process for preparing a novel derivative of theophylline, 1,3-dimethyl-7 - (fl-diethylamino-ethyl) -xanthine iodomethylate.
This process is characterized by the fact that methyl iodide is added to a solution of 1, 3-dimethyl-7- (fl-diethylamino-ethyl) - xanthine in an organic solvent, for example l ethyl alcohol or acetone, to obtain an iodomethylate precipitate of this xanthine compound.
Preferably, methyl iodide is used in an amount of one molecule of the xanthine derivative.
The iodomethyl obtained has a melting point of 234 C; it is sparingly soluble in organic solvents, but soluble in water.
For therapy, it offers the advantage of giving aqueous solutions with a neutral reaction, therefore capable of being administered painlessly by the parenteral route, of exerting a diuretic action much greater than that of theophylline and of having a high iodine content which can be easily mobilized by the body.
The following example illustrates the invention. Example: To an alcoholic or acetone solution of 1,3-dimethyl-7- (fi-diethylamino-ethyl) -xanthine, one molecule of methyl iodide is added and allowed to react; the iodomethylate of the xanthine derivative precipitates the yield. over 90 0%.
To prepare the 1,3-dimethyl-7- (fi-diethyl-amino-ethyl) -xanthine used as starting material, one can, for example, operate as follows: A theophylline molecule is dissolved in an aqueous solution of 1% of a soda molecule. One molecule of β-diethylamino-ethyl chloride is added and the mixture is boiled for 6 hours with retrogradation, while stirring.
It is then evaporated in a vacuum to dryness and the dry, pasty residue is taken up in acetone in order to separate the desired compound from the sodium chloride which accompanies it. The acetone solution is distilled to remove the solvent therefrom and the 1,3-dimethyl-7- (fl-diethylamino-ethvl) -xanthine is thus obtained, of the formula:
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This compound is in the form of a white mass which melts at around 74 C and is very soluble in water, in alcohol and in acetone.