<EMI ID=1.1>
Hisao Yamamoto.
<EMI ID=2.1>
sion ainsi que la préparation et l'application de ces composés.
<EMI ID=3.1>
6/46 550 (délivré sous le n[deg.] de brevet 869 293) du 26 juillet 19?8, on indique qu'une formule de structure erronée a été affectée aux composée de l'invention décrits dans le brevet principal 856 403.
Il est cependant apparu que la formule indiquée dans ce brevet principal est en principe correcte mais peut être mieux représentée par l'équilibre entre les formes tautomères de la manière suivante
<EMI ID=4.1>
dans laquelle R représente un groupe alkyle C..-C. ou, de préférence, un groupe adamantyle, ou un groupe phényle non substitué ou
<EMI ID=5.1>
inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe méthylène-dioxy ou un groupe acétamido.
Dans la présente description, l'expression
<EMI ID=6.1>
comportant de 1 à 17 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, iso-butyle, n-pentadécyle, n-hexadécyle, n-heptadécyle). L'expression "alkyle inférieur"
<EMI ID=7.1>
comportant de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle). l'expression "alkoxy inférieur*' s'applique de préférence à" des chaînes alkoxy droites ou ramifiées comportant de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy,
<EMI ID=8.1>
de préférence à une chaîne alkylthio droite ou ramifiée comportant de à 5 atomes de carbone (par exemple méthylthio, éthylthio). L'expression "halogène" s'applique au fluor, au chlore, au brome et à l'iode.
Selon l'invention, les dérivés imidazole-4-
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
et sa. ou ses formes tautomères où R est comme défini ci-dessus,
<EMI ID=11.1>
de formule :
<EMI ID=12.1>
ou son dérivé silylaté avec un dérivé réactif d'acides carboxyliques de formule :
RCOOH (III)
dans laquelle R est comme défini ci-dessus.
Des exemples de dérivés réactifs préférés d'acier carboxylique de formule (III) sont les anhydrides et les halogénures d'acides carboxyliques, de préférence les chlorures.
La réaction peut s'effectuer généralement en refroidissant
<EMI ID=13.1>
halogénure= d'acide carboxylique peut s'effectuer généralement dans un solvant polaire inerte, de préférence en présence d'une base inorganique ou organique tertiaire. Les exemples typiques de tels solvants polaires inertes sont la pyridine, le diméthylformamide, le formamide, le diméthylsulfoxyde et le diméthylacétamide. Dés exemples typiques desdits
<EMI ID=14.1>
le xylène. Des exemples de bases inorganiques préférées sont l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium et l'hydroxyde de potassium.
Des exemples de bases organiques tertiaires préférées sont la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline et la pyridine.
La réaction du 4-carbamoylimidazolium-5-olate avec les anhydrides d'acide carboxylique peut s'effectuer en présence ou en absence d'un solvant organique inerte (par exemple le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le formamide,
<EMI ID=15.1> l'acétate d'éthyle).
Les composés de formule (I) peuvent être également préparés par réaction d'un dérivé silylaté de 4-carbamoylimidazolium-5-olate avec les halogénures d'acide carboxylique précités dans des solvants organiques inertes (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, l'acétate d'éthyle, le n-hexane, le dichloroéthane, l'éther éthylique anhydre, le dioxanne anhydre, le tétrahydrofuranne anhydre).
La réaction peut être effectuée en refroidissant à une
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
formes tautomères suivantes :
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
être douteuse.
Dans la première demande de brevet de perfectionnement, la Demanderesse a supposé'que l'acylation s'effectue de manière
<EMI ID=20.1>
5-olate.
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Moins deux formes tautomères comme indiqué précédemment, -.chacune d'elles ainsi ,qu'éventuellement d'autres formes tautomères en équilibre avec celle-ci relevant de la présente invention.
La demanderesse a trouvé que l'acylation s'effectue de manière spécifiquement localisée en position 5-0- du 4-carbamoylimidazolium-5-olate.
<EMI ID=23.1>
de même qu'une activité puissante contre les tumeurs.
Par exemple,' les composés présentent une activité
<EMI ID=24.1>
et la 6-mercaptopurine.
Les composés I de la présente invention présentent une toxicité réduite.
L'activité immunosuppressive des composés de la présente invention, de l'azathioprine et 6-mercaptopurine sont repris dans le tableau qui suit- Après qu'une préparation de globules
<EMI ID=25.1>
à la souris, les composés ont été administrés par voie orale une fois par jour depuis le jour 0 au jour 3. Le nombre des
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
Les composés de l'invention sont apparus comme posséder également une puissante activité anti-mitotique à l'égard
<EMI ID=30.1>
Les effets inhibiteurs sont particulièrement marqués contre les tumeurs solides.
L'activité anti-mitotique des composés de la présente invention.peut être estimée par la procédure décrite dans "Oyo-Yakuri", volume page 521.
Les résultats obtenus sont repris dans les tableaux II et III qui suivent :
r Tableau II - Activité antimitotique sur des tumeurs expérimentales
de la souris.
<EMI ID=31.1>
Des souris mâles ICR-JCL de 5 semaines pesant entre
23 et 26 grammes ont été utilisées. Chaque groupe étudié était composé de 5 souris. Un million de cellules Sarcoma 180 sont injectées par voie intramusculaire dans la patte arrière. La drogue
a été administrée par voie intrapéritonéale aux jours 1, 3, 5, 7 et 9. Après avoir sacrifié la souris au jour 10, les tumeurs ont été prélevées et pesées. Le rapport d'inhibition (RI) de tumeur a été calculé selon la formule suivante :
<EMI ID=32.1>
Tableau III - Effet anti-mitotique sur des tumeurs expérimentales
de 'la souris
<EMI ID=33.1>
Les animaux d'expérimentation étaient des souris CDF1 (6 souris par groupe).
La tumeur était la leucémie P 388 de la souris, l'inoculation se
<EMI ID=34.1>
L'administration se fait le 1er et le Semé jour par voie i.p.
La dose appliquée était de 100, 200 et 400 mg/kg.
. L'évaluation, de l'efficacité est appréciée par le temps de survie moyen.
Il est apparu que les composés de la présente invention possèdent également une activité anti-rhumatismale puissante
sur l'arthrite et une activité anti-néphritique sur les néphrites de Masugi. Les composés sont par conséquent également des agents thérapeutiques pour le rhumatisme et les néphrites.
<EMI ID=35.1>
également une activité anticandidale et antivirale.
Les composés (I) de la présente invention se caractérisent par une faible toxicité. On n'observe pas de symptômes toxiques lorsque plus de 1000 mg/kg des composés sont administrés
<EMI ID=36.1>
diminution des leucocytes périphériques qui constituent un des effets secondaires les plus importants des immunosurpresseurs.
Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à une dose journalière de 0,1 g à
<EMI ID=37.1>
rhumatismale ou néphritique ou à raison de 3 g à 10 g/personne
adulte comme agent anti-mitotique sous les formes de dosage classiques. Pour les administrations orales ou parentérales, on peut recourir
soit aux composés seuls soit aux composés en mélange avec des supports, diluants ou excipients pharmaceutiques classiques en vue d'obtenir
des préparations solides ou liquides habituelles (par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des capsules, des suspensions, des émulsions, des solutions, en ayant recours aux techniques galéniques habituelles.
L'invention sera décrite plus en détail à l'aide des exemples illustratifs qui suivent destinés à illustrer uniquement. l'invention, mais qui ne présentent aucun caractère limitatif.
Exemple 1
<EMI ID=38.1>
5-olatc dans 5 ml de pyridine sèche, on ajoute 1,02 g de chlorure
de benzoyle à une température inférieure à 5[deg.]C. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant 2 heures en refroidissant à l'aide de glace. Ensuite, on sépare par filtration les cristaux, lave à l'eau et à l'éther et sèche pour obtenir le benzoate de
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
Exemple 2
<EMI ID=41.1>
486 g de triéthylamine dans 6 ml de diméthylformamide anhydre,
on ajoute 770 mg de chlorure de p-cholobenz.oyle dans 3 "ni de diméthylformamide anhydre à une température inférieure à 5[deg.]C.
Le mélange est agité pendant 4 heures en refrcidissant à la glace. Les cristaux insolubles sont séparés par filtration, ensuite le filtrat est concentré sous pression réduite pour obtenir un résidu qui est dissous dans le chloroforme. La solution chloroformée est lavée par de l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner le
<EMI ID=42.1>
Les composés suivants ont été obtenus essentiellement par le même mode opératoire que celui décrit ci-dessus :
<EMI ID=43.1>
Pf. 214[deg.]C (déc.)
Exemple 3
Un mélange de 10 g d'hexaméthyldisilazane, une quantité catalytique de sulfate d'ammonium et 745 mg de 4-carbamoyl-3imidazolium-5-olate, est soumis à reflux pendant 1 1/2 heure. La solution est concentrée sous pression réduite pour donner le
<EMI ID=44.1>
résultant (345 mg) est dissous dans 30 ml de benzène sec.
A la solution benzénique, on ajoute 350 mg de chlorure de p-chl orobenzyle en refroidissant sur glace et ensuite le mélange est agitépendant 3 heures et encore 6 heures supplémentaires à la température ordinaire. La solution obtenue est évaporée sous vide jusqu'à sec
et le résultat solide est lavé par l'acétate d'éthyle pour obtenir
<EMI ID=45.1>
(décomposition en charaonnant).
Exemple 4
A un mélange de 1,27 g de 4-carbamoyl-3-imidazolium-5-olate dans
42,4 g d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium,
<EMI ID=46.1> 20 ml de toluène à la température ordinaire. Après que l'addition est terminée, on poursuit l'agitation du mélange pendant 4 heures.. On sépare par filtration les cristaux, lave par de l'eau et du
<EMI ID=47.1>
de 5-carbamoyl-1H-imidazol-4-yle, Pf. 206,5 - 208[deg.]C (déc.)
Les composés suivants sont également obtenue par un procédé similaire à celui décrit dons 1'exemple 4.
o-méthoxybenzoate de 5-carbamoyl-1H-imidazol-4-yle
<EMI ID=48.1>
Pf. 211[deg.]C (déc.).
Exemple 5
A une solution de chlorure de 1-adamantanecarbonyle
(39,73 g) dans 260 ml de pyridine, on ajoute 12,71 g de 4-
<EMI ID=49.1>
est éliminée sons pression réduite. On ajoute au résidu 300 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'eau et agite à la température ordinaire pendant 1 heure. Le solide insoluble est filtré et lavé par de l'acétate d'éthyle pour obtenir le 1-adamantanecarboxylate
<EMI ID=50.1>
Pf. 205 - 205,5[deg.]C (déc.)). La recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'éther diéthylique donne un échantillon analytiquement pur (forme p, Pf. 213,5-216,5[deg.]C (déc.)).
Analyse élémentaire :
<EMI ID=51.1>
Exemple 6
A une suspension de 1,016 g de 4-carbamoyl�midazolium5-olate dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,942 g de triéthylamine à une température de 0 à 5[deg.]C et ensuite 3,50 g
<EMI ID=52.1>
fcrnamide, l'addition se faisant goutte à goutte en 24 minutes.
On agite le mélange réactionnel à une température de 0 à 5[deg.]C pendant 23 heures. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite. Le résidu est ajouté à 20 ml d'acétate d'éthyle et
20 ml d'eau et séché à la température ordinaire pendant 1 heure. Le solide insoluble est filtré et lavé par l'acétate d'éthyle
pour donner le <1>-adamantane-carboxylate de 5-carbamoyl-1Himidazole-4-yle. pratiquement pur (1,5 g, forme a, Pf. 206,5-
207,5[deg.]C (déc.)) qui est lavé soigneusement avec de l'acétate d'éthyle pour donner le produit pur de forme a de Pf. 211[deg.]C (déc.).
Exemple 7
<EMI ID=53.1>
qui n'a pas réagi est récupérée par filtration (210 mg).
Le filtrat est concentré sous pression réduite. Au résidu on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau et on agite à la température ordinaire pendant 1 heure. Le solide insoluble est
<EMI ID=54.1>
Exemple 8
A une suspension de 1,271 g de 4-carbamoylimidazoliun5-date dans 16 ml de pyridine, on agcute goutte à goutte 4,371 g de chlorure de 1-adamantanecarbonyle dans 28 ml de
<EMI ID=55.1>
agité à une température de 65-67[deg.]C pendant 6 heures et ensuite concentre sous pression réduite. Au résidu on ajoute 30 si d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau et on agite à la température ordinaire pendant 1 heure. Le solide insoluble est filtré et lavé
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
Pf. 205-208[deg.]C (déc.)) à partir de la couche organique du filtrat après les opérations mentionnées ci-dessus.
Exemple 9
<EMI ID=58.1>
5-olate dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 7,768 g de triéthylamine à une température de 0 à 5[deg.]C et ensuite 14,00 g de chlorure de 1-adamantanecarbonyle dans 80 ml de diméthylformamide, l'addition se faisant goutte à goutte en 22 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température de 0 à 5[deg.]C pendant 15 heures. On élimine le solvant sous pression réduite. Au résidu on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau et on agite à la température ordinaire pendant 1 heure.
Le solide insoluble est filtré et lavé par de l'acétate d'éthyle pour donner le composé 1-adamantane-carboxylate de 5-carbamoyl-
<EMI ID=59.1>
(déc.)).
Exemple 10
<EMI ID=60.1>
5-olate dans 104 ml de pyridine sèche, on ajoute 11,41 g de
<EMI ID=61.1>
Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agita à <EMI ID=62.1>
filtres, lavés par le chloroforme et 1.' éther diisopropylique, séchés sous vide pour donner 10,535 g de p-bromobenzoate de 5-carbamoyl-1H-imidazol-4-yle, Pf. 232-233[deg.]C (déc.).
Analyse élémentaire :
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
Exemple 11
<EMI ID=65.1>
5-olate dans 15 ml de pyridine sèche, on ajoute goutte à goutte
<EMI ID=66.1>
atmosphère d'azote. Après agitation pendant 2 heures à une
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
Du chloroforme (environ 20 ml) est ajouté au résidu et ensuite
on sépare les cristaux par filtration, les lave avec le chloroforme,
<EMI ID=70.1>
On recristallise 447 mg de matière brute dans le N,N-diméthylformamide et dans l'eau.
<EMI ID=71.1>
1435, 1255, 735.
Analyse élémentaire :
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
Le composé suivant a été obtenu de la même manière que décrit ci-dessus.
1,258 g de p-méthylthiobenzoate de 5-carbamoyl-1H-
<EMI ID=74.1>
Pf. 219[deg.]C (charbonne).
On recristallise 512 mg de matière brute dans le N,N-diméthylforwamide et dans l'eau.
Quantité obtenue : 495 mg Pf. : 219[deg.]C (charbonne).
<EMI ID=75.1>
1370, 1270
Analyse élémentaire
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
0,255 g de o-chlorobenzoate de 5-carbamoyl-1Himidazole-4-yle sont synthétisés à partir de 0,524 g de 4-carbamoylimidazolium-5-olate et 0,952 g de chlorure de o-
<EMI ID=78.1>
1450, 1370, 1230, 1010, 730 Analyse élémentaire :
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
par exemple les composés suivants :
m-chlorobenzoate de 5-caxbamoyl-1H-imidazole-4-yle
<EMI ID=82.1>
ainsi que l'absence de composés de références fiables et d'information valable sur ce composé explique l'hésitation sur la nature exacte et la formule qu'il faut attribuer aux composés obtenus selon l'invention.
L'analyse de structure cristalline par diffraction aux rayons X du dérivé adamantoyl imidazolone a permis d'élucider
la nature du composé obtenu et la manière dont sa formule pouvait être représentée.
Une confirmation a pu être obtenue par spectrographie C NMR et N NMR.
Par les études de structure effectuées sur les composés de l'invention,dans le domaine de la,chimie de l'imidazolone,
la Demanderesse a ouvert un champ nouveau pour des développements et des études complémentaires. Ceci en soi constitue un progrès technique car les preuves de structures de composés analogues dans le. bibliographie sont douteuses. Les composés de l'invention sont donc utiles également comme composés de référence qui permettent l'interprétation des spectres NMR d'autres composés.
REVENDICATIONS
1.- Composé pouvant être représenté par l'équilibre des formes tautomères
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
un groupe adamantyle, ou un groupe phényle non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupa alkoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe méthylène-dioxy ou
<EMI ID=85.1>
<EMI ID = 1.1>
Hisao Yamamoto.
<EMI ID = 2.1>
ion as well as the preparation and application of these compounds.
<EMI ID = 3.1>
6/46,550 (issued under patent no. 869,293) of July 26, 19/8, it is indicated that an erroneous structural formula has been assigned to the compounds of the invention described in main patent 856,403 .
It has however appeared that the formula given in this main patent is in principle correct but can be better represented by the equilibrium between the tautomeric forms as follows
<EMI ID = 4.1>
in which R represents a C 1 -C 6 alkyl group. or, preferably, an adamantyl group, or an unsubstituted phenyl group or
<EMI ID = 5.1>
lower, a lower alkylthio group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a methylene-dioxy group or an acetamido group.
In the present description, the expression
<EMI ID = 6.1>
having 1 to 17 carbon atoms (for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, iso-butyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl). The expression "lower alkyl"
<EMI ID = 7.1>
having 1 to 5 carbon atoms (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl). the expression "lower alkoxy * 'preferably applies to" straight or branched alkoxy chains comprising from 1 to 5 carbon atoms (for example methoxy, ethoxy, n-propoxy,
<EMI ID = 8.1>
preferably to a straight or branched alkylthio chain comprising from 5 to 5 carbon atoms (for example methylthio, ethylthio). The term "halogen" applies to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
According to the invention, the imidazole-4- derivatives
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
and his. or its tautomeric forms where R is as defined above,
<EMI ID = 11.1>
of formula:
<EMI ID = 12.1>
or its silylated derivative with a reactive derivative of carboxylic acids of formula:
RCOOH (III)
where R is as defined above.
Examples of preferred reactive carboxylic steel derivatives of formula (III) are the anhydrides and halides of carboxylic acids, preferably chlorides.
The reaction can generally be carried out by cooling
<EMI ID = 13.1>
halide = carboxylic acid can generally be carried out in an inert polar solvent, preferably in the presence of an inorganic or tertiary organic base. Typical examples of such inert polar solvents are pyridine, dimethylformamide, formamide, dimethylsulfoxide and dimethylacetamide. Typical examples of said
<EMI ID = 14.1>
xylene. Examples of preferred inorganic bases are sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate and potassium hydroxide.
Examples of preferred tertiary organic bases are triethylamine, N, N-dimethylaniline and pyridine.
The reaction of 4-carbamoylimidazolium-5-olate with the carboxylic acid anhydrides can take place in the presence or absence of an inert organic solvent (eg methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, formamide ,
<EMI ID = 15.1> ethyl acetate).
The compounds of formula (I) can also be prepared by reacting a silylated derivative of 4-carbamoylimidazolium-5-olate with the aforementioned carboxylic acid halides in inert organic solvents (for example benzene, toluene, xylene , ethyl acetate, n-hexane, dichloroethane, anhydrous ethyl ether, anhydrous dioxane, anhydrous tetrahydrofuran).
The reaction can be carried out by cooling to a
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
following tautomeric forms:
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
be doubtful.
In the first improvement patent application, the Applicant assumed that the acylation is carried out in a
<EMI ID = 20.1>
5-olate.
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
Less two tautomeric forms as indicated above, each of them as well as possibly other tautomeric forms in equilibrium therewith falling within the present invention.
The Applicant has found that the acylation is carried out in a manner specifically localized in the 5-0- position of 4-carbamoylimidazolium-5-olate.
<EMI ID = 23.1>
as well as potent activity against tumors.
For example, 'the compounds show activity
<EMI ID = 24.1>
and 6-mercaptopurine.
Compounds I of the present invention exhibit reduced toxicity.
The immunosuppressive activity of the compounds of the present invention, azathioprine and 6-mercaptopurine are listed in the following table - After a preparation of blood cells
<EMI ID = 25.1>
to mice, the compounds were administered orally once daily from day 0 to day 3. The number of
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
The compounds of the invention were found to also possess potent anti-mitotic activity with regard to
<EMI ID = 30.1>
The inhibitory effects are particularly marked against solid tumors.
The anti-mitotic activity of the compounds of the present invention can be estimated by the procedure described in "Oyo-Yakuri", volume page 521.
The results obtained are shown in Tables II and III which follow:
r Table II - Antimitotic activity on experimental tumors
of the mouse.
<EMI ID = 31.1>
5 week old male ICR-JCL mice weighing between
23 and 26 grams were used. Each study group consisted of 5 mice. One million Sarcoma 180 cells are injected intramuscularly into the hind paw. Drugs
was administered intraperitoneally on days 1, 3, 5, 7 and 9. After sacrificing the mouse on day 10, the tumors were removed and weighed. The tumor inhibition ratio (IR) was calculated according to the following formula:
<EMI ID = 32.1>
Table III - Anti-mitotic effect on experimental tumors
of 'the mouse
<EMI ID = 33.1>
The experimental animals were CDF1 mice (6 mice per group).
The tumor was mouse leukemia P 388, the inoculation was
<EMI ID = 34.1>
The administration is done on the 1st and the Semé day by i.p.
The applied dose was 100, 200 and 400 mg / kg.
. The evaluation of the effectiveness is assessed by the mean survival time.
It was found that the compounds of the present invention also possess potent anti-rheumatic activity.
on arthritis and anti-nephritic activity on Masugi's nephritis. The compounds are therefore also therapeutic agents for rheumatism and nephritis.
<EMI ID = 35.1>
also anticandidale and antiviral activity.
The compounds (I) of the present invention are characterized by low toxicity. No toxic symptoms are observed when more than 1000 mg / kg of the compounds are administered.
<EMI ID = 36.1>
decrease in peripheral leukocytes which is one of the most important side effects of immunosurpressants.
The compounds of the invention can be administered orally or parenterally at a daily dose of 0.1 g to
<EMI ID = 37.1>
rheumatic or nephritic or at a rate of 3 g to 10 g / person
adult as an anti-mitotic agent in conventional dosage forms. For oral or parenteral administrations, one can use
either to compounds alone or to compounds in admixture with conventional pharmaceutical carriers, diluents or excipients in order to obtain
usual solid or liquid preparations (for example powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, solutions, using the usual galenic techniques.
The invention will be described in more detail with the aid of the following illustrative examples intended to illustrate only. the invention, but which are in no way limiting.
Example 1
<EMI ID = 38.1>
5-olatc in 5 ml of dry pyridine, 1.02 g of chloride is added
of benzoyl at a temperature below 5 [deg.] C. When the addition is complete, the mixture is stirred for 2 hours while cooling with ice. Then the crystals are filtered off, washed with water and ether and dried to obtain the benzoate of.
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
Example 2
<EMI ID = 41.1>
486 g of triethylamine in 6 ml of anhydrous dimethylformamide,
770 mg of p-cholobenzoyl chloride in 3 µl of anhydrous dimethylformamide are added at a temperature below 5 [deg.] C.
The mixture is stirred for 4 hours while cooling with ice. The insoluble crystals are separated by filtration, then the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain a residue which is dissolved in chloroform. The chloroform solution is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate The solvent is removed under reduced pressure to give the
<EMI ID = 42.1>
The following compounds were obtained essentially by the same procedure as that described above:
<EMI ID = 43.1>
Pf. 214 [deg.] C (dec.)
Example 3
A mixture of 10 g of hexamethyldisilazane, a catalytic amount of ammonium sulfate and 745 mg of 4-carbamoyl-3imidazolium-5-olate, is refluxed for 1 1/2 hours. The solution is concentrated under reduced pressure to give the
<EMI ID = 44.1>
resulting (345 mg) is dissolved in 30 ml of dry benzene.
To the benzene solution is added 350 mg of p-chl orobenzyl chloride while cooling on ice and then the mixture is stirred for 3 hours and a further 6 hours at room temperature. The solution obtained is evaporated under vacuum to dryness.
and the solid result is washed with ethyl acetate to obtain
<EMI ID = 45.1>
(decomposition by charaonner).
Example 4
Has a mixture of 1.27 g of 4-carbamoyl-3-imidazolium-5-olate in
42.4 g of a 10% aqueous solution of sodium carbonate,
<EMI ID = 46.1> 20 ml of toluene at room temperature. After the addition is complete, the mixture is continued to stir for 4 hours. The crystals are filtered off, washed with water and
<EMI ID = 47.1>
of 5-carbamoyl-1H-imidazol-4-yl, Mp 206.5 - 208 [deg.] C (dec.)
The following compounds are also obtained by a process similar to that described in Example 4.
5-carbamoyl-1H-imidazol-4-yl o-methoxybenzoate
<EMI ID = 48.1>
Pf. 211 [deg.] C (dec.).
Example 5
Has a solution of 1-adamantanecarbonyl chloride
(39.73 g) in 260 ml of pyridine, 12.71 g of 4-
<EMI ID = 49.1>
is eliminated under reduced pressure. 300 ml of ethyl acetate and 300 ml of water are added to the residue and stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble solid is filtered off and washed with ethyl acetate to obtain 1-adamantanecarboxylate
<EMI ID = 50.1>
Mp 205 - 205.5 [deg.] C (dec.)). Recrystallization from a mixture of dimethylformamide and diethyl ether gives an analytically pure sample (p-form, mp 213.5-216.5 [deg.] C (dec.)).
Elemental analysis:
<EMI ID = 51.1>
Example 6
To a suspension of 1.016 g of 4-carbamoyl-midazolium5-olate in 20 ml of dimethylformamide, 1.942 g of triethylamine is added at a temperature of 0 to 5 [deg.] C and then 3.50 g
<EMI ID = 52.1>
fcrnamide, the addition being dropwise over 24 minutes.
The reaction mixture is stirred at 0-5 [deg.] C for 23 hours. The solvent is then removed under reduced pressure. The residue is added to 20 ml of ethyl acetate and
20 ml of water and dried at room temperature for 1 hour. The insoluble solid is filtered off and washed with ethyl acetate
to give 5-carbamoyl-1Himidazol-4-yl <1> -adamantan-carboxylate. substantially pure (1.5 g, a-form, mp 206.5-
207.5 [deg.] C (dec.)) Which is washed thoroughly with ethyl acetate to give the pure product of form a of mp 211 [deg.] C (dec.).
Example 7
<EMI ID = 53.1>
which has not reacted is recovered by filtration (210 mg).
The filtrate is concentrated under reduced pressure. To the residue are added 30 ml of ethyl acetate and 30 ml of water and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble solid is
<EMI ID = 54.1>
Example 8
To a suspension of 1.271 g of 4-carbamoylimidazoliun5-date in 16 ml of pyridine, 4.371 g of 1-adamantanecarbonyl chloride are stirred dropwise in 28 ml of
<EMI ID = 55.1>
stirred at 65-67 [deg.] C for 6 hours and then concentrated under reduced pressure. To the residue are added 30% of ethyl acetate and 30 ml of water and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble solid is filtered and washed
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
Pf. 205-208 [deg.] C (dec.)) From the organic layer of the filtrate after the operations mentioned above.
Example 9
<EMI ID = 58.1>
5-olate in 80 ml of dimethylformamide, 7.768 g of triethylamine are added at a temperature of 0 to 5 [deg.] C and then 14.00 g of 1-adamantanecarbonyl chloride in 80 ml of dimethylformamide, the addition being made drip in 22 minutes. The reaction mixture is stirred at 0 to 5 [deg.] C for 15 hours. The solvent is removed under reduced pressure. To the residue are added 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
The insoluble solid is filtered off and washed with ethyl acetate to give the compound 5-carbamoyl- 1-adamantane-carboxylate.
<EMI ID = 59.1>
(Dec.)).
Example 10
<EMI ID = 60.1>
5-olate in 104 ml of dry pyridine, 11.41 g of
<EMI ID = 61.1>
When the addition is complete, the mixture is stirred at <EMI ID = 62.1>
filters, washed with chloroform and 1. ' diisopropyl ether, dried in vacuo to give 10.535 g of 5-carbamoyl-1H-imidazol-4-yl p-bromobenzoate, mp 232-233 [deg.] C (dec.).
Elemental analysis:
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
Example 11
<EMI ID = 65.1>
5-olate in 15 ml of dry pyridine, added dropwise
<EMI ID = 66.1>
nitrogen atmosphere. After stirring for 2 hours at a
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
Chloroform (about 20 ml) is added to the residue and then
the crystals are separated by filtration, washed with chloroform,
<EMI ID = 70.1>
447 mg of crude material is recrystallized from N, N-dimethylformamide and from water.
<EMI ID = 71.1>
1435, 1255, 735.
Elemental analysis:
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
The following compound was obtained in the same manner as described above.
1.258 g of 5-carbamoyl-1H- p-methylthiobenzoate
<EMI ID = 74.1>
Pf. 219 [deg.] C (carbon).
512 mg of crude material is recrystallized from N, N-dimethylforwamide and from water.
Quantity obtained: 495 mg Pf.: 219 [deg.] C (carbon).
<EMI ID = 75.1>
1370, 1270
Elemental analysis
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
0.255 g of 5-carbamoyl-1Himidazol-4-yl o-chlorobenzoate are synthesized from 0.524 g of 4-carbamoylimidazolium-5-olate and 0.952 g of o- chloride
<EMI ID = 78.1>
1450, 1370, 1230, 1010, 730 Elemental analysis:
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
for example the following compounds:
5-Caxbamoyl-1H-imidazol-4-yl m-chlorobenzoate
<EMI ID = 82.1>
as well as the absence of reliable reference compounds and valid information on this compound explains the hesitation on the exact nature and the formula to be attributed to the compounds obtained according to the invention.
X-ray diffraction crystal structure analysis of the adamantoyl imidazolone derivative has elucidated
the nature of the compound obtained and the way in which its formula could be represented.
Confirmation could be obtained by C NMR and N NMR spectrography.
By structural studies carried out on the compounds of the invention, in the field of chemistry of imidazolone,
the Applicant has opened up a new field for further developments and studies. This in itself constitutes a technical advance since the evidence for structures of analogous compounds in the. bibliography are questionable. The compounds of the invention are therefore also useful as reference compounds which allow the interpretation of the NMR spectra of other compounds.
CLAIMS
1.- Compound which can be represented by the balance of tautomeric forms
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
an adamantyl group, or a phenyl group unsubstituted or substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a methylene-dioxy group or
<EMI ID = 85.1>