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MEMOI RE DESCR IPTI F déposé a l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION formée par
SANDOZ S. A. pour Nouveaux dérivés de la désoxyuridine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments Invention de : Herfried GRIENGL et Erich WANEK
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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la désoxyuridine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments, en particulier pour combattre les virus de l'herpès.
L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I
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dans laquelle R-j et R ? représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un halogène, CHF2 ou CF3, R4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor, X représente un atome d'oxygène ou un groupe imino, et
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n signifie 0 ou 1, le radical glucidique au cycle pyrimidine un radical a ou & , sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide.
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule 1 et leurs sels a) on fait réagir un composé de formule II
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avec un composé de formule III
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b) on substitue le groupe R3'dans la chaîne latérale d'un composé de formule la
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par un groupe R3,
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dans les formules Ia, II et III R., , , et n ayant les significations données plus haut,
RR5 représentant un halogène ou un groupe acyloxy, R3'représentant un groupe hydroxy sous forme libre ou protégée, et tout groupe hydroxy présent dans le radical glucidique pouvant être sous forme protégée, et, le cas échéant, on élimine tout groupe protecteur présent dans le composé ainsi obtenu,
et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide.
Le procédé a) peut par exemple être effectué en transformant le composé de formule II selon les méthodes connues en dérivé triméthylsilylé et en faisant réagir ce dernier avec un composé de formule III dont les groupes hydroxy sont protégés, dans un solvant comme un hydrocarbure halogéné ou l'acétonitrile.
Selon le procédé b) un composé de formule la
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sous forme protégée ou non protégée peut être dissous dans un solvant inerte sous les conditions de réaction, par exemple un (alkyl inférieur) amide d'un acide carboxylique tel que le diméthylformamide.
La transformation de Rozen un atome d'halogène peut être effectuée avec un composé de formule la dont les groupes OH dans le radical glucidique sont sous forme libre ou sous forme protégée.
Lorsque R3 représente un atome d'halogène, la réaction peut être effectuée selon les méthodes d'halogénation habituelles, par exemple en utilisant du tétrachlorure de carbone ou du N-bromosuccinimide. Lorsque R3 représente CHF2 ou CF3, la réaction peut être réalisée selon les méthodes de fluoration habituelles, par exemple à partir d'un composé de formule la après oxydation en aldéhyde avec du trifluorure de dialkyl-soufre, ou après oxydation en acide carboxylique avec du tétrafluorure de soufre.
Comme exemples de groupes protecteurs on peut citer ceux habituellement utilisés dans les réactions de ce type tels que les groupes p-toluoyle, benzyle, p-nitrobenzoyle et triméthylsilyle. Ils peuvent être introduits et éliminés selon les procédés habituels.
Les sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles à partir des formes libres et vice versa.
Comme indiqué plus haut, le radical glucidique dans les composés de formule 1 et la peut avoir la configuration a ou .
Pour des raisons de simplicité, les composés sont représentés dans la formule 1 sous la forme ze
Le groupe pyrimidine dans les composés de formule 1 et la peut exister sous les formes tautomères
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suivantes :
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L'invention n'est pas limitée à une forme tautomère particulière, mais comprend toutes les formes tautomères des composés.
Les composés de formule 1 et la peuvent aussi exister sous formes d'isomères optiques ou de mélanges d'isomères que l'on peut séparer selon les méthodes habituelles. L'invention comprend toutes les formes isomères et leurs mélanges, les composés étant présents sous cette dernière forme, sauf indication contraire.
Les groupes alkyle inférieurs contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone.
Les produits de départ de formule la sont aussi nouveaux et font partie de l'invention. Ils peuvent être préparésdemanièreanalogueau----- procédé a), par réaction d'un composé de formule IIa
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dans laquelle R, R , R ', X et n ont les significations données plus haut, avec un composé de formule III.
Les composés de formule II, lia et III sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux procédés connus, par exemple comme illustré dans les exemples ci-après.
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Les produits finals et les intermédiaires peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles.
Les composés de formules 1 se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés comme médicaments. En particulier, ils exercent une action antivirale, comme il ressort de leur activité contre les de l'herpès.
Cette activité peut être démontrée in vitro et in vivo, par exemple par la réduction des effets cytopathogènes (ECP) de divers virus, par exemple l'herpès simplex 1 et II lors d'essais in vitro à des concentrations comprises entre environ 0, 003 pg/ml et environ 300 pg/ml et lors d'essais in vivo chez la souris et le cobaye en utilisant des modèles d'infection systémique, topique et encéphalique [voir H. E. Renis et coll. dans J. Med. Chem. 16 (7) 754 (1973)]. Grâce à cette propriété, les composés de formule 1 peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents chimiothérapeutiques, en particulier comme agents pour combattre les maladies et les infections provoquées par l'herpès.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 200 et 1200 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune de 50 à 600 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme libre ou, lorsque le composé est suffisamment sous forme d'un'sel d'acide chimiothérapeutiquement acceptable, spécialement lorsque X représente un groupe imino ; ces sels ont le même
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ordre d'activité que les formes libres. Les sels appropriés comprennent le chlorhydrate, 1'hydrogéno-
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fumarate et le naphtalene-1, 5-disulfonat.
L'invention a aussi pour objet les composés de formule 1 sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme agents chimiothérapeutîques, spécialement comme agents antiviraux tout particulièrement pour combattre les virus de l'herpès.
L'invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
En tant que médicaments, les composés peuvent être asso- ciés à des diluants ou véhicules habituels acceptables du point de vue chimiothérapeutique, et être administrés sous forme de comprimés, de capsules ou sous forme de solutions. De telles compositions font aussi partie de l'invention.
Comme exemples de significations particulières
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des substituants R, , , , X et n, on peut citer les R, R = a) H b) un groupe alkyle inférieur, de préférence un groupe méthyle ou éthyle
R3 = a) un halogène b) le chlore, le brome ou l'iode
X = un atome d'oxygène n = 1
R4 = a) H, OH, F b) H, OH, spécialement H et leurs combinaisons.
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Des groupes de composés particuliers de formule I sont par exemple ceux a) dans lesquels Rl et R2 représentent l'hydrogène,
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R3 représente un halogène, R4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor, X représente un atome d'oxygène ou un groupe imino et n signifie 1 ; b) dans lesquels Ri et R2 ont les significations données ci-dessus, R3 représente un halogène, X représente un atome d'oxygène, R4 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou le fluor et n signifie 1.
Un composé particulièrement préféré est la
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1- -D-érythro-pentofurannosyl) éthyl) 4-dione sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide.
Dans les exemples suivants qui illustrent l'invention, les températures sont exprimées en degrés Celsius.
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Exemple 1 1- -D-érythro-pentofurannosyl) éthyl) 4-dione (Procédé b) On dissout 200mg de 1- -D-érythropentofurannosyl) 2,4-dione et 400 mg de triphénylphosphine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 0,2 ml de tétrachlorure de carbone et 0,2 ml de pyridine anhydre et on laisse reposer pendant une heure à la température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous vide avec addition de l-butanol, et on chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol = 9/1), ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 166-167 (après cristallisation dans
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du méthanol absolu).
Exemple 2 1- (2-désoxy-a-D-érythro-pentofurannosyl)-5- (2-chloro- éthyl)- (lH, 3H)-pyrimidine-2, 4-dione (Procédé b)
On dissout 1,5 g de 1- (2-désoxy) -3, 5-di-0- p-toluoyl-a-D-érythro-pentofurannosyl)-5- (2-hydroxyéthyl (lH, 3H)-pyrimidine-2, 4-dione dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 2,3 g de triphény1phosphine, 1 ml de tétrachlorure de carbone anhydre et 0,5 ml de pyridine anhydre et on chauffe à 700 pendant 10 minutes. On élimine ensuite le solvant sous 0,1 bar et on chromatographie le sirop restant sur gel de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle = 2/1).
On obtient 0,5 g de 1- (2-désoxy-3, 5-di-0-p-to1uoy1-a-D- érythro-pentofurannosyl)-5- (2-chloroéthyl)-(1H,3H)pyrimidine-2, 4-dione sous forme de cristaux incolores (F = 142-144 ). Pour éliminer les groupes p-toluoyle, on dissout le composé dans 10 ml d'éthanol absolu et on fait réagir avec 1, 5 ml d'une solution 1N d'éthanolate de sodium dans de l'éthanol, on laisse reposer pendant 15 minutes à la température ambiante et on fait réagir avec 1, 5 ml d'acide acétique 1N. On---------------- élimine ensuite le solvant sous vide et on traite le sirop restant par un mélange d'éther et d'eau.
On chromatographie la phase aqueuse sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol = 9/1), ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores.
F = 140-142 (après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme).
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Exemple 3 1- -D-érythro-pentofurannosyl)-5- éthyl) b)
On dissout 1,14 g de 1- (2-désoxy- -D- érythro-pentofurannosyl)-5- (2-hydroxyéthyl)-(1H,3H)pyrimidine-2, 4-dione dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 2,3 g de triphénylphosphine et 1, 2 9 de N-bromosuccinimide et on laisse reposer le mélange pendant 90 minutes à la température ambiante.
On élimine le solvant sous vide et on évapore à nouveau après avoir ajouté du n-butanol. On obtient un sirop jaune qui, après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme, donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 161-163 .
Exemple 4 1-(2-désoxy-α-D-érythro-pentofurannosyl)-5-(2-bromo- éthyl) - (lH, 3H) -pyrimidine-2, 4-dione (Procédé b)
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 3 on fait réagir 380 mg de 1- (2-désoxy-a-D-érythro- pentofurannosyl)-5- (2-hydroxyéthyl)-(1H,3H)-pyrimidine- 2,4-dione, ce qui donne le composé du titre. F = 131-133 (après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme).
Exemple 5 1- (2-désoxy-ss-D-érylthro-pentofurannosyl)-5-(2-iodoéthyl)- (lH, 3H)-pyrimidine-2, 4-dione (Procédé b)
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On dissout 550 mg de 1- -D-érythropentofurannosyl)-5- 2,4-dione et 1,1 g de triphénylphosphine dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 550 g de N-bromosuccinimide et 3,3 g d'iodure de tétrabutylammonium et on laisse reposer pendant 90 minutes à la
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température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous vide, après addition de n-butanol, et on chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant : chloroforme/ méthanol = 9/1), ce qui donne le composé du titre.
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0 F = 160-161 .
Exemple 6 1- (2-désoxy-ss-D-érythro-pentofurannosyl)-5-(2-chloro- éthyl)-(1H,3H)-pyrimidine-2, 4-dione (Procédé a)
On met en suspension 480 mg de 5- (2-chloroéthyl) racile dans de l'héxaméthyldisilazane, on fait réagir avec 0,3 ml de triméthylchlorosilane et on chauffe au reflux pendant 3 heures. On élimine ensuite lesmatières volatilessous vide et on évapore 2 fois après addition de xylène anhydre. On dissout le sirop restant dans 30 ml de chloroforme anhydre et on fait réagir à la température ambiante avec 1,2 g de chlorure de 3,5-di- 0-p-toluoyl-2-désoxy-D-érythro-pentofurannosyle puis avec 0, 5 ml d'ester triméthylsilylique de l'acide trifluorméthanesulfonique.
On laisse reposer le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante puis on l'agite avec 1,5 ml de KHC03 aqueux, saturé et froid. Par concentration de la phase organique sous vide on obtient un sirop qui est chromatographié sur gel de silice (éluant : toluène/ acétate d'éthyle = 4/1), ce qui donne la 1- (2-désoxy-
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3, -D-érythro-pentofurannosyl)-5- chloroéthyl) 4-dione (F = 167-169 ).
5-di-0-p-toluoyl-L'élimination des groupes p-toluoyle est effectuée de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2. On obtient
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ainsi la 1- -D-érythro-pentofurannosyl) 5- 4-dione sous forme de cristaux incolores. F = 165-1660 (après cristallisation dans l'eau).
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Exemple 7 1- ( -D-arabinofurannosyl)-5- (2-chloroéthy1)- (lH, 3H)- pyrimidine-2,4-dione (Procédé b)
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On dissout 400 mg de 1- -D-arabinofurannosyl)-5- 4- dione dans 10 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec 0,7 g de triphénylphosphine, 0,3 ml de tétrachlorure de carbone et 0,3 ml de pyridine et on laisse reposer le mélange pendant 1 heure 1/2 à la température ambiante. Après addition de l-butanol on évapore le mélange à siccité dans um évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu sirupeux sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol = 8/1). Par concentration des fractions appropriées, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores.
F = 182-183 (après cristallisation dans l'éthanol).
Exemple 8
1- (ss-D-arabinofurannosyl)-5-(2-bromoéthyl)-(1H,3H)- pyrimidine-2, 4-dione
On dissout 320 mg de l- ( -D-arabinofurannosyl)-
5-(2-hydroxyéthyl)-(1H,3H)-pyrimidine-2,4-dione dans 5 ml de diméthylformamide anhydre, on fait réagir avec
650 mg de triphénylphosphine et 300 mg de N-bromo- succinimide et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure 1/2. Après addition de 5 ml de l-butanol, on concentre le mélange à siccité dans un évaporateur rotatif et le résidu sirupeux est chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme/ méthanol = 6/1). Par concentration des fractions on obtient le composé du titre sous forme de cristaux in- colores. F = 166-167 (après cristallisation dans un mélange d'acétone et de chloroforme).
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Exemple 9 1- chloroéthyl) 4-dione On dissout 200 mg de 1- ss-D-arabinofurannosyl) pyrimidine-2,4-dione dans 5 ml de diméthylformamide anhydre et on fait réagir avec 300 mg de triphénylphosphine et 0,3 ml d'un mélange 1 : 1 de pyridine anhydre et de tétrachlorure de carbone. On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante, on ajoute 10 ml de l-butanol et on concentre le mélange à siccité avec le vide de la pompe à huile. On chromatographie ensuite le résidu sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol = 9/1).
Par concentration des fractions, on obtient le composé du titre sous forme d'une poudre incolore fortement hygroscopique.
Exemple 10
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4-amino-5- -3-érythropentofurannosyl)
3,12 g de 4-amino-5-(2-hydroxyéthyl)- 1H-pyrimidine-2-one sont silylés de manière analogue à
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celle décrite à l'exemple 6 et on fait réagir avec 7, 76 de chlorure de 2-désoxy-3, 5-di-0-p-toluoyl-D-érythropentofurannosyle. Après avoir agité le mélange avec 100 ml de KHC03 aqueux saturé, on élimine le chloroforme sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol = 9/1), ce qui
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donne la 4-amino-l- êrythro-pentofurannosy1)-5- H-pyrimidine- 2-one. Pendant 2 heures à la température ambiante on agite 1,4 g de ce mélange anomère dans 20 ml de
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diméthylformamide avec 1,4 g de triphénylphosphine, 0,6 ml de tétrachlorure de carbone anhydre et 0,6 ml de pyridine anhydre.
Après addition de 10 ml de l-butanol on élimine les solvants sous vide et on mélange le résidu avec 20 ml de méthanol et 5 ml d'une solution IN de méthanolate de sodium méthanolique. Lorsque la réaction est terminée on neutralise le mélange avec de l'acide acétique 1N et on évapore sous vide. Par traitement du résidu avec 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de méthanol on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 1740 (après cristallisation dans l'eau).
Les produits de départ peuvent être préparés par exemple comme suit : A) 1- (2-désoxy-B-D-érythro-pentofurannosyl)-5- (2-hydroxy- éthyl)- (lH, 3H)-pyrimidine-2, 4-dione (pour les exemples 1, 3,5)
On met en suspension 10,5 g de 5- (2-hydroxy- éthyl)-uracile dans 60 ml d'héxaméthyldisilazane, on fait réagir avec 3 ml de triméthylchlorosilane et on chauffe au reflux pendant 2 heures. On élimine toutes les matières volatiles sous vide et on évapore 2 fois après addition de xylène anhydre. On dissout le sirop restant dans 400 ml de chloroforme anhydre et on fait réagir à la température ambiante avec 26,2 g de chlorure de 3, 5-di-0-p-tolyl-2-désoxy-D-érythro-pentofurannosyle puis avec l'ester triméthylsilylique de l'acide trifluorométhane-sulfonique.
On laisse ensuite reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on l'agite avec 100 ml de KHC03 aqueux saturé. Par concentration de la phase organique sous vide on obtient un sirop jaune
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qui, par cristallisation, éthy1) -D-21-désoxyuridine (F = 176-178 ). On élimine les groupes p-to1uoy1e de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, ce
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qui donne, après cristallisation dans l'ethanol dans un r2frigérateur, la 1- (2-désoxy--D-érythropentofurannosy1)-5- 2, 4-dione sous forme de cristaux incolores. F=160-1610.
B) 1- pentofurannosy1)-5- (2-hydroxyéthy1)- (lH, 3H)-pyrimidine-pyrimidine-2, 4-dione (pour l'exemple 2)
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple A) et en utilisant le 5- (2-hydroxy- 2thy1) -uraci1e et le chlorure de 3, 5-di-O-p-toluoyl-2- désoxy-D-ribofurannosy1e, on obtient le composé du titre après cristallisation fractionnée dans l'éthanol.
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C) 1- hydroxyéthyl)- 4-dione (pour (2-désoxy-a-D-érythro-pentofurannosyl)-5- (2-l'exemple 4)
Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore après élimination des groupes toluoyle comme décrit à l'exemple 2 et chromatographie sur gel de silice (éluant :
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chloroforme/méthanol = 3/1).
D) 5- 4-dione (pour l'exemple 6)
On dissout 0,5 g de 5-(2-hydroxyéthyl)- (lH, 3H)-pyrimidine-2, 4-dione dans 20 ml de dimethylformamide anhydre et on ajoute 2,5 g de triphenylphosphine, 30 ml de tétrachlorure de carbone et 1 ml de
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pyridine. On laisse reposer la solution pendant 1 heure 1/2 0 à 80 , on la concentre et on reprend le résidu huileux dans un mélange 9/1 de chloroforme et de méthanol, ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 260-262 (après cristallisation dans l'acétate d'éthyle).
E) -D-arabinofurannosyl) -5- (2-hydroxyéthyl) - (lH, 3H) - pyrimidine-2, 4-dione (pour les exemples 7 et 8)
On dissout 5 g de 2,3, 5-tri-0-benzyl-1-0-p- nitrobenzoyl-D-arabinose dans 80 ml de dichlorométhane anhydre, qui a été saturé 1 heure plus tôt à 00 avec du HC1. On agite pendant 2 heures à 0 en faisant encore passer du HC1 et on élimine l'acide p-nitrobenzofque qui a précipité. On concentre le filtrat à siccité et on laisse le résidu huileux dans l'évaporateur rotatif pendant encore 2 heures sous une pression de 0,0013 bar.
On dissout le résidu dans du dichlorométhane anhydre, et on fait réagir avec un sirop contenant du 5- (2- hydroxyéthyl)-uracile silylé exempt d'hexaméthylsilazane [préparé à partir de 2,93 g de 5- (2-hydroxyéthyl} -uracile, de manière analogue à celle décrite à l'exemple A)] et on agite pendant 2 jours à la température ambiante en présence de 10 g de tamis moléculaire (4A ). Après filtration et lavage du tamis moléculaire, on agite le filtrat avec du KHC03 aqueux, saturé et froid, on lave la phase aqueuse une fois avec du dichlorométhane et on concentre les phases organiques combinées dans un évaporateur rotatif, ce qui donne un sirop partiellement cristallin.
On met en suspension 1 g de PdC12 dans 150 ml de méthanol et on l'hydrogène dans un appareil
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de Parr , sous une pression de 4 atmosphères, pendant environ 30 minutes). A cette suspension on ajoute le sirop mentionné plus haut dissous dans 100 ml de méthanol et le mélange est hydrogéné pendant la nuit sous une pression de 4 atmosphères avec H se forme un précipité cristallin blanc dans le ballon d'hydrogénation, le reste du produit étant en solution. On filtre le précipité et le palladium, on dissout le produit dans de l'eau, on élimine le palladium par filtration, on concentre le filtrat dans un évaporateur et on recristallise dans de l'eau. Le résidu méthanolique de l'hydrogénation est neutralisé sur échangeur d'ions Merck II (fortement basique), filtré sur du charbon actif et concentré.
Le résidu cristallin est recristallisé dans de l'eau, ce qui donne le du titre sous forme d'aiguilles incolores. F = 212-215 .
F) 1- hydroxyéthyl) 4-dione (pour l'exemple 9) On silyle 3, 1 g de 5- de manière analogue à celle décrite à l'exemple A) et après traitement ultérieur on fait réagir avec 4 g de bromure de 3-0-acétyl-5-0-benzoyl-2-désoxy-2-fluoro-Darabinofurannosyle dans du dichlorométhane anhydre. Après 14 jours on soumet le mélange au traitement ultérieur par addition de quelques ml de méthanol, on filtre et on sépare sur colonne (éluant : chloroforme/méthanol=9/1). Après élimination des groupes protecteurs (voir exemple 2), on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 177-178 .
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SPECTRES RMN KH = Proton non dternin5 reste désoxyribose KH-1'a, KS-l'B = proton en position du reste désoxyribose, les constantes de couplage et le déplacement chimique du proton permettant de déterminer l'anomère. Appareil RMN : Brucker WH-90, 90 MN Ex. 1 Spectres 2, 10 (t, 2H, KH) 2H, CH2CH2CI, 7 Hz) ; 3, 4-3, 9 (m, 5H, gH2CI, 4 (m, 1H, KH) ; 5, (t, 1H, J = 5, 1 1H, J = 4, 3 Hz, y-OH) ; 6, 17 (t, 1H, J = 6, 7 Hz, KH-1'0) ; 7, 83 (a, 1H, H-6) ; 11, 4 0 r, 1H, NH).
Ex. 2 1, 8-2, 7 (m, 2H, KH) ; 2, 66 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2CI) ; 3, 43 (d, 2H, KH) ; 3, 69 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2CI) ; 4, 1-4 2H, KH) ; 4, J = 5, 7 Hz, 5'-OH) ; 5, 30 (d, 1H, J 3, 1 ; 6, 10 (doubled, 7, 4 Hz, KH-l'a) ; 7, (s, 1H, H-6) ; 10, 9 (1 r, 1H, NH).
Ex. 3 2, 14 (t, 2H, KH) ; 2, 79 (t, 2H, J = 7, 9 Hz, CH2CH2Br) ; 3, 5-4, 0 (m, 5H, CH2CH2Br, KH) ; 4, 29 (d, 1H, KH) ; 4, 76 (lr, 2H, 3'-OH, 5'-OH) ; 6, 20 (t, 1H, J = 6, 7 Hz, KH-1'0) ; 7. 85 (s, 1H, H-6) ; 11, 4 (s, 1H, NH).
Ex. 4 1, 7-2, 5 (m, 2H, KH) ; 2, 71 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2Br) ; 3, 3- 3, 5 (m, 2H, KH) ; 3, 53 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2Br) ; 4. 0-4. 3 (m, 2H, KH) ; 4. 80 (t, 1H, J = 5, 1 Hz, 5'-OH) ; 5, 27 (d, 1H, J = 3, 2 Hz, 3'-OH) ; 6, 07 (double J = 7, 5 Hz, KH-l'a) ; 7, 82 (s, 1H, H-6) ; 11, 32 (s, 1H, NH).
Ex. 5 2, 06 (t, 2H, KH) ; 2, 72 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2J) ; 3. 4-3, 9 (m, 5H, CH2CH2J, KH) ; 4. 21 (1 KH) ; 4, 99 (t, 1H, J =2. 5 Hz, 5'-OH) ; 5, 20 (d, 1H, J = 4 Hz, 3'-OH) ; 6, 13 (t, 1H, J = 6, 5 Hz, KH-1'0) ; 7, 77 (s, 1H, H-6) ; 11, 35 (a, 1H, NH).
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EMI19.1
Ex. 7 2, 66 (t, 2H, J = 7, et KH) ; 0 ( 1H, J= 4 Hz, 5'-OH) ; 5. 6 (je Id, J. Hz, 2H, ; 6, 1H, J = 5, 4 Hz, KH-1'0) ; 7, 67 (a, 1H, H-6) ; 11, 32 (a, 1H, NH).
Ex. 8 2, (t, 2H, J = 7, Hz, et KH) ; J, 2H, KH) ; 4, 2-5, 7 ( 5'-OH) ; 6. 01 (d, 1H, J = 4, 5 Hz, KH-1'0) ; 7, 66 (a, 1H, H-6) ; 11, 32 (s, 1H, NH).
Ex. 9 27 7 Hz, CH2CH2CI) ; 3, 5-4, 25 (m, 7H, CH2CI et KH) ; 4, 25 (dt, 1H, H-3', 4 Hz) ; 5, 05 (dt, 1H, H-2', JH-2'-F 6. (dd, Hz, = 1 Hz) 7 (s, 1H, H-6) ; 11, 55 (s, 1H, NH).
Ex. l0 2, 0 (m, 2H, KH) ; 2, 8 (t, 2H, J = 7 Hz, ; 3, 5-3, 9 (m, 5H, CHC KH) ; 4, 2 (1 r 8, 1H, KH) ; 5, 2 (1 rs, 2H, 2 OH) ; 6, 2 (t, 1H, J = 7 Hz, KH-1'0) ; 7, ) ; 7, 8 (s, 1H, H-6).
Ex. A 2, 1 (t, 2H, KH) ; 2, 3 (t, 2H, gH2CH2OH) 7 (m, 4H, CH2CH20H, KH) ; 3, 7-3, 85 (m, 1H, KH) ; 4,. 4 (m, 1H, KH) ; 4, 54 (t, 1H, J = 5 Hz, CHCHOH) 5 Hz, 5'. 5, 23 (d, 1H, J = 4, Hz, 3'-OH) ; 6, 16 (t, 1H, J = 7 Hz, KH-1'0) ; 7, 68 (s, 1H, H-6) ; 11-11, 5 (l r 1H, NH).
Ex. B 2, 1-2, 4 (m, lOH, KH) ; J, (t, 2H, J = 8 Hz, CH2CH20H) 7 (m, 3H, KH, CHCHOH) ; 5, 02 (m, 1H, KH) ; 5. 56 (d, 1H, KH) ; 6, 23 (doub 5, SHz, ; 7. ; 7, 66 (s, 1H, H-6) ; 7, 78-7, 98 (m, 4H, to ; 11, 32 (a, 1H, NH).
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EMI20.1
Ex. C 1. 7-2, 5 2H, KH) J = 7 (m, 2H, KH) ; 4, 1 (m, 2H, KH) 4, 5 (1 ra, 1H, OH) ; 4, 8 (l 1H, OH) ; (1 rt, 1H, OH) ; 7, 71 (s, lH, H-6) ; 11, 0 (lra, NH).
Ex. D 2, Hz, CHCH-Ct) ; 3, 2H, J Hz, CH2Cl) ; 7, J = 7 H-6) ; 10, 16 e 10, 34 (21 r 1, chaque 1H, 2NH).
Ex. E 36 6, 3 Hz, 2H, CH2CH2OH) 8 (m, 5H, CH2CH20H, KH) ; 3, 85-4, 2H, KH) ; 4, 46 (t, J = 5, 4 Hz, lHv CH CH QH) ; 1H, CHCHOH) 5, 00 (t, J = 5, 4 Hz, 1H, 5'-OH) ; 5, 45 (2d, J = 5 2H, 2'-OH, 3'-OH) ; 6, 01 (d, J = 4, 5 Hz, 1H, KH-1'0) ; 7, 54 (s, 1H, H-6) ; 11, 95 (a, 1H, NH).
Ex. F 2, (t, 2H, J = 7 Hz, CH-CH-OH) ; 3, (m, 5H, CHOH, KH) ; 4, 25 (1 r dt, 1H, J'-F ' ''' ' ' CHOH) ; 5, 05 (dt, 1H, J. . - 51, 1 Hz, = 4 Hz, H-2') ; 5, 1 (m, 1H, 5'-OH) ; = 4 Hz, 3'-OH) ; 6, (dd, 1H, O-r-F 'H-H ''' (s, 1H, H-6) ; 11, NH). lu
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MEMOI RE DESCR IPTI F filed in support of a PATENT OF INVENTION request made by
SANDOZ S. A. for New derivatives of deoxyuridine, their preparation and their use as medicaments Invention by: Herfried GRIENGL and Erich WANEK
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The subject of the present invention is new derivatives of deoxyuridine, their preparation and their use as medicaments, in particular for combating herpes viruses.
The invention relates more particularly to the compounds of formula I
EMI2.1
in which R-j and R? each represents, independently of one another, hydrogen or a lower alkyl group, R3 represents a halogen, CHF2 or CF3, R4 represents hydrogen, a hydroxy group or fluorine, X represents an oxygen atom or an imino group, and
EMI2.2
n means 0 or 1, the carbohydrate radical on the pyrimidine ring an a or & radical, in free form or in the form of acid addition salt.
In accordance with the process of the invention, to prepare the compounds of formula 1 and their salts a) a compound of formula II is reacted
EMI2.3
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with a compound of formula III
EMI3.1
b) the group R3 'is substituted in the side chain of a compound of formula la
EMI3.2
by an R3 group,
EMI3.3
in formulas Ia, II and III R.,,, and n having the meanings given above,
RR5 representing a halogen or an acyloxy group, R3'representing a hydroxy group in free or protected form, and any hydroxy group present in the carbohydrate radical which can be in protected form, and, where appropriate, any protective group present in the compound thus obtained,
and the compound thus obtained is recovered in free form or in the form of an acid addition salt.
Process a) can for example be carried out by transforming the compound of formula II according to known methods into a trimethylsilylated derivative and by reacting the latter with a compound of formula III in which the hydroxy groups are protected, in a solvent such as a halogenated hydrocarbon or acetonitrile.
According to method b) a compound of formula la
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in protected or unprotected form can be dissolved in an inert solvent under the reaction conditions, for example a (lower alkyl) amide of a carboxylic acid such as dimethylformamide.
The transformation of Rozen into a halogen atom can be carried out with a compound of formula la in which the OH groups in the carbohydrate radical are in free form or in protected form.
When R3 represents a halogen atom, the reaction can be carried out according to the usual halogenation methods, for example using carbon tetrachloride or N-bromosuccinimide. When R3 represents CHF2 or CF3, the reaction can be carried out according to the usual fluorination methods, for example from a compound of formula la after oxidation to aldehyde with dialkyl-sulfur trifluoride, or after oxidation to carboxylic acid with sulfur tetrafluoride.
As examples of protective groups, mention may be made of those usually used in reactions of this type, such as p-toluoyl, benzyl, p-nitrobenzoyl and trimethylsilyl groups. They can be introduced and eliminated according to the usual methods.
The salts can be prepared according to the usual methods from the free forms and vice versa.
As indicated above, the carbohydrate radical in the compounds of formula 1 and la can have the configuration a or.
For reasons of simplicity, the compounds are represented in formula 1 in the form ze
The pyrimidine group in the compounds of formula 1 and la can exist in tautomeric forms
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following:
EMI5.1
The invention is not limited to a particular tautomeric form, but includes all the tautomeric forms of the compounds.
The compounds of formula 1 and la can also exist in the form of optical isomers or mixtures of isomers which can be separated according to the usual methods. The invention includes all isomeric forms and mixtures thereof, the compounds being present in the latter form, unless otherwise indicated.
The lower alkyl groups contain from 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 or 2 carbon atoms.
The starting materials of formula la are also new and form part of the invention. They can be prepared analogously ----- process a), by reaction of a compound of formula IIa
EMI5.2
in which R, R, R ', X and n have the meanings given above, with a compound of formula III.
The compounds of formulas II, 11a and III are known or can be prepared in a similar manner to the known methods, for example as illustrated in the examples below.
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EMI6.1
The final products and intermediates can be isolated and purified according to the usual methods.
The compounds of formulas 1 are distinguished by interesting pharmacological properties and can therefore be used as medicaments. In particular, they exert an antiviral action, as appears from their activity against those of herpes.
This activity can be demonstrated in vitro and in vivo, for example by reducing the cytopathogenic effects (ECP) of various viruses, for example herpes simplex 1 and II during in vitro tests at concentrations between about 0.003 pg / ml and approximately 300 pg / ml and in in vivo tests in mice and guinea pigs using models of systemic, topical and encephalic infection [see HE Renis et al. in J. Med. Chem. 16 (7) 754 (1973)]. Thanks to this property, the compounds of formula 1 can therefore be used in therapy as chemotherapeutic agents, in particular as agents for combating diseases and infections caused by herpes.
For their use in therapy, the compounds of the invention will be administered at a daily dose of between approximately 200 and 1200 mg, advantageously in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing 50 to 600 mg of substance active, or in a delayed release form.
The compounds of the invention can be used in free form or, when the compound is sufficiently in the form of a salt of chemotherapeutically acceptable acid, especially when X represents an imino group; these salts have the same
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order of activity as free forms. Suitable salts include the hydrochloride, hydrogen
EMI7.1
fumarate and naphthalene-1,5-disulfonate.
A subject of the invention is also the compounds of formula 1 in free form or in the form of an acid addition salt, for use as medicaments, in particular as chemotherapeutic agents, especially as antiviral agents very particularly for combating herpes viruses.
The invention also relates to a medicament containing, as active principle, a compound of formula I in free form or in the form of an acid addition salt.
As medicaments, the compounds may be combined with usual chemically acceptable diluents or carriers, and may be administered in the form of tablets, capsules or in the form of solutions. Such compositions are also part of the invention.
As examples of special meanings
EMI7.2
substituents R,,,, X and n, mention may be made of R, R = a) H b) a lower alkyl group, preferably a methyl or ethyl group
R3 = a) halogen b) chlorine, bromine or iodine
X = an oxygen atom n = 1
R4 = a) H, OH, F b) H, OH, especially H and their combinations.
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Groups of particular compounds of formula I are for example those a) in which R1 and R2 represent hydrogen,
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R3 represents a halogen, R4 represents hydrogen, a hydroxy group or fluorine, X represents an oxygen atom or an imino group and n signifies 1; b) in which Ri and R2 have the meanings given above, R3 represents a halogen, X represents an oxygen atom, R4 represents hydrogen, a hydroxy group or fluorine and n signifies 1.
A particularly preferred compound is
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1- -D-erythro-pentofuranosyl) ethyl) 4-dione in free form or in the form of acid addition salt.
In the following examples which illustrate the invention, the temperatures are expressed in degrees Celsius.
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Example 1 1- -D-erythro-pentofurannosyl) ethyl) 4-dione (Method b) 200 mg of 1- -D-erythropentofurannosyl) 2,4-dione and 400 mg of triphenylphosphine are dissolved in 20 ml of anhydrous dimethylformamide, react with 0.2 ml of carbon tetrachloride and 0.2 ml of anhydrous pyridine and the mixture is left to stand for one hour at room temperature. The solvent is then removed under vacuum with the addition of l-butanol, and chromatography on silica gel (eluent: chloroform / methanol = 9/1), which gives the title compound in the form of colorless crystals. F = 166-167 (after crystallization in
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absolute methanol).
Example 2 1- (2-deoxy-a-D-erythro-pentofurannosyl) -5- (2-chloroethyl) - (1H, 3H) -pyrimidine-2, 4-dione (Method b)
1.5 g of 1- (2-deoxy) -3,5-di-0- p-toluoyl-aD-erythro-pentofuranosyl) -5- (2-hydroxyethyl (1H, 3H) -pyrimidine-2 are dissolved, 4-dione in 20 ml of anhydrous dimethylformamide, it is reacted with 2.3 g of triphenylphosphine, 1 ml of anhydrous carbon tetrachloride and 0.5 ml of anhydrous pyridine and the mixture is heated to 700 for 10 minutes, then the solvent is removed. under 0.1 bar and the remaining syrup is chromatographed on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate = 2/1).
0.5 g of 1- (2-deoxy-3, 5-di-0-p-to1uoy1-aD- erythro-pentofuranosyl) -5- (2-chloroethyl) - (1H, 3H) pyrimidine-2 is obtained, 4-dione in the form of colorless crystals (F = 142-144). To remove the p-toluoyl groups, the compound is dissolved in 10 ml of absolute ethanol and reacted with 1.5 ml of a 1N solution of sodium ethanolate in ethanol, it is left to stand for 15 minutes at room temperature and reacted with 1.5 ml of 1N acetic acid. Then ---------------- the solvent is removed under vacuum and the remaining syrup is treated with a mixture of ether and water.
The aqueous phase is chromatographed on silica gel (eluent: chloroform / methanol = 9/1), which gives the title compound in the form of colorless crystals.
F = 140-142 (after crystallization from a mixture of ethanol and chloroform).
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Example 3 1- -D-erythro-pentofurannosyl) -5- ethyl) b)
1.14 g of 1- (2-deoxy- -D- erythro-pentofurannosyl) -5- (2-hydroxyethyl) - (1H, 3H) pyrimidine-2,4-dione are dissolved in 30 ml of anhydrous dimethylformamide, reacts with 2.3 g of triphenylphosphine and 1.29 N-bromosuccinimide and the mixture is left to stand for 90 minutes at room temperature.
The solvent is removed in vacuo and evaporated again after adding n-butanol. A yellow syrup is obtained which, after crystallization from a mixture of ethanol and chloroform, gives the title compound in the form of colorless crystals. F = 161-163.
Example 4 1- (2-deoxy- α -D-erythro-pentofurannosyl) -5- (2-bromo-ethyl) - (1H, 3H) -pyrimidine-2, 4-dione (Method b)
Analogously to that described in Example 3, 380 mg of 1- (2-deoxy-aD-erythro-pentofuranosyl) -5- (2-hydroxyethyl) - (1H, 3H) -pyrimidine-2,4 are reacted. -dione, which gives the title compound. F = 131-133 (after crystallization from a mixture of ethanol and chloroform).
Example 5 1- (2-deoxy-ss-D-erylthro-pentofurannosyl) -5- (2-iodoethyl) - (1H, 3H) -pyrimidine-2, 4-dione (Method b)
EMI10.2
550 mg of 1- -D-erythropentofuranosyl) -5- 2,4-dione and 1.1 g of triphenylphosphine are dissolved in 25 ml of anhydrous dimethylformamide, reacted with 550 g of N-bromosuccinimide and 3.3 g of tetrabutylammonium iodide and allowed to stand for 90 minutes at
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ambient temperature. The solvent is then removed under vacuum, after addition of n-butanol, and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: chloroform / methanol = 9/1), which gives the title compound.
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0 F = 160-161.
Example 6 1- (2-deoxy-ss-D-erythro-pentofurannosyl) -5- (2-chloroethyl) - (1H, 3H) -pyrimidine-2, 4-dione (Method a)
480 mg of racial 5- (2-chloroethyl) are suspended in hexamethyldisilazane, reacted with 0.3 ml of trimethylchlorosilane and the mixture is heated under reflux for 3 hours. The volatile materials are then removed under vacuum and evaporated 2 times after addition of anhydrous xylene. The remaining syrup is dissolved in 30 ml of anhydrous chloroform and reacted at room temperature with 1.2 g of 3,5-di-0-p-toluoyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosyl chloride and then with 0.5 ml of trimethylsilyl ester of trifluormethanesulfonic acid.
The mixture is allowed to stand for 30 minutes at room temperature and then stirred with 1.5 ml of aqueous, saturated and cold KHC03. By concentrating the organic phase under vacuum, a syrup is obtained which is chromatographed on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate = 4/1), which gives 1- (2-deoxy-
EMI11.2
3, -D-erythro-pentofurannosyl) -5- chloroethyl) 4-dione (F = 167-169).
5-di-0-p-toluoyl-The elimination of the p-toluoyl groups is carried out in a manner analogous to that described in Example 2. Obtained
EMI11.3
thus 1--D-erythro-pentofurannosyl) 5- 4-dione in the form of colorless crystals. F = 165-1660 (after crystallization in water).
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Example 7 1- (-D-arabinofurannosyl) -5- (2-chloroethyl1) - (1H, 3H) - pyrimidine-2,4-dione (Method b)
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400 mg of 1- -D-arabinofuranosyl) -5- 4- dione are dissolved in 10 ml of anhydrous dimethylformamide, reacted with 0.7 g of triphenylphosphine, 0.3 ml of carbon tetrachloride and 0.3 ml of pyridine and the mixture is left to stand for 1 hour and a half at room temperature. After addition of l-butanol, the mixture is evaporated to dryness in a rotary evaporator and the syrupy residue is chromatographed on silica gel (eluent: chloroform / methanol = 8/1). By concentration of the appropriate fractions, the title compound is obtained in the form of colorless crystals.
F = 182-183 (after crystallization from ethanol).
Example 8
1- (ss-D-arabinofurannosyl) -5- (2-bromoethyl) - (1H, 3H) - pyrimidine-2, 4-dione
320 mg of 1- (-D-arabinofurannosyl) - are dissolved.
5- (2-hydroxyethyl) - (1H, 3H) -pyrimidine-2,4-dione in 5 ml of anhydrous dimethylformamide, react with
650 mg of triphenylphosphine and 300 mg of N-bromosuccinimide and the mixture is left to stand at room temperature for 1 1/2 hours. After adding 5 ml of l-butanol, the mixture is concentrated to dryness in a rotary evaporator and the syrupy residue is chromatographed on silica gel (eluent: chloroform / methanol = 6/1). By concentration of the fractions the title compound is obtained in the form of colorless crystals. F = 166-167 (after crystallization from a mixture of acetone and chloroform).
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Example 9 1-chloroethyl) 4-dione 200 mg of 1-ss-D-arabinofuranosyl) pyrimidine-2,4-dione are dissolved in 5 ml of anhydrous dimethylformamide and reacted with 300 mg of triphenylphosphine and 0.3 ml of '' a 1: 1 mixture of anhydrous pyridine and carbon tetrachloride. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature, 10 ml of l-butanol are added and the mixture is concentrated to dryness with the vacuum of the oil pump. The residue is then chromatographed on silica gel (eluent: chloroform / methanol = 9/1).
By concentrating the fractions, the title compound is obtained in the form of a highly hygroscopic colorless powder.
Example 10
EMI13.2
4-amino-5- -3-erythropentofurannosyl)
3.12 g of 4-amino-5- (2-hydroxyethyl) - 1H-pyrimidine-2-one are silylated analogously to
EMI13.3
that described in Example 6 and reacted with 7.76 2-deoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-D-erythropentofuranosyl chloride. After stirring the mixture with 100 ml of saturated aqueous KHC03, the chloroform is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: chloroform / methanol = 9/1), which
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gives 4-amino-1-erythro-pentofuranosy1) -5- H-pyrimidine-2-one. 1.4 g of this anomeric mixture are stirred for 2 hours at room temperature in 20 ml of
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dimethylformamide with 1.4 g of triphenylphosphine, 0.6 ml of anhydrous carbon tetrachloride and 0.6 ml of anhydrous pyridine.
After adding 10 ml of l-butanol, the solvents are removed in vacuo and the residue is mixed with 20 ml of methanol and 5 ml of an IN solution of methanolic sodium methanolate. When the reaction is complete, the mixture is neutralized with 1N acetic acid and evaporated in vacuo. By treating the residue with 30 ml of ethyl acetate and 10 ml of methanol, the title compound is obtained in the form of colorless crystals. F = 1740 (after crystallization in water).
The starting materials can be prepared, for example, as follows: A) 1- (2-deoxy-BD-erythro-pentofurannosyl) -5- (2-hydroxyethyl) - (1H, 3H) -pyrimidine-2, 4- dione (for examples 1, 3,5)
10.5 g of 5- (2-hydroxyethyl) -uracil are suspended in 60 ml of hexamethyldisilazane, reacted with 3 ml of trimethylchlorosilane and the mixture is heated under reflux for 2 hours. All volatiles are removed in vacuo and evaporated 2 times after addition of anhydrous xylene. The remaining syrup is dissolved in 400 ml of anhydrous chloroform and reacted at room temperature with 26.2 g of 3,5-di-0-p-tolyl-2-deoxy-D-erythro-pentofuranosyl chloride and then with the trimethylsilyl ester of trifluoromethane sulfonic acid.
The mixture is then allowed to stand at room temperature for 1 hour and stirred with 100 ml of saturated aqueous KHC03. By concentration of the organic phase under vacuum, a yellow syrup is obtained
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which, by crystallization, eth1) -D-21-deoxyuridine (F = 176-178). The p-to1uoy1e groups are eliminated in a similar manner to that described in Example 2, this
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which gives, after crystallization from ethanol in a refrigerator, 1- (2-deoxy - D-erythropentofurannosy1) -5- 2,4-dione in the form of colorless crystals. F = 160-1610.
B) 1- pentofurannosy1) -5- (2-hydroxyethyl1) - (1H, 3H) -pyrimidine-pyrimidine-2, 4-dione (for example 2)
By proceeding in a manner analogous to that described in example A) and using 5- (2-hydroxy-2thy1) -uraci1e and 3,5-di-Op-toluoyl-2-deoxy-D-ribofurannosy1e chloride , the title compound is obtained after fractional crystallization from ethanol.
EMI15.3
C) 1- hydroxyethyl) - 4-dione (for (2-deoxy-a-D-erythro-pentofurannosyl) -5- (2-Example 4)
The product is obtained in the form of a colorless oil after elimination of the toluoyl groups as described in Example 2 and chromatography on silica gel (eluent:
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chloroform / methanol = 3/1).
D) 5- 4-dione (for example 6)
0.5 g of 5- (2-hydroxyethyl) - (1H, 3H) -pyrimidine-2, 4-dione is dissolved in 20 ml of anhydrous dimethylformamide and 2.5 g of triphenylphosphine, 30 ml of carbon tetrachloride are added and 1 ml of
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pyridine. The solution is left to stand for 1 1/2 hours at 80, it is concentrated and the oily residue is taken up in a 9/1 mixture of chloroform and methanol, which gives the title compound in the form of colorless crystals. F = 260-262 (after crystallization from ethyl acetate).
E) -D-arabinofurannosyl) -5- (2-hydroxyethyl) - (1H, 3H) - pyrimidine-2, 4-dione (for examples 7 and 8)
5 g of 2,3,5-tri-O-benzyl-1-0-p-nitrobenzoyl-D-arabinose are dissolved in 80 ml of anhydrous dichloromethane, which was saturated 1 hour earlier at 00 with HCl. The mixture is stirred for 2 hours at 0 with further passage of HCl and the p-nitrobenzofque acid which has precipitated is removed. The filtrate is concentrated to dryness and the oily residue is left in the rotary evaporator for a further 2 hours under a pressure of 0.0013 bar.
The residue is dissolved in anhydrous dichloromethane, and reacted with a syrup containing silylated 5- (2-hydroxyethyl) -uracil free of hexamethylsilazane [prepared from 2.93 g of 5- (2-hydroxyethyl} - uracil, similar to that described in Example A)] and stirred for 2 days at room temperature in the presence of 10 g of molecular sieve (4A). After filtration and washing of the molecular sieve, the filtrate is stirred with aqueous KHC03, saturated and cold, the aqueous phase is washed once with dichloromethane and the combined organic phases are concentrated in a rotary evaporator, which gives a partially crystalline syrup .
1 g of PdCl 2 is suspended in 150 ml of methanol and it is hydrogenated in an apparatus
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of Parr, under a pressure of 4 atmospheres, for about 30 minutes). To this suspension is added the syrup mentioned above dissolved in 100 ml of methanol and the mixture is hydrogenated overnight under a pressure of 4 atmospheres with H forms a white crystalline precipitate in the hydrogenation flask, the rest of the product being in solution. The precipitate and the palladium are filtered, the product is dissolved in water, the palladium is filtered off, the filtrate is concentrated in an evaporator and recrystallized from water. The methanolic residue from the hydrogenation is neutralized on a Merck II ion exchanger (strongly basic), filtered through active carbon and concentrated.
The crystalline residue is recrystallized from water, which gives the title in the form of colorless needles. F = 212-215.
F) 1-hydroxyethyl) 4-dione (for example 9) 3.1 g of 5 are silylated in a manner analogous to that described in example A) and after subsequent treatment is reacted with 4 g of bromide 3-0-acetyl-5-0-benzoyl-2-deoxy-2-fluoro-Darabinofurannosyl in anhydrous dichloromethane. After 14 days, the mixture is subjected to the subsequent treatment by adding a few ml of methanol, filtered and separated on a column (eluent: chloroform / methanol = 9/1). After removal of the protecting groups (see Example 2), the title compound is obtained in the form of colorless crystals. F = 177-178.
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SPECTRUM NMR KH = non-dternin5 proton remains deoxyribose KH-1'a, KS-l'B = proton in position of the deoxyribose residue, the coupling constants and the chemical shift of the proton allowing the anomer to be determined. NMR apparatus: Brucker WH-90, 90 MN Ex. 1 Spectra 2, 10 (t, 2H, KH) 2H, CH2CH2CI, 7 Hz); 3, 4-3, 9 (m, 5H, gH2CI, 4 (m, 1H, KH); 5, (t, 1H, J = 5, 1 1H, J = 4.3 Hz, y-OH); 6 , 17 (t, 1H, J = 6.7 Hz, KH-1'0); 7.83 (a, 1H, H-6); 11.4 0 r, 1H, NH).
Ex. 2 1, 8-2, 7 (m, 2H, KH); 2.66 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2Cl); 3.43 (d, 2H, KH); 3.69 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2Cl); 4, 1-4 2H, KH); 4, J = 5.7 Hz, 5'-OH); 5, 30 (d, 1H, J 3, 1; 6, 10 (doubled, 7, 4 Hz, KH-a); 7, (s, 1H, H-6); 10, 9 (1 r, 1H, NH).
Ex. 3 2, 14 (t, 2H, KH); 2.79 (t, 2H, J = 7.9 Hz, CH2CH2Br); 3, 5-4, 0 (m, 5H, CH2CH2Br, KH); 4.29 (d, 1H, KH); 4.76 (1r, 2H, 3'-OH, 5'-OH); 6.20 (t, 1H, J = 6.7Hz, KH-1'0); 7. 85 (s, 1H, H-6); 11.4 (s, 1H, NH).
Ex. 4 1, 7-2, 5 (m, 2H, KH); 2.71 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2Br); 3.3-3.5 (m, 2H, KH); 3.53 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2Br); 4. 0-4. 3 (m, 2H, KH); 4. 80 (t, 1H, J = 5.1 Hz, 5'-OH); 5.27 (d, 1H, J = 3.2Hz, 3'-OH); 6.07 (double J = 7.5 Hz, KH-a); 7.82 (s, 1H, H-6); 11.32 (s, 1H, NH).
Ex. 5 2, 06 (t, 2H, KH); 2.72 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2J); 3. 4-3, 9 (m, 5H, CH2CH2J, KH); 4.21 (1 KH); 4.49 (t, 1H, J = 2.5Hz, 5'-OH); 5.20 (d, 1H, J = 4 Hz, 3'-OH); 6.13 (t, 1H, J = 6.5Hz, KH-1'0); 7.77 (s, 1H, H-6); 11.35 (a, 1H, NH).
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Ex. 7 2, 66 (t, 2H, J = 7, and KH); 0 (1H, J = 4 Hz, 5'-OH); 5.6 (i Id, J. Hz, 2H,; 6.1H, J = 5.4 Hz, KH-1'0); 7.67 (a, 1H, H-6); 11.32 (a, 1H, NH).
Ex. 8 2, (t, 2H, J = 7, Hz, and KH); J, 2H, KH); 4, 2-5, 7 (5'-OH); 6. 01 (d, 1H, J = 4.5Hz, KH-1'0); 7.66 (a, 1H, H-6); 11.32 (s, 1H, NH).
Ex. 9 27 7 Hz, CH2CH2CI); 3, 5-4, 25 (m, 7H, CH2Cl and KH); 4.25 (dt, 1H, H-3 ', 4 Hz); 5.05 (dt, 1H, H-2 ', JH-2'-F 6. (dd, Hz, = 1 Hz) 7 (s, 1H, H-6); 11.55 (s, 1H, NH ).
Ex. 10 2.0 (m, 2H, KH); 2, 8 (t, 2H, J = 7 Hz,; 3, 5-3, 9 (m, 5H, CHC KH); 4, 2 (1 r 8, 1H, KH); 5, 2 (1 rs, 2H, 2 OH); 6.2 (t, 1H, J = 7 Hz, KH-1'0); 7,); 7.8, (s, 1H, H-6).
Ex. A 2, 1 (t, 2H, KH); 2, 3 (t, 2H, gH2CH2OH) 7 (m, 4H, CH2CH20H, KH); 3, 7-3, 85 (m, 1H, KH); 4 ,. 4 (m, 1H, KH); 4.54 (t, 1H, J = 5 Hz, CHCHOH) 5 Hz, 5 '. 5.23 (d, 1H, J = 4, Hz, 3'-OH); 6.16 (t, 1H, J = 7 Hz, KH-1'0); 7.68 (s, 1H, H-6); 11-11.5 (1 r 1H, NH).
Ex. B 2, 1-2, 4 (m, 10H, KH); J, (t, 2H, J = 8 Hz, CH2CH20H) 7 (m, 3H, KH, CHCHOH); 5.02 (m, 1H, KH); 5.56 (d, 1H, KH); 6, 23 (doub 5, SHz,; 7.; 7, 66 (s, 1H, H-6); 7, 78-7, 98 (m, 4H, to; 11, 32 (a, 1H, NH) .
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Ex. C 1. 7-2, 5 2H, KH) J = 7 (m, 2H, KH); 4, 1 (m, 2H, KH) 4.5 (1 ra, 1H, OH); 4.8, (11H, OH); (1 rt, 1H, OH); 7.71 (s, 1H, H-6); 11.0 (lra, NH).
Ex. D 2, Hz, CHCH-Ct); 3.2H, J Hz, CH2Cl); 7, J = 7 H-6); 10, 16 e 10, 34 (21 r 1, each 1H, 2NH).
Ex. E 36 6.3 Hz, 2H, CH2CH2OH) 8 (m, 5H, CH2CH20H, KH); 3, 85-4, 2H, KH); 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 1Hv CH CH QH); 1H, CHCHOH) 5.00 (t, J = 5.4Hz, 1H, 5'-OH); 5.45 (2d, J = 5 2H, 2'-OH, 3'-OH); 6.01 (d, J = 4.5Hz, 1H, KH-1'0); 7.54 (s, 1H, H-6); 11.95 (a, 1H, NH).
Ex. F 2, (t, 2H, J = 7 Hz, CH-CH-OH); 3, (m, 5H, CHOH, KH); 4.25 (1 r dt, 1H, J'-F '' '' '' CHOH); 5.05 (dt, 1H, J. - 51.1 Hz, = 4 Hz, H-2 '); 5.1, (m, 1H, 5'-OH); = 4 Hz, 3'-OH); 6, (dd, 1H, O-r-F 'H-H' '' (s, 1H, H-6); 11, NH). read