<B>Procédé de</B> préparation <B>d'un</B> dérivé <B>de la</B> pyrimidine La présente invention se rapporte à un pro cédé de préparation d'un dérivé de la pyrimi dine.
On connaît l'activité thérapeutique du com posé 2,4-diamino-5-p-chlorophényl-6-éthyl- pyrimidine contre le parasite paludéen, ce composé étant utilisé en clinique contre les in fections de malaria chez l'homme.
Il a été synthétisé par condensation d'un fl-éthyl-i3- alcoxyl-a-p-chlorophényl-acrylonitrile avec la guanidine. Il peut être synthétisé aussi par condensation dans l'oléum de l'éthyl-2-(p- chlorophényl)-3-pentanone-oate avec la gua- nidine, pour donner la 2-amino-4-hydroxy-5-p- chlorophényl-6-éthylpyrimidine, ce dernier composé, ou son dérivé 2-acétylamino,
étant chloré pour donner la 2-amino- ou la 2-acétyl- amino - 4 - chloro - 5 -p - chlorophényl-6-éthylpy- rimidine. Ce dernier corps, par chauffage avec de l'ammoniaque, est transformé en le com posé 2,4-diamino correspondant.
La présente invention concerne un autre procédé pour fabriquer le composé 2-amino-4- hydroxy - 5 -p-chlorophényl- 6 - éthylpyrimidine, qui peut être utilisé pour la préparation de la 2,4-diamino-5-p-chlorophényl-6-éthylpyrimi- dine.
On a trouvé qu'une 2-amino-4-hydroxy-5- p-chlorophényl-6-éthyldihydropyrimidine peut être déshydrogénée au moyen du soufre en la 2 - amino - 4 - hydroxy-5-p-chlorophényl-6-éthyl- pyrimidine. Ce composé peut être facilement converti en le composé 2,4-diamino par des méthodes connues.
La dihydropyrimidine peut être obtenue par condensation de la guanidine avec l'a-p- chlorophényl-,B-éthylacrylonitrile, pour donner une dihydropyrimidine qui peut avoir la struc ture représentée par les formules I, II ou III.
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La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation de la 2-amino-4-hydroxy- 5-p-chlorophényl-6-éthylpyrimidine. Ce pro cédé est caractérisé en ce qu'on traite une 2-amino-4-hydroxy-5-p-chlorophényl-6-éthyl- dihydropyrimidine avec du soufre. . - <I>Exemple</I> On pulvérise 5,0 g de dihydropyrimidine et on la mélange intimement avec 12,0 g de soufre en poudre. On chauffe le mélange à 190-2100 C jusqu'à ce que la production d'hydrogène sul furé cesse (environ 3 heures).
L'excès de soufre est alors dissous dans du disulfure de carbone et le résidu insoluble est repris dans de l'hy droxyde de sodium. On précipite le produit avec de l'acide acétique. Le produit est purifié par dissolution dans l'hydroxyde de sodium dilué, traitement au carbone et cristallisation par addition de la solution alcaline à de l'acide acétique dilué bouillant.
Il se sépare sous forme d'aiguilles incolores (3,5 g) fondant à 2710 C, et il est, identique sous tous rapports à la 2-ami- no - 4 - hydroxy- 5 -p - chlorophényl -6-éthylpyri- midine préparée par d'autres méthodes.
Par acylation avec de l'anhydride acétique, on obtient un dérivé acétyle fondant à 2620 C, identique aux dérivés préparés à partir d'autres échantillons de l'amino-hydroxypyrimidine.
<B> Process for </B> preparation <B> of </B> derivative <B> of </B> pyrimidine The present invention relates to a process for preparing a derivative of pyrimidine .
The therapeutic activity of the compound 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethyl-pyrimidine against the malaria parasite is known, this compound being used clinically against malaria infections in humans.
It was synthesized by condensation of β-ethyl-13-alkoxyl-α-p-chlorophenyl-acrylonitrile with guanidine. It can also be synthesized by condensation in oleum of ethyl-2- (p-chlorophenyl) -3-pentanone-oate with guanidine, to give 2-amino-4-hydroxy-5-p- chlorophenyl-6-ethylpyrimidine, the latter compound, or its 2-acetylamino derivative,
being chlorinated to give 2-amino- or 2-acetyl-amino - 4 - chloro - 5 -p - chlorophenyl-6-ethylpyrimidine. The latter body, on heating with ammonia, is transformed into the corresponding 2,4-diamino compound.
The present invention relates to another process for making the compound 2-amino-4-hydroxy - 5 -p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine, which can be used for the preparation of 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-. 6-ethylpyrimidine.
It has been found that 2-amino-4-hydroxy-5-p-chlorophenyl-6-ethyldihydropyrimidine can be dehydrogenated by means of sulfur to 2-amino-4-hydroxy-5-p-chlorophenyl-6-ethyl- pyrimidine. This compound can be easily converted to the 2,4-diamino compound by known methods.
Dihydropyrimidine can be obtained by condensing guanidine with α-p-chlorophenyl-, B-ethylacrylonitrile, to give a dihydropyrimidine which may have the structure represented by formulas I, II or III.
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The present invention relates to a process for the preparation of 2-amino-4-hydroxy-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine. This process is characterized in that a 2-amino-4-hydroxy-5-p-chlorophenyl-6-ethyl-dihydropyrimidine is treated with sulfur. . - <I> Example </I> 5.0 g of dihydropyrimidine is pulverized and it is thoroughly mixed with 12.0 g of powdered sulfur. The mixture is heated to 190-2100 ° C until the production of hydrogen sulphide ceases (about 3 hours).
The excess sulfur is then dissolved in carbon disulfide and the insoluble residue is taken up in sodium hydroxide. The product is precipitated with acetic acid. The product is purified by dissolving in dilute sodium hydroxide, treating with carbon and crystallizing by adding the alkaline solution to boiling dilute acetic acid.
It separates in the form of colorless needles (3.5 g) melting at 2710 C, and it is identical in all respects to 2-amino - 4 - hydroxy- 5 -p - chlorophenyl -6-ethylpyri- midine prepared by other methods.
By acylation with acetic anhydride, an acetyl derivative is obtained, melting at 2620 C, identical to the derivatives prepared from other samples of the amino-hydroxypyrimidine.