DE934947C

DE934947C - Process for the preparation of 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-aethylpyrimidine

Info

Publication number: DE934947C
Application number: DEW10923A
Authority: DE
Inventors: George H Hitchings; Peter Byrom Russell
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1952-04-01
Filing date: 1953-03-31
Publication date: 1955-11-10
Also published as: CH314006A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2, 4.-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin.Process for the preparation of 2, 4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine The invention relates to a process for the preparation of 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine.

Es ist bekannt, daß die Verbindung 2, q.-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin gegen Malariaparasiten therapeutische Wirksamkeit entfaltet und zur Behandlung von Malariainfektionen bei Menschen klinisch verwendet wird. Diese Verbindung wird durch Kondensation eines ß-Äthyl-ß-alkoxy-a-p-chlorphenyl-acrylnitrils mit Guanidin synthetisch hergestellt.It is known that the compound 2, q.-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine developed therapeutic effectiveness against malaria parasites and for the treatment of Malaria infections in humans is used clinically. This connection is through Synthetic condensation of a ß-ethyl-ß-alkoxy-a-p-chlorophenyl-acrylonitrile with guanidine manufactured.

Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt nun die Herstellung des 2, 4.-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidins dadurch, daß zunächst einem 2-Aminoq-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthyldihydro-pyrimidin durch Behandeln mittels Schwefels oder Phosphorpentasulfids Wasserstoff entzogen wird, um die Verbindung in die entsprechende Pyrimidin-Verbindung umzuwandeln. Im Falle der Verwendung von Schwefel entsteht bei dieser Dehydrierung 2-Amino-q.-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin und im Falle der Verwendung von Phosphorpentasulfid das entsprechende 2-Amino-4-merlcaptoderivat. Diese Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren leicht in die 2, 4-Diamino-Verbindung umgewandelt werden.According to the present invention, the production of the 2, 4.-Diamino-5-p-chlorophenyl-6-äthylpyrimidins in that first a 2-Aminoq-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethyldihydro-pyrimidine hydrogen is removed by treatment with sulfur or phosphorus pentasulfide to convert the compound into the corresponding pyrimidine compound. in the If sulfur is used, this dehydrogenation produces 2-amino-q.-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine and if phosphorus pentasulphide is used, the corresponding 2-amino-4-merlcapto derivative. These compounds can easily be converted into the 2,4-diamino compound by processes known per se being transformed.

Das als Ausgangsverbindung dienende 2-Amino-4.-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthyldihydropyrimidin kann durch Kondensation von Guanidin mit a-p-chlorphenyl -ß-äthylacrylnitril erhalten werden. Das so entstandene Dihydropyrimidinderivat besitzt eine der in Formeln (I), (II) oder (III) dargestellte Zusammensetzung. Eine theoretische Deutung dieses Reaktionsablaufes, der nach dem Schema unter Ammoniakentwicklung erfolgt, kann zur Zeit nicht gegeben werden. Im Hinblick auf das Ergebnis der beispielsweise aus der amerikanischen Patentschrift 2 576 939 bekannten analogen Arbeitsweise muß die Entstehung eines in 4-Stellung des Pyrimidinringes eine Oxygruppe enthaltenden Verfahrensprodukts, wie sie verfahrensgemäß erfolgt, als überraschend angesehen werden.The 2-amino-4.-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethyldihydropyrimidine used as the starting compound can be obtained by condensation of guanidine with ap-chlorophenyl-β-ethyl acrylonitrile. The resulting dihydropyrimidine derivative has one of the compositions shown in formulas (I), (II) or (III). A theoretical interpretation of this reaction process according to the scheme occurs with evolution of ammonia, cannot be given at the moment. In view of the result of the analogous procedure known, for example, from American patent specification 2,576,939, the formation of a process product containing an oxy group in the 4-position of the pyrimidine ring, as is carried out according to the process, must be regarded as surprising.

In zweiter Stufe werden dann das erhaltene 2-Amino-4-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrirnidin bzw. 2-Amino 4-merkapto-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin in an sich üblicher Weise in das 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin umgewandelt. Beispiel A. Dehydrierung von 2-Amino-4-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthyldihydropyrimidin zu 2-Amino-4-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin Das Dihydropyrimidin (5 g) wurde pulverisiert und mit Schwefelpulver (i2 g) innig gemischt. Das Gemisch wurde auf igo bis 2io° erhitzt, bis die Entwicklung von Schwefelwasserstoff aufhörte (etwa 3 Stunden). Der überschüssige Schwefel wurde sodann durch Behandeln mit Schwefelkohlenstoff herausgelöst und der unlösliche Rückstand wurde in Natronlauge aufgenommen. Das Produkt wurde mit Essigsäure ausgefällt. Es wurde durch Auflösen in verdünnter Natronlauge, Behandlung mit Kohle und Umfällen aus alkalischer Lösung mit siedender verdünnter Essigsäure gereinigt. Es schied sich in farblosen Nadeln (3,5 g) mit einem Schmelzpunkt von 27i° ab und war in jeder Hinsicht identisch mit dem nach anderen Verfahren hergestellten 2-Amino-4-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin.In the second stage, the 2-amino-4-oxy-5-p-chlorophenyl-6-äthylpyrirnidin obtained or 2-amino-4-mercapto-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine in a conventional manner converted into 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine. Example A. Dehydration from 2-amino-4-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethyldihydropyrimidine to 2-amino-4-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine The dihydropyrimidine (5 g) was pulverized and mixed with sulfur powder (i2 g) intimately mixed. The mixture was heated to igo to 2io ° until the evolution of hydrogen sulfide stopped (about 3 hours). The excess sulfur was then treated dissolved out with carbon disulfide and the insoluble residue was dissolved in sodium hydroxide solution recorded. The product was precipitated with acetic acid. It was made by dissolving in dilute sodium hydroxide solution, treatment with charcoal and reprecipitation from an alkaline solution Purified with boiling dilute acetic acid. It separated in colorless needles (3.5 g) with a melting point of 27 ° and was identical in all respects to the 2-amino-4-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine prepared by another method.

Bei der Acylierung mit Essigsäureanhydrid ergab es ein Acetylderivat mit einem Schmelzpunkt von 262°, welches mit nach anderen Verfahren hergestellten Vergleichspräparaten identisch war.When acylated with acetic anhydride, it gave an acetyl derivative with a melting point of 262 °, which was produced by other methods Comparator preparations was identical.

B. Dehydrierung von 2-Amino-4-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthyldihydropyrimidin zu 2-Amino-4-merkapto-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin 2-Amino-4-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthyldihydropyrimidin (io g) wurde mit Phosphorpentasulfid (25 g) und Tetrahydronaphthalin (7o cm3) gemischt. Das Gemisch wurde auf i7o bis z75° zwei Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Petroläthzr verdünnt und filtriert. Der feste Rückstand wurde in Zoo cm3 Wasser mit einem Gehalt von 50 cms konzentriertem Ammoniumhydroxyd gelöst. Nach dem Behandeln der Lösung mit Holz-oder Tierkohle und Filtrieren wurde das 2-Amino-4-merkapto-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin durch Zugabe von Eisessig im Überschuß ausgefällt. Es wurde aus Benzol umkristallisiert und fiel hierbei in Form hellgelber Prismen (5,i g) mit einem Schmelzpunkt von 23i° an.B. Dehydration of 2-amino-4-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethyldihydropyrimidine to 2-amino-4-mercapto-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine 2-amino-4-oxy-5-p Chlorophenyl-6-ethyldihydropyrimidine (10 g) was mixed with phosphorus pentasulphide (25 g) and tetrahydronaphthalene (70 cm3). The mixture was heated to 170 to z75 ° for two hours. After cooling, the mixture was diluted with petroleum ether and filtered. The solid residue was dissolved in zoo cm3 of water containing 50 cms of concentrated ammonium hydroxide. After treating the solution with charcoal or animal charcoal and filtering, the 2-amino-4-mercapto-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine was precipitated in excess by adding glacial acetic acid. It was recrystallized from benzene and was obtained in the form of light yellow prisms (5, ig) with a melting point of 23 °.

Wurde die Reaktion anstatt bei i7o bis i75° bei igo° durchgeführt, dann entstand als Hauptprodukt 2, 4-Dimerkapto-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin in Form gelber Prismen (aus Benzol) mit einem Schmelzpunkt von 3i7°.If the reaction was carried out at igo ° instead of at i7o to i75 °, then the main product was 2,4-Dimerkapto-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine in the form of yellow prisms (made from benzene) with a melting point of 317 °.

C. Überführung des 2-Amino-4-merkapto.-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidins in 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin Das 2-Amino-4-merkapto-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin (2,5 g) wurde mit 50 cm@ 3o°/oigem äthanolischem Ammoniak in einem Bombenrohr 16 Stunden lang auf i8o° erhitzt. Die Lösung wurde nach dem Abkühlen zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit verdünnter Natronlauge behandelt, wonach er abfiltriert wurde. Nach dem Umkristallisieren bildete er farblose Kristalle (1,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 235°. Das erhaltene Produkt war in jeder Hinsicht identisch mit dem auf andere Weise hergestellten 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin. Aus der ursprünglichen Natronlaugewaschlösung erhielt man beim Ansäuern i,i g Ausgangsmaterial zurück.C. Conversion of the 2-amino-4-mercapto.-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine into 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine The 2-amino-4-mercapto-5-p Chlorophenyl-6-ethylpyrimidine (2.5 g) was heated with 50 cm @ 30% ethanolic ammonia in a sealed tube at 180 ° for 16 hours. After cooling to dryness, the solution was evaporated and the residue was treated with dilute sodium hydroxide solution, after which it was filtered off. After recrystallization, it formed colorless crystals (1.2 g) with a melting point of 235 °. The product obtained was identical in every respect to the 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine prepared in a different way. From the original sodium hydroxide washing solution, i, ig starting material was obtained on acidification.

Die Ausbeute an 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylp3rrimidin wurde etwas erhöht und zwar a) durch 16stündiges Erhitzen auf igo° und b) durch 48stündiges Erhitzen auf 18o°.The yield of 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylp3rrimidine was somewhat increased, namely a) by heating to igo ° for 16 hours and b) by 48 hours Heat to 18o °.

D. Überführung des 2-Amino-4-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidins in 2, 4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthylpytimidin Die 2, 4-Diaminopyrimidinverbindung wurde erhalten durch Behandlung von 2-Amino-4-oxy-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidin mit Phosphorpentasulfid und Erhitzen des so entstandenen 2-Amino-4-merkapto-5-p-chlorphenyl-6-äthylpyrimidins mit äthanolischem Ammoniak im Bombenrohr auf 18o° in der oben beschriebenen Weise.D. Conversion of the 2-amino-4-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine in 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylpytimidine the 2,4-diaminopyrimidine compound was obtained by treating 2-amino-4-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine with phosphorus pentasulphide and heating of the 2-amino-4-mercapto-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine thus formed with ethanolic ammonia in a bomb tube at 180 ° in the manner described above.

Claims

Claim: Process for the preparation of 2,4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine, characterized in that a 2-amino-4-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethyl-dihydropyrimidine is treated with Sulfur or phosphorus pentasulphide is dehydrated to 2-amino-4-oxy-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine or 2-amino-4-mercapto-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine and the intermediate compounds thus obtained are more common per se Way converted into the 2, 4-diamino-5-p-chlorophenyl-6-ethylpyrimidine. Cited references : U.S. Patent Nos. 2,576,939, 2,579,259, 2602794.