EMI0001.0001
Procédé <SEP> de <SEP> préparation <SEP> de <SEP> l'urée <SEP> symétrique <SEP> du <SEP> uiéta-amiuobenzoyl-m-amino-p-méthy <SEP> l benzoyl-1-naphtylamino-4-6-8-trisulfonate <SEP> de <SEP> sodium
<tb> . <SEP> CH30C0\
<tb> CO-NH<B>/</B> <SEP> NH <SEP> SOINa
<tb> I
<tb> NH <SEP> SOINa
<tb> C0@ <SEP> S03Na
<tb> SOINa
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<tb> SOINa
<tb> CO-NH<B>\</B>
<tb> <B>b</B> <SEP> H <SEP> SOINa
<tb> CH3OCO@@
EMI0001.0002
Dans <SEP> le <SEP> brevet <SEP> allemand <SEP> 151017 <SEP> (Gesells.
<tb> f. <SEP> chem. <SEP> Ind. <SEP> Bâle, <SEP> Friedlander <SEP> 1902--4
<tb> 1).
<SEP> 439) <SEP> se <SEP> trouvent <SEP> décrites <SEP> les <SEP> préparations de colorants provenant des acides amino-aryl- aminosulfoniques. Les matières premières sont constituées par des produits de conden sation -du chloruré de nitrobenzoyle ou d'acé- tylaminobenzoyle avec lea acides aminonaph- tolsulf oniques.
Des modifications peu importantes ont été ,apportées à ces procédés -de préparation par les Farbenfabrilien vorm. Bayer (brevet allemand 240827 Friedl. 19l0--12 p. 193). En outre, dans le brevet allemand 252159 (Bayer, Friedl. 1912-14 p. 225) est .décrite la préparation du dérivé aminobenzoylé de l'acide aminobenzoyl-2-amino-5-naphtholsul- fonique. Enfin, l'action du phosgène sur cer tains complexes aminés contenant des noyaux aminonaphtalènesulfoniques a été décrite dans les brevets allemands 248383 (A. F. G.
A.. Friedl. 1912-14 p. 448) et 266356 (Cbem. Ind. Bâle, Friedl. 1912-14 p. 4.18). Plus tard, les Farbenfabrilien vorm. Fried. Bayer c@ Co. ont breveté en Allemagne la.
prépara tion d'une série de substances provenant de l'action du phosgène sur des dérivés des acides naphtyla.minesulfoniques ou naphtylamine- phénolsulfoniques. Les corps obtenus possè dent des propriétés trypanocides très nettes. Le premier de ces brevets possède le no 278122 (Friedl. 1914-16 p. 185);
les autres ont res pectivement les nos <B>291.351,</B> 289163,<B>284938,</B> 288272, 288273, 289107, 289270, 289271, 289272, La première substance de cette série d'urées, à. laquelle ont été reconnues les propriétés trypanocides, est le sel de soude de l'urée de l'acide p-aminobenzoyl-1-8-aminonaphtol-4-6- disulfonique. Dans le brevet où elle est dé crite, il est dit que des solutions étendues .de cette substance exercent sur les animaux in festés de trypa.nosomes une action curative énergique.
Des recherches ultérieures ont mon tré que si plusieurs des substances décrites dans les brevets dont il vient .d'être donné la liste possèdent une certaine action curative sur les trypanosomiases, cette action est re lativement faible et, pour le plus actif d'en tre eux, elle ne .dépasse pas le rapport C/T 1!12 (C = dose curative; T =dose tolérée). La plupart des autres corps décrits, ou bien ont une action plus faible, ou bien n'agis sent pas. Enfin, il est à noter que l'isolement des produits décrits est très difficile; après l'action du phosgène, les urées ne se séparent pas spontanément et même si l'on ajoute (le grandes quantités de sel marin la. séparatioa est loin d'être complète.
Le présent brevet a. pour objet un pro cédé de préparation de l'urée du m-amino benzoyl-m-amino-p-méthylbe-,izoyl-l-naphtyl- amino-4-6-8-trisulfonate de sodium, de la forme donnée dans le titre. Suivant ce pro cédé, on fait réagir le sel sodique de l'acide 1-naphtvla:
mino-4-6-8-trisulfonique avec du chlorure @de 4-méthyl-3-nitrobenzoyle, de fa.- çon à, obtenir le sel sodique de l'acide m- nitro - p-m éthylbenzoyl-1-naphtylamino-4-6-8- trisulfonique, réduit le produit nitré, traite l'amide obtenue par le chlorure de l'acide méta.nitrobenzoïque, réduit de dérivé nitré, traite par le phosgène l'amine obtenue et isole l'urée par l'alcool méthylique. L'urée ainsi obtenue est infiniment plus active que celles qui ont été décrites dans les brevets précédem ment cités.
Le rapport CT dépasse 1/160, c'est-à-dire que la dose tolérée étant supé rieure à, 0 gr 012 (souris de 20 gr), il suffit de 0,000031 pour débarrasser les souris de leurs trypanosomes pendant plusieurs jours et quelques fois d'une manière définitive. A la :dose de 0,00005, l'action est toujours défi nitive. D'autre part, il a été apporté par rap port aux brevets antérieurs une amélioration considérable par l'emploi de l'alcool méthy lique pour l'extraction des produits définitifs.
Le procédé objet de l'invention peut être mis en oeuvre, par exemple, de la façon sui vante: 1e Am:iiao@raétlaylbenzoyl-1-izapht-ylani.ino- 4-6-8-trisidfonate <I>de</I> sodiion. Ce premier pro duit de condensation est obtenu en suivant la, méthode calquée sur celles qui ont été dé crites .dans les brevets allemands ho 151017 (Friedl. 1902-4 p. 439) el;
no 240827 (Frie,dl. 1910-12 p. 193) Acide naphtylamine-4-6-8-trisulfonique (sel disofdique) . . . . . . . 9 gr Eau . . . . . . . . . . . 40 c,c Carbonate de soude, q. s. pour neutra liser exactement au tournesol.
A .éta.te de soude . . . . . . 5 gr On chauffe au bain-marie et on ajoute par petites portions, en agitant vivement, en viron 6 gr de chlorure de l'acide 3-nitro-4- méthylbenzoïque. La fin de la. réaction est indiquée par la. disparition de toute copulation du diazoïque du dérivé formé avec la résor- cine en solution sodique. Laisser refroidir. Filtrer. Précipiter le produit de condensation par un excès de Na.Cl. Essorer. Laver avec une solution concentrée de 'NaCl séché.
<I>2e</I> Réduction dit dérivé nitré. Pour ré duire le produit nitré on le dissout dans en viron 10 fois son poids d'eau. On ajoute 0,5 cc d'acide .acétique et la moitié du poids. du dérivé nitré en limaille .de fer. On fait bouil lir quatre heures au réfrigérant à reflux. Laisser refroidir.
Précipiter le fer dissous par du .carbonate de soude et filtrer. Dans la li queur filtrée précipiter le .dérivé aminé par un excès de NaCl, Acidifier au Congo et pré cipiter par NaCl. Laver avec une solution concentrée de NaCl et sécher.
<B>30</B> m-ctntinobenzoyl-3-amina-4-méthylben- zoyl-1-nctplthylamino-4-6-8-trisatdfonate <I>de so-</I> dium. Sur le produit précédent, on fait agir le chlorure de l'acide m-nitrobenzoïque dans les mêmes conditions que précédemment, qui sont celles qui se trouvent décrites dans le brevet allemand 240827.
Le produit de Gon d ensation est séparé par NaCl en excès; il est réduit par le .fer et l'acide acétique comme il est indiqué plus haut. L'action du phosgè.ne sur le dérivé aminé peut se faire sans qu'il soit nécessaire de séparer l'acide et même toute la suite des réactions .données aux para graphes 1, 2 et 3, :
depuis l'acide amino-naph- talène-trisulfonique jusqu'à la condensation avec le phosgène peuvent être menées à bonne fin sans isolement des produits inter m6diaires. Quand la réaction est terminée, on remarque que la séparation de l'urée obtenue par un excès de sel marin est très difficile et qu'on n'obtient ainsi que des rendements très faibles.
Il .a été trouvé qu'en extrayant par l'alcool méthylique le produit d'évapora tion du mélange préalablement neutralisé par du carbonate de soude, on pouvait retirer de ce mélange la totalité de l'urée formée, à peine souillée de sels minéraux, dont on peut se débarrasser du reste par l'évaporation de la liqueur suivie .d'une nouvelle extraction par l'alcool méthylique absolu. La solution est décolorée par du noir animal et précipitée par un excès -d'alcool éthylique.
L'urée est séchée dans le vide et se présente sous la forme d'une poudre blanc-grisâtre très soluble dans l'eau, donnant des solutions colorées en jaune- brun; très soluble .dans l'alcool méthylique, insoluble dans l'alcool ordinaire. Ce produit a une action extrêmement forte sur -les try- panosomiases : tandis qu'une souris de 20 gr supporte aisément 0,010-0,012 de l'urée, il suffit de 0,000031 pour .débarrasser l'animal de ses trypanosomes, parfois définitivement.
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Method <SEP> of <SEP> preparation <SEP> of <SEP> symmetric urea <SEP> <SEP> of <SEP> uieta-amiuobenzoyl-m-amino-p-methyl <SEP> l benzoyl-1-naphthylamino -4-6-8-sodium <SEP> trisulfonate <SEP>
<tb>. <SEP> CH30C0 \
<tb> CO-NH <B> / </B> <SEP> NH <SEP> CARE
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<tb> <B> b </B> <SEP> H <SEP> CARE
<tb> CH3OCO @@
EMI0001.0002
In <SEP> the German <SEP> <SEP> patent <SEP> 151017 <SEP> (Gesells.
<tb> f. <SEP> chem. <SEP> Ind. <SEP> Basel, <SEP> Friedlander <SEP> 1902--4
<tb> 1).
<SEP> 439) <SEP> <SEP> described <SEP> are <SEP> preparations of dyes from amino-aryl-aminosulfonic acids. The raw materials are constituted by the condensation products of nitrobenzoyl or acetylaminobenzoyl chloride with aminonaphtholsulfonic acids.
Minor modifications have been made to these preparation processes by the Farbenfabriliens vorm. Bayer (German patent 240827 Friedl. 1910--12 p. 193). Further, in German patent 252159 (Bayer, Friedl. 1912-14 p. 225) is described the preparation of the aminobenzoyl derivative of aminobenzoyl-2-amino-5-naphtholsulfonic acid. Finally, the action of phosgene on certain amino complexes containing aminonaphthalenesulfonic rings has been described in German patents 248383 (A. F. G.
A .. Friedl. 1912-14 p. 448) and 266356 (Cbem. Ind. Basel, Friedl. 1912-14 p. 4.18). Later, the Farbenfabrilien vorm. Fried. Bayer c @ Co. have patented in Germany the.
preparation of a series of substances resulting from the action of phosgene on derivatives of naphthylaminesulfonic acids or naphthylamine-phenolsulfonic acids. The bodies obtained have very distinct trypanocidal properties. The first of these patents has No. 278122 (Friedl. 1914-16 p. 185);
the others have respectively the nos. <B> 291.351, </B> 289163, <B> 284938, </B> 288272, 288273, 289107, 289270, 289271, 289272, The first substance of this series of ureas, to . which have been recognized trypanocidal properties, is the sodium urea salt of p-aminobenzoyl-1-8-aminonaphthol-4-6-disulfonic acid. In the patent where it is described, it is said that extensive solutions of this substance exert a vigorous curative action on animals infected with trypanosomes.
Subsequent research has shown that although several of the substances described in the patents which have just been listed have some curative action on trypanosomiasis, this action is relatively weak and, for the most active of them. them, it does not exceed the C / T 1! 12 ratio (C = curative dose; T = tolerated dose). Most of the other bodies described either have a weaker action or do not act. Finally, it should be noted that the isolation of the products described is very difficult; after the action of phosgene, the ureas do not separate spontaneously and even if one adds (the large quantities of sea salt the. separatioa is far from complete.
The present patent a. for object a process for the preparation of urea from sodium m-amino benzoyl-m-amino-p-methylbe-, izoyl-l-naphthyl-amino-4-6-8-trisulfonate, of the form given in the title. Following this process, the sodium salt of 1-naphthala acid is reacted:
mino-4-6-8-trisulfonic acid with 4-methyl-3-nitrobenzoyl chloride, so as to obtain the sodium salt of m-nitro - pm ethylbenzoyl-1-naphthylamino-4- acid 6-8- trisulphonic, reduces the nitrated product, treats the amide obtained with the chloride of meta.nitrobenzoic acid, reduces the nitro derivative, treats the amine obtained with phosgene and isolates the urea with methyl alcohol . The urea thus obtained is infinitely more active than those which have been described in the patents cited above.
The CT ratio exceeds 1/160, that is to say that the tolerated dose being greater than .0 g 012 (20 g mice), 0.000031 is sufficient to rid the mice of their trypanosomes for several days. and sometimes in a definitive way. At the dose of 0.00005, the action is always definitive. On the other hand, there has been a considerable improvement over previous patents by the use of methyl alcohol for the extraction of the final products.
The process which is the subject of the invention can be implemented, for example, in the following way: 1e Am: iiao@raétlaylbenzoyl-1-izapht-ylani.ino- 4-6-8-trisidfonate <I> de </ I> sodiion. This first condensation product is obtained by following the method modeled on those which have been described. In German patents No. 151017 (Friedl. 1902-4 p. 439) el;
no 240827 (Frie, dl. 1910-12 p. 193) Naphthylamine-4-6-8-trisulfonic acid (disofdic salt). . . . . . . 9 gr Water. . . . . . . . . . . 40 c, c Soda ash, q. s. to neutralize exactly with the sunflower.
A .eta.te of soda. . . . . . 5 g The mixture is heated in a water bath and added in small portions, with vigorous stirring, about 6 g of 3-nitro-4-methylbenzoic acid chloride. The end of the. reaction is indicated by the. disappearance of any coupling of the diazo derivative formed with resorcin in sodium solution. Let cool. Filter. Precipitate the condensation product with an excess of Na.Cl. Wring out. Wash with a concentrated solution of dried NaCl.
<I> 2nd </I> Reduction known as nitro derivative. To reduce the nitro product, it is dissolved in about 10 times its weight of water. 0.5 cc of acetic acid and half the weight are added. of the nitrated derivative in iron filings. The mixture is boiled for four hours in a reflux condenser. Let cool.
Precipitate the dissolved iron with sodium carbonate and filter. In the filtered liquor precipitate the amino derivative with an excess of NaCl, acidify in Congo and precipitate with NaCl. Wash with concentrated NaCl solution and dry.
<B> 30 </B> m-ctntinobenzoyl-3-amina-4-methylbenzoyl-1-nctplthylamino-4-6-8-trisatdfonate <I> of so- </I> dium. On the preceding product, the chloride of m-nitrobenzoic acid is made to act under the same conditions as above, which are those which are described in German patent 240827.
The product of the condensation is separated with excess NaCl; it is reduced by iron and acetic acid as indicated above. The action of phosgè.ne on the amino derivative can take place without it being necessary to separate the acid and even all the rest of the reactions given in paragraphs 1, 2 and 3,:
from amino-naphthalene-trisulfonic acid to condensation with phosgene can be carried out without isolation of the intermediates. When the reaction is complete, it is noted that the separation of the urea obtained by an excess of sea salt is very difficult and that only very low yields are thus obtained.
It has been found that by extracting with methyl alcohol the evaporation product of the mixture previously neutralized with sodium carbonate, it is possible to remove from this mixture all of the urea formed, barely soiled with mineral salts. , the remainder of which can be disposed of by evaporation of the liquor followed by a new extraction with absolute methyl alcohol. The solution is decolorized with animal charcoal and precipitated with an excess of ethyl alcohol.
Urea is dried in vacuum and appears as a greyish-white powder very soluble in water, giving solutions colored yellow-brown; very soluble in methyl alcohol, insoluble in ordinary alcohol. This product has an extremely strong action on -typanosomiasis: while a 20 g mouse easily supports 0.010-0.012 of urea, 0.000031 is enough to rid the animal of its trypanosomes, sometimes permanently. .