Procédé de préparation d'acétyl-tryptophanate d'amphétamine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau composé : l'acétyl-tryptophanate d'amphétamine, de formule brute : CsHNOg et de formule développée :
EMI1.1
Ce composé s'est avéré posséder d'intéressantes propriétés thérapeutiques ; il est utilisable comme stimulant et tonique, dans les états d'hypoglycémie et pour le traitement de l'obésité.
Son poids moléculaire est de 381,4, sa teneur en azote total de 11, 01 /o et sa composition, correspond à : -Amphétamine 35,4 /o -Acétyl-tryptophanate 64,6 ouzo
Il présente les propriétés physiques : -Poudre cristalline blanche.
-Soluble dans l'eau distillée à 200 C (1 partie
à 20"C) et à 100 C.
-Peu soluble dans l'éthanol à 950.
-Insoluble dans l'éther.
Il fond au bloc Maquenne à la température de 197 C.
Le pH de la solution aqueuse à 1 () /o est de 6,25.
Le procédé de préparation de l'acétyl-trypto- phanate d'amphétamine suivant l'invention est caractérisé en, ce qu'il consiste à faire réagir de l'acétyl- tryptophane et de l'amphétamine.
La réaction est avantageusement opérée en milieu aqueux par chauffage modéré des réactifs, ceux-ci étant utilisés en proportions sensiblement équimolé- culaires.
Un solvant organique miscible à l'eau peut tre ajouté au milieu réactionnel pour faciliter la mise en solution des réactifs. Ce solvant organique est avantageusement l'éthanol.
On donnera ci-dessous un exemple de mise en oeuvre du procédé de préparation de l'acétyl-tryptophanate d'amphétamine.
Dans un ballon de verre. de 1000 ml, résistant à la chaleur, pouvant tre raccordé à un agitateur étanche et à un réfrigérant à reflux, peser : -Amphétamine 54,1 g
Ajouter : -Ethanol 70 g
Dans la solution obtenue, : -Acétyltryptophane 98,4 g -Eau distillée. 100 g
Agiter et chauffer à reflux à 600 C, jusqu'à dissolu
tion complète.
Refroidir à 400 C.
Verser dans un bécher pourvu d'une fermeture
étanche.
Agiter jusqu'à début de cristallisation.
Ajouter alors : -Eau distillée.. 100 g
Agiter jusqu'à obtention d'une masse cristalline ho mogène.
Laisser en repos, en vase clos, pendant vingt-quatre
heures, à 200 C.
Filtrer. Essorer. Laver par 75 ml d'alcool à 20t.
Sécher dans le vide à 400 C.
Rendement : 134,40 g- (88,1"/o).
Le produit ainsi obtenu doit répondre aux normes chimiques décrites (solubilité, point de fusion, pH, caractères d'identité).
D'autre part, il doit également répondre aux déterminations quantitatives indiquées ci-après.
Les caractères d'identité de l'acétyl-tryptophanate d'amphétamine peuvent tre déterminés sur une solution aqueuse saturée préparée en mettant en contact 3 grammes d'acétyl-tryptophanate d'amphétamine avec 40 ml d'eau, en agitant bien et filtrant.
Sur cette solution saturée, on effectue les essais suivants : a) Prélever 2 ml de cette solution.
Ajouter 1 ml de soude (R).
Il se produit un trouble constitué par une agglo
mération de gouttelettes huileuses qui sont
solubles dans 5 ml d'éthanol à 95". b) 2 ml de cette solution sont additionnés avec 2 ml
d'acide chlorhydrique dilué (R) et 2 ml de réactif
préparé suivant la formule :
-paradiméthylaminobenzaldéhyde 5 g
-acide sulfurique 10g
-eau q. s. 100 ml
Porter au bain marie.
Il se produit une coloration rouge violette.
Ajouter une goutte d'eau oxygénée officinale.
La coloration s'intensifie en une teinte bleu
violet très foncé. c) 2 ml de cette solution sont additionnés de 2 ml
d'acide chlorhydrique dilué (R). Par séjour de
quelques minutes au bain marie, il se produit
un précipité cristallin. d) 2 ml de cette solution sont additionnés de 2 ml
d'acide chlorhydrique dilué (R) et d'une solution
aqueuse d'acide phosphotungstique (R).
Il se produit un précipité dense abondant. e) 2 ml de cette solution sont mis en contact à froid
avec 2ml de solution d'iode N/10. Au bout de
quinze minutes, l'iode, est combiné, ce qui se tra
duit par une décoloration de la solution. f) Prélever 2ml d'acétyl-tryptophanate d'amphéta-
mine, les placer dans un creuset, ajouter 5 à 6
gouttes de lessive de soude.
Par chauffage, il se produit des vapeurs dans les
quelles on reconnaît d'abord l'odeur d'ammo
niac, puis une odeur complexe d'un mélange
d'amines organiques.
Les déterminations quantitatives suivantes peuvent tre effectuées sur l'acétyl-tryptophanate d'amphéta- mine pour vérifier sa pureté. a) Titrage de l'azote total par la méthode inscrite au
Codex, page 1068. b) Titrage de l'azote aminé par la méthode poten
tiométrique, décrite par Monsieur Vigneron dans
sa communication à l'Académie de Pharmacie, le
3 février 1960 (Ann. Pharm. Franc. 1960-sous
presse).
L'acétyl-tryptophanate d'amphétamine réagit vis ci-vis de l'acide perchlorique, en milieu acétique anhydre, comme un composé contenant un seul atome d'azote basique.
1 ml de ClOH N/10 correspond à : 0,03814 g d'acétyl-tryptophanate d'amphétamine.
L'étude pharmacologique de l'acétyl-trypto- phanate d'amphétamine met en évidence les résultats suivants :
A. Toxicité
Chez la souris, par voie veineuse, la dose léthale 50 est de 0,081 g/kg.
Par voie orale, la bL, f, est de 0,280 g/kg.
Dans des expériences effectuées dans des conditions rigoureusement semblables, la toxicité de l'acétyl-tryptophanate d'amphétamine a été comparée, chez des souris, avec celle du phényl-l-amino-2propane.
Un abaissement très sensible de la toxicité a été observé en faveur de l'acétyl-tryptophanate d'amphé- tamine.
Le taux d'abaissement est de 36 /n chez la souris par voie intra-veineuse.
Ce chiffre est rapporté à un mme poids du phényl-1-amino-2-propane.
B. Effets physiologiques a) Action sur la pression artérielle.
Chez le chien, à la dose de 2 ml/kg, on note une
hypertension de 12 cm de mercure accom
pagnée d'une bradycardie accentuée. Le re
tour à la normale se fait au bout de vingt
minutes environ. La bradycardie observée se
poursuit par la tachycardie. b) Action sur la vaso-motricité rénale.
A la mme dose que ci-dessus, on observe une
très faible chute du volume rénal, suivie d'une
légère vaso-dilatation. c) Action sur la diurèse.
Toujours à la mme dose, on note une augmen-
tation intense de la diurèse en relation avec
l'hypertension observée ci-dessus. d) Action sur la motricité intestinale.
La motricité intestinale enregistrée au niveau du
duodénum, à la dose de 2 mg/kg, se trouve
fortement diminuée. Cette dose arrive à pro
voquer une inhibition presque totale de la
motricité.
Les indications thérapeutiques de l'acétyl-trypto- phanate d'amphétamine sont les suivantes :
Il est utilisable comme agent stimulant et tonique pour les états de dépression et de fatigue, ainsi que dans les états d'hypoglycémie.
Ce produit est également utilisable avec avantage comme agent amaigrissant pour le traitement de l'obésité.
Grâce au radical tryptophane qu'il contient, il est parfaitement supporté, sans rançon telle que des- équilibre nerveux engendré par le phényl-l-amino-2- propane.
Dans ces indications, il est administré avantageusement sous forme de comprimés dont la formule est la suivante : -Acétyl-tryptophanate d'amphétamine. 0,010 g -Talc 0,025 g -Amidon 0,135 g -Fécule 0,030 g -Stéarate de magnésie 0,0006 g
pour un comprimé terminé à 0,20 g
diamètre 9 mm.
Sous cette forme, l'acétyl-tryptophanate d'am phétamine peut tre absorbé à des doses variant entre 0,01 g et 0,02 g par jour.
Ce produit peut tre administré également sous forme de solution injectable aqueuse à 10 0/o ainsi que sous forme de suppositoires avec les excipients propres à cette formulation.
Process for preparing amphetamine acetyl-tryptophanate
The present invention relates to a process for preparing a new compound: amphetamine acetyl-tryptophanate, of crude formula: CsHNOg and of structural formula:
EMI1.1
This compound has been found to have interesting therapeutic properties; it can be used as a stimulant and tonic, in hypoglycaemic states and for the treatment of obesity.
Its molecular weight is 381.4, its total nitrogen content of 11.01 / o and its composition corresponds to: -Amphetamine 35.4 / o -Acetyl-tryptophanate 64.6 ouzo
It has the physical properties: -White crystalline powder.
-Soluble in distilled water at 200 C (1 part
at 20 "C) and at 100 C.
- Slightly soluble in ethanol at 950.
-Insoluble in ether.
It melts in the Maquenne block at a temperature of 197 C.
The pH of the aqueous solution at 1 () / o is 6.25.
The process for preparing the acetyl-tryptophanate amphetamine according to the invention is characterized in that it consists in reacting acetyl-tryptophan and amphetamine.
The reaction is advantageously carried out in aqueous medium by moderate heating of the reactants, the latter being used in substantially equimolar proportions.
An organic solvent miscible with water can be added to the reaction medium to facilitate the dissolution of the reactants. This organic solvent is advantageously ethanol.
An example of implementation of the process for preparing amphetamine acetyl-tryptophanate will be given below.
In a glass balloon. 1000 ml, heat resistant, which can be connected to a sealed stirrer and to a reflux condenser, weigh: -Amphetamine 54.1 g
Add: -Ethanol 70 g
In the solution obtained: -Acetyltryptophan 98.4 g -Distilled water. 100 g
Stir and heat under reflux at 600 C, until dissolved
complete tion.
Cool to 400 C.
Pour into a beaker fitted with a closure
waterproof.
Stir until the start of crystallization.
Then add: -Distilled water .. 100 g
Stir until a homogeneous crystalline mass is obtained.
Leave to rest, in isolation, for twenty-four
hours, at 200 C.
Filter. Wring out. Wash with 75 ml of alcohol at 20t.
Dry in vacuum at 400 C.
Yield: 134.40 g- (88.1 "/ o).
The product thus obtained must meet the chemical standards described (solubility, melting point, pH, identity characteristics).
On the other hand, it must also comply with the quantitative determinations indicated below.
The identity characteristics of amphetamine acetyl-tryptophanate can be determined on a saturated aqueous solution prepared by bringing 3 grams of amphetamine acetyl-tryptophanate into contact with 40 ml of water, with good stirring and filtering.
On this saturated solution, the following tests are carried out: a) Take 2 ml of this solution.
Add 1 ml of soda (R).
A cloudiness formed by an agglo
generation of oily droplets which are
soluble in 5 ml of 95 "ethanol. b) 2 ml of this solution are added with 2 ml
dilute hydrochloric acid (R) and 2 ml of reagent
prepared according to the formula:
-paradimethylaminobenzaldehyde 5 g
-sulfuric acid 10g
-water q. s. 100 ml
Take to a bain-marie.
A purple red coloration occurs.
Add a drop of officinal hydrogen peroxide.
The coloring intensifies to a blue tint
very dark purple. c) 2 ml of this solution are added with 2 ml
dilute hydrochloric acid (R). Per stay of
a few minutes in a bain-marie, it occurs
a crystalline precipitate. d) 2 ml of this solution are added with 2 ml
dilute hydrochloric acid (R) and a solution
aqueous phosphotungstic acid (R).
An abundant dense precipitate occurs. e) 2 ml of this solution are placed in cold contact
with 2ml of N / 10 iodine solution. At the end of
fifteen minutes, iodine, is combined, resulting in
caused by discoloration of the solution. f) Take 2ml of amphetanacetyl-tryptophanate
mine, place them in a crucible, add 5 to 6
drops of soda lye.
On heating, vapors are produced in the
which we first recognize the smell of ammo
niac, then a complex smell of a mixture
organic amines.
The following quantitative determinations can be carried out on amphetamine acetyl-tryptophanate in order to check its purity. a) Titration of total nitrogen by the method listed in
Codex, page 1068. b) Titration of amino nitrogen by the poten method
tiometric, described by Monsieur Vigneron in
its communication to the Academy of Pharmacy, the
February 3, 1960 (Ann. Pharm. Franc. 1960-under
hurry).
The amphetamine acetyl-tryptophanate reacts vis-à-vis perchloric acid, in anhydrous acetic medium, like a compound containing a single atom of basic nitrogen.
1 ml of ClOH N / 10 corresponds to: 0.03814 g of amphetamine acetyl-tryptophanate.
The pharmacological study of acetyl-tryptophanate amphetamine shows the following results:
A. Toxicity
In mice, via the venous route, the lethal dose is 0.081 g / kg.
Orally, the bL, f, is 0.280 g / kg.
In experiments carried out under strictly similar conditions, the toxicity of amphetamine acetyl-tryptophanate was compared in mice with that of phenyl-1-amino-2propane.
A very marked decrease in toxicity was observed in favor of the amphetamine acetyl-tryptophanate.
The lowering rate is 36 / n in mice intravenously.
This figure is related to the same weight of phenyl-1-amino-2-propane.
B. Physiological effects a) Action on arterial pressure.
In dogs, at a dose of 2 ml / kg, there is a
hypertension of 12 cm of mercury accom
pagnée of an accentuated bradycardia. The re
return to normal after twenty
about minutes. The observed bradycardia is
continues with tachycardia. b) Action on renal vaso-motricity.
At the same dose as above, a
very small drop in renal volume, followed by
slight vasodilation. c) Action on diuresis.
Always at the same dose, there is an increase
intense tation of diuresis in relation to
hypertension observed above. d) Action on intestinal motility.
Intestinal motility recorded at the level of
duodenum, at a dose of 2 mg / kg, is found
greatly diminished. This dose comes to pro
evoke an almost total inhibition of
motor skills.
The therapeutic indications for acetyl-tryptophanate amphetamine are as follows:
It can be used as a stimulating and tonic agent for states of depression and fatigue, as well as in states of hypoglycemia.
This product can also be used with advantage as a slimming agent for the treatment of obesity.
Thanks to the tryptophan radical it contains, it is perfectly supported, without ransom such as nervous disequilibrium generated by phenyl-l-amino-2-propane.
In these indications, it is advantageously administered in the form of tablets whose formula is as follows: -Acetyl-tryptophanate amphetamine. 0.010 g -Talc 0.025 g -Starch 0.135 g -French 0.030 g -Stearate of magnesia 0.0006 g
for a finished tablet at 0.20 g
diameter 9 mm.
In this form, the amphetamine acetyl-tryptophanate can be absorbed at doses varying between 0.01 g and 0.02 g per day.
This product can also be administered in the form of a 10 0% aqueous solution for injection as well as in the form of suppositories with the excipients specific to this formulation.