Procédé de préparation de Fiodhydrate de lysine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau composé : l'iodhydrate de lysine, de formule brute : C6HtÏN202I et de formule développée
EMI1.1
Ce composé s'est avéré posséder d'intéressantes propriétés thérapeutiques ; il agit sur le métabolisme hormonal, en présentant en particulier des propriétés amaigrissantes, accompagnées d'une amélioration du tonus.
Son poids moléculaire est de 274,1, sa teneur en azote total de 10,2 et sa teneur en iode de 46,5 /o, cependantque sa composition correspond à :
-Lysine 53, 3'/o
-Acide iodhydrique 46,7 /0
L'iodhydrate de lysine présente les propriétés physiques suivantes :
-Poudre cristalline blanche.
-Très soluble dans l'eau :
à 200 C 1 partie dissoute dans 2 parties ;
à lOOoC 1 partie dissoute dans 1 partie.
T, rès peu soluble dans l'óthanol à 950 : 1 partie n'est pas dissoute dans 300 parties à la tem- pérature de 200 C.
-Projeté au bloc Maquanne, il fond en se décomposant entre 327 et 329 C.
-Le pH de la solution aqueuse à 10 /o est de 7.
Le procédé de préparation de l'iodhydrate de lysine suivant l'invention est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'acide iodhydrique sur de la lysine.
La réaction est avantageusement opérée en solu- tion aqueuse aux environs de la température ambiante, les réactifs étant en proportions sensiblement équimoléculaires.
La réaction achevée, on ajoute de préférence au milieu réactionnel un solvant organique miscible à l'eau dans lequel l'iodhydrate de lysine est peu soluble, afin de faciliter sa précipitation. L'éthanol est un solvant particulièrement approprié pour cet usage.
On donnera ci-dessous un exemple de mise en oeuvre du procédé de préparation de l'iodhydrate de lysine.
Dans un Erlenmeyer de verre de 1000ml, bouchantémeri, peser :
Solution à 50 /o de lysine base 146,2 g.
Refroidir dans la glace fondante jusqu'à ce que la température de la solution soit mielleuse à + 80 C.
Peser d'autre part, dans un récipient de verre bouchant émeri.
-Solution d'acide iodhydrique à 67"/c, 95,5 g.
Verser peu à peu cette solution dans la solu- tion de lysine base, en agitant et en refroidissant entre chaque effusion.
Lorsque cette opération est achevée, agiter toujours dans la glace fondante, l'Erlenmeyer de 1000 ml, jusqu'à début de cristallisation.
Ajouter à ce moment :
-Ethanol à 950 500 ml.
Bien agiter. Laisser refroidir une heure dans la glace fondante.
Laisser en repos pendant vingt-quatre heures à l'obscurité en vase clos, à la température de 200 C.
Filtrer. Laver par 150 ml d'alcool à 950.
Sécher dans le vide à 40 C.
Le rendement obtenu est de 115-118 g (84,7 /o).
Les caractères d'identité sont déterminés sur une, solution à 10 fl/o d'iodhydrate de lysine sur laquelle sont effectuées les opérations suivantes : (a) A 2 ml de cette solution, ajouter 20 gouttes d'une
solution de mitrate d'argent à 5"/o (R).
Il se produit un précipité blanc jaunâtre insoluble dans l'acide nitrique.
(b) Prélever 2 ml de cette solution et ajouter 20 gout-
tes d'une solution de perchlorure de fer (R).
Il se produit immédiatement un précipité brun qui gagne toute la masse.
Par addition de 10 ml de chloroforme, l'iode gagne la couche chloro, formique qui se colore en violet très foncé.
(c) A 2 ml de cette solution ajouter 10 gouttes de
solution d'hypochlorite de sodium (R).
Il se produit immédiatement un précipité brun d'iode au sein de toute la masse.
Par addition de 10 ml de chloroforme, tout l'iode se dissout en colorant ce solvantenviolettrèsfoncé.
(d) A 2 ml de cette solution, ajouter 10 gouttes de
solution aqueuse de ninhydrine.
Porter au bain-marie. Il se produit en quelques secondes une coloration violette.
(e) A 2ml de cette solution, ajouter 2ml d'acide
chlorhydrique dilué et 2 ml d'acide phosphotungs-
tique (R) à 104/o.
Il se produit un abondant précipité blanc très dense.
Les déterminations quantitatives suivantes peuvent tre effectuées sur l'iodhydrate de lysine pour vérifier sa pureté : (a) Titrage de l'azote total, par la méthode inscrite
au Codex, page 1068.
(b) Titrage de l'azote aminé par la méthode poten-
tiométrique, décrite par Monsieur Vigneron dans
sa communication à l'Académie de Pharmacie,
le 3 février 1960 (Ann. Pharm. Franc. 1960
sous presse).
L'iodhydrate de lysine jréagit vis akvis de l'acide perchlorique N/10, en milieu acétique anhydre comme un composé contenant deux atomes d'azote basique.
1 ml de C104H N/10 correspond à 0,0137 g d'iodhydrate de lysine.
{c) Titrage de l'iode combiné, par la méthode cou-
rammen, décrite au Codex, au moyer} de NOSAg
N/10, en présence de chromate de potassium
utilisé comme indicateur.
L'étude pharmacologique de l'iodhydrate de lysine met en évidence les résultats suivants : A-Toxicité
Par voie veineuse, il a été démontré que la dose léthale minima chez la souris est de 1,5 g/kg.
Par voie orale, il a été trouvé que la dose léthale est de 4 g/kg.
B-Effets physiologiques (a) Ce produit, chez le chien, ne modifie pas la pres
sion artérielle, la vase-motricité rénale ni la res
piration.
(b) Par contre, il a été démontré qu'à la dose de
0,4 g/kg, l'iodhydrate de lysine provoquait un
amaigrissement du rat blanc qui est chiffré dans
le tableau ci-après :
Lot N I Lot N 2 Lot No 3
Semaines 0,4 mg/kg 1 mg/kg Témoins
1 2, 7 2,3 3,4
2 5,3 7,2 6,9
3 8,4 9,5 10,4
4 10,3 12,4 13
5 12,1 14,5 16
6 11,3 16,9 18
7 12,4 19 20,4
Les indications thérapeutiques de l'iodhydrate de lysine découlent des effets physiologiques mis ci-dessus en évidence. L'iodhydrate de lysine est utilisé pour ses répercussions sur le métabolisme hormonal, se traduisant, notamment, par des propriétés amaigrissantes accompagnées d'une amélioration du tonus.
Il a été prouvé chez l'homme et surtout chez la femme qu'il entraînait, en une quinzaine de jours, à la dose de 0,02 g par jour, un amaigrissement minimum de 1 à 3 kilos sans aucune rançon ni perturbation d'aucun organe ; en particulier, il n'existe pas de trouble de l'équilibre hormonal.
Dans ces indications, il est administré avantageu sement sous forme de comprimés dont la composition est, par exemple, la suivante :
-lodhydrate de lysine 0,020 g
-Amidon de blé 0, 055 g
-Fécule 0, 025 g
-Stéarate de magnésie 0,0001 g
pour un comprimé terminé à 0,10 g
L'iodhydrate de lysine peut tre absorbé à des doses correspondant à l'ingestion de 1 comprimé par jour.
Il peut tre également utilisé sous forme de solu- tion injectable, conditionnée on ampoules, et sous s forme de suppositoires, dans chaque cas avec les véhi- cules ou excipients propres à ces formulations.
Process for the preparation of lysine hydrochloride
The present invention relates to a process for the preparation of a new compound: lysine hydrochloride, of crude formula: C6HtÏN2O2I and of structural formula
EMI1.1
This compound has been found to have interesting therapeutic properties; it acts on the hormonal metabolism, presenting in particular slimming properties, accompanied by an improvement in tone.
Its molecular weight is 274.1, its total nitrogen content is 10.2 and its iodine content is 46.5 / o, however its composition corresponds to:
-Lysine 53.3 '/ o
-Hydroiodic acid 46.7 / 0
Lysine hydrochloride has the following physical properties:
-White crystalline powder.
-Very soluble in water:
at 200 C 1 part dissolved in 2 parts;
at lOOoC 1 part dissolved in 1 part.
T, very little soluble in ethanol at 950: 1 part is not dissolved in 300 parts at a temperature of 200 C.
-Projected at the Maquanne block, it melts by decomposing between 327 and 329 C.
-The pH of the aqueous solution at 10 / o is 7.
The process for preparing lysine hydrochloride according to the invention is characterized in that it consists in reacting hydriodic acid with lysine.
The reaction is advantageously carried out in aqueous solution at around room temperature, the reactants being in substantially equimolecular proportions.
When the reaction is complete, a water-miscible organic solvent in which the lysine hydrochloride is sparingly soluble is preferably added to the reaction medium, in order to facilitate its precipitation. Ethanol is a particularly suitable solvent for this use.
An example of the implementation of the process for preparing lysine dihydrate will be given below.
In a 1000ml glass Erlenmeyer flask, stoppering the emery, weigh:
50% solution of lysine base 146.2 g.
Cool in melting ice until the temperature of the solution is honeyed at + 80 C.
On the other hand, weigh in a glass container with emery stopper.
-Hydroiodic acid solution 67 "/ c, 95.5 g.
Gradually pour this solution into the lysine base solution, stirring and cooling between each effusion.
When this operation is completed, still stir in melting ice, the 1000 ml Erlenmeyer flask, until crystallization begins.
Add at this time:
-Ethanol at 950 500 ml.
Shake well. Let cool for one hour in melting ice.
Leave to stand for twenty-four hours in the dark in a vacuum, at the temperature of 200 C.
Filter. Wash with 150 ml of alcohol at 950.
Dry in vacuum at 40 C.
The yield obtained is 115-118 g (84.7 / o).
The identity characteristics are determined on a 10 fl / o solution of lysine hydrochloride on which the following operations are carried out: (a) To 2 ml of this solution, add 20 drops of a
5 "/ o (R) silver mitrate solution.
A yellowish-white precipitate insoluble in nitric acid is produced.
(b) Take 2 ml of this solution and add 20 drops
tons of a solution of iron perchloride (R).
A brown precipitate is immediately produced which gains all the mass.
By adding 10 ml of chloroform, the iodine gains the chloro-formic layer which is colored very dark purple.
(c) To 2 ml of this solution add 10 drops of
sodium hypochlorite solution (R).
A brown iodine precipitate immediately occurs throughout the mass.
By adding 10 ml of chloroform all the iodine dissolves, staining this very dark purple solvent.
(d) To 2 ml of this solution add 10 drops of
aqueous solution of ninhydrin.
Bring to a bain-marie. A purple coloration occurs within seconds.
(e) To 2ml of this solution, add 2ml of acid
dilute hydrochloric acid and 2 ml of phosphotungs- acid
tick (R) at 104 / o.
An abundant, very dense white precipitate occurs.
The following quantitative determinations can be carried out on lysine hydrochloride to check its purity: (a) Titration of total nitrogen, by the method listed
to Codex, page 1068.
(b) Titration of amino nitrogen by the potential method
tiometric, described by Monsieur Vigneron in
its communication to the Academy of Pharmacy,
February 3, 1960 (Ann. Pharm. Franc. 1960
in press).
Lysine hydrochloride reacts with N / 10 perchloric acid in anhydrous acetic medium as a compound containing two atoms of basic nitrogen.
1 ml of C104H N / 10 corresponds to 0.0137 g of lysine hydrochloride.
(c) Titration of the combined iodine, by the cou-
rammen, described in Codex, using NOSAg
N / 10, in the presence of potassium chromate
used as an indicator.
The pharmacological study of lysine hydrochloride shows the following results: A-Toxicity
By the venous route, it has been shown that the minimum lethal dose in mice is 1.5 g / kg.
Orally, the lethal dose has been found to be 4 g / kg.
B-Physiological effects (a) This product, in dogs, does not modify the pres
blood pressure, renal fluid motility or res
hacking.
(b) On the other hand, it has been shown that at the dose of
0.4 g / kg, lysine hydrochloride caused a
weight loss of the white rat which is encrypted in
the table below:
Lot N I Lot N 2 Lot No 3
Weeks 0.4 mg / kg 1 mg / kg Controls
1 2, 7 2,3 3,4
2 5.3 7.2 6.9
3 8.4 9.5 10.4
4 10.3 12.4 13
5 12.1 14.5 16
6 11.3 16.9 18
7 12.4 19 20.4
The therapeutic indications for lysine hydrochloride derive from the physiological effects highlighted above. Lysine hydrochloride is used for its repercussions on hormonal metabolism, resulting in particular in slimming properties accompanied by an improvement in tone.
It has been proven in men and especially in women that it led, in a fortnight, at a dose of 0.02 g per day, a minimum weight loss of 1 to 3 kilos without any ransom or disturbance of no organ; in particular, there is no disturbance of the hormonal balance.
In these indications, it is advantageously administered in the form of tablets, the composition of which is, for example, as follows:
-lysine hydrochloride 0.020 g
-Wheat starch 0.055 g
- Starch 0, 025 g
- Magnesia stearate 0.0001 g
for a finished tablet at 0.10 g
Lysine hydrochloride can be absorbed at doses corresponding to the ingestion of 1 tablet per day.
It can also be used in the form of an injectable solution, packaged in ampoules, and in the form of suppositories, in each case with the vehicles or excipients specific to these formulations.