Verfahren zur Darstellung von p-Acetylamino-benzolsulfothiocarbamid. Arylsulfo-thiocarbamide, wie z. B. das p- Acetylamino-benzolsulfo-thiocarbamid, waren bis jetzt nicht bekannt. Es war bisher kein Verfahren entdeckt worden, welches die Ein führung einer Arylsulfo-Gruppe, d. h. p-Ace- tylamino-benzolsulfo-Gruppe in das Thiocar- bamid ermöglichte.
Die Herstellung dieser Verbindungen durch Einwirkung von Sulfo- halogeniden auf das Thiocarbamid gelingt, in folge von Reaktionen anderer Richtung, nicht.
Wir haben gefunden, dass das p-Acetyl- a,müio-benzolsulfo-thiocarbamid ein wertvoller Ausgangsstoff zur Darstellung von Heilstoffen ist. Nach vorliegendem Verfahren kann das p-Acetylamino-benzolsulfo-thiocarbamid vor teilhaft so dargestellt werden, dass man Iso- thiocarbamid-alkoxy-alkyläther, z.
B. Iso-thio- carbamid-methoxy-methyl- oderÄthoxymethyl- oder Äthoxy-äthyläther der Einwirkung von p-Acetylamino-benzolsulfo-halogeniden, z. B. p- Acetylamin-benzolsulfo-chlorid, unterwirft und nachfolgend aus der acylierten Iso-thiocar- bamid-Verbindung die cc-Alkoxy-alkyl-Gruppe abspaltet.
Es ist zweckmässig die Acylierung des Iso- thiocarbamid-Äthers in Gegenwart von säure bindenden Mitteln auszuführen. Geeignete säurebindende Mittel sind schwache tertiäre Basen, z. B. das Pyridin. Man kann aber auch Salze organischer Säuren verwenden, z. B. Na triumacetat.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Alkoxy- alkyl-äther des Iso-thiocarbamids waren bis her ebenfalls unbekannt. Sie können vorteil haft aus Alkoxy-alkyl-Halogeniden, z. B. aus Chlormethyläther, Chlormethyl-äthyläther und aus Thiocarbamid erhalten werden, in analo ger Weise wie man gewöhnliche Iso-thiocar- bamid-Alkyläther darzustellen pflegt.
Weitere und genauere Einzelheiten über die Methoden, die zur Darstellung der Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren dienen, findet man nach folgend. Das Methoxy - methyl - iso - thiocarbamid - äther-chlorhydrat stellt man z.
B. wie folgt dar: 22,8 g fein gepulvertes Thiocarbamid wer den in 420 eins heissem Aceton gelöst, nach her abgekühlt und unter Rühren mit 22,8 g Chlormethyläther, gelöst in 30 cm' trockenem Aceton, portionsweise versetzt. Die entstan dene Reaktionswärme leitet man mit äusserer Eiskühlung ab. Man lässt zweckmässig die innere Temperatur nicht über<B>30'</B> steigen. Nach Stehen für einige Stunden saugt man das Chlorhydrat ab. Die Ausbeute entspricht fast der Theorie.
Das Chlorhydrat schmilzt um etwa 1200. Analogerweise kann man auch andere Alkoxy-alkyläther des Isothio- carbamids darstellen.
Man kann für das vorliegende Verfahren die Chlorhydrate der Iso-thiocarbamid-alkoxy- alkyl-äther wie auch die freien Basen ver wenden.
Die Abspaltung der Alkoxy-alkyl-Gruppe vomAcetylamino-beiizolsulfo-iso-thiocarbamid- äther wird vorteilhaft in alkoholischer Lösung in Gegenwart von saurem Katalysator aus geführt.
Es ist vorteilhaft als sauren Kataly sator Salzsäuregas zu verwenden, von wel chem man auf den verwendeten Alkohol be- rechnet, nur wenig, etwa 0,l-0,3 % verwen- det. Es ist auch vorteilhaft, als Alkohol wasser freie Alkohole, wie z. B. abs. Methylalkohol, abs. Äthylalkohol, zu verwenden.
Die weiteren Einzelheiten des Verfahrens findet man in den nachfolgenden Beispielen. 300 cm' abs. Methylalkohol werden auf -10 o gekühlt und mit 62,4 g Methoxy-me- thyl - iso - thiocarbamid - chlorhydrat versetzt. Nach Rühren löst sich das Chlorhydrat auf. Die Lösung wird jetzt mit einer abgekühlten Natriummethylat-Lösung, erhalten aus 8,5 g Natrium und 300 cm' abs. Methylalkohol, portionsweise versetzt. Hierbei wird das Re aktionsgemisch bei etwa -10 0 erhalten.
Jetzt versetzt man das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren bei etwa -10 mit 42 g gepulvertem p-Acetamino-benzolsulfo-chlorid; man rührt weiter bei<B>-10'</B> und schliesslich für 1 Stunde bei etwa<B>0".</B> Der p-Acetamino- benzolsulfo - iso-thio carbamid-methoxy- methyl- äther scheidet sich als Kristallbrei aus. Es wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und zweckmässig unter vermindertem Druck ge trocknet. Das Produkt kann aus Alkohol um kristallisiert werden. Es schmilzt bei etwa <B>1670.</B>
Die Darstellung des Methoxy-methyl-iso- thiocarbamids und dessen Acylierung mit der p-Acetyl-amino-benzolsulfo-Gruppe kann auch in einem einzigen Arbeitsgang vorgenommen werden, z.
B. so, dass man 38 g Thiocarb- amid mit 450 cm' Aceton vermischt, 42 g Chlor methyläther und nach halbstündigem Rühren 50 cms Wasser zugibt, bei -etwa 5 0 C 50 g Ca(OH)8 in kleinen Portionen zugibt, für 5 bis 10 Minuten weiter rührt und mit 117 g p-Acetyl-amino-benzolsulfo-ohlorid portions- weise unter weiterem Kühlen und Rühren versetzt.
Nach einstündigem Rühren versetzt man mit 500 cm' Wasser und säuert dann mit etwa i0 %iger Salzsäure auf Kongo schwach an. Das Produkt wird gesammelt, gewaschen und getrocknet.
Die alkoholytische Abspaltung der Me- thoxy- methyl -Gruppe von p-Acetylamino benzolsulfo-iso-thiocarbamid-methoxy-methyl- äther wird z.
B. wie folgt vorgenommen: 37 g fein gepulverter p-Aoetylamino-ben- zolsulfo-iso-thiocarbamid-methoxy-methyläther werden während einer Minute mit 222 cm" etwa 99 %igem Methylalkohol und 1,1 cm' 331/o Salzsäuregas enthaltendem abs. Äthyl alkohol erwärmt,
wobei der Ausgangsstoff in Lösung geht und alsbald Kristallisierung ein tritt. Man gewinnt das p-Aeetylamino-benzol- sulfo-thiocarbamid als ein weisses kristallines Pulver; Schmelzpunkt 200,50. Es ist löslich in verdünnter Lauge und kann aus der Lö sung mit Essigsäure wieder unverändert aus gefällt werden.
Die Abspaltung der Methoxy - methyl Gruppe kann auf gleicher Weise in äthy lalko- holischem Medium ausgeführt werden. Anstatt p - Acetylamino - benzolsulfo - iso - thiocarbamid- methoxy-methyl-äther kann man auch den Äthoxy-methyl- oder den a-Äthoxy-äthyläther verwenden.
Process for the preparation of p-acetylamino-benzenesulfothiocarbamide. Arylsulfo-thiocarbamides, such as. B. p-acetylamino-benzenesulfo-thiocarbamide, were not known until now. So far, no method has been discovered which introduces an aryl sulfo group, i.e. H. p-acetylamino-benzenesulfo group in the thiocar- bamide.
The preparation of these compounds by the action of sulfo halides on the thiocarbamide does not succeed, as a result of reactions in other directions.
We have found that p-acetyl-a, müio-benzenesulfo-thiocarbamide is a valuable starting material for the preparation of medicinal substances. According to the present process, the p-acetylamino-benzenesulfo-thiocarbamide can be shown before geous so that isothiocarbamide-alkoxy-alkyl ethers, z.
B. Iso-thio-carbamide-methoxy-methyl or Äthoxymethyl- or ethoxy-ethyl ether of the action of p-acetylamino-benzenesulfo-halides, z. B. p-acetylamine-benzenesulfo-chloride, and subsequently splitting off the cc-alkoxy-alkyl group from the acylated iso-thiocar- bamide compound.
It is advisable to carry out the acylation of the isothiocarbamide ether in the presence of acid-binding agents. Suitable acid-binding agents are weak tertiary bases, e.g. B. the pyridine. But you can also use salts of organic acids, z. B. sodium acetate.
The alkoxyalkyl ethers of iso-thiocarbamide used as starting materials were also unknown until now. You can advantageously from alkoxy-alkyl halides, for. B. can be obtained from chloromethyl ether, chloromethyl ethyl ether and thiocarbamide, in analogous manner as usual iso-thiocar- bamide alkyl ethers to represent.
Further and more precise details about the methods used to represent the starting materials for the present process can be found in the following. The methoxy - methyl - iso - thiocarbamide - ether chlorohydrate is z.
B. as follows: 22.8 g of finely powdered thiocarbamide who dissolved in 420 one hot acetone, cooled down afterwards and mixed with 22.8 g of chloromethyl ether, dissolved in 30 cm 'dry acetone, in portions. The resulting heat of reaction is dissipated with external ice cooling. It is advisable not to let the internal temperature rise above <B> 30 '</B>. After standing for a few hours, the hydrochloride is filtered off with suction. The yield is almost in line with theory.
The chlorohydrate melts around 1200. Other alkoxy-alkyl ethers of isothiocarbamide can also be prepared analogously.
You can use the chlorohydrates of the iso-thiocarbamide-alkoxy-alkyl ethers as well as the free bases for the present process.
The splitting off of the alkoxy-alkyl group from the acetylamino-bizolsulfo-iso-thiocarbamide ether is advantageously carried out in alcoholic solution in the presence of an acidic catalyst.
It is advantageous to use hydrochloric acid gas as the acid catalyst, of which only a small amount, about 0.1-0.3%, is calculated on the alcohol used. It is also advantageous to use anhydrous alcohols such as. B. abs. Methyl alcohol, abs. Ethyl alcohol, to be used.
The further details of the process can be found in the following examples. 300 cm 'abs. Methyl alcohol is cooled to -10 o and treated with 62.4 g of methoxymethyl - iso - thiocarbamide - chlorohydrate. The chlorine hydrate dissolves after stirring. The solution is now with a cooled sodium methylate solution, obtained from 8.5 g of sodium and 300 cm 'abs. Methyl alcohol, added in portions. Here, the reaction mixture is obtained at about -10 0.
42 g of powdered p-acetaminobenzenesulfochloride are now added to the reaction mixture, with further stirring at about -10; the mixture is stirred further at <B> -10 '</B> and finally for 1 hour at about <B> 0 ". </B> The p-acetaminobenzenesulfo-iso-thio-carbamide-methoxymethyl-ether separates It is filtered off with suction, washed with water and conveniently dried under reduced pressure. The product can be recrystallized from alcohol. It melts at about 1670
The preparation of the methoxy-methyl-isothiocarbamide and its acylation with the p-acetyl-amino-benzenesulfo group can also be carried out in a single operation, e.g.
B. so that one mixes 38 g of thiocarbamide with 450 cm 'acetone, 42 g of chlorine methyl ether and after half an hour of stirring 50 cms of water, at about 5 0 C 50 g of Ca (OH) 8 is added in small portions for Stirring for a further 5 to 10 minutes, and 117 g of p-acetylamino-benzenesulphonyl chloride are added in portions, with further cooling and stirring.
After stirring for one hour, 500 cm 2 of water are added and the Congo is then weakly acidified with about 10% hydrochloric acid. The product is collected, washed and dried.
The alcoholytic cleavage of the methoxymethyl group of p-acetylamino benzenesulfo-iso-thiocarbamide methoxymethyl ether is z.
B. carried out as follows: 37 g of finely powdered p-aoetylamino-benzene sulfo-iso-thiocarbamide-methoxymethyl ether with 222 cm "about 99% methyl alcohol and 1.1 cm '331 / o hydrochloric acid gas containing abs . Ethyl alcohol heated,
whereby the starting material goes into solution and crystallization soon occurs. The p-ethylamino-benzenesulfo-thiocarbamide is obtained as a white crystalline powder; Melting point 200.50. It is soluble in dilute lye and can be precipitated unchanged from the solution with acetic acid.
The methoxymethyl group can be split off in the same way in an ethyl alcoholic medium. Instead of p-acetylamino-benzenesulfo-iso-thiocarbamide-methoxy-methyl-ether one can also use the ethoxy-methyl- or the a-ethoxy-ethyl ether.