Verfahren zur Darstellung von Di-(p-acetamino-benzolsulfo)-2-amino-thiazol. Wir haben gefunden, dass man zu einem wertvollen Aminothiazol-Abkömmling ge langen kann, wenn man 2-Aminothiazol mit p-Acetamino-benzolsulfohalogeniden, z. B. p-Acetamino-benzolsulfochlorid, in Reaktion bringt und dann aus dem Reaktionsgemisch das mit der p-Aeetamino-benzolsulfo-Gruppe zweifach acylierte Produkt abtrennt.
Das 2-Aminothiazol kann, theoretisch betrachtet, zwei verschiedene Diacylderivate bilden ent sprechend folgenden Formeln:
EMI0001.0011
Diese Formeln lassen sich aus den beiden tauto.meren Strukturformeln des Amino- thiazols ableiten. In den obigen Formelbil dern soll die mit "Aeyl" bezeichnete Gruppe eine Acetylamino-benzolsulfo-Gruppe dar stellen. In der Haftfestigkeit der beiden Acetylamino-benzolsulfo-Gruppen bestehen grosse Unterschiede, indem die eine Acetyl- amino-benzolsulfo-Gruppe z.
B. durch alka- lisehe Hydrolyse leicht abgespalten werden kann, wobei .das so gewonnene mono-Acetyl- amino-benzolsulfo-Derivat die restliche Ace- tylamino-benzolsulfo-Gruppe an die Amino- Gruppe in Stellung 2 gebunden enthält. Die Untersuchungen zeigten, @dass die durch das vorliegende Verfahren gewonnene Diacyl- Verbindung die Struktur der rechtsstehenden Formel besitzt.
Dies konnte .dadurch ent schieden werden, dass man bei Einführung von zwei verschiedenen Acetylamino-benzol- sulfo-Gruppen in zwei besonderen Arbeits gängen je nach der Reihenfolge der Acylie- rung zwei verschiedene Acetylamino-benzol- sulfo-Derivate erhält. Die Acylierung kann in den verschieden sten Weisen ausgeführt werden.
Das Acylie:- rungsmittel - wovon auf 1 Mal ? Amino- thiazol 2 Mol kommen sollen - wird zweck mässig in entsprechendem Überschuss ver wendet. Auch scheint es z,%7#"eclzmässig, die Acylierung in irgendeinem Verdünnungsmit- tel auszuführen, z. B. in Aceton, und die bei der Acylierung frei werdende Säure mit einem Säurebindungsmittel zu binden. Als solche Säurebindungsmittel kann man Al kalibikarbonate, z.
B. Natriumbikarbonat, verwenden. Doch können auch andere Säure bindungsmittel verwendet werden, z. B. tertiäre Basen, wie z. B. Dimethylanilin. Bei Verwendung von Dimethy lanilin ist, wie sich zeigte, das Hauptprodukt immer das mit zwei Acetylamino-benzolsulfo-Gruppen acy- lierte Produkt, selbst wenn nur ein Mol des Acylierungsmittels, z. B. des p- Acetamino- benzolsulfochlorids, verwendet wurde.
Als Säurebindungsmittel können aber auch wässerige Alkalien, z. B. zweifach normale Natronlauge dienen; in diesem Falle wird die Acy lierung zweckmässig in Aeetonlösung unterhalb <B>50'</B> ausgeführt.
In dem Reaktionsgemisch können nach erfolgter Acylierung auch mono-acylierte Produkte, allerdings in untergeordneter Menge, zugegen sein, welche von dem ge wünschten Diacyl-Produkt durch Extraktion mit wässerigen Alkalien entfernt werden können. Das Monoacyl-Produkt ist nämlich alkalilöslich.
Durch Hydrolyse wird aus dem Di-(p- acetamino-benzolsulfo)-2-aminothiazol eine. p-Acetamino-benzolsulfo-Gruppe vollständig abgespalten und unter Umständen gleichzei tig aus dem verbleibenden Acetamino-benzol- sulforest auch die Acetyl-Gruppe entfernt.. Das Di-(p-amino-benzolsulfo)-2-aminothiazol ist gegenüber Alkoholen empfindlich. Durch Alkoholyse findet eine teilweise Abspaltung der p-Acetylamino-benzolsulfo-Gruppe .statt.
Diese Abspaltung ist eine vollständige, wenn man die T)i-p-acetamino-benzolsulfo-Z'erbin- dung mit Alkoholen - z. B. mit abs. Athy 1- alkohol, - welche noch Haloidsäure - z. B. trockenes Salzsäuregas - enthalten, kocht. Hierbei spaltet sich jene p-Acetamino-benzol- sulfo-Gruppe vollständig ab, welche an den Ringstickstoff gebunden war.
Gleichzeitig spaltet sich, wie sich zeigte, auch die Acety-1- Gruppe von der verbleibenden p-Acetamino- benzol-sulfo-Gruppe in Form von Essig ester ab.
Das Verfahrensprodukt ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von antikokzid wirkenden Verbindungen.
Beispiel <I>1:</I> 10 g (0,1 Mol) 2-Aminothiazol, 50 g (0,21.5 Mol) p-Acetamino-benzolsulfochlorid und 20 g Natriumbikarbonat werden in 100 cm:; trockenem Aceton am siedenden Wasserbad 2 Stunden gerührt, dann das Aceton abdestilliert und das Reaktions- gemiseh mit<B>200</B> cm" Wasser versetzt.
Das Di-(p-acetamino-benzolsulfo)-2-aminothiazol wird abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute ist fast theoretisch. Eventuelle Reinigung kann durch Verreiben mit werd. Natronlauge, z. B. mit Normal-Na,tronlauge, Absaugen und Auswaschen mit Wasser erfolgen.. Mono- aeyl-Produkte bilden sich nicht in nennens- ,x-erter Menge.
Das Rohprodukt kann umkristallisiert werden, z. B. in der folgenden -#Veise: 10 g werden in 100 ein' <B>80%</B> heissem Aceton ge löst. Das Produkt kristallisiert beim Ab kühlen in gleichmässigen Nadeln, die Kri- stall-Lösungsmittel enthalten. Der Schmelz punkt ist ziemlich unscharf: Bräunung gegen 200 ", Zersetzung- bei<B>260'.</B> Der Schmelzpunkt wird auch nach mehrmaligem UmkristalBsieren aus Aceton nicht schärfer.
Die Analyse der aus Aceton mehrmals um gelösten Substanz zeigt auf 1 Atom Schwefel <B>1,31</B> Atome Stickstoff an, das heisst auf 3 Atome Schwefel rund 4 Atome Stickstoff. Das Produkt hält das Kristall-Lösungsmittel hartnäckig fest, so dass der grössere Anteil desselben nur bei höherer Temperatur ver trieben werden kann. Durch alkalische Hy- drolyse spaltet sich die eine Acylamino- benzol-sulfo-Gruppe ab.
Beispiel <I>2:</I> 10 g (0,1 g Mol) 2-Aminothiazol, 25 g (0,107 g Mol) p-Acetamino-benzolsulfochlorid werden in 100 cm' Aceton gelöst, dann unter kräftigem Rühren 57 ein? 2/n Natronlauge bei <B>36'</B> zugetropft. Das Reaktionsgemisch ist dann gegen Lakmus praktisch neutral. Nach kurzer Weile erstarrt das Reaktionsgemisch zu einem Kristallbrei. Nach einigem Stehen werden die Kristalle abgesaugt, mit wässe rigem Aceton, dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Es werden etwa 1.5 g Di-(p-acetamino-benzolsulfo)-2-amino- thiazol erhalten. Das Produkt schmilzt grösstenteils zwischen 130-150'. Durch Aus ziehen mit der zehnfachen Menge einfach normaler Natronlauge werden die geringen Mengen Verunreinigungen entfernt. Zur eventuellen weiteren Reinigung kann es aus 70%igem Aceton umkristallisiert werden. Das Produkt enthält Kristall-Lösungsmittel, Schwefelgehalt: 18,4 %, Stickstoffgehalt: <B>10,7%.</B> Das Atomverhältnis beträgt also (S : N = 3 : 4).
Die Kristalle verhalten sich beim Umlösen aus Alkohol folgenderweisc: 1 g wird von 10 cm' heissem Alkohol gelöst.: es erfolgt aber bald eine reichliche Kristall abscheidung und das Produkt löst sich nun auch nach Zusatz von weiteren heissen Al koholmengen nicht mehr auf. Nach Erkalten wird die schneeweisse Masse abgesaugt. Bei der Schmelzpunktbestimmung fängt die Substanz bei<B>215'</B> zu haften an und zers-tzt sieh bei<B>250'.</B>
Das Produkt ergibt bei der Hydrolyse mit Natronlauge das Xionoamino-benzolsulfo- aminothiazol.
<I>r Beispiel 3:</I> 10g (0,107 g Mol) 2-Aminothiazol, 25 g (0,107 g 11-1o1) p-Acetamino-benzolsulfo- chlorid, 25 em@ trockenes Aceton und 12,1 g (0,1 g Mol) Dimethylanilin werden 2 Stun den in siedendem Wasserbad erhitzt, dann das Aceton abdestilliert und der Rückstand mit 150 em@ 5 % iger Salzsäure versetzt, worauf sich bläulich-grüne Kristalle ab scheiden, die abgesaugt, mit Wasser,
dann mit Natriumbikarbonatlösung gewaschen und nachher getrocknet werden. Es werden etwa 18 g Diacylprodukte erhalten vom unscharfen Schmelzpunkt 130-160'. Unlöslich in ver- .dünnter Natronlauge.
Durch alkalische Hydrolyse z. B. mit Na tronlauge wird p-Amino-benzolsulfo-2-amino- thiazol erhalten.
Process for the preparation of di- (p-acetaminobenzenesulfo) -2-aminothiazole. We have found that you can get a valuable aminothiazole derivative ge if you 2-aminothiazole with p-acetaminobenzenesulfohalides, z. B. p-Acetamino-benzenesulfonyl chloride, reacts and then separates the doubly acylated product from the reaction mixture with the p-ethamino-benzenesulfo group.
From a theoretical point of view, 2-aminothiazole can form two different diacyl derivatives according to the following formulas:
EMI0001.0011
These formulas can be derived from the two tautomeric structural formulas of aminothiazole. In the above Formelbil countries, the group designated "Aeyl" is intended to represent an acetylamino-benzenesulfo group. There are great differences in the adhesive strength of the two acetylamino-benzenesulfo groups, in that the one acetylamino-benzenesulfo group z.
B. can easily be split off by alkali hydrolysis, the mono-acetylamino-benzenesulfo derivative thus obtained containing the remaining acetylamino-benzenesulfo group bonded to the amino group in position 2. The investigations showed that the diacyl compound obtained by the present process has the structure of the formula on the right.
This could be decided by the fact that when two different acetylamino-benzenesulfo groups are introduced in two special operations, depending on the sequence of acylation, two different acetylamino-benzenesulfo derivatives are obtained. The acylation can be carried out in the most varied of ways.
Acylie: - food - what 1 time? Amino-thiazole should come 2 moles - is expediently used in a corresponding excess. It also seems appropriate to carry out the acylation in some diluent, for example in acetone, and to bind the acid released during the acylation with an acid binding agent. Alkalibic carbonates such as acid binding agents can be used as acid binding agents, e.g. .
B. sodium bicarbonate, use. However, other acid binding agents can also be used, e.g. B. tertiary bases, such as. B. dimethylaniline. When using Dimethy laniline, as has been shown, the main product is always the acylated product with two acetylamino-benzenesulfo groups, even if only one mole of the acylating agent, e.g. B. of p-acetaminobenzenesulfochloride was used.
As acid-binding agents, however, aqueous alkalis, e.g. B. serve twice normal sodium hydroxide solution; in this case the acylation is expediently carried out in acetone solution below <B> 50 '</B>.
After acylation has taken place, mono-acylated products can also be present in the reaction mixture, albeit in a minor amount, which can be removed from the desired diacyl product by extraction with aqueous alkalis. Namely, the monoacyl product is alkali-soluble.
By hydrolysis, the di- (p-acetaminobenzenesulfo) -2-aminothiazole becomes a. p-Acetamino-benzenesulfo group is completely split off and, under certain circumstances, the acetyl group is also removed from the remaining acetamino-benzenesulfo group. The di- (p-amino-benzenesulfo) -2-aminothiazole is sensitive to alcohols. Partial cleavage of the p-acetylamino-benzenesulfo group takes place through alcoholysis.
This cleavage is complete if the T) i-p-acetamino-benzenesulfo-Z'erbindung with alcohols - z. B. with abs. Athy 1 alcohol, - which still haloid acid - z. B. dry hydrochloric acid gas - contain, boils. During this process, that p-acetaminobenzenesulfo group which was bound to the ring nitrogen is completely split off.
At the same time, as has been shown, the acetyl-1 group is also split off from the remaining p-acetaminobenzene-sulfo group in the form of ethyl acetate.
The product of the process is a valuable intermediate product for the production of anti-coccidal compounds.
Example <I> 1: </I> 10 g (0.1 mol) 2-aminothiazole, 50 g (0.21.5 mol) p-acetaminobenzenesulfochloride and 20 g sodium bicarbonate are in 100 cm :; dry acetone on a boiling water bath for 2 hours, then the acetone is distilled off and the reaction mixture is mixed with 200 cm water.
The di- (p-acetamino-benzenesulfo) -2-aminothiazole is filtered off with suction, washed out with water and dried in vacuo. The yield is almost theoretical. Any cleaning can be done by rubbing with. Caustic soda, e.g. B. with normal sodium hydroxide solution, suction and washing out with water. Mono-aeyl products do not form in any significant amount.
The crude product can be recrystallized, e.g. B. in the following - # Veise: 10 g are dissolved in 100% of a '<B> 80% </B> hot acetone. On cooling, the product crystallizes in uniform needles that contain crystal solvents. The melting point is rather fuzzy: browning towards 200 ", decomposition at <B> 260 '. </B> The melting point does not become sharper even after repeated recrystallization from acetone.
The analysis of the substance dissolved several times from acetone shows <B> 1.31 </B> atoms of nitrogen for 1 atom of sulfur, i.e. around 4 atoms of nitrogen for 3 atoms of sulfur. The product stubbornly holds on to the crystal solvent, so that the greater part of it can only be driven off at a higher temperature. One acylamino-benzene-sulfo group is split off by alkaline hydrolysis.
Example <I> 2: </I> 10 g (0.1 g mol) of 2-aminothiazole, 25 g (0.107 g mol) of p-acetaminobenzenesulfochloride are dissolved in 100 cm of acetone, then 57 with vigorous stirring. 2 / n sodium hydroxide solution was added dropwise at <B> 36 '</B>. The reaction mixture is then practically neutral to Lakmus. After a short while, the reaction mixture solidifies to form a crystal paste. After standing for a while, the crystals are filtered off with suction, washed with aqueous acetone, then with water and dried in vacuo.
About 1.5 g of di- (p-acetaminobenzenesulfo) -2-aminothiazole are obtained. Most of the product melts between 130-150 '. By pulling out ten times the amount of normal caustic soda, the small amounts of impurities are removed. For any further purification, it can be recrystallized from 70% acetone. The product contains crystal solvents, sulfur content: 18.4%, nitrogen content: <B> 10.7%. </B> The atomic ratio is therefore (S: N = 3: 4).
The crystals behave as follows when they are dissolved in alcohol: 1 g is dissolved by 10 cm 'of hot alcohol: however, abundant crystal separation soon takes place and the product no longer dissolves even after the addition of further amounts of hot alcohol. After cooling, the snow-white mass is sucked off. When determining the melting point, the substance begins to adhere at <B> 215 '</B> and decomposes at <B> 250'. </B>
On hydrolysis with sodium hydroxide solution, the product gives the xionoamino-benzenesulfo-aminothiazole.
<I> r Example 3: </I> 10 g (0.107 g mol) 2-aminothiazole, 25 g (0.107 g 11-1o1) p-acetaminobenzenesulfochloride, 25 em @ dry acetone and 12.1 g (0 , 1 g mol) of dimethylaniline are heated for 2 hours in a boiling water bath, then the acetone is distilled off and the residue is treated with 150 em @ 5% hydrochloric acid, whereupon bluish-green crystals separate out, which are filtered off with water,
then washed with sodium bicarbonate solution and then dried. About 18 g of diacyl products with an unsharp melting point of 130-160 'are obtained. Insoluble in dilute sodium hydroxide solution.
By alkaline hydrolysis e.g. B. with sodium hydroxide solution p-Amino-benzenesulfo-2-aminothiazole is obtained.