CA2322149A1 - Utilisation d'un compose inhibant l'activite d'un canal sodium ou d'un canal calcium dans une composition a usage topique - Google Patents

Abstract

La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium dans une composition cosmétique et/ou pharmaceutique, pour augmenter le seuil de tolérance de la peau, particulièrement des peaux sensibles ou des peaux intolérantes et plus spécialement pour supprimer les démangeaisons, les prurits, les tiraillements, les picotements et/ou les érythèmes.

Description

Utilisation d'un composé inhibant l'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium dans une composition à usage topique La présente invention se rapporte à futüisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'un canal sodium ou à d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans une composition cosmétique etlou pharmaceutique, pour augmenter le seuil de tolérance de la peau, particulièrement des peaux sensibles ou des peaux intolérantes, et plus 1o spécialement pour supprimer les démangeaisons, les prurits, les tiraillements, les picotements etlou les érythèmes.
II est connu que la peau réagit aux agressions externes et que certaines peaux sont plus sensibles ou plus intolérantes que d'autres. Les mécanismes par lesquels la peau réagit à ces agressions étaient jusqu'à présents inconnus.
Ainsi par exemple, personne ne connaissait exactement le processus mis en cause dans la sensibilité ou l'intolérance de la peau. Certains pensaient qu'une peau sensible était une peau qui réagissait aux produits cosmétiques, d'autres qu'il s'agissait d'une peau qui réagissait à plusieurs facteurs extérieurs, pas 2o forcément liés aux produits cosmétiques.
Par ailleurs, on assimilait les peaux sensibles ou intolérantes à des peaux allergiques.
Du fait que fon connaissait mal les mécanismes par lesquels fa peau réagit aux agressions externes, il était jusqu'à présent très difficile de prévenir une réponse de la peau à ces agressions et particulièrement de traiter les peaux sensibles ou intolérantes. Ainsi, on les traitait indirectement, par exemple en limitant dans les compositions cosmétiques l'emploi de produits à caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les parfums.
Certains tests ont bien été mis au point pour tenter de cerner les peaux sensibles, par exemple des tests à l'acide lactique et au DMSO qui sont connus pour être des substances irritantes : voir par exemple l'article de K.
Lammintausta et al., Dermatoses, 1988, _3fi, pages 45-49, et l'article de T.
Agner et J. Serup, Clinicat and Experimental Dermatology, 1989, _14, pages 214-217.

2 PCT/FR99100430 Malheureusement, ces tests ne permettent pas de caractériser correctement les mécanismes par lesquels la peau réagit aux agressions externes ni de comprendre ceux régissant les peaux sensibles ou les peaux intolérantes.
La demanderesse a maintenant découvert que la réaction de la peau aux agressions externes est liée à une modification de l'excitabilité cutanée.
En effet, les men ~branes cellulaires. de chaque fibre nerveuse ou de certaines cellules cutanées, telles que les kératinocytes et les mélanocytes, comportent lo de nombreux canaux ioniques, et notamment des canaux sodiques ou calciques. Le rôle de ces différents canaux est de permettre aux ions sodium ou calcium un passage de part et d'autre de la membrane cellulaire. Ces échanges ioniques (entrées de sodium ou de calcium chargés positivement) conduisent à des modifications ëlectriques qui rendent les fibres nerveuses sensitives ou les cellules cutanées, telles que les kératinocytes et les mélanocytes, plus ou moins excitables.
Après de nombreux tests, la demanderesse a trouvé que les fibres nerveuses sensitives présentent dans la peau ainsi que certaines cellules cutanées telles 2o que les kératinocytes et les mélanocytes, comportaient des canaux sodium ou calcium. D'autre part, ia demanderesse a également constaté qu'il existe un lien entre l'activité de ces canaux et le seuil d'excitabilité de la peau, particulièrement dans les peaux sensibles ou dans les peaux intolérantes. Elle a donc trouvé que l'on pouvait agir sur ces canaux pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau.
A la connaissance de la demanderesse, personne n'avait, jusqu'à ce jour, établi un lien entre les canaux sodique ou calcique des fibres nerveuses sensitives du système nerveux périphérique cutané et le seuil de tolérance de la peau et n'avait trouvé que l'on pouvait augmenter le seuil de tolérance d'une peau en inhibant l'activité de ces canaux. Les substances inhibitrices de ces canaux, et qui donc diminuent l'entrée d'ions sodium ou calcium dans les cellules, sont appelées composés inhibiteurs.
Par conséquent, l'utilisation de composés inhibant partiellement ou totalement un canal sodium ou un canal calcium présents dans le tissu cutané peut permettre d'augmenter le seuil de tolérance de la peau.

3 Ainsi, empêcher partiellement, voire totalement, l'entrée de sodium ou de calcium dans la cellule revient à augmenter le seuil d'excitabilité ou de tolérance de la peau.
Aussi, la présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé
inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans etlou pour la préparation d'une composition pour augmenter le seuil de tolérance de la peau.
Par seuil de tolérance de la peau on entend Ie seuil d'excitabilité de la peau au delà duquel la peau répond à unc~agre~sion extérieure par des signes tels que des sensations dysesthésiques, c'est à dire des sensations plus ou moins douloureuses ressenties dans une zone cutanée comme les picotements, les is fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs ou érythèmes etc..
Par agression extérieure à titre d'exemple, on entend aussi bien les produits à
caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les parfums, que l'environnement, les émotions, les aliments, le vent, les frottements, le rasoir, le savon, les tensioactifs, l'eau dure à forte concentration de calcaire, les variations de température ou la laine, etc..
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé
inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un cana!
calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la fabrication d'une composition à usage topique pour prévenïr, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements etlou les rougeurs etlou les érythèmes.
L'invention se rapporte encore à l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal 3s calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte etlou d'au moins un mélanocyte, à l'exception du lanthane et des

4 lanthanides, dans etlou pour (a fabrication d'une composition à usage topique pour augmenter le seuil de tolérance de la peau.
L'invention se rapporte encore à l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans etlou pour la .fabrication d'une composition à usage topique pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les lo démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs etlou les érythèmes.
L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à
l'exception du lanthane et des lanthanides, présent ou non dans le tissu cutané, pour augmenter le seuil de tolérance de la peau ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs et/ou les érythèmes, que le canal soit ou non associé à une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte.
On a vu précédemment dans le texte que certaines peaux réagissent beaucoup plus rapidement aux agressions externes et sont plus sensibles ou plus intolérantes qu'une peau normale.
Mais ces peaux sensibles ou intolérantes, qui ne sont pas des peaux allergiques dans la mesure où aucun mécanisme immunologique n'est mis en oeuvre, répondent aux agressions externes par les mêmes signes que la peau normale mais de manière plus rapides et parfois plus violente.
Ainsi, les mécanismes qui prévalent pour la réponse de la peau normale aux agressions externes sont les mêmes, dans une moindre mesure, que ceux qui sont impliqués dans les peaux sensibles ou des peaux intolérantes, en réponse aux mêmes agressions.

Ainsi la demanderesse a maintenant découvert que les peaux sensibles ou les peaux intolérantes sont également liées à une modification de l'excitabilité
cutanée.

5 Par conséquent, l'utilisation de composés inhibant partiellement ou totalement l'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium peut également permettre d'augmenter le seuil de tolérance des peaux sensibles ou des peaux intolérantes.
lo Ainsi, empêcher partiellement, voire totalement, l'entrée de sodium ou de calcium dans la cellule revient à augmenter le seuïl d'excitabilité ou de tolérance des peaux sensibles ou des peaux intolérantes.
Ainsi plus particulièrement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement !'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la préparation d'une composition pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau sensible ou d'une peau intolérante ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements, les rougeurs et/ou les érythèmes, que le canal soit ou non un canal sodium ou calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte.
De même, l'invention a pour objet un procédé de traitement cosmétique d'une peau sensible ou d'une peau intolérante comprenant l'application topique sur ladite peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, 3o pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau sensible ou d'une peau intolérante ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements etlou les rougeurs etlou les érythèmes, que le canal soit ou non un canal sodium ou d'un canal calcium 3s d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte etlou d'au moins un mélanocyte.

6 PCT/FR99100430 Bien entendu selon (invention, il est possible d'utiliser un inhibiteur qui est à la fois un inhibiteur d'au moins un canal calcium et d'au moins un canal sodium ou encore d'utiliser les inhibiteurs de canaux calcium et sodium seuls ou en mélange.
Parmi les canaux sodium ou calcium on peut citer les canaux calcium voltage dépendant de type L, T, N, P, Q et R tels que décrits dans la revue "Pharmacological Review", (1992, yoa. 44, 3, 363-375) ainsi que les canaux sodium décrits dans la revue "International Revue of Cytology", (1993, vol.
137c, 55-103) ou dans la revue "Anne. Rev. Biophys. Chem.", (1991, tome 20, 65-78) ou encore dans la revue "J. Gen. Physiol.", (1993, vol.101, 153-182).
Particulièrement, un des canaux sodiques peut être le canal ASIC (Acid Sensing lonic Chanel) décrit par M. Lazdunski et colt. dans Nature, vol. 386, pp. 173-177, mars 1997.
Toutes les substances agissant comme inhibiteurs de l'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium peuvent être utilisées conformément à
l'invention.
2o Pour qu'une substance soit reconnue comme inhibiteur de l'activité d'un canal sodium ou d'un canai calcium conformément à l'invention, elle doit répondre à
l'une au moins des caractéristiques suivantes - répondre comme une substance antagoniste calcique dans le rnodéle décrit par J. P. Galizzi et collaborateurs (J. Biol. Chem., 1987, 262, page 6947) ;
- répondre comme une substance antagoniste sodique dans le modèle décrit par Y. Jacques et collaborateurs (J; Biol. Chem., 1987, 253, page 7383) ;
- répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux calcium de type L, décrits par H. R. Lee et collaborateurs, (Life Sciences, 1984, 35, page 721 ), et/ou par Schoemaker et collaborateurs, (Eur. J. Pharmacol. , 1985, 111, page 273), etlou par I. J. Reynolds et collaborateurs, (J. Pharmacol Exp. Ther., 1986, 236, page 731 ) ;
- répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux calcium de type N, décrits par J. A. Wagner et collaborateurs, (J. Neuroscience, 1998, 8, page 3354) ;
- répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux sodium, décrits par W. A. Catterall et collaborateurs, (J.

7 Biol. Chem., 1979, 254, page 11379) ou par G. B. Brown, (J. Neuroscience, 1986, 6, page 2064) ;
- répondre comme une substance antagoniste calcique dans un modèle d'organe isolé (comme l'aorte contractée par action du chlorure de potassium) tel que décrit par Y. Ofcamiya et collaborateurs, (Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, page 49).
A titre d'exemple, sont utilisables dans l'invention comme inhibiteurs de canaux cationiques : la Nicardipine, la. Nitrendipine, la Nifedipine, la Nimodipine, la Niguldipine, l'Amiloride, le Pimozide, la Quinidine, la Quinidine sulfate, le Rouge 1o de Ruthenium, le Vérapamil, la N-acétylprocainarnide, fApamine, la Cyproheptadine, le Diltiazem, la Loperamide.
Préférentiellement selon l'invention, on utilise le Vérapamil etlou fAmiloride.
I5 La quantité d'inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium utilisée selon (invention, est bien entendu fonction de l'effet recherché
et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, l'inhibiteur peut être en une quantité
20 représentant de 0,0001 % à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du poids total de la composition.
De façon avantageuse, selon l'invention au moins un inhibiteur d'au moins un 25 canal sodium ou d'au moins un canal calcium peut être associé à des produits à
effet irritant utilisés couramment dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, produits qui sont parfois des actifs cosmétiques ou pharmaceutiques. La présence d'un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium dans une telle composition, qu'elle soit cosmétique ou pharmaceutique, 3o comprenant un produit ayant un effet irritant permet d'atténuer fortement, voire de supprimer cet effet irritant.
Cela permet en outre d'augmenter ia quantité de principe actif à effet irritant par rapport à la quantité de principe actif normalement utilisée, en vue d'une efficacité améliorée.
L'invention concerne plus particulièrement une composition, cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en 'ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium et au moins un produit à effet irritant.
Comme produits à effet irritant, on peut citer par exemple les tensioactifs (ioniques ou non-ioniques), les conservateurs, les solvants organiques ou les actifs comme les a-hydroxy-acides (acide citrique, malique, glycolique, tartrique, mandélique, lactique), les ~i-hydroxyacides (l'acide salicylique et ses dérivés}, les a-céto-acides, les ~i-cétoacides, les rétinoïdes (rétinol, rétinal, acide 1o rétinoïque), les anthralines (dioxyanthranol), les anthranoïdes, les peroxydes (notamment de benzoyle), le minoxidil, les sels de lithium, les antimétabolites, la vitamine D et ses dérivés, les teintures ou colorants capillaires (paraphénylènediamine et ses dérivés, les aminophénols), les solutions alcooliques parfumantes (parfums, eaux de toilette, après rasage, déodorants), les agents antitranspirants (certains sels d'aluminium}, les actifs dépilatoires ou de permanentes (thiols), les actifs dépigmentants (hydroquinone).
Préférentiellement, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium est un inhibiteur comme décrit précédémment dans le texte.
Quelque soit le phénomène conduisant aux peaux sensibles ou intolérantes, il existe un point commun à tous ces mécanismes qui se traduit par une réaction inflammatoire dont la facette terminale se mesure par la libération par les cellules mastocytaires de la peau d'au moins un médiateur de l'inflammation tels que l'histamine, la sérotonine, fhéparine, les leukotriènes, les prostaglandines, les cytokines, le monoxyde d'azote ou des espèces oxygénées réactives.
Dans certains cas, comme par exemple les peaux sensibles, l'ensemble du mécanisme est également sous le contrôle des terminaisons nerveuses 3o sensitives qui libèrent des neuropeptides, notamment la substance P et le CGRP.
Le but recherché par la présente invention est d'obtenir un effet bénéfique le plus étendu possible dans le traitement de toutes ces affections cutanées et donc de proposer une composition qui agit sur plusieurs composantes de ces affections.

Ainsi, selon un autre aspect la présente invention a pour objet une composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium et au moins un composé
s diminuant la synthèse, la Libération etlou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation.
Par milieu cosmétiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses, les ongles, les cheveux.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend au moins un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation cutanée en association avec un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium.
ls Préférentiellement, (inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium est un inhibiteur comme décrit précédemment dans le texte.
Le composé diminuant la synthèse, la libération etlou l'activité d'au moins un 2o médiateur de l'inflammation est de préférence choisi parmi les anti-inflammatoires stéroidiens ou non stéroidiens, les antagonistes de substance P
etlou de CGRP, les inhibiteurs de NO-synthase, les antagonistes de bradykinine, les antagonistes de cytokines, les antagonistes d'histamine, les antagonistes du facteur de nécrose tumorale de type a (TNFa).
2s Préférentiellement, lorsque fon utilise un antagoniste, celui-ci est antagoniste réceptariel.
Parmi les agents anti-inflammatoires stéroïdiens on peut citer à titre d'exemple 30 l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol.
Par agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens, on entend ici les agents anti-inflammatoires tels que décrits par Schorderet et Dayer dans Pharmacologie, "Des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques", 1992, chapitre 3s 37, pages 541-561, 2ième édition, Frison-RocheISlatkine éditeurs. II s'agit des acides arylcarboxyliques, comme les dérivés de l'acide salicylique ou les dérivés de l'acide anthranilique, des acides arylalcanoïques, tels que les acides arylacétiques et hétéro-arylacétiques ou les acides arylpropioniques, des acides énoliques, comme les dérivés de la pyrazolone ou les oxicames, et des dérivés non acides, comme par exemple le bufexamac (Merck Index, 11 ième édition (M.I.) 1462), la benzydamine (M.I. 1136), fépirizole (M.I. 3572), la fluproquazone (M.I. 4120) ou la tiaramide (M.I. 935fi).
L'antagoniste de substance P est .choisi parmi les substances assurant une diminution de l'extravasation du plasma au travers de la paroi vasculaire induite lo par la capsaïcine ou par une stimulation nerveuse antidromique et les substances provoquant une inhibition de la contraction des muscles lisses induites par l'administration de substance P.
L'antagoniste de substance P est choisis parmi les peptides, fes composés non peptidiques comme ceux comprenant au moins un hétérocycle, les composés azotés comprenant au moins un cycle benzénique, les sels de cations monovalents, divalents et trivalents, les eaux thermales, les extraits végétaux ou de micro-organismes, et leurs mélanges.
2o On peut utiliser dans l'invention par exemple comme peptide antagoniste de substance P le sendide et le spantide II.
Le sendide correspond à la formule Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH2 dans laquelle Tyr représente la tyrosine, D-Phe représente la D-phénylalanine, Phe représente la phénylalanine, D-His représente la D-histidine, Leu représente la leucine, Met représente la méthionine.
Le spantide II correspond à la formule D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-Cl2Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH2 dans laquelle D-NicLys représente le nicotinate de D-lysïne, Pro représente la proline, 3-Pal représente la 3-pyridyl-alanine, D-CI2Phe représente la D-dichlorophénylalanine, Asn représente l'asparagine, D-Trp représente le D-tryptophane, Phe représente la phénylalanine, Leu représente la leucine, Nle représente la nor-leucine.
On peut également utiliser dans l'invention, comme peptide antagoniste de substance P, les peptides décrits dans tes documents US-A-4.472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92122569 et GB-A-2216529.
Les antagonistes de substance P non peptidiques utilisables dans l'invention sont notamment des composés comprenant un hétéroatome lié directement ou indirectement à un cycle benzénique ou contenu dans un hétérocycle. En particulier cet hétéroatome est un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme composé hétérocyclique, on peut notamment utiliser dans (invention 2o ceux décrits dans les documents suivants : EP-A-360390, EP-A-4.29366, EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A-514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-90105525, WO-A-90/05729, WO-A-99118878, WO-A-91118899, WO-A-92/12151, WO-A-92115585, WO-A-92117449, WO-A-92/20676, WO-A-93100330, WO-A-93/00337, WO-A-93101159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93106099, WO-A-93/09116.
En particulier, le composé comprenant au moins un hétérocycle azoté est un dérivé de 2-tricyclyi-2-amino-éthane, un dérivé de spirolactame, un dérivé de quinuclidine, un dérivé azacyclique, un dérivé d'aminopyrrolidine, un dérivé
de pipéridine, un aminoazahétérocycle ou un dérivé d'isoindole.
Comme autres composés hétérocycliques, on peut citer les composés hétérocycliques oxygénés ou soufrés tels que les dérivés du furanne, les dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du benzothiophène, comportant éventuellement des substituants azotés, tels que les composés hétérocycliques décrits dans les documents US-A-4931459, US-WO 99144579 ~ 2 PCT/FR99/00430 A-4910317 et EP-A-299457, et plus spécialement les alcoxy- etlou aryloxy-tétrazolyl-benzofuranne-carboxamides ou les alcoxy- etlou aryloxy- tétrazolyl-benzothiophène-carboxamides.
Comme composés comportant un atome d'azote lié directement ou indirectement à un noyau benzénique, on peut citer ceux décrits dans les documents suivants : EP-A-522808 et WO-A-93/01165 et WO-A-93/10073.
Les sels de cations utilisables _ dans- l'invention sont notamment les sels de strontium, de magnésium, de lanthanides de numéro atomique allant de 57 à
l0 71, de cobalt, de nickel, de manganèse, de baryum, d'yttrium, de cuivre, d'étain, de rubidium, de lithium et de zinc.
Ces sels peuvent être par exemple des carbonates, des salicylates, des bicarbonates, des sulfates, des glycérophosphates, des borate~~des chlorures, des nitrates, des acétates, des hydroxydes, des persulfates ainsi que des sels d'a-hydroxyacides (citrates, tartrates, lactates, malates) ou d'acides de fruits, ou encore des sels d'acides aminés (aspartate, arginate, glycocholate, fumarate) ou des sels d'acides gras (palmitate, oléate, caséinate, béhénate). De préférence, le sel est choisi parmi le nitrate de strontium, de manganèse, 2o d'yttrium ou de magnésium, le borate de strontium, de manganèse, d'yttrium ou de magnésium, le chlorure de strontium, de manganèse ou de magnésium, le sulfate de magnésium, de manganèse ou de strontium. Encore plus préférentiellement, ces sels sont le chlorure ou le nitrate de strontium.
Parmi les eaux thermales utilisables selon l'invention on peut citer plus particulièrement les eaux thermales du bassin de Vichy, comme celles provenant des sources Célestins, Chomel, Grande-Grille, Hôpital, Lucas et Parc.
Préférentiellement, selon l'invention, on utilise l'eau de la source Lucas.
On peut également utiliser selon l'invention comme antagoniste de substance P, un extrait préparé à partir de matériel végétal comme par exemple un extrait d'Iridacées.
L'extrait d'Iridacée peut être tout extrait préparé à partir de matériel végétal issu de la famille des Iridacées.
L'extrait d'Iridacée peut être obtenu à partir de matériel végétal issu de plante WO 99144579 ~ 3 PCT/FR99100430 entière cultivée in vivo ou issu de culture in vitro.
Ainsi, par exemple selon l'invention l'extrait peut être un extrait d'organe voire de cellules d'organe d'au moins une Iridacée (racines, tige, feuille) ou encore un extrait de cellules indifférenciées d'au moins une Iridacée.
De préférence on utilise un extrait obtenu à partir de cellules indifférenciées obtenues par culture in vivo ou in vitro La pression de sélection imposée par. les conditions physico-chimiques lors de la croissance des cellules végétales in vitro permet d'obtenir un matériel végétal 1o standardisé et disponible tout au long de l'année contrairement aux plantes cultivées in vivo.
Par culture in vitro, on entend l'ensemble des techniques connues de l'homme du métier qui permet de manière artificielle l'obtention d'un végétal ou d'une partie d'un végétal.
On peut ainsi utiliser par exemple selon l'invention un extrait de racines d'au moins une Iridacée cultivées in vitro ou encore un extrait de cellules indifférenciées d'au moins une Iridacée.
De préférence, on utilise un extrait obtenu à partir de matériel végétal cultivé in 2o vitro et encore plus préférentiellement un extrait obtenu à partir de cellules indifférenciées cultivées in vitro.
Par cellules végétales indifférenciées, on entend toute cellule végétale ne présentant aucun des caractères d'une spécialisation particulière et capable de vivre par elle-même et non en dëpendance avec d'autres cellules. Ces cellules végétales indifférenciées sont éventuellement aptes, sous l'effet d'une induction, à toute différenciation conforme à leur génome.
Selon la méthode de culture choisie, et en particulier selon le milieu de culture choisi, il est possible d'obtenir, à partir d'un même expiant, des cellules 3o végétales indifférenciées présentant des caractères différents.
La famille des Iridacées (ou Iridées) compte environ 750 espèces.
Les plantes de la famille des Iridacées sont surtout utilisées pour leur propriétés aromatiques et ornementales.
Parmi les genres d'Iridacées utilisables selon l'invention, on peut citer à
titre d'exemple les genres Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium ou encore Hermodactylus.

WO 99/44579 ~4 PCTIFR99100430 Comme matériel végétal utilisable on peut citer celui provenant d'Iris germanica, d'Iris florentina, d'Iris palüda, de Crocus versicolor, de Romulea bulbucodium ou encore de Gladiolus communis.
Plus particulièrement, selon l'invention, on utilise du matériel végétal issu du genre Iris et préférentiellement du matériel végétal d'Iris palüda.
Toute méthode d'extraction connue de l'homme du métier peut être utilisée pour préparer l'extrait contenu dans la composition selon l'invention.
io On peut, en particulier, citer les extraits alcooliques, notamment éthanoliques ou encore hydroalcooliques.
On peut également utiliser un extrait préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet français n° 95-02379 déposée par la demanderesse.
Ainsi, dans une première étape on broie le matériel végétal dans une solution aqueuse à froid, dans une deuxiëme étape les particules en suspension sont éliminées de la solution aqueuse issue de la première étape, et dans une troisième étape on stérilise la solution aqueuse issue de la deuxième étape.
Cette solution aqueuse correspond à l'extrait.
2o D'autre part, la première étape peut avantageusement être remplacée par une opération de congélation simple des tissus végétaux (par exemple à -20°C), suivie d'une extraction aqueuse reprenant les deuxième et troisième étapes ci-dessus décrites.
Bien entendu selon l'invention, les antagonistes de substance P peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
Selon l'invention, par antagoniste du CGRP, on entend tout composé
susceptible d'inhiber partiellement, voire totalement, l'effet biologique du CGRP.
Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de CGRP elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente (incluant ou non sa fixation au récepteur du CGRP) notamment dans l'un des tests suivants + la substance antagoniste doit diminuer la vasodilatation induite par la capsaïcine etlou par une stimulation électrique antidromique (appliquée sur un nerf afférent) etlou + la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la libération de CGRP par les fibres nerveuses sensitives etlou + la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la contraction du muscle lisse du vas deferens induite par le CGRP.
5 Parmi les antagonistes du CGRP connus, on peut citer par exemple le CGRP 8-37 (séquence des acides aminés 8 à 37 de la partie N-terminale du CGRP), ou encore les anticorps anti-CGRP.
On peut également utiliser comme antagoniste de CGRP, un extrait préparé à
partir de matériel végétal comme celui issu d'Iridacée ou encore à partir de 1o micro-organismes comme par exemple un extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques.
Par extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques, on entend aussi bien le surnageant de culture desdites bactéries, la biomasse obtenue après 15 culture desdites bactéries ou encore les extraits de la biomasse obtenus par traitement de cette biomasse.
Les extraits de bactéries selon l'invention sont préparés à partir de bactéries filamenteuses non photosynthétiques telles que définies selon la classifrcation 2o du Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (vol. 3, sections 22 et 23, 9°édition, 1989), parmi lesquelles on peut citer les bactéries appartenant à
l'ordre des Beggiatoales, et plus particulièrement les bactéries appartenant aux genres Beggiatoa, Vitreoscilla, Flexithrix ou Leucothrix.
Les bactéries qui viennent d'être définies et dont plusieurs ont déjà été
décrites ont généralement un habitat aquatique et peuvent ëtre trouvées notamment dans des eaux marines ou dans des eaux thermales. Parmi les bactéries utilisables, on peut citer par exemple Vitreoscilla füiformis (ATCC 15551 ) 3o Vitreoscilla beggiatoïdes (ATCC 43181 ) Beggiatoa alba (ATCC 33555) Flexithrix dorotheae (ATCC 23163) Leucothrix mucor (ATCC 25107) Sphaerotilus natans (ATCC 13338) Préférentiellement, on utilise selon l'invention une souche de Vitreoscilla filiformis.

WO 99/44579 ~ 6 PCTIFR99/00430 Pour préparer l'extrait selon l'invention, on peut cultiver lesdites bactéries selon les méthodes connues de l'homme du métier, puis les séparer de la biomasse obtenue, par exemple par filtration, centrifugation, coagulation et/ou lyophilisation.
On peut notamment préparer les extraits utilisables selon l'invention, selon le procédé décrit par ia demanderesse dans la demande de brevet WO-A-93/00741.
lo Ainsi, après culture, les bactéries sont concentrées par centrifugation. La biomasse obtenue est autoclavée. Cette biomasse peut être lyophilisée pour constituer ce que l'on appelle l'extrait lyophilisé. Toute méthode de lyophilisation connue de l'homme du métier est utilisable pour préparer cet extrait.
La fraction surnageante de cette biomasse peut également être filtrée dans un récipient stérile pour éliminer les particules en suspension. On obtient ainsi (extrait dénommé par ailleurs dans le texte extrait aqueux.
Bien entendu selon l'invention, les antagonistes de CGRP peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
Selon l'invention, le terme NO-synthase recouvre en fait une famille d'enzymes qui, de façon spécifique, assurent la catalyse enzymatique de la L-arginine en citrulline, catalyse au cours de laquelle est produit un médiateur gazeux aux multiples fonctions, le monoxyde d'azote ou NO. Le monoxyde d'azote possède de par sa structure un électron supplémentaire le rendant extrêmement réactif chimiquement. II est notoire que de tels composés sont nocifs et l'on cherche à
limiter au mieux leur production. C'est ainsi que dans le cas du monoxyde d'azote les inhibiteurs de NO-synthase ont été largement étudiés.
3o Ainsi, selon l'invention, les inhibiteurs de NO-synthase sont des produits qui permettent in situ sur l'homme d'inhiber partiellement, voire totalement, la synthèse de monoxyde d'azote (NO).
Ce sont donc des composés choisis parmi les composés inhibant la synthèse etlou accélérant le catabolisme de la NO-synthase, les composés neutralisant fa NO-synthase ou les composés intervenant en diminuant le signal transduit par la NO-synthase.

Ainsi, (inhibiteur de la NO-synthase peut étre choisi parmi des peptides, synthétiques ou naturels, éventuellement modifiés, des molécules chimiques, synthétiques ou naturelles, des acides nucléiques antisens, des ribozymes, des anticorps anti-NO-synthase.
Parmi ces inhibiteurs de la NO-synthase, on peut citer notamment la N~-monométhyl-L-arginine (L-NMMA), la N~-nitro-L-arginine, l'ester méthylé de la N~-vitro-L-arginine, le chlorure de. diphénylèneiodonium, la 7-nitroindazole, la N(5)-(1-iminoéthyl)-L-ornithine, la N~,N~-diméthyl-L-arginine, la N~,N~-diméthyl-lo arginine, le 2-(4-carboxyphënyl)-4,4,5,5-tetraméthylimidazoline-1-oxy-3-oxyde, l'aminoguanidine, la canavanine, febselen et l'hormone stimulatrice des mélanocytes de type a.
Parmi les inhibiteurs de la NO-synthase, on utilise préférentiellement la N~-monométhyl-L-arginine et l'hormone stimulatrice des mélanocytes de type a.
Les inhibiteurs de la NO-synthase peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
La bradykinine est un peptide d'origine plasmatique libéré à partir d'un précurseur kininogène par une protéase plasmatique du nom de Kallikreine (EC
3.4.21.24). Ce nanopeptide est un des médiateurs clés de l'inflammation et possède des propriétés mitogènes. Les récepteurs pour cette kinine se divisent en deux principaux sous types, B1 et B2. La bradykinine agit notamment, sur le récepteur B2 et provoque la stimulation de nombreux systèmes de production de seconds messagers dont l'hydrolyse des inositol-phosphates, du métabolisme de l'acide arachidonique, la phosphorylation des résidus tyrosine ainsi que la dépolarisation ou l'hyperpolarisation de la membrane cellulaire.
Ainsi, selon l'invention, par antagoniste de la bradykinine, on entend tout composé susceptible d'inhiber partiellement, voire totalement, l'effet biologique 3o de la bradykinine.
Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de la bradykinine elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente incluant ou non sa fixation au récepteur de la bradykinine.
Ainsi, entre dans cette définition tout composé qui peut interférer avec les effets de la bradykinine par sa fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2) etlou tout WO 99/44579 ~ 8 PCT/FR99100430 composé qui indépendamment de la fixation aulx) récepteurs) induit par un mécanisme quelconque un effet contraire à celui connu de la bradykinine (par exemple interférant avec la synthèse de la bradykinine).
Parmi les antagonistes de la bradykinine, on préfère utiliser des composés inhibant la synthèse etlou accélérant le catabolisme de la bradykinine, des composés neutralisant la bradykinine, des composés bloquant les récepteurs de la bradykinine tels que ceux qui interférent avec les effets de la bradykinine par leur fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2), des composés inhibant la lo synthèse des récepteurs de la bradykinine ou des composés intervenant en diminuant le signal transduit par la bradykinine. Ces composés peuvent être d'origine naturelle ou synthétique.
Parmi les antagonistes de la bradykinine, on peut citer plus particulièrement des peptides, synthétiques ou naturels, éventuellement modifiés, comme la D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), !a [Thi 5, 8, D-Phe7]-bradykinin, la D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la N-a-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la des-Arg9, [~eu8]-bradykinin (tous vendus par la société Sigma) ou encore les composés cités dans les brevets WO 95108566, 2o WO 95/07294, EP 0623350, EP 0622361, WO 94/11021, EP 0596406, WO
94/06453, WO 94/09001, EP 0578521, EP 0564972, EP 0552106, WO
93/11789, US 5216165, US 5212182, WO 92117201, EP 0496369, EP
0472220, EP 0455133, WO 91109055, WO 91/02746, EP 0413277, EP
0370453, EP 0359310, WO 90/03980, WO 89/09231, WO 89/09230, WO
89101780, EP 0334244, EP 0596406, WO 86107263 ou la P-guanidobenzoyl, [Hyp3,Thi5,D-Tic7,0ic8]-bradykinin (S 16118) (Feletou M & al., Pharmacol. Exp.
Ther., June 1995, 273, 1078-84), la D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140) (Feletou M & al., Eur. J. Pharmacol. 1995, 274, 57-64), la D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oic 8]-bradykinin (NPC 17731 ) ( Herzig M.C.S.
3o and Leeb-Lundberg L.M.F., J. Biol. Chem. 1995, 270, 20591-20598) ou ceux cités dans Bradykinin Antagonists : development and applications (Stewart J.M., Biopolymers, 1995, 37, 143-155), ou encore des molécules chimiques, synthétiques ou naturelles, comme par exemple celles décrites dans Salvino et colt. J. Med. Chem., 1993, 36, 2583-2584.
On peut également utiliser selon l'invention des acides nucléiques antisens ou des ribozymes ayant pour but de sélectivement inhiber la synthèse de la WO 99/44579 ~9 PCT/FR99/00430 bradykinine. Ces acides nucléiques antisens sont connus de l'homme du métier.
Ils peuvent agir de différentes manières sur fADN ou sur l'ARN messager codant pour la bradykinine, notamment par blocage de la fixation ou de la progression des ribosomes le long de l'ARN messager, par clivage de TARN
messager par la RNase H, ou en empêchant le transport de fARN messager du noyau vers le cytoplasme ou encore en empêchant ia maturation de TARN
messager.
On peut encore utiliser selon l'invention des anticorps anti-bradykinine ou des récepteurs solubles de la bradykinine, des anticorps anti-récepteurs de la 1o bradykinine ou des antagonistes des récepteurs de la bradykinine.
Préférentiellement, selon l'invention on utilise un composé qui interfère avec les effets de Ia bradykinine par sa fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2), préférentiellement au récepteur B2.
Encore plus préférentiellement, on utilise selon l'invention un antagoniste de la bradykinine choisi parmi la D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), ia [Thi 5, 8, D-Phe7]-bradykinin, la D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la N-a-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la des-Arg9, [Leu8]-bradykinin, la P-guanidobenzoyl, (Hyp3,Thi5,D-Tic7,0ic8]-bradyklnin (S 16118), la D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140), la D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oic 8]-bradykinin (NPC 17731 ) Le peptide modifié préférentiellement utilisé selon l'invention est la D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140).
Les antagonistes de bradykinine peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
3o On entend selon l'invention par antagonistes d'histamine, de cytokines et/ou de TNF-a, toutes substances susceptibles d'inhiber la libération etlou la synthèse et/ou la fixation réceptorielle respectivement d'histamine, de cytokines etlou de TN F-a.
Les antagonistes inhibant la fixation réceptorielle de l'histamine sont des agents spécifiques du récepteur de type 1 de l'histamine (H1 ).
Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste réceptoriel WO 99144579 2o PCTIFR99100430 d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, elle doit répondre à l'une des caractéristiques suivantes - avoir une affinité pour les récepteurs spécifiques de ces composés ;
- avoir une activité pharmacologique antagoniste réceptoriel d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, c'est-à-dire induire une réponse pharmacologique cohérente dans l'un des tests suivants :
+ pour les antagonistes réceptoriels d'histamine : une inhibition de la contraction des muscles lisses indure par l'administration d'histamine ;
+ pour les antagonistes réceptoriels de cytokines: inhibition de l'adhésion 1o de macrophages induite par les cytokines sur les cellules endothéliales ou inhibition de la libération d'anions superoxydes induite par les cytokines sur les neutrophiles ;
+ pour les antagonistes réceptoriels de TNF-a : inhibition de l'adhésion de macrophages induite par TNF-a sur les cellules endothéliales ou inhibition de la libération d'anions superoxydes induite par TNF-a sur les neutrophiles ou inhibition de l'activité mitogène du TNF-a sur les fibroblastes du derme.
Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de la libération et/ou de la synthèse d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, elle doit répondre à
l'une des caractéristiques suivantes - inhibition de la libération d'histamine par des mastocytes stimulés par le composé 48180 ou stimulés par un ionophore calcique (A23 187) - inhibition de la libération de cytokines ou de TNF-a par des monocytes (cellules 0937) différenciés par un ester de phorbol (PMA).
Les antagonistes réceptoriels d'histamine H1 utilisables dans l'invention sont ceux classiquement utilisés dans les traitements des états allergiques et anaphylactiques ainsi que ceux pour lutter contre le mal des transports. Ces composés peuvent être par exemple des dérivés de la diéthylène diamine 3o comme ia Cinnarizine, la cyclizine ; des dérivés de l'aminopropane comme la dexchloro-phéniramine, la triprolidine ; des dérivés de phénothiazine comme la prométhazine, l'alimémazine ; ainsi que les composés cités pages 116 à 118 du livre Joseph R. Prous, The Year's Drug News, Therapeutic Targets, édition 1994, Prous Science Publishers comme la cétirizine HCI, l'ébastine, la loratadine, la sétastine HGI.
Les inhibiteurs de libération de l'histamine sont notamment des composés hétérocycliques oxygénés ou soufrés tels que les dérivés du furanne, les dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du benzothiophéne, comportant éventuellement des substituants azotés, tels que ceux décrits dans les documents US-A-4931459, US-A-4910317 et EP-A-299457, et plus spécialement les alcoxy- et/ou aryloxy- tétrazol-yl-benzofuranne-carboxamides ou les alcoxy- etlou aryloxy- tétrazol-yl-benzothiophène-carboxamides. A titre d'exemple, on peut citer le 5-méthoxy-3-phénoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 5-méthoxy-3-(1-méthyiéthoxy)-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 6-méthoxy-3-(1-méthyléthoxyrN-1H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 5-méthoxy-3-(1-méthyléthyl)-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 3-benzyloxy-5-méthoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, et le 5-méthoxy-3-phénoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxarnide.
Parmi les antagonistes de cytokines, on citera par exemple un antagoniste de la libération de l'interleukine 1 utilisable dans l'invention qui peut être l'auranofine ou le SKF-105809 ou encore un antagoniste de la synthèse d'interleukine 1 qui peut être la lactoférrine, ou encore les peptides ou dérivés de peptides, naturels ou synthètiques, comme par exemple la mélanotropine de type a ou ces dérivés 2o comme par exemple le tripeptide Lys-Pro-Val.
Les antagonistes réceptoriels de TNF-a et les inhibiteurs de la libération et/ou de la synthèse de TNF-a utilisables dans l'invention sont en particulier la lisophyline, l'A802715, la sulfasalazine.
Les antagonistes d'histamine, de cytokines et de TNF-a peuvent être synthétisés ou extraits de produits naturels (végétaux ou animaux).
Bien entendu selon l'invention, les antagonistes d'histamine, de cytokines et de TNF-a peuvent être utilisés, séparément ou associés, seuls ou sous forme de mélange.
De même, selon l'invention, les composés diminuant la synthèse, la libération etlou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation, peuvent être utilisés, séparément ou associés, seuls ou sous forme de mélange.
La quantité de composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité
d'au moins un médiateur de l'inflammation contenue dans la composition de (invention est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, la composition de l'invention peut contenir un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité
représentant de 0,07 % à 2% du poids total de la composition.
l0 Quelque soit la forme de la composition selon l'invention, la quantité
d'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium contenue dans la composition est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, dans les composition de l'invention, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canai calcium est en une quantité
représentant de 0,0001 % à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées, particulièrement pour une application topique.
La composition selon l'invention peut être appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), le cuir chevelu, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctive). Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées.
Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (HlE) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydre, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique etlou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
Elles peuvent être également utilisées pour le cuir chevelu sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.
lo Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crëmes de jour, crémes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits anti-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le sain de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des zo gels ou lotions après-rasage, des crèmes épilatoires, des compositions contre les piqûres d'insectes, des compositions anti-douleur, des compositions pour traiter certaines maladies de la peau comme l'eczéma, la rosacée, le psoriasis, les lichens, les prurits sévères.
Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.
Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme de composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
La composition selon l'invention peut aussi être une composition .pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, des lotions restructurantes pour les cheveux, une composition de permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire, etc.

WO 99144579 24 PCT/FR99l00430 La composition peut aussi être à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte dentifrice. Dans ce cas, la composition peut contenir des adjuvants et additifs usuels pour les compositions à usage buccal et notamment des agents tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants, des agents de polissage tels que la silice, divers ingrédients actifs comme les fluorures, en particulier te fluorure de sodium, et éventuellement des agents édulcorants comme le saccharinate de sodium.
lo Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique.
L'émulsionnant et te coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.
Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.
De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que tes gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, tes conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, tes absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine 3o cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition.
Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques.
Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et WO 99!44579 25 PCTIFR99100430 les huiles fluorées (pertluoropolyéthers), les cires d'abeille, de camauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique).
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-61PEG-32IGIyco1 Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose~ 63 par la société Gattefosse.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, lo notamment féthanol et fisopropanol, le propylène glycol.
Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans (invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acryiateslalkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.
2o La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysais de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxy-acides.
Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.
Selon l'invention la composition peut associer au moins un inhibiteur d'un canal 3o sodium ou d'un canal calcium à d'autres agents actifs destinés notamment à
la prévention ei/ou au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple - les agents modulant la différenciation etlou la prolifération etlou 1a pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que l'oestradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ;

- les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, férythromycine ou les antibiotiques de la classe des tétracyclines ;
- les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ;
- les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des irnidazoles tels que féconazole, ie kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels pue famphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine; ou encore l'octopirox ;
- les agents antiviraux tels que l'acyclovir ;
1o - les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétarnéthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents anti inflammatoires non-stéroïdiens tels que fibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acide acétylsalicylique, facétaminophène ou l'acide gfycyrrhétinique ;
- les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de üdocaïne et ses dérivés ;
- les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ;
- les agents kératolytiques tels que les acides alpha- et bêta hydroxycarboxyliques ou béta-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters 2o et plus particuliërement les hydroxy-acides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ;
- les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters, les superoxydes dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ;
- les anti-séborrhéiques tels que la progestérone ;
- les antipelliculaires comme foctopirox ou la pyrithione de zinc ;
- les anti-acnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyie.
Ainsi, selon un mode particulier, l'invention concerne une composition contenant au moins un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium et au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, antiparasitaires, antifongiques, antiviraux, anti-inflammatoires, antiprurigineux, anesthésiques, kératoiytiques, anti-radicaux libres, anti-séborrhéiques, antipelliculaires, anti-acnéiques etlou les agents modulant la différenciation etlou la prolifération etlou la pigmentation cutanée.

WO 99/44â79 27 PCT/FR99/00430 Bien entendu selon l'invention, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium peut être utilisé dans la préparation de compositions cosmétiques etlou pharmaceutiques, particulièrement dermatologiques.
L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique cosmétique conforme à l'invention, pour augmenter le seuil de tolérance de la peau ou pour prévenir, traiter, . voire supprïmer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations 1o d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs etlou tes érythémes.
Le procédé de l'invention s'applique particulièrement bien à la peau sensible ou à la peau intolérante.
Les procédés de traitement cosmétique de l'invention peuvent être mis en oeuvre notamment en appliquant les compositions hygiéniques ou cosmétiques telles que définies ci-dessus, selon la technique d'utilisation habituelle de ces compositions. Par exemple : application de crèmes, de gels, de sérums, de lotions, de laits de démaquillage ou de compositions anti-solaires sur la peau ou sur les cheveux secs, application d'une lotion pour cheveux sur cheveux mouillés, de shampooings, ou encore application de dentifrice sur les gencives.
Les exemples et compositions suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Dans les compositions les proportions indiquées sauf indication contraire sont des pourcentages en poids EXEMPLE 1 : Test fonctionnel in vivo sur modèle de l'inflammation neurogène Un test fonctionnel in vivo est réalisé pour mesurer l'efficacité d'un agent inhibant ia conductance ionique cationique sur une inflammation d'origine neurogène induite par une stimulation électrique qui provoque un phénomène assimilable à une hyperexcitabilité cellulaire.
Les expériences in vivo sont réalisées selon la méthode décrite par Xu X.J. et collaborateurs (Neurosciences, 1991, 42, 731-737).

Le test consiste à provoquer une inflammation neurogène par ia stimulation antidromique du nerf saphène chez l'animal anesthésié. Ce nerf innerve les territoires cutanés des pattes postérieures.
L'inflammation neurogène est quantifiée par la mesure de la perméabilité
tissulaire au bleu Evans, un marqueur de fextravasation tissulaire de l'albumine plasmatique qui a lieu au cours de l'inflammation.
5 moles d'un inhibiteur d'un canal. calcium, le vérapamil, sont injectées de manière intradermique 15 minutes avant la stimulation du nerf saphène. Le io véhicule est de l'eau stérile.
Le spantide II, (0,03 ~emoles), est utilisé dans le test à titre de référence positive Bleu de Evans extravas% d'inhibitionp en pg/ml Tmoin 6,26 - -spantide II 3,63 42 < 0,05 Vrapamil 2,77 66 <0,001 Témoin : eau stérile p : test de significativité selon la méthode de Newman Keuls.
Le Vérapamil provoque une diminution statistiquement significative de 66% de l'inflammation neurogène.
Exemple 2 : Exemples de compositions selon l'invention. Ces compositions sont obtenues par les techniques habituelles couramment utilisées en cosmétique ou en pharmacie.
2s Composition 1 : Crème de soin pour le corps Amiloride 0.10 Stéarate de glycérol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1.00 Acide stéarique 1.40 Acide N-octanoyl-5-salicylique 2.00 Triéthanolamine 0.70 Carbomer 0.40 Eau qsp 100 Composition 2 : Crème de soin pour le visage (émulsion huile dans eau) Amiloride 0.10 Starate de glycrol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la socit ICI) 1.00 Acide starique 1.40 Acide n-octanoyl-5-salicylique 3.00 Trithanolamine 0.70 l0 Carbomer 0.40 Fraction liquide du beurre de karit 12.00 Perhydrosqualne 12.00 Antioxydant 0.05 Parfum 0.50 Conservateur 0.30 Eau qsp 100 Composition 3 : Crème de soin pour le visage (émulsion huile dans eau) Nifedipinine 0.20 2o Starate de glycrol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la socit ICI) 1.00 Acide starique 1.40 Acide n-octanoyl-5-salicylique 3.00 Trithanolamine 0.70 Carborner 0.40 Fraction liquide du beurre de karit 12.00 Perhydrosqualne 12.00 Antioxydant 0.05 Parfum 0.50 3o Conservateur 0.30 Eau qsp 100 Composition 4 : Crème de soin du visage pour peau sensible (émulsion huile dans eau) Amiloride 0.30 Stéarate de glycérol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICl) 1.00 WO 99/44579 ~ PCTIFR99/00430 Acide starique 1.40 Trithanoiamine 0.70 Carbomer 0.40 Fraction Liquide du beurre de karit 12.00 Perhydrosqualne 12.00 Antioxydant 0.05 Conservateur 0.30 Eau qsp 100 1o Composition 5 : Crème de soin du visage pour peau sensible (émulsion huile dans eau) Vrapamil 0.20 Starate de glycrol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la socit ICI) 1.00 Acide starique 1.40 Trithanolamine 0.70 Carbomer 0.40 Fraction liquide du beurre de karit 12.00 Perhydrosqualne 12.00 2o Antioxydant 0.05 Conservateur 0.30 Eau qsp 100

Claims (34)

REVENDICATIONS

1. Utilisation d'au moins un inhibiteur partiel ou total d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la préparation d'une composition pour augmenter le seuil de tolérance de la peau.

2. Utilisation d'au moins un inhibiteur partiel ou total d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium présent dans le tissu cutané, à
l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la fabrication d'une composition à usage topique pour traiter, voire supprimer, les démangeaisons, les prurits, les fourmillements, les échauffements, les tiraillements, les picotements et/ou les érythèmes.

3. Utilisation d'au moins un inhibiteur partiel ou total d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée et/ou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte, à
l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la fabrication d'une composition à usage topique pour augmenter le seuil de tolérance de la peau.

4. Utilisation d'au moins un inhibiteur partiel ou total d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée et/ou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte, à
l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la fabrication d'une composition à usage topique pour traiter, voire supprimer, les démangeaisons, les prurits, les fourmillements, les échauffements, les tiraillements, les picotements eilou les érythèmes.

5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur est une substance qui répond à l'une au moins des caractéristiques suivantes:
- répond comme une substance antagoniste calcique;
- répond comme une substance antagoniste sodique;
- répond comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux calcium de type L;
- répond comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux calcium de type N;

- répond comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux sodium ;
- répond comme une substance antagoniste calcique dans un modèle d'organe isolé (comme l'aorte contractée par action du chlorure de potassium).

6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'inhibiteur est choisi parmi a Nicardipine, la Nitrendipine, la Nifedipine, la Nimodipine, la Niguldipine, l'Amiforide, le Pimozide, la Quinidine, la Quinidine sulfate, le Rouge de Ruthenium, le Vérapamil, la N-acétylprocainamide, fApamine, la Cyproheptadine, le Diltiazem, la Loperamide.

7. Utilisation selon la revendication précédente , caractérisée par le fait que l'inhibiteur est le Vérapamil ou l'Amiloride

8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'inhibiteur est utilisé en une quantité représentant de 0,0001% à 10%
du poids total de la composition et de préférence en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du poids total de la composition.

9. Composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable au moins un inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium et au moins un produit à effet irritant.

10. Composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium et au moins un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation.

11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le composé
diminuant la synthèse, la libération et/ou factivité d'au moins un médiateur de l'inflammation est un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité
d'au moins un médiateur de l'inflammation cutanée.

12. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 ou 11, caractérisée en ce que le composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation est choisi parmi les antagonistes de substance P et/ou de CGRP, les inhibiteurs de NO-synthase, les antagonistes de bradykinine, les antagonistes de cytokines, les antagonistes d'histamine, les antagonistes du facteur de nécrose tumorale de type .alpha.
(TNF.alpha.).

13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que les antagonistes sont des antagonistes réceptoriels.

14. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce que l'antagoniste de substance P est choisi parmi les substances assurant une diminution de l'extravasation du plasma au travers de la paroi vasculaire induite par la capsaïcine ou par une stimulation nerveuse antidromique et les substances provoquant une inhibition de la contraction des muscles lisses induites par l'administration de substance P.

15. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que l'antagoniste de substance P est choisi parmi les peptides, les composés comprenant au moins un hétérocycle, les composés azotés comprenant au moins un cycle benzénique, les sels de cations monovalents, divalents et trivalents, les eaux thermales, les extraits végétaux et leurs mélanges.

16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que le peptide est le sendide ou le spantide II.

17. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que le composé
comprenant au moins un hétérocycle est un composé hétérocyclique azoté
oxygéné ou soufré choisi parmi les dérivés de 2-tricyclyl-2-amino-éthane, les dérivés de spirolactame, les dérivés de quinuclidine, les dérivés azacycliques, les dérivés d'aminopyrrolidine, les dérivés de pipéridine, les aminoazahétérocycles, les dérivés d'isoindole, les dérivés du furanne, les dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du benzothiophène, et notamment les tétrazolyl-benzofuranne-carboxamides ou les tétrazolyl-benzothiophène-carboxamides.

18. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que le sel est choisi parmi les chlorures, acétates, carbonates, bicarbonates, salicylates, borates, nitrates, hydroxydes, sulfates, persulfates, des glycérophosphates, les sels d'.alpha.-hydroxy-acides, les sels d'acides de fruits, les sels d'acides aminés et les sels d'acides gras de strontium, de magnésium, de lanthanides de numéro atomique allant de 57 à 71, de cobalt, de nickel, de manganèse, de baryum, d'yttrium, de cuivre, d'étain, de rubidium, de lithium et de zinc.

19. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'eau thermale est une eau provenant d'une source du bassin de Vichy.

20. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'extrait végétal est un extrait d'Iridacée.

21. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce que (antagoniste de CGRP est choisi parmi les substances assurant une diminution de la vasodilatation induite par la capsaïcine ou par une stimulation électrique antidromique (appliquée sur un nerf afférent) et/ou une inhibition de la libération de CGRP par les fibres nerveuses sensitives et les substances provoquant une inhibition de la contraction du muscle lisse du vas deferens induite par le CGRP.

22. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que l'antagoniste de CGRP est choisi parmi le CGRP 8-37 (séquence des acides aminés 8 à 37 de la partie N-terminale du CGRP), les anticorps anti-CGRP, les extraits végétaux ou de micro-organismes.

23. Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que l'extrait végétal est un extrait d'Iridacée.

24. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que l'extrait de micro-organisme est un extrait de bactéries filamenteuses non fructifiantes.

25. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'inhibiteur de NO-synthase est choisi parmi les substances qui permettent in situ sur l'homme d'inhiber partiellement, voire totalement, la synthèse de monoxyde d'azote (NO).

26. Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que l'inhibiteur de NO-synthase est choisi parmi les composés inhibant la synthèse et/ou accélérant le catabolisme de la NO-synthase, les composés neutralisant la NO-synthase ou les composés intervenant en diminuant le signal transduit par la NO-synthase.

27. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce que l'antagoniste de la bradykinine est choisi parmi les composés inhibant la synthèse et/ou accélérant le catabolisme de la bradykinine, les composés neutralisant la bradykinine, les composés bloquant les récepteurs de la bradykinine tels que ceux qui interférent avec les effets de la bradykinine par leur fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2), les composés inhibant la synthèse des récepteurs de la bradykinine ou les composés intervenant en diminuant le signal transduit par la bradykinine.

28. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce que l'antagoniste d'histamine, de cytokines ou de TNF-.alpha. est une substance choisie parmi les antagonistes réceptoriels d'histamine, de cytokines ou de TNF-.alpha., ou parmi les antagonistes de la libération et/ou de la synthèse d'histamine, de cytokines ou de TNF-.alpha.

29. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 28, caractérisée en ce que le composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation est en une quantité
représentant de 0,0001 % à 5% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,001 % à 2% du poids total de la composition.

30. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 29, caractérisée en ce que l'inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium est en une quantité représentant de 0,0001 % à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du poids total de la composition.

31. Procédé de traitement cosmétique pour augmenter le seuil de tolérance de la peau, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium.

32. Procédé de traitement cosmétique pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau sensible ou d'une peau intolérante, comprenant l'application topique sur ladite peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un composé
inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium.

33. Procédé de traitement cosmétique en vue de diminuer l'effet irritant d'une composition cosmétique, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium.

34. Procédé de traitement cosmétique pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmiliements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs et/ou les érythèmes, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium.