CA2322149A1

CA2322149A1 - Use of a compound inhibiting the activity of a sodium channel and a calcium channel in a composition for topical use

Info

Publication number: CA2322149A1
Application number: CA002322149A
Authority: CA
Inventors: Isabelle Nonotte; Lionel Breton
Original assignee: Individual
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-02-25
Publication date: 1999-09-10
Also published as: FR2775594B1; JP2002505268A; AU3256499A; FR2775594A1; EP1059912A2; WO1999044579A3; WO1999044579A2

Abstract

The invention concerns the use of at least a compound partially or totally inhibiting the activity of a sodium channel and a calcium channel in a cosmetic and/or pharmaceutical composition, to increase the skin tolerance threshold, particularly for delicate or sensitive skins and more particularly to eliminate itching, pruritus, gnawing, tingling and/or erythema.

Description

Utilisation d'un composé inhibant l'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium dans une composition à usage topique La présente invention se rapporte à futüisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'un canal sodium ou à d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans une composition cosmétique etlou pharmaceutique, pour augmenter le seuil de tolérance de la peau, particulièrement des peaux sensibles ou des peaux intolérantes, et plus 1o spécialement pour supprimer les démangeaisons, les prurits, les tiraillements, les picotements etlou les érythèmes.
II est connu que la peau réagit aux agressions externes et que certaines peaux sont plus sensibles ou plus intolérantes que d'autres. Les mécanismes par lesquels la peau réagit à ces agressions étaient jusqu'à présents inconnus.
Ainsi par exemple, personne ne connaissait exactement le processus mis en cause dans la sensibilité ou l'intolérance de la peau. Certains pensaient qu'une peau sensible était une peau qui réagissait aux produits cosmétiques, d'autres qu'il s'agissait d'une peau qui réagissait à plusieurs facteurs extérieurs, pas 2o forcément liés aux produits cosmétiques.
Par ailleurs, on assimilait les peaux sensibles ou intolérantes à des peaux allergiques.
Du fait que fon connaissait mal les mécanismes par lesquels fa peau réagit aux agressions externes, il était jusqu'à présent très difficile de prévenir une réponse de la peau à ces agressions et particulièrement de traiter les peaux sensibles ou intolérantes. Ainsi, on les traitait indirectement, par exemple en limitant dans les compositions cosmétiques l'emploi de produits à caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les parfums.
Certains tests ont bien été mis au point pour tenter de cerner les peaux sensibles, par exemple des tests à l'acide lactique et au DMSO qui sont connus pour être des substances irritantes : voir par exemple l'article de K.
Lammintausta et al., Dermatoses, 1988, _3fi, pages 45-49, et l'article de T.
Agner et J. Serup, Clinicat and Experimental Dermatology, 1989, _14, pages 214-217.

WO 99/44579 Use of a compound inhibiting the activity of a sodium channel or a calcium channel in a composition for topical use The present invention relates to futüisation of at least one inhibiting compound partially or totally the activity of a sodium channel or a channel calcium, with the exception of lanthanum and lanthanides, in a cosmetic composition and / or pharmaceutical, to increase the skin's tolerance threshold, particularly sensitive skin or intolerant skin, and more 1o especially to suppress itching, pruritus, struggle, tingling and / or erythema.
It is known that the skin reacts to external aggressions and that certain skins are more sensitive or more intolerant than others. Mechanisms by which the skin reacts to these attacks were hitherto unknown.
So for example, nobody knew exactly the process cause in the sensitivity or intolerance of the skin. Some thought that sensitive skin was skin that reacted to cosmetics, others that it was a skin that reacted to several external factors, not 2o necessarily linked to cosmetic products.
In addition, sensitive or intolerant skin was assimilated to skin allergic.
Because my knowledge of the mechanisms by which the skin reacts to external assaults, it has so far been very difficult to prevent an response of the skin to these attacks and particularly to treat the skin sensitive or intolerant. So they were treated indirectly, for example in limiting in cosmetic compositions the use of products with character irritants such as surfactants, preservatives or perfumes.
Some tests have been developed to try to identify the skins sensitive, e.g. known lactic acid and DMSO tests to be irritating substances: see for example the article by K.
Lammintausta et al., Dermatoses, 1988, _3fi, pages 45-49, and the article by T.
Agner and J. Serup, Clinicat and Experimental Dermatology, 1989, _14, pages 214-217.

WO 99/44579

2 PCT/FR99100430 Malheureusement, ces tests ne permettent pas de caractériser correctement les mécanismes par lesquels la peau réagit aux agressions externes ni de comprendre ceux régissant les peaux sensibles ou les peaux intolérantes.
La demanderesse a maintenant découvert que la réaction de la peau aux agressions externes est liée à une modification de l'excitabilité cutanée.
En effet, les men ~branes cellulaires. de chaque fibre nerveuse ou de certaines cellules cutanées, telles que les kératinocytes et les mélanocytes, comportent lo de nombreux canaux ioniques, et notamment des canaux sodiques ou calciques. Le rôle de ces différents canaux est de permettre aux ions sodium ou calcium un passage de part et d'autre de la membrane cellulaire. Ces échanges ioniques (entrées de sodium ou de calcium chargés positivement) conduisent à des modifications ëlectriques qui rendent les fibres nerveuses sensitives ou les cellules cutanées, telles que les kératinocytes et les mélanocytes, plus ou moins excitables.
Après de nombreux tests, la demanderesse a trouvé que les fibres nerveuses sensitives présentent dans la peau ainsi que certaines cellules cutanées telles 2o que les kératinocytes et les mélanocytes, comportaient des canaux sodium ou calcium. D'autre part, ia demanderesse a également constaté qu'il existe un lien entre l'activité de ces canaux et le seuil d'excitabilité de la peau, particulièrement dans les peaux sensibles ou dans les peaux intolérantes. Elle a donc trouvé que l'on pouvait agir sur ces canaux pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau.
A la connaissance de la demanderesse, personne n'avait, jusqu'à ce jour, établi un lien entre les canaux sodique ou calcique des fibres nerveuses sensitives du système nerveux périphérique cutané et le seuil de tolérance de la peau et n'avait trouvé que l'on pouvait augmenter le seuil de tolérance d'une peau en inhibant l'activité de ces canaux. Les substances inhibitrices de ces canaux, et qui donc diminuent l'entrée d'ions sodium ou calcium dans les cellules, sont appelées composés inhibiteurs.
Par conséquent, l'utilisation de composés inhibant partiellement ou totalement un canal sodium ou un canal calcium présents dans le tissu cutané peut permettre d'augmenter le seuil de tolérance de la peau. 2 PCT / FR99100430 Unfortunately, these tests do not allow to correctly characterize the mechanisms by which the skin reacts to external aggressions or understand those governing sensitive skin or intolerant skin.
The Applicant has now discovered that the reaction of the skin to external aggression is linked to a change in skin excitability.
Indeed, cellular men ~ branes. of each nerve fiber or some skin cells, such as keratinocytes and melanocytes, have lo many ion channels, including sodium channels or calcium. The role of these different channels is to allow sodium ions or calcium a passage on either side of the cell membrane. These ionic exchanges (positively charged sodium or calcium inputs) lead to electrical changes that make the nerve fibers sensitive cells or skin cells, such as keratinocytes and melanocytes, more or less excitable.
After numerous tests, the Applicant has found that the nerve fibers sensitive present in the skin as well as certain skin cells such 2o that the keratinocytes and the melanocytes, contained sodium channels or calcium. On the other hand, the plaintiff also found that there is a link between the activity of these channels and the threshold of skin excitability, particularly in sensitive skin or in intolerant skin. She therefore found that we could act on these channels to increase the threshold of skin tolerance.
To the applicant's knowledge, no one had, to date, established a link between the sodium or calcium channels of sensitive nerve fibers of cutaneous peripheral nervous system and the skin's tolerance threshold and had found that one could increase the tolerance threshold of a skin in inhibiting the activity of these channels. The inhibitory substances of these channels, and which therefore decrease the entry of sodium or calcium ions into cells, are called inhibitor compounds.
Therefore, the use of compounds partially or totally inhibiting a sodium channel or a calcium channel present in the skin tissue can allow to increase the tolerance threshold of the skin.

3 Ainsi, empêcher partiellement, voire totalement, l'entrée de sodium ou de calcium dans la cellule revient à augmenter le seuil d'excitabilité ou de tolérance de la peau.
Aussi, la présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé
inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans etlou pour la préparation d'une composition pour augmenter le seuil de tolérance de la peau.
Par seuil de tolérance de la peau on entend Ie seuil d'excitabilité de la peau au delà duquel la peau répond à unc~agre~sion extérieure par des signes tels que des sensations dysesthésiques, c'est à dire des sensations plus ou moins douloureuses ressenties dans une zone cutanée comme les picotements, les is fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs ou érythèmes etc..
Par agression extérieure à titre d'exemple, on entend aussi bien les produits à
caractère irritant tels que les tensioactifs, les conservateurs ou les parfums, que l'environnement, les émotions, les aliments, le vent, les frottements, le rasoir, le savon, les tensioactifs, l'eau dure à forte concentration de calcaire, les variations de température ou la laine, etc..
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé
inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un cana!
calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la fabrication d'une composition à usage topique pour prévenïr, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements etlou les rougeurs etlou les érythèmes.
L'invention se rapporte encore à l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal 3s calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte etlou d'au moins un mélanocyte, à l'exception du lanthane et des 3 Thus, partially or even completely preventing the entry of sodium or calcium in the cell comes back to increase the threshold for excitability or skin tolerance.
Also, the present invention relates to the use of at least one compound partially or totally inhibiting the activity of at least one sodium channel or a calcium channel, with the exception of lanthanum and lanthanides, in etlou for the preparation of a composition for increasing the tolerance threshold of the skin.
By skin tolerance threshold is meant the skin excitability threshold at beyond which the skin responds to an external ~ agre ~ sion by signs such as dysesthetic sensations, i.e. more or less sensations painful feeling in a skin area such as tingling, is tingling, itching or itching, burning, feeling overheating, discomfort, tightness and / or redness or erythema etc.
By external aggression by way of example, we mean both products at irritants such as surfactants, preservatives or perfumes, that the environment, the emotions, the food, the wind, the friction, the razor, the soap, surfactants, hard water with a high concentration of lime, temperature variations or wool, etc.
Another subject of the invention is the use of at least one compound inhibiting partially or totally the activity of at least one sodium channel or of a cana!
calcium, with the exception of lanthanum and lanthanides, in and / or for the manufacture of a composition for topical use for preventing, treating, or even remove, tingling, tingling, itching or pruritus, burns, overheating, discomfort, tightness etlou redness and / or erythema.
The invention also relates to the use of at least one inhibiting compound partially or totally the activity of at least one sodium channel or of a channel 3s calcium from at least one sensitive skin nerve fiber and / or at least one keratinocyte and / or at least one melanocyte, with the exception of lanthanum and

4 lanthanides, dans etlou pour (a fabrication d'une composition à usage topique pour augmenter le seuil de tolérance de la peau.
L'invention se rapporte encore à l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans etlou pour la .fabrication d'une composition à usage topique pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les lo démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs etlou les érythèmes.
L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à
l'exception du lanthane et des lanthanides, présent ou non dans le tissu cutané, pour augmenter le seuil de tolérance de la peau ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs et/ou les érythèmes, que le canal soit ou non associé à une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte.
On a vu précédemment dans le texte que certaines peaux réagissent beaucoup plus rapidement aux agressions externes et sont plus sensibles ou plus intolérantes qu'une peau normale.
Mais ces peaux sensibles ou intolérantes, qui ne sont pas des peaux allergiques dans la mesure où aucun mécanisme immunologique n'est mis en oeuvre, répondent aux agressions externes par les mêmes signes que la peau normale mais de manière plus rapides et parfois plus violente.
Ainsi, les mécanismes qui prévalent pour la réponse de la peau normale aux agressions externes sont les mêmes, dans une moindre mesure, que ceux qui sont impliqués dans les peaux sensibles ou des peaux intolérantes, en réponse aux mêmes agressions.

Ainsi la demanderesse a maintenant découvert que les peaux sensibles ou les peaux intolérantes sont également liées à une modification de l'excitabilité
cutanée. 4 lanthanides, in etlou pour (a manufacture of a composition for topical use to increase the tolerance level of the skin.
The invention also relates to the use of at least one inhibiting compound partially or totally the activity of at least one sodium channel or of a channel calcium from at least one sensitive skin nerve fiber and / or at least one keratinocyte and / or at least one melanocyte, with the exception of lanthanum and lanthanides, in etlou for the manufacture of a composition for topical use to prevent, treat, or even suppress, tingling, tingling, the lo itching or pruritus, burning, heating sensations, discomfort, tightness and / or redness and / or erythema.
The subject of the invention is also a method of cosmetic treatment of the skin, comprising topical application to the skin of a topical composition cosmetic containing at least one compound partially inhibiting or totally the activity of at least one sodium channel or one calcium channel, except lanthanum and lanthanides, present or not in the fabric skin, to increase the tolerance threshold of the skin or to prevent, treat, see remove, tingling, tingling, itching or pruritus, burns, overheating, discomfort, tightness and or redness and / or erythema, whether or not the canal is associated with a fiber sensitive skin nerve and / or at least one keratinocyte and / or at least a melanocyte.
We saw previously in the text that certain skins react a lot more quickly to external aggressions and are more sensitive or more intolerant of normal skin.
But these sensitive or intolerant skins, which are not skins allergic insofar as no immunological mechanism is implemented work, respond to external aggressions with the same signs as the skin normal but faster and sometimes more violent.
Thus, the mechanisms that prevail for the normal skin response to external assaults are the same, to a lesser extent, as those who are involved in sensitive skin or intolerant skin, in response to the same assaults.

Thus the Applicant has now discovered that sensitive skin or intolerant skin is also linked to a change in excitability cutaneous.

5 Par conséquent, l'utilisation de composés inhibant partiellement ou totalement l'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium peut également permettre d'augmenter le seuil de tolérance des peaux sensibles ou des peaux intolérantes.
lo Ainsi, empêcher partiellement, voire totalement, l'entrée de sodium ou de calcium dans la cellule revient à augmenter le seuïl d'excitabilité ou de tolérance des peaux sensibles ou des peaux intolérantes.
Ainsi plus particulièrement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé inhibant partiellement ou totalement !'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, dans et/ou pour la préparation d'une composition pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau sensible ou d'une peau intolérante ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements, les rougeurs et/ou les érythèmes, que le canal soit ou non un canal sodium ou calcium d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte et/ou d'au moins un mélanocyte.
De même, l'invention a pour objet un procédé de traitement cosmétique d'une peau sensible ou d'une peau intolérante comprenant l'application topique sur ladite peau d'une composition topique cosmétique contenant au moins un composé inhibant partiellement ou totalement l'activité d'au moins un canal sodium ou d'un canal calcium, à l'exception du lanthane et des lanthanides, 3o pour augmenter le seuil de tolérance d'une peau sensible ou d'une peau intolérante ou pour prévenir, traiter, voire supprimer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements etlou les rougeurs etlou les érythèmes, que le canal soit ou non un canal sodium ou d'un canal calcium 3s d'au moins une fibre nerveuse sensitive cutanée etlou d'au moins un kératinocyte etlou d'au moins un mélanocyte.

WO 99/44579 5 Therefore, the use of compounds partially or totally the activity of a sodium channel or a calcium channel can also allow to increase the tolerance threshold for sensitive skin or skin intolerant.
lo Thus, partially or even completely prevent the entry of sodium or calcium in the cell amounts to increasing the threshold of excitability or tolerance of sensitive skin or intolerant skin.
Thus more particularly, the invention relates to the use of at least a compound partially or totally inhibiting the activity of at least one channel sodium or a calcium channel, with the exception of lanthanum and lanthanides, in and / or for the preparation of a composition for increasing the threshold of tolerance of sensitive skin or intolerant skin or to prevent, treat, even suppress, tingling, tingling, itching or pruritus, burns, feelings of overheating, discomfort, tightness, redness and / or erythema, whether or not the canal is a sodium or calcium channel of at least one sensitive nerve fiber in the skin and / or at least one keratinocyte and / or at least one melanocyte.
Likewise, the subject of the invention is a method of cosmetic treatment of a sensitive skin or intolerant skin including topical application to said skin of a topical cosmetic composition containing at least one compound partially or totally inhibiting the activity of at least one channel sodium or a calcium channel, with the exception of lanthanum and lanthanides, 3o to increase the tolerance threshold for sensitive skin or skin intolerant or to prevent, treat or even suppress tingling, tingling, itching or pruritus, burning, sensations overheating, discomfort, tightness and / or redness and / or erythema, whether or not the channel is a sodium channel or a calcium channel 3s of at least one sensitive skin nerve fiber and / or at least one keratinocyte and / or at least one melanocyte.

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6 PCT/FR99100430 Bien entendu selon (invention, il est possible d'utiliser un inhibiteur qui est à la fois un inhibiteur d'au moins un canal calcium et d'au moins un canal sodium ou encore d'utiliser les inhibiteurs de canaux calcium et sodium seuls ou en mélange.
Parmi les canaux sodium ou calcium on peut citer les canaux calcium voltage dépendant de type L, T, N, P, Q et R tels que décrits dans la revue "Pharmacological Review", (1992, yoa. 44, 3, 363-375) ainsi que les canaux sodium décrits dans la revue "International Revue of Cytology", (1993, vol.
137c, 55-103) ou dans la revue "Anne. Rev. Biophys. Chem.", (1991, tome 20, 65-78) ou encore dans la revue "J. Gen. Physiol.", (1993, vol.101, 153-182).
Particulièrement, un des canaux sodiques peut être le canal ASIC (Acid Sensing lonic Chanel) décrit par M. Lazdunski et colt. dans Nature, vol. 386, pp. 173-177, mars 1997.
Toutes les substances agissant comme inhibiteurs de l'activité d'un canal sodium ou d'un canal calcium peuvent être utilisées conformément à
l'invention.
2o Pour qu'une substance soit reconnue comme inhibiteur de l'activité d'un canal sodium ou d'un canai calcium conformément à l'invention, elle doit répondre à
l'une au moins des caractéristiques suivantes - répondre comme une substance antagoniste calcique dans le rnodéle décrit par J. P. Galizzi et collaborateurs (J. Biol. Chem., 1987, 262, page 6947) ;
- répondre comme une substance antagoniste sodique dans le modèle décrit par Y. Jacques et collaborateurs (J; Biol. Chem., 1987, 253, page 7383) ;
- répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux calcium de type L, décrits par H. R. Lee et collaborateurs, (Life Sciences, 1984, 35, page 721 ), et/ou par Schoemaker et collaborateurs, (Eur. J. Pharmacol. , 1985, 111, page 273), etlou par I. J. Reynolds et collaborateurs, (J. Pharmacol Exp. Ther., 1986, 236, page 731 ) ;
- répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux calcium de type N, décrits par J. A. Wagner et collaborateurs, (J. Neuroscience, 1998, 8, page 3354) ;
- répondre comme une substance se liant spécifiquement dans les modèles de fixation aux canaux sodium, décrits par W. A. Catterall et collaborateurs, (J. 6 PCT / FR99100430 Of course according to (invention, it is possible to use an inhibitor which is at the times an inhibitor of at least one calcium channel and at least one sodium channel or still to use calcium and sodium channel blockers alone or in combination mixed.
Among the sodium or calcium channels, mention may be made of the calcium voltage channels dependent on type L, T, N, P, Q and R as described in the review "Pharmacological Review", (1992, yoa. 44, 3, 363-375) as well as the channels sodium described in the journal "International Revue of Cytology", (1993, vol.
137c, 55-103) or in the journal "Anne. Rev. Biophys. Chem.", (1991, tome 20, 65-78) or in the review "J. Gen. Physiol.", (1993, vol.101, 153-182).
In particular, one of the sodium channels may be the ASIC channel (Acid Sensing lonic Chanel) described by M. Lazdunski et al. in Nature, vol. 386, pp. 173-177, March 1997.
All substances acting as inhibitors of channel activity sodium or calcium channel can be used according to the invention.
2o For a substance to be recognized as an inhibitor of the activity of a channel sodium or calcium canai according to the invention, it must meet at least one of the following - respond as a calcium antagonist substance in the model described by JP Galizzi et al. (J. Biol. Chem., 1987, 262, page 6947);
- respond as a sodium antagonist substance in the model described by Y. Jacques et al. (J; Biol. Chem., 1987, 253, page 7383);
- respond as a substance specifically binding in the models of attachment to type L calcium channels, described by HR Lee and collaborators, (Life Sciences, 1984, 35, page 721), and / or by Schoemaker and collaborators, (Eur. J. Pharmacol., 1985, 111, page 273), and / or by IJ Reynolds and collaborators, (J. Pharmacol Exp. Ther., 1986, 236, page 731);
- respond as a substance specifically binding in the models of attachment to type N calcium channels, described by JA Wagner and collaborators, (J. Neuroscience, 1998, 8, page 3354);
- respond as a substance specifically binding in the models of attachment to sodium channels, described by WA Catterall et al., (J.

7 Biol. Chem., 1979, 254, page 11379) ou par G. B. Brown, (J. Neuroscience, 1986, 6, page 2064) ;
- répondre comme une substance antagoniste calcique dans un modèle d'organe isolé (comme l'aorte contractée par action du chlorure de potassium) tel que décrit par Y. Ofcamiya et collaborateurs, (Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, page 49).
A titre d'exemple, sont utilisables dans l'invention comme inhibiteurs de canaux cationiques : la Nicardipine, la. Nitrendipine, la Nifedipine, la Nimodipine, la Niguldipine, l'Amiloride, le Pimozide, la Quinidine, la Quinidine sulfate, le Rouge 1o de Ruthenium, le Vérapamil, la N-acétylprocainarnide, fApamine, la Cyproheptadine, le Diltiazem, la Loperamide.
Préférentiellement selon l'invention, on utilise le Vérapamil etlou fAmiloride.
I5 La quantité d'inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium utilisée selon (invention, est bien entendu fonction de l'effet recherché
et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, l'inhibiteur peut être en une quantité
20 représentant de 0,0001 % à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du poids total de la composition.
De façon avantageuse, selon l'invention au moins un inhibiteur d'au moins un 25 canal sodium ou d'au moins un canal calcium peut être associé à des produits à
effet irritant utilisés couramment dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, produits qui sont parfois des actifs cosmétiques ou pharmaceutiques. La présence d'un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium dans une telle composition, qu'elle soit cosmétique ou pharmaceutique, 3o comprenant un produit ayant un effet irritant permet d'atténuer fortement, voire de supprimer cet effet irritant.
Cela permet en outre d'augmenter ia quantité de principe actif à effet irritant par rapport à la quantité de principe actif normalement utilisée, en vue d'une efficacité améliorée.
L'invention concerne plus particulièrement une composition, cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en 'ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un inhibiteur d'au moins un canal sodium ou d'au moins un canal calcium et au moins un produit à effet irritant.
Comme produits à effet irritant, on peut citer par exemple les tensioactifs (ioniques ou non-ioniques), les conservateurs, les solvants organiques ou les actifs comme les a-hydroxy-acides (acide citrique, malique, glycolique, tartrique, mandélique, lactique), les ~i-hydroxyacides (l'acide salicylique et ses dérivés}, les a-céto-acides, les ~i-cétoacides, les rétinoïdes (rétinol, rétinal, acide 1o rétinoïque), les anthralines (dioxyanthranol), les anthranoïdes, les peroxydes (notamment de benzoyle), le minoxidil, les sels de lithium, les antimétabolites, la vitamine D et ses dérivés, les teintures ou colorants capillaires (paraphénylènediamine et ses dérivés, les aminophénols), les solutions alcooliques parfumantes (parfums, eaux de toilette, après rasage, déodorants), les agents antitranspirants (certains sels d'aluminium}, les actifs dépilatoires ou de permanentes (thiols), les actifs dépigmentants (hydroquinone).
Préférentiellement, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium est un inhibiteur comme décrit précédémment dans le texte.
Quelque soit le phénomène conduisant aux peaux sensibles ou intolérantes, il existe un point commun à tous ces mécanismes qui se traduit par une réaction inflammatoire dont la facette terminale se mesure par la libération par les cellules mastocytaires de la peau d'au moins un médiateur de l'inflammation tels que l'histamine, la sérotonine, fhéparine, les leukotriènes, les prostaglandines, les cytokines, le monoxyde d'azote ou des espèces oxygénées réactives.
Dans certains cas, comme par exemple les peaux sensibles, l'ensemble du mécanisme est également sous le contrôle des terminaisons nerveuses 3o sensitives qui libèrent des neuropeptides, notamment la substance P et le CGRP.
Le but recherché par la présente invention est d'obtenir un effet bénéfique le plus étendu possible dans le traitement de toutes ces affections cutanées et donc de proposer une composition qui agit sur plusieurs composantes de ces affections.

Ainsi, selon un autre aspect la présente invention a pour objet une composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium et au moins un composé
s diminuant la synthèse, la Libération etlou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation.
Par milieu cosmétiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses, les ongles, les cheveux.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend au moins un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation cutanée en association avec un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium.
ls Préférentiellement, (inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium est un inhibiteur comme décrit précédemment dans le texte.
Le composé diminuant la synthèse, la libération etlou l'activité d'au moins un 2o médiateur de l'inflammation est de préférence choisi parmi les anti-inflammatoires stéroidiens ou non stéroidiens, les antagonistes de substance P
etlou de CGRP, les inhibiteurs de NO-synthase, les antagonistes de bradykinine, les antagonistes de cytokines, les antagonistes d'histamine, les antagonistes du facteur de nécrose tumorale de type a (TNFa).
2s Préférentiellement, lorsque fon utilise un antagoniste, celui-ci est antagoniste réceptariel.
Parmi les agents anti-inflammatoires stéroïdiens on peut citer à titre d'exemple 30 l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol.
Par agents anti-inflammatoires non-stéroïdiens, on entend ici les agents anti-inflammatoires tels que décrits par Schorderet et Dayer dans Pharmacologie, "Des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques", 1992, chapitre 3s 37, pages 541-561, 2ième édition, Frison-RocheISlatkine éditeurs. II s'agit des acides arylcarboxyliques, comme les dérivés de l'acide salicylique ou les dérivés de l'acide anthranilique, des acides arylalcanoïques, tels que les acides arylacétiques et hétéro-arylacétiques ou les acides arylpropioniques, des acides énoliques, comme les dérivés de la pyrazolone ou les oxicames, et des dérivés non acides, comme par exemple le bufexamac (Merck Index, 11 ième édition (M.I.) 1462), la benzydamine (M.I. 1136), fépirizole (M.I. 3572), la fluproquazone (M.I. 4120) ou la tiaramide (M.I. 935fi).
L'antagoniste de substance P est .choisi parmi les substances assurant une diminution de l'extravasation du plasma au travers de la paroi vasculaire induite lo par la capsaïcine ou par une stimulation nerveuse antidromique et les substances provoquant une inhibition de la contraction des muscles lisses induites par l'administration de substance P.
L'antagoniste de substance P est choisis parmi les peptides, fes composés non peptidiques comme ceux comprenant au moins un hétérocycle, les composés azotés comprenant au moins un cycle benzénique, les sels de cations monovalents, divalents et trivalents, les eaux thermales, les extraits végétaux ou de micro-organismes, et leurs mélanges.
2o On peut utiliser dans l'invention par exemple comme peptide antagoniste de substance P le sendide et le spantide II.
Le sendide correspond à la formule Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH2 dans laquelle Tyr représente la tyrosine, D-Phe représente la D-phénylalanine, Phe représente la phénylalanine, D-His représente la D-histidine, Leu représente la leucine, Met représente la méthionine.
Le spantide II correspond à la formule D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-Cl2Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH2 dans laquelle D-NicLys représente le nicotinate de D-lysïne, Pro représente la proline, 3-Pal représente la 3-pyridyl-alanine, D-CI2Phe représente la D-dichlorophénylalanine, Asn représente l'asparagine, D-Trp représente le D-tryptophane, Phe représente la phénylalanine, Leu représente la leucine, Nle représente la nor-leucine.
On peut également utiliser dans l'invention, comme peptide antagoniste de substance P, les peptides décrits dans tes documents US-A-4.472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92122569 et GB-A-2216529.
Les antagonistes de substance P non peptidiques utilisables dans l'invention sont notamment des composés comprenant un hétéroatome lié directement ou indirectement à un cycle benzénique ou contenu dans un hétérocycle. En particulier cet hétéroatome est un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme composé hétérocyclique, on peut notamment utiliser dans (invention 2o ceux décrits dans les documents suivants : EP-A-360390, EP-A-4.29366, EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A-514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-90105525, WO-A-90/05729, WO-A-99118878, WO-A-91118899, WO-A-92/12151, WO-A-92115585, WO-A-92117449, WO-A-92/20676, WO-A-93100330, WO-A-93/00337, WO-A-93101159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93106099, WO-A-93/09116.
En particulier, le composé comprenant au moins un hétérocycle azoté est un dérivé de 2-tricyclyi-2-amino-éthane, un dérivé de spirolactame, un dérivé de quinuclidine, un dérivé azacyclique, un dérivé d'aminopyrrolidine, un dérivé
de pipéridine, un aminoazahétérocycle ou un dérivé d'isoindole.
Comme autres composés hétérocycliques, on peut citer les composés hétérocycliques oxygénés ou soufrés tels que les dérivés du furanne, les dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du benzothiophène, comportant éventuellement des substituants azotés, tels que les composés hétérocycliques décrits dans les documents US-A-4931459, US-WO 99144579 ~ 2 PCT/FR99/00430 A-4910317 et EP-A-299457, et plus spécialement les alcoxy- etlou aryloxy-tétrazolyl-benzofuranne-carboxamides ou les alcoxy- etlou aryloxy- tétrazolyl-benzothiophène-carboxamides.
Comme composés comportant un atome d'azote lié directement ou indirectement à un noyau benzénique, on peut citer ceux décrits dans les documents suivants : EP-A-522808 et WO-A-93/01165 et WO-A-93/10073.
Les sels de cations utilisables _ dans- l'invention sont notamment les sels de strontium, de magnésium, de lanthanides de numéro atomique allant de 57 à
l0 71, de cobalt, de nickel, de manganèse, de baryum, d'yttrium, de cuivre, d'étain, de rubidium, de lithium et de zinc.
Ces sels peuvent être par exemple des carbonates, des salicylates, des bicarbonates, des sulfates, des glycérophosphates, des borate~~des chlorures, des nitrates, des acétates, des hydroxydes, des persulfates ainsi que des sels d'a-hydroxyacides (citrates, tartrates, lactates, malates) ou d'acides de fruits, ou encore des sels d'acides aminés (aspartate, arginate, glycocholate, fumarate) ou des sels d'acides gras (palmitate, oléate, caséinate, béhénate). De préférence, le sel est choisi parmi le nitrate de strontium, de manganèse, 2o d'yttrium ou de magnésium, le borate de strontium, de manganèse, d'yttrium ou de magnésium, le chlorure de strontium, de manganèse ou de magnésium, le sulfate de magnésium, de manganèse ou de strontium. Encore plus préférentiellement, ces sels sont le chlorure ou le nitrate de strontium.
Parmi les eaux thermales utilisables selon l'invention on peut citer plus particulièrement les eaux thermales du bassin de Vichy, comme celles provenant des sources Célestins, Chomel, Grande-Grille, Hôpital, Lucas et Parc.
Préférentiellement, selon l'invention, on utilise l'eau de la source Lucas.
On peut également utiliser selon l'invention comme antagoniste de substance P, un extrait préparé à partir de matériel végétal comme par exemple un extrait d'Iridacées.
L'extrait d'Iridacée peut être tout extrait préparé à partir de matériel végétal issu de la famille des Iridacées.
L'extrait d'Iridacée peut être obtenu à partir de matériel végétal issu de plante WO 99144579 ~ 3 PCT/FR99100430 entière cultivée in vivo ou issu de culture in vitro.
Ainsi, par exemple selon l'invention l'extrait peut être un extrait d'organe voire de cellules d'organe d'au moins une Iridacée (racines, tige, feuille) ou encore un extrait de cellules indifférenciées d'au moins une Iridacée.
De préférence on utilise un extrait obtenu à partir de cellules indifférenciées obtenues par culture in vivo ou in vitro La pression de sélection imposée par. les conditions physico-chimiques lors de la croissance des cellules végétales in vitro permet d'obtenir un matériel végétal 1o standardisé et disponible tout au long de l'année contrairement aux plantes cultivées in vivo.
Par culture in vitro, on entend l'ensemble des techniques connues de l'homme du métier qui permet de manière artificielle l'obtention d'un végétal ou d'une partie d'un végétal.
On peut ainsi utiliser par exemple selon l'invention un extrait de racines d'au moins une Iridacée cultivées in vitro ou encore un extrait de cellules indifférenciées d'au moins une Iridacée.
De préférence, on utilise un extrait obtenu à partir de matériel végétal cultivé in 2o vitro et encore plus préférentiellement un extrait obtenu à partir de cellules indifférenciées cultivées in vitro.
Par cellules végétales indifférenciées, on entend toute cellule végétale ne présentant aucun des caractères d'une spécialisation particulière et capable de vivre par elle-même et non en dëpendance avec d'autres cellules. Ces cellules végétales indifférenciées sont éventuellement aptes, sous l'effet d'une induction, à toute différenciation conforme à leur génome.
Selon la méthode de culture choisie, et en particulier selon le milieu de culture choisi, il est possible d'obtenir, à partir d'un même expiant, des cellules 3o végétales indifférenciées présentant des caractères différents.
La famille des Iridacées (ou Iridées) compte environ 750 espèces.
Les plantes de la famille des Iridacées sont surtout utilisées pour leur propriétés aromatiques et ornementales.
Parmi les genres d'Iridacées utilisables selon l'invention, on peut citer à
titre d'exemple les genres Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium ou encore Hermodactylus.

WO 99/44579 ~4 PCTIFR99100430 Comme matériel végétal utilisable on peut citer celui provenant d'Iris germanica, d'Iris florentina, d'Iris palüda, de Crocus versicolor, de Romulea bulbucodium ou encore de Gladiolus communis.
Plus particulièrement, selon l'invention, on utilise du matériel végétal issu du genre Iris et préférentiellement du matériel végétal d'Iris palüda.
Toute méthode d'extraction connue de l'homme du métier peut être utilisée pour préparer l'extrait contenu dans la composition selon l'invention.
io On peut, en particulier, citer les extraits alcooliques, notamment éthanoliques ou encore hydroalcooliques.
On peut également utiliser un extrait préparé par la méthode décrite dans la demande de brevet français n° 95-02379 déposée par la demanderesse.
Ainsi, dans une première étape on broie le matériel végétal dans une solution aqueuse à froid, dans une deuxiëme étape les particules en suspension sont éliminées de la solution aqueuse issue de la première étape, et dans une troisième étape on stérilise la solution aqueuse issue de la deuxième étape.
Cette solution aqueuse correspond à l'extrait.
2o D'autre part, la première étape peut avantageusement être remplacée par une opération de congélation simple des tissus végétaux (par exemple à -20°C), suivie d'une extraction aqueuse reprenant les deuxième et troisième étapes ci-dessus décrites.
Bien entendu selon l'invention, les antagonistes de substance P peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
Selon l'invention, par antagoniste du CGRP, on entend tout composé
susceptible d'inhiber partiellement, voire totalement, l'effet biologique du CGRP.
Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de CGRP elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente (incluant ou non sa fixation au récepteur du CGRP) notamment dans l'un des tests suivants + la substance antagoniste doit diminuer la vasodilatation induite par la capsaïcine etlou par une stimulation électrique antidromique (appliquée sur un nerf afférent) etlou + la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la libération de CGRP par les fibres nerveuses sensitives etlou + la substance antagoniste doit provoquer une inhibition de la contraction du muscle lisse du vas deferens induite par le CGRP.
5 Parmi les antagonistes du CGRP connus, on peut citer par exemple le CGRP 8-37 (séquence des acides aminés 8 à 37 de la partie N-terminale du CGRP), ou encore les anticorps anti-CGRP.
On peut également utiliser comme antagoniste de CGRP, un extrait préparé à
partir de matériel végétal comme celui issu d'Iridacée ou encore à partir de 1o micro-organismes comme par exemple un extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques.
Par extrait de bactéries filamenteuses non photosynthétiques, on entend aussi bien le surnageant de culture desdites bactéries, la biomasse obtenue après 15 culture desdites bactéries ou encore les extraits de la biomasse obtenus par traitement de cette biomasse.
Les extraits de bactéries selon l'invention sont préparés à partir de bactéries filamenteuses non photosynthétiques telles que définies selon la classifrcation 2o du Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (vol. 3, sections 22 et 23, 9°édition, 1989), parmi lesquelles on peut citer les bactéries appartenant à
l'ordre des Beggiatoales, et plus particulièrement les bactéries appartenant aux genres Beggiatoa, Vitreoscilla, Flexithrix ou Leucothrix.
Les bactéries qui viennent d'être définies et dont plusieurs ont déjà été
décrites ont généralement un habitat aquatique et peuvent ëtre trouvées notamment dans des eaux marines ou dans des eaux thermales. Parmi les bactéries utilisables, on peut citer par exemple Vitreoscilla füiformis (ATCC 15551 ) 3o Vitreoscilla beggiatoïdes (ATCC 43181 ) Beggiatoa alba (ATCC 33555) Flexithrix dorotheae (ATCC 23163) Leucothrix mucor (ATCC 25107) Sphaerotilus natans (ATCC 13338) Préférentiellement, on utilise selon l'invention une souche de Vitreoscilla filiformis.

WO 99/44579 ~ 6 PCTIFR99/00430 Pour préparer l'extrait selon l'invention, on peut cultiver lesdites bactéries selon les méthodes connues de l'homme du métier, puis les séparer de la biomasse obtenue, par exemple par filtration, centrifugation, coagulation et/ou lyophilisation.
On peut notamment préparer les extraits utilisables selon l'invention, selon le procédé décrit par ia demanderesse dans la demande de brevet WO-A-93/00741.
lo Ainsi, après culture, les bactéries sont concentrées par centrifugation. La biomasse obtenue est autoclavée. Cette biomasse peut être lyophilisée pour constituer ce que l'on appelle l'extrait lyophilisé. Toute méthode de lyophilisation connue de l'homme du métier est utilisable pour préparer cet extrait.
La fraction surnageante de cette biomasse peut également être filtrée dans un récipient stérile pour éliminer les particules en suspension. On obtient ainsi (extrait dénommé par ailleurs dans le texte extrait aqueux.
Bien entendu selon l'invention, les antagonistes de CGRP peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
Selon l'invention, le terme NO-synthase recouvre en fait une famille d'enzymes qui, de façon spécifique, assurent la catalyse enzymatique de la L-arginine en citrulline, catalyse au cours de laquelle est produit un médiateur gazeux aux multiples fonctions, le monoxyde d'azote ou NO. Le monoxyde d'azote possède de par sa structure un électron supplémentaire le rendant extrêmement réactif chimiquement. II est notoire que de tels composés sont nocifs et l'on cherche à
limiter au mieux leur production. C'est ainsi que dans le cas du monoxyde d'azote les inhibiteurs de NO-synthase ont été largement étudiés.
3o Ainsi, selon l'invention, les inhibiteurs de NO-synthase sont des produits qui permettent in situ sur l'homme d'inhiber partiellement, voire totalement, la synthèse de monoxyde d'azote (NO).
Ce sont donc des composés choisis parmi les composés inhibant la synthèse etlou accélérant le catabolisme de la NO-synthase, les composés neutralisant fa NO-synthase ou les composés intervenant en diminuant le signal transduit par la NO-synthase.

Ainsi, (inhibiteur de la NO-synthase peut étre choisi parmi des peptides, synthétiques ou naturels, éventuellement modifiés, des molécules chimiques, synthétiques ou naturelles, des acides nucléiques antisens, des ribozymes, des anticorps anti-NO-synthase.
Parmi ces inhibiteurs de la NO-synthase, on peut citer notamment la N~-monométhyl-L-arginine (L-NMMA), la N~-nitro-L-arginine, l'ester méthylé de la N~-vitro-L-arginine, le chlorure de. diphénylèneiodonium, la 7-nitroindazole, la N(5)-(1-iminoéthyl)-L-ornithine, la N~,N~-diméthyl-L-arginine, la N~,N~-diméthyl-lo arginine, le 2-(4-carboxyphënyl)-4,4,5,5-tetraméthylimidazoline-1-oxy-3-oxyde, l'aminoguanidine, la canavanine, febselen et l'hormone stimulatrice des mélanocytes de type a.
Parmi les inhibiteurs de la NO-synthase, on utilise préférentiellement la N~-monométhyl-L-arginine et l'hormone stimulatrice des mélanocytes de type a.
Les inhibiteurs de la NO-synthase peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
La bradykinine est un peptide d'origine plasmatique libéré à partir d'un précurseur kininogène par une protéase plasmatique du nom de Kallikreine (EC
3.4.21.24). Ce nanopeptide est un des médiateurs clés de l'inflammation et possède des propriétés mitogènes. Les récepteurs pour cette kinine se divisent en deux principaux sous types, B1 et B2. La bradykinine agit notamment, sur le récepteur B2 et provoque la stimulation de nombreux systèmes de production de seconds messagers dont l'hydrolyse des inositol-phosphates, du métabolisme de l'acide arachidonique, la phosphorylation des résidus tyrosine ainsi que la dépolarisation ou l'hyperpolarisation de la membrane cellulaire.
Ainsi, selon l'invention, par antagoniste de la bradykinine, on entend tout composé susceptible d'inhiber partiellement, voire totalement, l'effet biologique 3o de la bradykinine.
Particulièrement, pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de la bradykinine elle doit induire une réponse pharmacologique cohérente incluant ou non sa fixation au récepteur de la bradykinine.
Ainsi, entre dans cette définition tout composé qui peut interférer avec les effets de la bradykinine par sa fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2) etlou tout WO 99/44579 ~ 8 PCT/FR99100430 composé qui indépendamment de la fixation aulx) récepteurs) induit par un mécanisme quelconque un effet contraire à celui connu de la bradykinine (par exemple interférant avec la synthèse de la bradykinine).
Parmi les antagonistes de la bradykinine, on préfère utiliser des composés inhibant la synthèse etlou accélérant le catabolisme de la bradykinine, des composés neutralisant la bradykinine, des composés bloquant les récepteurs de la bradykinine tels que ceux qui interférent avec les effets de la bradykinine par leur fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2), des composés inhibant la lo synthèse des récepteurs de la bradykinine ou des composés intervenant en diminuant le signal transduit par la bradykinine. Ces composés peuvent être d'origine naturelle ou synthétique.
Parmi les antagonistes de la bradykinine, on peut citer plus particulièrement des peptides, synthétiques ou naturels, éventuellement modifiés, comme la D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), !a [Thi 5, 8, D-Phe7]-bradykinin, la D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la N-a-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la des-Arg9, [~eu8]-bradykinin (tous vendus par la société Sigma) ou encore les composés cités dans les brevets WO 95108566, 2o WO 95/07294, EP 0623350, EP 0622361, WO 94/11021, EP 0596406, WO
94/06453, WO 94/09001, EP 0578521, EP 0564972, EP 0552106, WO
93/11789, US 5216165, US 5212182, WO 92117201, EP 0496369, EP
0472220, EP 0455133, WO 91109055, WO 91/02746, EP 0413277, EP
0370453, EP 0359310, WO 90/03980, WO 89/09231, WO 89/09230, WO
89101780, EP 0334244, EP 0596406, WO 86107263 ou la P-guanidobenzoyl, [Hyp3,Thi5,D-Tic7,0ic8]-bradykinin (S 16118) (Feletou M & al., Pharmacol. Exp.
Ther., June 1995, 273, 1078-84), la D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140) (Feletou M & al., Eur. J. Pharmacol. 1995, 274, 57-64), la D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oic 8]-bradykinin (NPC 17731 ) ( Herzig M.C.S.
3o and Leeb-Lundberg L.M.F., J. Biol. Chem. 1995, 270, 20591-20598) ou ceux cités dans Bradykinin Antagonists : development and applications (Stewart J.M., Biopolymers, 1995, 37, 143-155), ou encore des molécules chimiques, synthétiques ou naturelles, comme par exemple celles décrites dans Salvino et colt. J. Med. Chem., 1993, 36, 2583-2584.
On peut également utiliser selon l'invention des acides nucléiques antisens ou des ribozymes ayant pour but de sélectivement inhiber la synthèse de la WO 99/44579 ~9 PCT/FR99/00430 bradykinine. Ces acides nucléiques antisens sont connus de l'homme du métier.
Ils peuvent agir de différentes manières sur fADN ou sur l'ARN messager codant pour la bradykinine, notamment par blocage de la fixation ou de la progression des ribosomes le long de l'ARN messager, par clivage de TARN
messager par la RNase H, ou en empêchant le transport de fARN messager du noyau vers le cytoplasme ou encore en empêchant ia maturation de TARN
messager.
On peut encore utiliser selon l'invention des anticorps anti-bradykinine ou des récepteurs solubles de la bradykinine, des anticorps anti-récepteurs de la 1o bradykinine ou des antagonistes des récepteurs de la bradykinine.
Préférentiellement, selon l'invention on utilise un composé qui interfère avec les effets de Ia bradykinine par sa fixation au récepteur de celle-ci (B1 ou B2), préférentiellement au récepteur B2.
Encore plus préférentiellement, on utilise selon l'invention un antagoniste de la bradykinine choisi parmi la D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykinin (NPC567), ia [Thi 5, 8, D-Phe7]-bradykinin, la D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la N-a-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykinin, la des-Arg9, [Leu8]-bradykinin, la P-guanidobenzoyl, (Hyp3,Thi5,D-Tic7,0ic8]-bradyklnin (S 16118), la D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140), la D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oic 8]-bradykinin (NPC 17731 ) Le peptide modifié préférentiellement utilisé selon l'invention est la D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8]-bradykinin (HOE 140).
Les antagonistes de bradykinine peuvent être utilisés seuls ou en mélange.
3o On entend selon l'invention par antagonistes d'histamine, de cytokines et/ou de TNF-a, toutes substances susceptibles d'inhiber la libération etlou la synthèse et/ou la fixation réceptorielle respectivement d'histamine, de cytokines etlou de TN F-a.
Les antagonistes inhibant la fixation réceptorielle de l'histamine sont des agents spécifiques du récepteur de type 1 de l'histamine (H1 ).
Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste réceptoriel WO 99144579 2o PCTIFR99100430 d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, elle doit répondre à l'une des caractéristiques suivantes - avoir une affinité pour les récepteurs spécifiques de ces composés ;
- avoir une activité pharmacologique antagoniste réceptoriel d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, c'est-à-dire induire une réponse pharmacologique cohérente dans l'un des tests suivants :
+ pour les antagonistes réceptoriels d'histamine : une inhibition de la contraction des muscles lisses indure par l'administration d'histamine ;
+ pour les antagonistes réceptoriels de cytokines: inhibition de l'adhésion 1o de macrophages induite par les cytokines sur les cellules endothéliales ou inhibition de la libération d'anions superoxydes induite par les cytokines sur les neutrophiles ;
+ pour les antagonistes réceptoriels de TNF-a : inhibition de l'adhésion de macrophages induite par TNF-a sur les cellules endothéliales ou inhibition de la libération d'anions superoxydes induite par TNF-a sur les neutrophiles ou inhibition de l'activité mitogène du TNF-a sur les fibroblastes du derme.
Pour qu'une substance soit reconnue comme un antagoniste de la libération et/ou de la synthèse d'histamine, de cytokines ou de TNF-a, elle doit répondre à
l'une des caractéristiques suivantes - inhibition de la libération d'histamine par des mastocytes stimulés par le composé 48180 ou stimulés par un ionophore calcique (A23 187) - inhibition de la libération de cytokines ou de TNF-a par des monocytes (cellules 0937) différenciés par un ester de phorbol (PMA).
Les antagonistes réceptoriels d'histamine H1 utilisables dans l'invention sont ceux classiquement utilisés dans les traitements des états allergiques et anaphylactiques ainsi que ceux pour lutter contre le mal des transports. Ces composés peuvent être par exemple des dérivés de la diéthylène diamine 3o comme ia Cinnarizine, la cyclizine ; des dérivés de l'aminopropane comme la dexchloro-phéniramine, la triprolidine ; des dérivés de phénothiazine comme la prométhazine, l'alimémazine ; ainsi que les composés cités pages 116 à 118 du livre Joseph R. Prous, The Year's Drug News, Therapeutic Targets, édition 1994, Prous Science Publishers comme la cétirizine HCI, l'ébastine, la loratadine, la sétastine HGI.
Les inhibiteurs de libération de l'histamine sont notamment des composés hétérocycliques oxygénés ou soufrés tels que les dérivés du furanne, les dérivés du benzofuranne, les dérivés du thiophène et les dérivés du benzothiophéne, comportant éventuellement des substituants azotés, tels que ceux décrits dans les documents US-A-4931459, US-A-4910317 et EP-A-299457, et plus spécialement les alcoxy- et/ou aryloxy- tétrazol-yl-benzofuranne-carboxamides ou les alcoxy- etlou aryloxy- tétrazol-yl-benzothiophène-carboxamides. A titre d'exemple, on peut citer le 5-méthoxy-3-phénoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 5-méthoxy-3-(1-méthyiéthoxy)-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 6-méthoxy-3-(1-méthyléthoxyrN-1H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 5-méthoxy-3-(1-méthyléthyl)-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, le 3-benzyloxy-5-méthoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxamide, et le 5-méthoxy-3-phénoxy-N-1 H-tétrazol-5-yl-benzothiophène-2-carboxarnide.
Parmi les antagonistes de cytokines, on citera par exemple un antagoniste de la libération de l'interleukine 1 utilisable dans l'invention qui peut être l'auranofine ou le SKF-105809 ou encore un antagoniste de la synthèse d'interleukine 1 qui peut être la lactoférrine, ou encore les peptides ou dérivés de peptides, naturels ou synthètiques, comme par exemple la mélanotropine de type a ou ces dérivés 2o comme par exemple le tripeptide Lys-Pro-Val.
Les antagonistes réceptoriels de TNF-a et les inhibiteurs de la libération et/ou de la synthèse de TNF-a utilisables dans l'invention sont en particulier la lisophyline, l'A802715, la sulfasalazine.
Les antagonistes d'histamine, de cytokines et de TNF-a peuvent être synthétisés ou extraits de produits naturels (végétaux ou animaux).
Bien entendu selon l'invention, les antagonistes d'histamine, de cytokines et de TNF-a peuvent être utilisés, séparément ou associés, seuls ou sous forme de mélange.
De même, selon l'invention, les composés diminuant la synthèse, la libération etlou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation, peuvent être utilisés, séparément ou associés, seuls ou sous forme de mélange.
La quantité de composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité
d'au moins un médiateur de l'inflammation contenue dans la composition de (invention est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, la composition de l'invention peut contenir un composé diminuant la synthèse, la libération et/ou l'activité d'au moins un médiateur de l'inflammation en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité
représentant de 0,07 % à 2% du poids total de la composition.
l0 Quelque soit la forme de la composition selon l'invention, la quantité
d'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium contenue dans la composition est bien entendu fonction de l'effet recherché et peut donc varier dans une large mesure.
Pour donner un ordre de grandeur, dans les composition de l'invention, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canai calcium est en une quantité
représentant de 0,0001 % à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,001 % à 5% du poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées, particulièrement pour une application topique.
La composition selon l'invention peut être appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), le cuir chevelu, les ongles ou les muqueuses (buccale, jugale, gingivale, génitale, conjonctive). Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées.
Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse ou de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (HlE) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle du type crème ou gel aqueux ou anhydre, ou encore de microcapsules ou microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique etlou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
Elles peuvent être également utilisées pour le cuir chevelu sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, ou sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
Les quantités des différents constituants des compositions selon l'invention sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés.
lo Ces compositions constituent notamment des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps, (par exemple crëmes de jour, crémes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires), des fonds de teint fluides, des laits de démaquillage, des laits corporels de protection ou de soin, des laits anti-solaires, des lotions, gels ou mousses pour le sain de la peau, comme des lotions de nettoyage, des lotions anti-solaires, des lotions de bronzage artificiel, des compositions pour le bain, des compositions désodorisantes comprenant un agent bactéricide, des zo gels ou lotions après-rasage, des crèmes épilatoires, des compositions contre les piqûres d'insectes, des compositions anti-douleur, des compositions pour traiter certaines maladies de la peau comme l'eczéma, la rosacée, le psoriasis, les lichens, les prurits sévères.
Les compositions selon l'invention peuvent également consister en des préparations solides constituant des savons ou des pains de nettoyage.
Les compositions peuvent aussi être conditionnées sous forme de composition pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.
La composition selon l'invention peut aussi être une composition .pour soins capillaires, et notamment un shampooing, une lotion de mise en plis, une lotion traitante, une crème ou un gel coiffant, une composition de teintures (notamment teintures d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooings colorants, des lotions restructurantes pour les cheveux, une composition de permanente (notamment une composition pour le premier temps d'une permanente), une lotion ou un gel antichute, un shampooing antiparasitaire, etc.

WO 99144579 24 PCT/FR99l00430 La composition peut aussi être à usage bucco-dentaire, par exemple une pâte dentifrice. Dans ce cas, la composition peut contenir des adjuvants et additifs usuels pour les compositions à usage buccal et notamment des agents tensioactifs, des agents épaississants, des agents humectants, des agents de polissage tels que la silice, divers ingrédients actifs comme les fluorures, en particulier te fluorure de sodium, et éventuellement des agents édulcorants comme le saccharinate de sodium.
lo Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les cires, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique.
L'émulsionnant et te coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques.
Lorsque la composition est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.
De façon connue, la composition cosmétique peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que tes gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, tes conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, tes absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine 3o cosmétique, et par exemple de 0,01 % à 10 % du poids total de la composition.
Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les sphérules lipidiques.
Comme huiles ou cires utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles végétales (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol), les huiles animales (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (huile de Purcellin), les huiles ou cires siliconées (cyclométhicone) et WO 99!44579 25 PCTIFR99100430 les huiles fluorées (pertluoropolyéthers), les cires d'abeille, de camauba ou paraffine. On peut ajouter à ces huiles des alcools gras et des acides gras (acide stéarique).
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol, le polysorbate 60 et le mélange de PEG-61PEG-32IGIyco1 Stéarate vendu sous la dénomination de Tefose~ 63 par la société Gattefosse.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs, lo notamment féthanol et fisopropanol, le propylène glycol.
Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans (invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acryiateslalkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium et la silice hydrophobe, éthylcellulose, polyéthylène.
2o La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysais de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxy-acides.
Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.
Selon l'invention la composition peut associer au moins un inhibiteur d'un canal 3o sodium ou d'un canal calcium à d'autres agents actifs destinés notamment à
la prévention ei/ou au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple - les agents modulant la différenciation etlou la prolifération etlou 1a pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que l'oestradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ;

- les antibactériens tels que le phosphate de clindamycine, férythromycine ou les antibiotiques de la classe des tétracyclines ;
- les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ;
- les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des irnidazoles tels que féconazole, ie kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les composés polyènes, tels pue famphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine; ou encore l'octopirox ;
- les agents antiviraux tels que l'acyclovir ;
1o - les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétarnéthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents anti inflammatoires non-stéroïdiens tels que fibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acide acétylsalicylique, facétaminophène ou l'acide gfycyrrhétinique ;
- les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de üdocaïne et ses dérivés ;
- les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ;
- les agents kératolytiques tels que les acides alpha- et bêta hydroxycarboxyliques ou béta-cétocarboxyliques, leurs sels, amides ou esters 2o et plus particuliërement les hydroxy-acides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ;
- les agents anti-radicaux libres, tels que l'alpha-tocophérol ou ses esters, les superoxydes dismutases, certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters ;
- les anti-séborrhéiques tels que la progestérone ;
- les antipelliculaires comme foctopirox ou la pyrithione de zinc ;
- les anti-acnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyie.
Ainsi, selon un mode particulier, l'invention concerne une composition contenant au moins un inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium et au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, antiparasitaires, antifongiques, antiviraux, anti-inflammatoires, antiprurigineux, anesthésiques, kératoiytiques, anti-radicaux libres, anti-séborrhéiques, antipelliculaires, anti-acnéiques etlou les agents modulant la différenciation etlou la prolifération etlou la pigmentation cutanée.

WO 99/44â79 27 PCT/FR99/00430 Bien entendu selon l'invention, l'inhibiteur d'un canal sodium ou d'un canal calcium peut être utilisé dans la préparation de compositions cosmétiques etlou pharmaceutiques, particulièrement dermatologiques.
L'invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique de la peau, comprenant l'application topique sur la peau d'une composition topique cosmétique conforme à l'invention, pour augmenter le seuil de tolérance de la peau ou pour prévenir, traiter, . voire supprïmer, les picotements, les fourmillements, les démangeaisons ou prurits, les brûlures, les sensations 1o d'échauffements, l'inconfort, les tiraillements et/ou les rougeurs etlou tes érythémes.
Le procédé de l'invention s'applique particulièrement bien à la peau sensible ou à la peau intolérante.
Les procédés de traitement cosmétique de l'invention peuvent être mis en oeuvre notamment en appliquant les compositions hygiéniques ou cosmétiques telles que définies ci-dessus, selon la technique d'utilisation habituelle de ces compositions. Par exemple : application de crèmes, de gels, de sérums, de lotions, de laits de démaquillage ou de compositions anti-solaires sur la peau ou sur les cheveux secs, application d'une lotion pour cheveux sur cheveux mouillés, de shampooings, ou encore application de dentifrice sur les gencives.
Les exemples et compositions suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Dans les compositions les proportions indiquées sauf indication contraire sont des pourcentages en poids EXEMPLE 1 : Test fonctionnel in vivo sur modèle de l'inflammation neurogène Un test fonctionnel in vivo est réalisé pour mesurer l'efficacité d'un agent inhibant ia conductance ionique cationique sur une inflammation d'origine neurogène induite par une stimulation électrique qui provoque un phénomène assimilable à une hyperexcitabilité cellulaire.
Les expériences in vivo sont réalisées selon la méthode décrite par Xu X.J. et collaborateurs (Neurosciences, 1991, 42, 731-737).

Le test consiste à provoquer une inflammation neurogène par ia stimulation antidromique du nerf saphène chez l'animal anesthésié. Ce nerf innerve les territoires cutanés des pattes postérieures.
L'inflammation neurogène est quantifiée par la mesure de la perméabilité
tissulaire au bleu Evans, un marqueur de fextravasation tissulaire de l'albumine plasmatique qui a lieu au cours de l'inflammation.
5 moles d'un inhibiteur d'un canal. calcium, le vérapamil, sont injectées de manière intradermique 15 minutes avant la stimulation du nerf saphène. Le io véhicule est de l'eau stérile.
Le spantide II, (0,03 ~emoles), est utilisé dans le test à titre de référence positive Bleu de Evans extravas% d'inhibitionp en pg/ml Tmoin 6,26 - -spantide II 3,63 42 < 0,05 Vrapamil 2,77 66 <0,001 Témoin : eau stérile p : test de significativité selon la méthode de Newman Keuls.
Le Vérapamil provoque une diminution statistiquement significative de 66% de l'inflammation neurogène.
Exemple 2 : Exemples de compositions selon l'invention. Ces compositions sont obtenues par les techniques habituelles couramment utilisées en cosmétique ou en pharmacie.
2s Composition 1 : Crème de soin pour le corps Amiloride 0.10 Stéarate de glycérol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICI) 1.00 Acide stéarique 1.40 Acide N-octanoyl-5-salicylique 2.00 Triéthanolamine 0.70 Carbomer 0.40 Eau qsp 100 Composition 2 : Crème de soin pour le visage (émulsion huile dans eau) Amiloride 0.10 Starate de glycrol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la socit ICI) 1.00 Acide starique 1.40 Acide n-octanoyl-5-salicylique 3.00 Trithanolamine 0.70 l0 Carbomer 0.40 Fraction liquide du beurre de karit 12.00 Perhydrosqualne 12.00 Antioxydant 0.05 Parfum 0.50 Conservateur 0.30 Eau qsp 100 Composition 3 : Crème de soin pour le visage (émulsion huile dans eau) Nifedipinine 0.20 2o Starate de glycrol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la socit ICI) 1.00 Acide starique 1.40 Acide n-octanoyl-5-salicylique 3.00 Trithanolamine 0.70 Carborner 0.40 Fraction liquide du beurre de karit 12.00 Perhydrosqualne 12.00 Antioxydant 0.05 Parfum 0.50 3o Conservateur 0.30 Eau qsp 100 Composition 4 : Crème de soin du visage pour peau sensible (émulsion huile dans eau) Amiloride 0.30 Stéarate de glycérol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la société ICl) 1.00 WO 99/44579 ~ PCTIFR99/00430 Acide starique 1.40 Trithanoiamine 0.70 Carbomer 0.40 Fraction Liquide du beurre de karit 12.00 Perhydrosqualne 12.00 Antioxydant 0.05 Conservateur 0.30 Eau qsp 100 1o Composition 5 : Crème de soin du visage pour peau sensible (émulsion huile dans eau) Vrapamil 0.20 Starate de glycrol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 vendu par la socit ICI) 1.00 Acide starique 1.40 Trithanolamine 0.70 Carbomer 0.40 Fraction liquide du beurre de karit 12.00 Perhydrosqualne 12.00 2o Antioxydant 0.05 Conservateur 0.30 Eau qsp 100 7 Biol. Chem., 1979, 254, page 11379) or by GB Brown, (J. Neuroscience, 1986, 6, page 2064);
- respond as a calcium antagonist substance in a model isolated organ (such as the aorta contracted by the action of potassium chloride) as described by Y. Ofcamiya et al., (Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, page 49).
By way of example, can be used in the invention as inhibitors of canals cationic: Nicardipine,. Nitrendipine, Nifedipine, Nimodipine, the Niguldipine, Amiloride, Pimozide, Quinidine, Quinidine sulfate, Red 1o of Ruthenium, Verapamil, N-acetylprocainarnide, fApamine, Cyproheptadine, Diltiazem, Loperamide.
Preferably according to the invention, Verapamil etlou is used fAmiloride.
I5 The amount of inhibitor of at least one sodium channel or at least one channel calcium used according to (invention, is of course a function of the effect research and can therefore vary to a large extent.
To give an order of magnitude, the inhibitor can be in a quantity 20 representing from 0.0001% to 10% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.001% to 5% of the total weight of composition.
Advantageously, according to the invention at least one inhibitor of at least one 25 sodium channel or at least one calcium channel can be associated with products to irritant effect commonly used in the cosmetic field or pharmaceutical, products which are sometimes cosmetic active ingredients or pharmaceutical. The presence of a sodium channel or channel inhibitor calcium in such a composition, whether cosmetic or pharmaceutical, 3o comprising a product having an irritant effect makes it possible to greatly attenuate, see to remove this irritating effect.
This also makes it possible to increase the amount of active principle with effect irritating by relative to the quantity of active principle normally used, with a view to improved efficiency.
The invention relates more particularly to a composition, cosmetic or pharmaceutical, characterized in that it comprises, in a medium cosmetically or pharmaceutically acceptable, at least one inhibitor at least one sodium channel or at least one calcium channel and at least one product with irritant effect.
As irritant products, mention may be made, for example, of surfactants (ionic or non-ionic), preservatives, organic solvents or active like a-hydroxy-acids (citric, malic, glycolic acid, tartaric, mandelic, lactic), ~ i-hydroxy acids (salicylic acid and its derivatives}, a-keto acids, ~ i-keto acids, retinoids (retinol, retinal, acid 1o retinoic), anthralins (dioxyanthranol), anthranoids, peroxides (especially benzoyl), minoxidil, lithium salts, antimetabolites, the vitamin D and its derivatives, hair dyes or dyes (paraphenylenediamine and its derivatives, the aminophenols), the solutions perfuming alcoholics (perfumes, eau de toilette, after shave, deodorants), antiperspirants (certain aluminum salts}, active ingredients depilatory or perms (thiols), depigmenting active ingredients (hydroquinone).
Preferably, the inhibitor of a sodium channel or of a calcium channel is a inhibitor as described previously in the text.
Whatever the phenomenon leading to sensitive or intolerant skin, it there is a common point to all these mechanisms which results in a reaction inflammatory whose terminal facet is measured by the release by mast cells in the skin of at least one mediator of inflammation such as histamine, serotonin, heparin, leukotrienes, prostaglandins, cytokines, nitric oxide or reactive oxygen species.
In some cases, such as sensitive skin, the entire mechanism is also under the control of nerve endings 3o sensitive which release neuropeptides, in particular substance P and the CGRP.
The aim sought by the present invention is to obtain a beneficial effect on as broad as possible in the treatment of all these skin conditions and therefore to propose a composition which acts on several components of these affections.

Thus, according to another aspect the present invention relates to a composition cosmetic or pharmaceutical, characterized in that it comprises, in a cosmetically or pharmaceutically acceptable medium, at least one sodium channel or calcium channel inhibitor and at least one compound s decreasing synthesis, liberation and / or the activity of at least one mediator of inflammation.
By cosmetically acceptable medium is understood a compatible medium with the skin, mucous membranes, nails, hair.
Preferably, the composition according to the invention comprises at least one compound which decreases the synthesis, release and / or activity of at least one mediator of skin inflammation in combination with an inhibitor of a sodium channel or calcium channel.
ls Preferably, (sodium channel or calcium channel inhibitor is a inhibitor as previously described in the text.
The compound which decreases the synthesis, release and / or activity of at least one 2o mediator of inflammation is preferably chosen from anti-steroidal or non-steroidal inflammatory drugs, substance P antagonists and / or CGRP, NO synthase inhibitors, antagonists bradykinin, cytokine antagonists, histamine antagonists, tumor necrosis factor a (TNFa) antagonists.
2s Preferably, when fon uses an antagonist, this is antagonist receptive.
Among the steroidal anti-inflammatory agents, mention may be made of example Hydrocortisone, betamethasone valerate or propionate clobetasol.
By non-steroidal anti-inflammatory agents is meant here the anti-inflammatory agents inflammatory as described by Schorderet and Dayer in Pharmacology, "From fundamental concepts to therapeutic applications", 1992, chapter 3s 37, pages 541-561, 2nd edition, Frison-RocheISlatkine editors. It's about of arylcarboxylic acids, such as salicylic acid derivatives or derivatives of anthranilic acid, arylalkanoic acids, such as acids arylacetic and hetero-arylacetic or arylpropionic acids, acids enolics, such as pyrazolone derivatives or oxicams, and derivatives non-acidic, such as bufexamac (Merck Index, 11 th edition (MI) 1462), benzydamine (MI 1136), fepirizole (MI 3572), fluproquazone (MI 4120) or tiaramide (MI 935fi).
The substance P antagonist is selected from among the substances providing decreased extravasation of plasma through the vessel wall induced lo by capsaicin or by antidromic nerve stimulation and the substances that inhibit smooth muscle contraction induced by the administration of substance P.
The substance P antagonist is chosen from peptides, compounds not peptides such as those comprising at least one heterocycle, the compounds nitrogen containing at least one benzene ring, the cation salts monovalent, divalent and trivalent, thermal waters, extracts plants or microorganisms, and mixtures thereof.
2o One can use in the invention for example as antagonist peptide of substance P sendide and spantide II.
The sendide corresponds to the formula Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH2 in which Tyr represents tyrosine, D-Phe represents D-phenylalanine, Phe represents phenylalanine, D-His represents D-histidine, Leu represents leucine, Met represents methionine.
Spantide II corresponds to the formula D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-Cl2Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH2 in which D-NicLys represents the nicotinate of D-lysïne, Pro represents proline, 3-Pal represents 3-pyridyl-alanine, D-CI2Phe represents D-dichlorophenylalanine, Asn represents asparagine, D-Trp represents D-tryptophan, Phe represents phenylalanine, Leu represents leucine, Nle represents nor-leucine.
It is also possible to use in the invention, as a peptide antagonist of substance P, the peptides described in your documents US-A-4,472,305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92122569 and GB-A-2216529.
The non-peptide substance P antagonists which can be used in the invention are in particular compounds comprising a heteroatom linked directly or indirectly to a benzene ring or contained in a heterocycle. In in particular, this heteroatom is an oxygen, nitrogen or sulfur atom.
As heterocyclic compound, it is possible in particular to use in (invention 2o those described in the following documents: EP-A-360390, EP-A-4.29366, EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A-514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-90105525, WO-A-90/05729, WO-A-99118878, WO-A-91118899, WO-A-92/12151, WO-A-92115585, WO-A-92117449, WO-A-92/20676, WO-A-93100330, WO-A-93/00337, WO-A-93101159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93106099, WO-A-93/09116.
In particular, the compound comprising at least one nitrogen heterocycle is a derivative of 2-tricyclyi-2-amino-ethane, a derivative of spirolactam, a derivative of quinuclidine, an azacyclic derivative, an aminopyrrolidine derivative, a derivative of piperidine, an aminoazaheterocycle or an isoindole derivative.
As other heterocyclic compounds, mention may be made of the compounds oxygenated or sulfur heterocyclics such as furan derivatives, benzofuran derivatives, thiophene derivatives and derivatives of benzothiophene, optionally containing nitrogen substituents, such as the heterocyclic compounds described in documents US-A-4931459, US-WO 99144579 ~ 2 PCT / FR99 / 00430 A-4910317 and EP-A-299457, and more especially the alkoxy- and / or aryloxy-tetrazolyl-benzofuran-carboxamides or the alkoxy- and / or aryloxy- tetrazolyl-benzothiophene-carboxamides.
As compounds having a nitrogen atom directly attached or indirectly to a benzene nucleus, mention may be made of those described in following documents: EP-A-522808 and WO-A-93/01165 and WO-A-93/10073.
The cation salts which can be used in the invention are in particular the salts of strontium, magnesium, lanthanides with atomic number from 57 to l0 71, cobalt, nickel, manganese, barium, yttrium, copper, tin, rubidium, lithium and zinc.
These salts can be for example carbonates, salicylates, bicarbonates, sulfates, glycerophosphates, borate ~~ chlorides, nitrates, acetates, hydroxides, persulfates and salts a-hydroxy acids (citrates, tartrates, lactates, malates) or acids fruit, or still amino acid salts (aspartate, arginate, glycocholate, fumarate) or fatty acid salts (palmitate, oleate, caseinate, behenate). Of preferably, the salt is chosen from strontium nitrate, manganese, 2o of yttrium or magnesium, strontium, manganese, yttrium borate or magnesium, strontium chloride, manganese or magnesium, magnesium, manganese or strontium sulfate. Even more preferably, these salts are strontium chloride or nitrate.
Among the thermal waters which can be used according to the invention, there may be mentioned more particularly the thermal waters of the Vichy basin, like those from Célestins, Chomel, Grande-Grille, Hôpital, Lucas and Park.
Preferably, according to the invention, water from the Lucas spring is used.
It is also possible to use according to the invention as a substance P antagonist, an extract prepared from plant material such as for example an extract Iridaceae.
Iridacea extract can be any extract prepared from material plant based of the Iridaceae family.
Iridacea extract can be obtained from plant material from plant WO 99144579 ~ 3 PCT / FR99100430 whole grown in vivo or from in vitro culture.
Thus, for example according to the invention, the extract can be an organ extract see organ cells of at least one Iridaceae (roots, stem, leaf) or one again extract from undifferentiated cells of at least one Iridaceae.
Preferably an extract obtained from cells is used undifferentiated obtained by in vivo or in vitro culture The selection pressure imposed by. the physico-chemical conditions during the growth of plant cells in vitro makes it possible to obtain a material vegetal 1o standardized and available throughout the year unlike plants grown in vivo.
By in vitro culture is meant all of the techniques known to man of the trade which artificially allows obtaining a plant or a part of a plant.
One can thus use for example according to the invention an extract of roots from at minus an Iridacea cultivated in vitro or an extract of cells undifferentiated from at least one Iridaceae.
Preferably, an extract obtained from plant material is used grown in 2o vitro and even more preferably an extract obtained from cells undifferentiated cultivated in vitro.
By undifferentiated plant cells is meant any plant cell that does not having none of the characteristics of a particular specialization and capable of live by itself and not in dependence with other cells. These cells undifferentiated plants are possibly suitable, under the effect of a induction, to any differentiation consistent with their genome.
According to the culture method chosen, and in particular according to the environment of culture chosen, it is possible to obtain, from the same explant, cells 3o undifferentiated plants with different characters.
The Iridaceae (or Iridae) family has around 750 species.
The plants of the Iridaceae family are mainly used for their properties aromatic and ornamental.
Among the genera of Iridaceae which can be used according to the invention, mention may be made of title for example the genera Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium or Hermodactylus.

WO 99/44579 ~ 4 PCTIFR99100430 As usable plant material one can quote that coming from Iris germanica, Iris florentina, Iris palüda, Crocus versicolor, Romulea bulbucodium or still from Gladiolus communis.
More particularly, according to the invention, plant material from of genus Iris and preferably plant material from Iris palüda.
Any extraction method known to those skilled in the art can be used to prepare the extract contained in the composition according to the invention.
io Mention may, in particular, be made of alcoholic extracts, in particular ethanolic or still hydroalcoholic.
It is also possible to use an extract prepared by the method described in the French patent application No. 95-02379 filed by the applicant.
So, in a first step we grind the plant material in a solution aqueous cold, in a second step the particles in suspension are removed from the aqueous solution from the first step, and in a third step, the aqueous solution from the second step is sterilized.
This aqueous solution corresponds to the extract.
2o On the other hand, the first step can advantageously be replaced by a simple freezing of plant tissue (for example at -20 ° C), followed by an aqueous extraction repeating the second and third steps above described above.
Of course according to the invention, the substance P antagonists can be used alone or as a mixture.
According to the invention, by CGRP antagonist is meant any compound likely to partially or even completely inhibit the biological effect of CGRP.
In particular, for a substance to be recognized as an antagonist of CGRP it must induce a consistent pharmacological response (including or not its attachment to the CGRP receptor) in particular in one of the following tests + the antagonist substance must decrease the vasodilation induced by the capsaicin and / or by antidromic electrical stimulation (applied to a afferent nerve) and + the antagonist substance must cause an inhibition of the release of CGRP by sensitive nerve fibers and / or + the antagonist substance must cause an inhibition of the contraction smooth muscle of vas deferens induced by CGRP.
5 Among the known CGRP antagonists, there may be mentioned, for example, CGRP 8-37 (amino acid sequence 8 to 37 of the N-terminal part of the CGRP), or again anti-CGRP antibodies.
One can also use as an antagonist of CGRP, an extract prepared from plant material such as that from Iridaceae or from 1o micro-organisms such as an extract of filamentous bacteria not photosynthetic.
The expression “non-photosynthetic filamentous bacteria extract” also means the culture supernatant of said bacteria, the biomass obtained after Culture of said bacteria or the biomass extracts obtained through treatment of this biomass.
The extracts of bacteria according to the invention are prepared from bacteria non-photosynthetic filaments as defined according to the classification 2o from Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (vol. 3, sections 22 and 23, 9th edition, 1989), among which we can mention bacteria belonging to the order of Beggiatoales, and more particularly the bacteria belonging to the genera Beggiatoa, Vitreoscilla, Flexithrix or Leucothrix.
The bacteria which have just been defined and of which several have already been described generally have an aquatic habitat and can be found in particular in marine waters or in thermal waters. Among the bacteria can be used, for example Vitreoscilla füiformis (ATCC 15551) 3o Vitreoscilla beggiatoïdes (ATCC 43181) Beggiatoa alba (ATCC 33555) Flexithrix dorotheae (ATCC 23163) Leucothrix mucor (ATCC 25107) Sphaerotilus natans (ATCC 13338) Preferably, a strain of Vitreoscilla is used according to the invention filiformis.

WO 99/44579 ~ 6 PCTIFR99 / 00430 To prepare the extract according to the invention, said bacteria can be cultivated according to the methods known to a person skilled in the art, then separating them from the biomass obtained, for example by filtration, centrifugation, coagulation and / or lyophilization.
One can in particular prepare the extracts which can be used according to the invention, according to the process described by the applicant in the patent application WO-A-93/00741.
lo Thus, after culture, the bacteria are concentrated by centrifugation. The biomass obtained is autoclaved. This biomass can be lyophilized to constitute what is called the lyophilized extract. Any method of freeze drying known to those skilled in the art can be used to prepare this extract.
The supernatant fraction of this biomass can also be filtered in a sterile container to remove suspended particles. We thus obtain (extract referred to elsewhere in the aqueous extract text.
Of course according to the invention, the CGRP antagonists can be used alone or as a mixture.
According to the invention, the term NO-synthase in fact covers a family of enzymes which specifically ensure the enzymatic catalysis of L-arginine in citrulline, a catalysis in which a gaseous mediator is produced multiple functions, nitric oxide or NO. Nitric oxide has due to its structure an additional electron making it extremely reactive chemically. It is well known that such compounds are harmful and we are looking for at limit their production as much as possible. This is how in the case of monoxide NO-synthase inhibitors have been widely studied.
3o Thus, according to the invention, the NO-synthase inhibitors are products who allow in situ on humans to partially or even completely inhibit the synthesis of nitrogen monoxide (NO).
They are therefore compounds chosen from compounds which inhibit synthesis and / or accelerating the catabolism of NO-synthase, the neutralizing compounds fa NO-synthase or the compounds involved in decreasing the signal transduced by NO synthase.

Thus, (NO synthase inhibitor can be chosen from peptides, synthetic or natural, possibly modified, chemical molecules, synthetic or natural, antisense nucleic acids, ribozymes, anti-NO synthase antibodies.
Among these inhibitors of NO synthase, mention may be made in particular of N ~ -monomethyl-L-arginine (L-NMMA), N ~ -nitro-L-arginine, the methyl ester of N ~ -vitro-L-arginine, chloride. diphenyleneiodonium, 7-nitroindazole, the N (5) - (1-iminoethyl) -L-ornithine, N ~, N ~ -dimethyl-L-arginine, N ~, N ~ -dimethyl-lo arginine, 2- (4-carboxyphenyl) -4,4,5,5-tetramethylimidazoline-1-oxy-3-oxide, aminoguanidine, canavanine, febselen and the hormone stimulating type a melanocytes.
Among the NO synthase inhibitors, use is preferably made of N ~ -monomethyl-L-arginine and the type a melanocyte stimulating hormone.
NO synthase inhibitors can be used alone or as a mixture.
Bradykinin is a peptide of plasma origin released from a kininogenic precursor by a plasma protease called Kallikreine (EC
3.4.21.24). This nanopeptide is one of the key mediators of inflammation and has mitogenic properties. The receptors for this kinin divide into two main subtypes, B1 and B2. Bradykinin acts in particular on the B2 receptor and stimulates many production systems second messengers including hydrolysis of inositol-phosphates, arachidonic acid metabolism, phosphorylation of tyrosine residues as well as depolarization or hyperpolarization of the cell membrane.
Thus, according to the invention, by bradykinin antagonist is meant any compound capable of partially or even completely inhibiting the effect biological 3o of bradykinin.
In particular, for a substance to be recognized as an antagonist bradykinin it must induce a consistent pharmacological response whether or not including its attachment to the bradykinin receptor.
Thus, any compound that may interfere with effects bradykinin by its attachment to the receptor thereof (B1 or B2) and / or all WO 99/44579 ~ 8 PCT / FR99100430 compound which independently of the fixation to the receptors) induced by a any mechanism an effect contrary to that known to bradykinin (by example interfering with the synthesis of bradykinin).
Among the bradykinin antagonists, it is preferred to use compounds inhibiting synthesis and / or accelerating the catabolism of bradykinin, bradykinin-neutralizing compounds, compounds that block receptors for bradykinin such as those that interfere with the effects of bradykinin through their attachment to the receptor thereof (B1 or B2), compounds inhibiting the lo synthesis of bradykinin receptors or compounds involved in decreasing the signal transduced by bradykinin. These compounds can be of natural or synthetic origin.
Among the bradykinin antagonists, there may be mentioned more particularly of peptides, synthetic or natural, possibly modified, such as D-Arg, [Hyp3, D-Phe7] -bradykinin (NPC567),! A [Thi 5, 8, D-Phe7] -bradykinin, D-Arg, [Hyp3, Thi5.8, D-Phe7] -bradykinin, Na-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5.8, D-Phe7] -bradykinin, des-Arg9, [~ eu8] -bradykinin (all sold by the Sigma) or the compounds cited in patents WO 95108566, 2o WO 95/07294, EP 0623350, EP 0622361, WO 94/11021, EP 0596406, WO
94/06453, WO 94/09001, EP 0578521, EP 0564972, EP 0552106, WO
93/11789, US 5216165, US 5212182, WO 92117201, EP 0496369, EP
0472220, EP 0455133, WO 91109055, WO 91/02746, EP 0413277, EP
0370453, EP 0359310, WO 90/03980, WO 89/09231, WO 89/09230, WO
89101780, EP 0334244, EP 0596406, WO 86107263 or P-guanidobenzoyl, [Hyp3, Thi5, D-Tic7,0ic8] -bradykinin (S 16118) (Feletou M & al., Pharmacol. Exp.
Ther., June 1995, 273, 1078-84), D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8] -bradykinin (HOE 140) (Feletou M & al., Eur. J. Pharmacol. 1995, 274, 57-64), D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oic 8] -bradykinin (NPC 17731) (Herzig MCS
3o and Leeb-Lundberg LMF, J. Biol. Chem. 1995, 270, 20591-20598) or those cited in Bradykinin Antagonists: development and applications (Stewart JM, Biopolymers, 1995, 37, 143-155), or chemical molecules, synthetic or natural, such as those described in Salvino and colt. J. Med. Chem., 1993, 36, 2583-2584.
Antisense nucleic acids can also be used according to the invention or ribozymes intended to selectively inhibit the synthesis of WO 99/44579 ~ 9 PCT / FR99 / 00430 bradykinin. These antisense nucleic acids are known to those skilled in the art.
They can act in different ways on DNA or on messenger RNA
coding for bradykinin, in particular by blocking the fixation or the progression of ribosomes along messenger RNA, by cleavage of TARN
messenger by RNase H, or by preventing messenger fRNA transport from nucleus towards the cytoplasm or by preventing maturation of TARN
messenger.
Anti-bradykinin antibodies can also be used according to the invention or of soluble bradykinin receptors, anti-receptor antibodies to 1o bradykinin or bradykinin receptor antagonists.
Preferably, according to the invention, a compound is used which interferes with the effects of bradykinin by its attachment to the receptor thereof (B1 or B2), preferentially to the B2 receptor.
Even more preferably, according to the invention, an antagonist of the bradykinin chosen from D-Arg, [Hyp3, D-Phe7] -bradykinin (NPC567), ia [Thi 5, 8, D-Phe7] -bradykinin, D-Arg, [Hyp3, Thi5.8, D-Phe7] -bradykinin, Na-adamantaneacetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5.8, D-Phe7] -bradykinin, la des-Arg9, [Leu8] -bradykinin, P-guanidobenzoyl, (Hyp3, Thi5, D-Tic7,0ic8] -bradyklnin (S 16118), D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8] -bradykinin (HOE 140), D-Arg, [Hyp3, D-Hype (trans-propyl) 7, Oic 8] -bradykinin (NPC 17731) The modified peptide preferentially used according to the invention is D-Arg, [Hyp3, ThiS, D-Tic7,0ic8] -bradykinin (HOE 140).
The bradykinin antagonists can be used alone or as a mixture.
3o is understood according to the invention by histamine antagonists, cytokines and / or TNF-a, all substances capable of inhibiting release and / or synthesis and / or receptor fixation of histamine, cytokines and / or of TN Fa.
The antagonists inhibiting receptor fixation of histamine are agents specific for the histamine type 1 receptor (H1).
For a substance to be recognized as a receptor antagonist WO 99144579 2o PCTIFR99100430 histamine, cytokines or TNF-a, it must meet one of the following features - have an affinity for specific receptors for these compounds;
- have a receptive antagonistic pharmacological activity of histamine, cytokines or TNF-a, i.e. induce a pharmacological response consistent in one of the following tests:
+ for histamine receptor antagonists: inhibition of indure smooth muscle contraction by administration of histamine;
+ for receptor antagonists of cytokines: inhibition of adhesion 1o of macrophages induced by cytokines on endothelial cells or inhibition of the release of superoxide anions induced by cytokines on the neutrophils;
+ for TNF-a receptor antagonists: inhibition of adhesion of TNF-a-induced macrophages on endothelial cells or inhibition of the TNF-a-induced release of superoxide anions on neutrophils or inhibition of the mitogenic activity of TNF-a on fibroblasts of the dermis.
For a substance to be recognized as a release antagonist and / or the synthesis of histamine, cytokines or TNF-a, it must respond at any of the following - inhibition of histamine release by mast cells stimulated by compound 48180 or stimulated by a calcium ionophore (A23 187) - inhibition of the release of cytokines or TNF-a by monocytes (cells 0937) differentiated by a phorbol ester (PMA).
The histamine H1 receptor antagonists which can be used in the invention are those conventionally used in the treatment of allergic conditions and anaphylactics as well as those to combat motion sickness. These compounds may for example be derivatives of diethylene diamine 3o as ia Cinnarizine, cyclizine; aminopropane derivatives such as dexchloro-pheniramine, triprolidine; phenothiazine derivatives like promethazine, the alimemazine; as well as the compounds cited on pages 116 to 118 of book Joseph R. Prous, The Year's Drug News, Therapeutic Targets, edition 1994, Prous Science Publishers such as cetirizine HCI, ebastine, loratadine, setastine HGI.
Histamine release inhibitors include compounds oxygenated or sulfur heterocyclics such as furan derivatives, benzofuran derivatives, thiophene derivatives and derivatives of benzothiophene, optionally comprising nitrogen substituents, such as those described in documents US-A-4931459, US-A-4910317 and EP-A-299457, and more especially the alkoxy- and / or aryloxy-tetrazol-yl-benzofuran-carboxamides or the alkoxy- and / or aryloxy- tetrazol-yl-benzothiophene-carboxamides. By way of example, mention may be made of 5-methoxy-3-phenoxy-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzothiophene-2-carboxamide, 5-methoxy-3- (1-methyethoxy) -N-1 H-tetrazol-5-yl-benzothiophene-2-carboxamide, 6-methoxy-3- (1-methylethoxyrN-1H-tetrazol-5-yl-benzothiophene-2-carboxamide, 5-methoxy-3- (1-methylethyl) -N-1 H-tetrazol-5-yl-benzothiophene-2-carboxamide, 3-benzyloxy-5-methoxy-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzothiophene-2-carboxamide, and the 5-methoxy-3-phenoxy-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzothiophene-2-carboxarnide.
Among the cytokine antagonists, an antagonist of the release of interleukin 1 which can be used in the invention which can be auranofin or SKF-105809 or an interleukin-1 antagonist which may be lactoferrin, or even peptides or peptide derivatives, natural or synthetic, such as melanotropin type a or these derivatives 2o as for example the tripeptide Lys-Pro-Val.
TNF-a receptor antagonists and release inhibitors and or of the synthesis of TNF-a which can be used in the invention are in particular the lisophyline, A802715, sulfasalazine.
Histamine, cytokine and TNF-a antagonists may be synthesized or extracted from natural products (plants or animals).
Of course according to the invention, the histamine, cytokine and of TNF-a can be used, separately or combined, alone or in the form of mixed.
Similarly, according to the invention, the compounds decreasing the synthesis, the release andor the activity of at least one inflammation mediator, may be used, separately or combined, alone or as a mixture.
The amount of compound decreasing synthesis, release and / or activity from at minus a mediator of the inflammation contained in the composition of (invention is of course dependent on the desired effect and can therefore vary to a large extent.
To give an order of magnitude, the composition of the invention may contain a compound which decreases the synthesis, release and / or activity of at least one mediator of inflammation in an amount representing from 0.001% to 5% of the total weight of the composition and preferably in an amount representative from 0.07% to 2% of the total weight of the composition.
l0 Whatever the form of the composition according to the invention, the amount inhibitor a sodium channel or a calcium channel contained in the composition is well heard depending on the desired effect and can therefore vary widely measured.
To give an order of magnitude, in the compositions of the invention, the sodium channel or calcium channel inhibitor is in an amount representing from 0.0001% to 10% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.001% to 5% of the total weight of composition.
The compositions according to the invention can be in all forms galenics normally used, particularly for an application topical.
The composition according to the invention can be applied to the skin (on any zoned body), scalp, nails or mucous membranes (mouth, jugale, gingival, genital, conjunctiva). Depending on the method of administration, composition according to the invention can be in all forms galenics normally used.
For topical application to the skin, the composition may have the form in particular an aqueous or oily solution or a lotion-type dispersion or serum, emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (HlE) or conversely (W / O), or suspensions or emulsions of soft consistency of such as an aqueous or anhydrous cream or gel, or microcapsules or microparticles, or vesicular dispersions of the ionic type and / or not ionic. These compositions are prepared according to the usual methods.
They can also be used for the scalp in the form of aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solutions, or in the form of creams, gels, emulsions, foams or also in the form of compositions for aerosol also comprising a propellant under pressure.
The amounts of the various constituents of the compositions according to the invention are those conventionally used in the fields considered.
lo These compositions constitute in particular cleaning creams, protection, treatment or care for the face, for the hands, for the feet, for large anatomical folds or for the body, (for example creams by day, night creams, cleansing creams, foundation creams, sunscreen creams), fluid foundations, cleansing milks, of body milk for protection or care, sunscreen milks, lotions, gels or foams for healthy skin, like cleansing lotions, anti-sun lotions, artificial tanning lotions, compositions for the bath, deodorant compositions comprising a bactericidal agent, zo gels or aftershave lotions, depilatory creams, compositions against insect bites, pain relieving compositions, compositions for treat certain skin conditions such as eczema, rosacea, psoriasis, lichens, severe pruritus.
The compositions according to the invention can also consist of solid preparations constituting soaps or cleaning bars.
The compositions can also be packaged in the form of a composition for aerosol also comprising a propellant under pressure.
The composition according to the invention can also be a care composition.
hair, and in particular a shampoo, a styling lotion, a lotion treatment, styling cream or gel, tincture composition (especially oxidation dyes) possibly in the form of shampoos dyes, restructuring hair lotions, a composition of permanent (in particular a composition for the first time of a permanent), a fall protection lotion or gel, an antiparasitic shampoo, etc.

WO 99144579 24 PCT / FR99l00430 The composition can also be for oral use, for example a paste toothpaste. In this case, the composition may contain adjuvants and additives usual for compositions for oral use and in particular agents surfactants, thickening agents, humectants, polishing such as silica, various active ingredients such as fluorides, in particular sodium fluoride, and possibly sweetening agents like sodium saccharinate.
lo When the composition is an emulsion, the proportion of the fatty phase can range from 5% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% by weight per relative to the total weight of the composition. Oils, waxes, emulsifiers and the coemulsifiers used in the composition in the form of an emulsion are chosen from those conventionally used in the cosmetic field.
The emulsifier and co-emulsifier are present in the composition in one proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition. The emulsion can, moreover, contain lipid vesicles.
When the composition is an oily solution or gel, the fatty phase can represent more than 90% of the total weight of the composition.
In known manner, the cosmetic composition may also contain usual adjuvants in the cosmetic field, such as gelling agents hydrophilic or lipophilic, hydrophilic or lipophilic additives, tes preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, odor absorbers and coloring matter. The quantities of these various adjuvants are those conventionally used in the field 3o cosmetic, and for example from 0.01% to 10% of the total weight of the composition.
These adjuvants, depending on their nature, can be introduced in the phase oily, in the aqueous phase and / or in the lipid spherules.
As oils or waxes which can be used in the invention, mention may be made of oils mineral (petrolatum oil), vegetable oils (liquid fraction of butter shea, sunflower oil), animal oils (perhydrosqualene), oils of synthesis (Purcellin oil), silicone oils or waxes (cyclomethicone) and WO 99! 44579 25 PCTIFR99100430 fluorinated oils (pertluoropolyethers), beeswax, camauba or paraffin. Fatty alcohols and fatty acids can be added to these oils (stearic acid).
As emulsifiers which can be used in the invention, mention may, for example, be made of glycerol stearate, polysorbate 60 and the mixture of PEG-61PEG-32IGIyco1 Stearate sold under the name Tefose ~ 63 by the company Gattefosse.
As solvents which can be used in the invention, there may be mentioned alcohols lower, lo in particular fethanol and fisopropanol, propylene glycol.
As hydrophilic gelling agents which can be used in the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as copolymers of acrylatesalkylacrylates, polyacrylamides, polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums and the clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids such as stearates aluminum and hydrophobic silica, ethylcellulose, polyethylene.
2o The composition may contain other hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolyses, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, extracts plants and hydroxy acids.
As lipophilic active agents, retinol (vitamin A) and its derivatives, the tocopherol (vitamin E) and its derivatives, essential fatty acids, ceramides, essential oils, salicylic acid and its derivatives.
According to the invention, the composition can combine at least one inhibitor of a channel 3o sodium or a calcium channel to other active agents intended in particular for the prevention and / or treatment of skin conditions. Among these agents active, we can cite as an example - agents modulating differentiation and / or proliferation and / or 1a skin pigmentation such as retinoic acid and its isomers, retinol and its esters, vitamin D and its derivatives, estrogens such as estradiol, kojic acid or hydroquinone;

- antibacterials such as clindamycin phosphate, ferythromycin or tetracycline class antibiotics;
- antiparasitics, in particular metronidazole, crotamiton or pyrethroids;
- antifungals, in particular compounds belonging to the class of irnidazoles such as faeconazole, ie ketoconazole or miconazole or their salts, polyene compounds, such as famphotericin B, compounds of the family allylamines, such as terbinafine; or even octopirox;
- antiviral agents such as acyclovir;
1o - steroidal anti-inflammatory agents, such as hydrocortisone, betarnethasone valerate or clobetasol propionate, or anti non-steroidal inflammatory drugs such as fibuprofen and its salts, diclofenac and its salts, acetylsalicylic acid, facetaminophen or acid gfycyrrhetinique;
- anesthetic agents such as udocaine hydrochloride and its derivatives;
- antipruritic agents such as thenaldine, trimeprazine or cyproheptadine;
- keratolytic agents such as alpha- and beta acids hydroxycarboxylic or beta-ketocarboxylic, their salts, amides or esters 2o and more particularly hydroxy acids such as glycolic acid, acid lactic, salicylic acid, citric acid and generally acids of fruits, and n-octanoyl-5-salicylic acid;
- anti-free radical agents, such as alpha-tocopherol or its esters, the superoxides dismutases, certain metal chelators or ascorbic acid and its esters;
- anti-seborrheic drugs such as progesterone;
- anti-dandruff drugs such as foctopirox or zinc pyrithione;
- anti-acne such as retinoic acid or benzoyie peroxide.
Thus, according to a particular mode, the invention relates to a composition containing at least one sodium channel or calcium channel inhibitor and at least one agent chosen from antibacterial, antiparasitic, antifungal agents, antiviral, anti-inflammatory, antipruritic, anesthetic, keratoiytics, anti-free radicals, anti-seborrheic, anti-dandruff, anti-acne etlou agents modulating differentiation and / or proliferation and / or pigmentation cutaneous.

WO 99 / 44â79 27 PCT / FR99 / 00430 Of course according to the invention, the inhibitor of a sodium channel or of a channel calcium can be used in the preparation of cosmetic compositions etlou pharmaceutical, particularly dermatological.
The subject of the invention is also a method of cosmetic treatment of the skin, comprising topical application to the skin of a topical composition cosmetic according to the invention, to increase the tolerance threshold of the skin or to prevent, treat,. or even remove, tingling, tingling, itching or pruritus, burning, sensations 1o of overheating, discomfort, tightness and / or redness and / or your erythema.
The process of the invention applies particularly well to sensitive skin or with intolerant skin.
The cosmetic treatment methods of the invention can be implemented works in particular by applying hygienic or cosmetic compositions as defined above, according to the usual technique of use of these compositions. For example: application of creams, gels, serums, lotions, cleansing milks or sunscreen compositions on the skin or on dry hair, application of a hair lotion to hair wet, shampoo, or even applying toothpaste on gums.
The following examples and compositions illustrate the invention without limiting it not at all. In the compositions the proportions indicated unless otherwise indicated otherwise are percentages by weight EXAMPLE 1 In vivo functional test on a model of neurogenic inflammation An in vivo functional test is performed to measure the effectiveness of an agent inhibiting cationic ion conductance on an original inflammation neurogenic induced by electrical stimulation which causes a phenomenon comparable to cellular hyperexcitability.
The in vivo experiments are carried out according to the method described by Xu XJ and collaborators (Neurosciences, 1991, 42, 731-737).

The test consists of causing neurogenic inflammation by stimulation antidromic of the saphenous nerve in anesthetized animals. This nerve innervates cutaneous territories of the hind legs.
Neurogenic inflammation is quantified by measuring permeability tissue blue Evans, a tissue fextravasation marker of plasma albumin that takes place during inflammation.
5 moles of a channel inhibitor. calcium, verapamil, are injected with intradermally 15 minutes before stimulation of the saphenous nerve. The io vehicle is sterile water.
Spantide II, (0.03 ~ emoles), is used in the test for reference positive Evans blue extravas% inhibitionp in pg / ml Witness 6.26 - -spantide II 3.63 42 <0.05 Vrapamil 2.77 66 <0.001 Witness: sterile water p: significance test according to the Newman Keuls method.
Verapamil causes a statistically significant decrease of 66% in neurogenic inflammation.
Example 2: Examples of compositions according to the invention. These compositions are obtained by the usual techniques commonly used in cosmetic or pharmacy.
2s Composition 1: Body care cream Amiloride 0.10 Glycerol stearate 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 sold by the company HERE) 1.00 Stearic acid 1.40 N-octanoyl-5-salicylic acid 2.00 Triethanolamine 0.70 Carbomer 0.40 Water qs 100 Composition 2: Face care cream (oil in water emulsion) Amiloride 0.10 Glycrol starate 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 sold by the company HERE) 1.00 Staric acid 1.40 N-octanoyl-5-salicylic acid 3.00 Trithanolamine 0.70 l0 Carbomer 0.40 Liquid fraction of shea butter 12.00 Perhydrosqualne 12.00 Antioxidant 0.05 Perfume 0.50 Preservative 0.30 Water qs 100 Composition 3: Face care cream (oil in water emulsion) Nifedipinin 0.20 2o Starate of glycrol 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 sold by the company HERE) 1.00 Staric acid 1.40 N-octanoyl-5-salicylic acid 3.00 Trithanolamine 0.70 Carborner 0.40 Liquid fraction of shea butter 12.00 Perhydrosqualne 12.00 Antioxidant 0.05 Perfume 0.50 3o Preservative 0.30 Water qs 100 Composition 4: Face care cream for sensitive skin (oil emulsion in water) Amiloride 0.30 Glycerol stearate 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 sold by the company ICl) 1.00 WO 99/44579 ~ PCTIFR99 / 00430 Staric acid 1.40 Trithanoiamine 0.70 Carbomer 0.40 Liquid fraction of shea butter 12.00 Perhydrosqualne 12.00 Antioxidant 0.05 Preservative 0.30 Water qs 100 1o Composition 5: Face care cream for sensitive skin (oil emulsion in water) Vrapamil 0.20 Glycrol starate 2.00 Polysorbate 60 (Tween 60 sold by the company HERE) 1.00 Staric acid 1.40 Trithanolamine 0.70 Carbomer 0.40 Liquid fraction of shea butter 12.00 Perhydrosqualne 12.00 2o Antioxidant 0.05 Preservative 0.30 Water qs 100

Claims

31

1. Use of at least one partial or total inhibitor of at least one channel sodium or at least one calcium channel, with the exception of lanthanum and lanthanides, in and/or for the preparation of a composition for increasing the skin's tolerance threshold.

2. Use of at least one partial or total inhibitor of at least one channel sodium or at least one calcium channel present in the skin tissue, with the exception of lanthanum and lanthanides, in and/or for the manufacture of one composition for topical use for treating, or even eliminating, itching, pruritus, tingling, burning, tightness, tingling and/or rashes.

3. Use of at least one partial or total inhibitor of at least one channel sodium or at least one calcium channel of at least one sensory nerve fiber skin and/or at least one keratinocyte and/or at least one melanocyte, with the exception of lanthanum and lanthanides, in and/or for the manufacture of one composition for topical use to increase the tolerance threshold of the skin.

4. Use of at least one partial or total inhibitor of at least one channel sodium or at least one calcium channel of at least one sensory nerve fiber skin and/or at least one keratinocyte and/or at least one melanocyte, with the exception of lanthanum and lanthanides, in and/or for the manufacture of one composition for topical use for treating, or even eliminating, itching, pruritus, tingling, burning, tightness, tingling or erythema.

5. Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that the inhibitor is a substance which responds to at least one of the features following:
- responds as a calcium antagonist;
- responds as a sodium antagonist substance;
- responds as a substance binding specifically in the models of attachment to L-type calcium channels;
- responds as a substance binding specifically in the models of binding to N-type calcium channels;

- responds as a substance binding specifically in the models of attachment to sodium channels;
- responds as a calcium antagonist in an organ model isolated (like the aorta contracted by the action of potassium chloride).

6. Use according to one of claims 1 to 5, characterized in that the inhibitor is chosen from a Nicardipine, Nitrendipine, Nifedipine, the Nimodipine, Niguldipine, Amiforide, Pimozide, Quinidine, Quinidine sulfate, Ruthenium Red, Verapamil, N-acetylprocainamide, fApamine, Cyproheptadine, Diltiazem, Loperamide.

7. Use according to the preceding claim, characterized in that that the inhibitor is Verapamil or Amiloride

8. Use according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the inhibitor is used in an amount representing from 0.0001% to 10%
of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.001% to 5% of the total weight of the composition.

9. Cosmetic or pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, in a cosmetically or pharmaceutically acceptable medium at least one inhibitor of at least one sodium channel or of at least one channel calcium and at least one product with an irritating effect.

10. Cosmetic or pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, in a cosmetically or pharmaceutically acceptable medium, at least one inhibitor of at least one sodium channel or of at least one channel calcium and at least one compound decreasing the synthesis, release and/or the activity of at least one inflammatory mediator.

11. Composition according to claim 10, characterized in that the compound decreasing the synthesis, release and/or activity of at least one mediator of inflammation is a compound decreasing the synthesis, release and/or the activity at least one mediator of cutaneous inflammation.

12. Composition according to any one of claims 10 or 11, characterized in that the compound decreasing the synthesis, release and/or the activity of at least one inflammation mediator is chosen from substance P and/or CGRP antagonists, NO-synthase inhibitors, bradykinin antagonists, cytokine antagonists, antagonists histamine, tumor necrosis factor .alpha.
(TNF.alpha.).

13. Composition according to claim 12, characterized in that the antagonists are receptor antagonists.

14. Composition according to any one of claims 12 or 13, characterized in that the substance P antagonist is chosen from substances ensuring a reduction in the extravasation of plasma through the vascular wall induced by capsaicin or by nerve stimulation antidromic and substances causing inhibition of the contraction of smooth muscles induced by the administration of substance P.

15. Composition according to any one of claims 12 to 14, characterized in that the substance P antagonist is chosen from peptides, compounds comprising at least one heterocycle, compounds nitrogen containing at least one benzene ring, the salts of cations monovalent, divalent and trivalent, thermal waters, extracts plants and their mixtures.

16. Composition according to claim 15, characterized in that the peptide is the sendide or the spantide II.

17. Composition according to claim 15, characterized in that the compound comprising at least one heterocycle is a heterocyclic nitrogen compound oxygen or sulfur chosen from 2-tricyclyl-2-amino-ethane derivatives, spirolactam derivatives, quinuclidine derivatives, derivatives azacyclics, aminopyrrolidine derivatives, piperidine derivatives, aminoazaheterocycles, isoindole derivatives, furan derivatives, benzofuran derivatives, thiophene derivatives and derivatives of benzothiophene, and in particular tetrazolyl-benzofuran-carboxamides or tetrazolyl-benzothiophene-carboxamides.

18. Composition according to claim 15, characterized in that the salt is chosen from chlorides, acetates, carbonates, bicarbonates, salicylates, borates, nitrates, hydroxides, sulfates, persulfates, glycerophosphates, them salts of .alpha.-hydroxy acids, salts of fruit acids, salts of amino and the fatty acid salts of strontium, magnesium, lanthanides of number atomic ranging from 57 to 71, cobalt, nickel, manganese, barium, yttrium, copper, tin, rubidium, lithium and zinc.

19. Composition according to claim 15, characterized in that the water thermale is water from a spring in the Vichy basin.

20. Composition according to claim 15, characterized in that the extract vegetable is an extract of Iridaceae.

21. Composition according to any one of claims 12 or 13, characterized in that (CGRP antagonist is chosen from the substances ensuring a decrease in the vasodilation induced by capsaicin or by antidromic electrical stimulation (applied to an afferent nerve) and/or inhibition of CGRP release by sensory nerve fibers and them substances causing inhibition of vas smooth muscle contraction deferens induced by CGRP.

22. Composition according to claim 21, characterized in that the antagonist of CGRP is selected from CGRP 8-37 (sequence of amino acids 8 to 37 of the N-terminal part of CGRP), anti-CGRP antibodies, extracts plants or microorganisms.

23. Composition according to claim 21, characterized in that the extract plant is an extract of Iridaceae.

24. Composition according to claim 23, characterized in that the extract of microorganism is an extract of non-fruiting filamentous bacteria.

25. Composition according to claim 12, characterized in that the inhibitor of NO-synthase is selected from substances which allow in situ on humans to partially, or even completely, inhibit the synthesis of nitric oxide (NO).

26. Composition according to claim 25, characterized in that the inhibitor of NO-synthase is chosen from compounds which inhibit the synthesis and/or accelerating the catabolism of NO-synthase, the compounds neutralizing the NO-synthase or compounds involved in decreasing the signal transduced by the NO-synthase.

27. Composition according to any one of claims 12 or 13, characterized in that the bradykinin antagonist is chosen from compounds inhibiting the synthesis and/or accelerating the catabolism of bradykinin, bradykinin neutralizing compounds, bradykinin blocking compounds bradykinin receptors such as those that interfere with the effects of bradykinin by binding to the bradykinin receptor (B1 or B2), compounds inhibiting the synthesis of bradykinin receptors or compounds involved in decreasing the signal transduced by bradykinin.

28. Composition according to any one of claims 12 or 13, characterized in that the histamine, cytokine or TNF-antagonist .alpha. is a substance chosen from histamine receptor antagonists, cytokines or of TNF-.alpha., or among the antagonists of the release and/or of the synthesis of histamine, cytokines or TNF-.alpha.

29. Composition according to any one of claims 12 to 28, characterized in that the compound decreasing the synthesis, release and/or the activity of at least one inflammatory mediator is in an amount representing from 0.0001% to 5% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 0.001% to 2% of the total weight of composition.

30. Composition according to any one of claims 12 to 29, characterized in that the inhibitor of at least one sodium channel or of at least a calcium channel is in an amount representing from 0.0001% to 10% by weight total of the composition and preferably in an amount representing 0.001% to 5% of the total weight of the composition.

31. Cosmetic treatment process to increase the tolerance threshold of the skin, comprising the topical application to the skin of a composition topical cosmetic containing at least one compound inhibiting partially or fully the activity of at least one sodium channel or of at least one channel calcium.

32. Cosmetic treatment process to increase the tolerance threshold of one sensitive skin or intolerant skin, including topical application to said skin of a cosmetic topical composition containing at least one compound partially or totally inhibiting the activity of at least one sodium channel or of at least one calcium channel.

33. Cosmetic treatment process with a view to reducing the irritating effect of a cosmetic composition, comprising the topical application to the skin of a cosmetic topical composition containing at least one inhibiting compound partially or totally the activity of at least one sodium channel or of at minus one calcium channel.

34. Cosmetic treatment process to prevent, treat, even remove, them tingling, tingling, itching or pruritus, burning, them burning sensations, discomfort, tightness and/or redness and/or the erythema, comprising the topical application to the skin of a composition topical cosmetic containing at least one compound partially or totally inhibiting the activity of at least one sodium channel or of at least one calcium channel.