CA2194677A1 - Derives de silylmethyl-anilines, leurs procedes de fabrication et leur utilisation comme medicament - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des dérivés de silyl-méthylamines aromatiques de formule générale (I), dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un résidu aromatique diversement substitué, un résidu alkyle et/ou des groupes fonctionnels, R2 et R3 représentent un résidu aromatique, un radical hydrogénocarboné, Ar1 et Ar2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle, notamment (a) et (b) dans lesquels R4, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène, un résidu aromatique, un radical alkyle et/ou diverses fonctions. L'invention concerne également le procédé de préparation desdits dérivés par condensation d'une amine aromatique sur un dérivé silylé.

Description

DERIVES DE SILYLMETHYL-ANILINES, LEURS PROCEDES DE FABRICATION ET
LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENT
La présente invention a pour objet des dérivés de silylméthyl-anilines, leurs procédés de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.

La génération des métabolites oxygénés hautement réactifs est un trait essentiel de nombreux composatits du métabolisme normal (génération du métabolisme énergétique par la chaîne de respiration mitochondriale, détoxication des xénobiotiques par les cytochromes, destruction des micro-organismes par phagocytose, et même ovulation et fertilisation).

En dépit de l'existence de systèmes de défense antioxydants endogènes puissants, le débit des espèces oxydantes générées localement peut fréquemment déborder les défenses naturelles de l'organisme et entraîner des destructions tissulaires en raison de la péroxydation des lipides membranaires des cellules et des organites, de la dénaturation des protéines structurelles et fonctionnelles (enzymatiques) du clivage radicalaire de brins d'ADN ou d'ARN, et de l'altération des constituants polvsaccharidiques du tissu interstitiel et des membranes basales.

Il en résulte que cette toxicité locale des radicaux libres et autres dérivés toxiques de l'oxygène constitue une voie commune à de nombreuses pathologies telles que les dommages causés par la radiothérapie, les 75 syndromes d'hyperoxygénation (par exemple les dysplasies néonatales bronchopulmonaires), les réactions inflammatoires (cfr. G. B. Buckley, Surgery, 113 479, 1993), les maladies auto-immunes, les atteintes toxiques durant les phases de reperfusions post ischémiques (J. Y. Arigou et al.
Arch. Mal. Coeur, 86, 105-109, 1993 ; N. Kaul et al. J. Pharmacol. Tox.
Methods, 3.0 55-67, 1993), la reperfusion d'organes y compris transplantés, la carcinogenèse (cfr. H. Sies, Ang. Chem. Int. Ed., 25. 1058-1071, 1986), l'athérosclérose (cfr. D. Steinberg, New England J. Med. 320, 915-924, 1989 M. Aviram, Atherosclerosis, M, 1-9, 1993) et les processus de vieillissement au niveau cellulaire (cfr. E. Stadtman, Science, 257 1220, 1992 ; B. Ames et M. Shigenagu, Ann. N.Y. Acad. Sciences, 85, 1993 ; P.N.A.S., 9a 7915, 1993) ou neuronal (C. Olanow, TINS, 16. 439, 1993 ; C. Smith et al. Ann. N.Y. Acad.
Sciences; 110, 1993).

zf 94677

2 De nombreuses études pharmacologiques et cliniques suggèrent que certains dérivés antioxydants ou piégeurs de radicaux libres peuvent jouer un rôle bénéfique dans la prévention et/ou le traitement des pathologies mentionnés précédemment. A titre d'exemple, çitons la vitamine E ou tocophérols, les tocotriénols, la vitamine C, le b-carotène, les flavonoïdes tels que la quercétine, le probucol ou encore l'ebselen. (H. Sies, "Oxidative stress", Academic Press, 1991 ; A. Ong, L. Packer, "Lipid-soluble antioxydants :
biochemistry and clinical applications", Birkhauser, 1992 ; B. Halliwell, Drugs, 42 569, 1991 ; M. Santrucek, J. Krepelka, Drugs of the future, 13= 974, 1988).

Certaines amines aromatiques ont également été caractérisées comme antioxydants. C'est ainsi que par exemple l'aniline et certains de ses dérivés ont trouvé une utilité pour retarder le vieillissement oxydatif des caoutchoucs ou pour protéger certains produits chimiques contre les polymérisations induites par des oxydants et/ou des radicaux libres. Toutefois, nombre de ces dérivés n'ont pas trouvé d'application thérapeutique à cause de leur.faible potentiel antioxydant comparé à leurs effets secondaires toxiques ; c'est ainsi que la diphenyl-phenylène diamine (DPPD) est capable de protéger l'oxydation des LDL de lapin in vivo et ainsi de retarder la progression des plaques athéromateuses, mais son utilisation en clinique humaine est exclue à cause de ses propriétés mutagènes (C. P. Sparrow et al. J. Clin. Invest., 89= 1885-1891, 1992).
La demanderesse a présentement découvert de nouvelles silylméthylamines aromatiques qui possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes puisque ces dérivés se comportent comme des antioxydants capables de protéger les systèmes biologiques tels que les tissus, les membranes, les cellules, les protéines structurelles et/ou fonctionnelles et les lipides des agressions dues aux radicaux libres et autres dérivés toxiques de l'oxygène. La très bonne efficacité des composés de l'invention comme antioxydants, (en particulier leur capacité à protéger les LDL humaines vis-à-vis des modifications oxydatives induites par le cuivre ou les cellules endothéliales et leur capacité à piéger les radicaux hydroxylés) associée à
leur accès facile et peu onéreux par synthèse chimique, à leur stabilité et à leur ~

3 faible toxicité, les rend précieux pour le traitement des pathologies dans ' lesquelles une péroxydation joue un rôle initiateur et/ou aggravant.

' Certains dérivés de silylméthylaniines aromatiques sont décrits dans la littérature. C'est ainsi que des dérivés de N-(dimethylphenylsilyl)-methyl-fiiran-2-carboxamide ont été décrits comme fungicides (cfr. C.A, 115, 497909), certains dérivés de (silylmethylamino)-nitroarenes ont été décrits comme matériaux optiques non linéaires (EP 404134) et comme additifs anti-déflagrants (Combust. Flame, 59 151-165, 1985). Enfm, quelques dérivés ont été décrits comme intermédiaires de synthèse ou produits secondaires de réarrangements (J. Organomet. Chem., 113, 115-125, 1976 ; J. Org. Chem., -l1 1962-1965, 1976 ; J. Chem. Soc. ; Chem. Commun. 15= 640-641, 1975).
Par ailleurs, l'étude physico-chimique des propriétés de la fonction amine dans les silylméthylamines a mis en évidence l'influence du silicium sur leur potentiel d'oxydation (J. Organomet. Chem., 29. 33-40, 1971) et leur basicité
(J. Am. Chem. Soc., 73 3871, 1951).

Les silylméthylamines aromatiques citées dans la littérature ne sont à aucun moment décrites comme possédant une activité antioxydante sur des systèmes biologiques ; cette propriété et ses conséquences thérapeutiques sont revendiquées dans la présente invention. Tous les dérivés de la présente invention se différencient donc des dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur profil pharmacologique et leurs applications thérapeutiques, comme le prouve l'étude pharmacologique ci-après exemplifiée.
La présente invention a pour objet l'utilisation comme médicament des silylméthylamines aromatiques qui répondent à la formule générale (I) :
Ar,-NS\ Ar2 R' R2 R3 (I) dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ; un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle pouvant être diversement substitué ; un résidu aIlcyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée pouvant contenir une ou plusieurs insaturations ; et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool,

4 éther, thiol, thioéther, halogène (fluor, chlore ou brome), cétone, ester, amine, amide, carbamate, carbonate, urée, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide.

R2 et R3, identiques ou différents représentent chacun un résidu aromatique, un radical hydrogenocarboné linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels.

Arl et Ar2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle choisi parmi les résidus aromatiques suivants :

Ra yr X ~ R' ~1 \~J c R, R,, R'\ /rS I \
R X' X
R6 R' S

R' ' dans lesquels la liaison brisée représente une liaison entre le noyau aromatique et l'atome d'azote de la formule (I) lorsqu'il s'agit de Arl et une liaison entre le noyau aromatique et l'atome de silicium lorsqû il s'agit de Ar2.

R4, R5, R6 et R7, identiques ou différents peuvent être en différentes positions ?5 (ortho, meta ou para) sur le noyau aromatique auquel ils sont attachés représentant chacun un atome d'hydrogène, un résidu aromatique (par exemple un phenyle pouvant être diversement substitué), un radical alkyle contenant de wo96101830 2194677 I à 20 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée [pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioether, halogène(s), cétone, ester, amine, amide, carbonate, carbamate, urée, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide], un radical hydroxyle

5 (OH), thiol (SH), alcoxy (OR8), acyloxy (OCOR8), thioéther (SR'g), trifluorométhyle (CF3), halogène (chlore, fluor, iode ou brome), une triple liaison diversement substituée, un radical silylé, un nitrile (CN), nitro (NO2), un radical oxazolyle, une amine (NR8R9), un carbonyle (COR8), un ester (C02R8), une amide (NRgCORg), un carbonate (NR8CO2R9), une urée (NRgCONHRg), une sulfonamide (NR8SO2R9 ou SO2NR8R9) dans lesquels Rg et Rg, identiques ou différents, représentent un résidu alkyle, aryle ou alkylaryle pouvant lui-même être diversement substitué.

X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un CH2, un atome d'oxygène ou de soufre ou un résidu NRIO dans lequel RIO représente un hydrogène, un groupement alkyle ou aryle.

Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères pures de ces composés font également partie de cette invention.

L'invention comprend également les sels, solvates (par exemple les hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique.

Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des amines de formule (1), on citera les sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, sulfonates, fumarates, maléates, tartrates et succinates.
L'expression bioprécurseurs telle qu'elle est utilisée dans la présente invention = 30 s'applique à des composés de formule (I), mais, qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule M.

La présente invention décrit une nouvelle classe d'antioxydants qui se distingue de l'art antérieur par leur structure chimique puisque les dérivés faisant partie de la présente invention sont des silylamines aromatiques qui n'ont jamais été décrites comme pouvant être utiles pour le traitement tant WO 96l01830 2194677 PCT/FR95100916 ~

6 curatif que préventif des pathologies liées à l'oxydation ou aux effets délétères de radicaux libres. De plus, la plus grande partie des composés faisant partie de la présente invention est représentée par des nouvelles molécules dont la structure et le procédé de fabrication doivent eux-aussi être considérés comme partie intégrale de la présente invention.

Devront donc être considérs comme faisant partie intégrale de 1` invention, les dérivés de formule générale (I) Ari-NS; Ar2 Ri Rz R3 dans laquelle Arl, Ar2, RI, R2 et R3 sont décrits conune précédemment, si ce n'est que, :

a) Lorsque Arl représente un phényle, un o-méthyle-phényle, un o-chlorophényle, un o,p dichlorophényle, un o-méthoxy phényle ou un o-(hydroxyinéthylphényle) et simultanément que R2 et R3 représentent un méthyle, et RI représente H, CH3, ou C2H5, alors Ar2 doit être différent de C6H5.

b) Lorsque Arl, Ar2, R2 et R3 représentent simultanément C6H5, RI doit être différent d'un méthyle.

c) Lorsque, simultanément, Ar2 et Ar3 représentent C6H5, R2 représente CH3 et RI représente un méthyle ou un éthyle, alors Arl doit être différent d'un phényle et d'un paranitrophényle.

Les dérivés de formule générale (I) sont généralement préparés par condensation d'une amine aromatique de formule générale (II) :

7 Ar,-N
R'~
(II) dans laquelle Arl est défini comme précédemment et R'1 est, soit identique à
RI, soit un groupe précurseur de RI qui sera transformé ultérieurement en RI, avec un halogénométhylsilane de formule générale (III) ZSi-Ar R3 R4 (III) dans laquelle R3, R4 et Ar2 sont décrits comme précédemment et Z représente un groupe portant tel que Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf.

Le choix du substituant R' 1 dans le réactif (II) dépendra essentiellement de la nature de Rl dans la formule (I).
C'est ainsi que les dérivés de formule (I) dans lesquels Rl représente un atome d'hydrogène sont préparés soit directement par condensation des intermédiaires de formule générale (IIa) :

Arl NH2 (Ira) dans laquelle Arl est défuù comme précédemment avec un halogénométhylsilane de formule (III) en présence d'une base forte telle que par exemple le n-butyllithium, le sec-butyllithium, le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de sodium, dans un solvant aprotique anhydre tel que le tétrahydrofuranne, l'éther, le diméthoxyethane, éventuellement en présence de DABCO, TMEDA ou HMPT, à une température comprise entre - 78 et 20 C
selon les techniques et procédés bien connus de l'homme de métier qui, entre autre, indiquent qu'il est souvent préférable de mélanger la base forte avec l'amine de formule (I) avant d'introduire l'halogénométhylsilane de formule (Ila) ; soit indirectement, par condensation initiale d'un dérivé de formule (lIb) :

Arl - NHCOCF3 (IIb) ~

8 avec un halogénométhylsilane de formule (III) en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium dans un solvant aprotique anhydre tel que le tétrahydrofuranne, ou le diméthylformamide à une température comprise entre - 20 C et 20 C suivi de la déprotection de la trifluoroacétamide ainsi formée par réaction avec des réactifs bien connus pour ce type de transformation tels que l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium dans le méthanol à une température comprise entre 0 et 50 C ou encore l'utilisation de réducteurs tels que par exemple l'hydrure de lithium et aluminium dans l'éther ou le tétrahydrofuranne ou le borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol.
Une méthode particulièrement appréciée pour la préparation des dérivés de formule (1) dans lesquels RI représente un substituant alkyle pouvant être diversement substitué consiste à condenser une amide intermédiaire de formule générale (IIc) --O
Ar~-N k R"i H (IIc) dans laquelle Arl est défini comme précédemment et R"I représente un substituant défuù de telle sorte que - CH2R"I soit équivalent à RI, avec un halogénométhyle silane de formule (III) en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium, l'amidure de sodium, le diisopropylamidure de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le DMF, le DMSO, le DME, à une température comprise entre O C et 100 C, suivi de la réduction de la fonction amide de l'intermédiaire ainsi formé par les méthodes bien connues pour ce type de transformation telles que l'utilisation de l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther anhydre.

Lorsque les intermédiaires de formule générale (III) sont difficilement accessibles, une méthode complémentaire mais particulièrement appréciée de préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle Arl, RI, R2 et Ar2 sont définis comme précédemment mais RI représente un hydrogène consiste à faire réagir un intermédiaire de formule (IV) :

- - -~ 2194677

9 ~1CH3 Ari-N

(IV) dans laquelle Arl est décrit comme précédemment et R"' 1 représente un groupe protecteur tel qu'une formamidine (cfr. A. I. Meyer, S. Hellering, Tetrahedron Lett., 22. 5119, 1981) avec une base forte telle que par exemple le butyllithium secondaire dans le tétrahydrofuranne ou l'éther en présence de TMEDA et ensuite de condenser l'organolithien ainsi formé avec un halogeno-silane de formule générale (V) :

Z.
S\ Ar2 RZ R3 (V) dans laquelle Ar2, R2 et R3 sont décrits comme précédemment et Z' représente un halogène tel qu'un chlore, un brome ou un iode. Le produit ainsi formé est ensuite transformé en composé de formule (I) dans laquelle RI représente un hydrogène après l'application d'une méthode de déprotection telle que l'hydrolyse en milieu acide (HCI ou acide trifluoroacétique).

Par ailleurs, les dérivés de la présente invention peuvent également être préparés par réaction d'une amine aromatique de structure générale (VI) Arl NHR1 (VI) dans laquelle Arl et RI sont décrits comme précédemment avec un chlorométhyl-chlorosilane de structure générale (VII) :
CI^S\ Ar2 CI R3 (VII) en présence d'un fluorure tel que le fluorure de potassium dans un solvant aprotique polaire tel que l'acétonitrile à une température entre 40 et 80 C, suivi de la réaction du produit ainsi formé avec un orgamétallique de formule générale (VIII) :

WO 96101830 2 1 ~ ~ ~ ~ PCT/FR95100916 ~

R2 - M (VIII) dans laquelle R2 est décrit comme précédemment et M représente Li, Na, K, 5 MgCI, MgBr ou MgI selon une méthode préalablement décrite pour la préparation de triméthysilylméthyl-aniline (Cfr. J. Eisch, C.S. Chiv, J.
Organomet. Chem. 358, C I-C5, 1988).

Les intermédiairés silylés de structure (III), (V) ou (VII) sont disponibles ou

10 préparés par les techniques et méthodes bien connues de la chimie des organosilylés et sont décrites dans "Silicon reagents in organic synthesis"
(E.W. Calvin, Academic Press, 1988), "The chemistry of organic silicon compounds" (S. Pataï, Z. Rappoport, J. Wiley, 1989) et "Silicon reagents for organic synthesis" (W.P. Weber, Springer Verlag, 1983).
Doivent également être considérés comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule générale (I) en un autre dérivé de formule générale (I).
A titre d'exemple non exclusif, citons le cas de dérivés de formule (I) dans lesquels P.I (ou éventuellement R4, R5, R6 ou R7) représente un résidu aliphatique ou aromatique substitué par NH2 : la préparation de ces produits par réduction d'un précurseur contenant une fonction nitro (NO2) ou amide (NHCORB) doit également être considéré comme faisant partie de la présente invention.
On comprendra donc que dans certaines des transformations ci-dessus, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule en question afm d'éviter des réactions secondaires indésirables.
Ceci peut être réalisé par l'utilisation des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis" (J.F.
McOwie, Plenum Press, 1973) et dans T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, 1981). Les groupes protecteurs peuvent être enlevés lors de toute étape ultérieure appropriée, en utilisant les méthodes et techniques également décrites dans les références citées précédemment.

~ WO 96/01830 2194677 YCT/FR95/00916

11 Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.

Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.

Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racéniique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telle que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-) di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+) di-p-toluoyl-tartrique, l'acide (+) camphor sulfonique, l'acide (-) camphor sulfonique, l'acide (+) phénylpropionique, l'acide (-) phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre.

D'une façon générale, les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation (en particulier lorsque les composés de formule (I) sont isolés sous forme de sel), chromatographie ou extraction.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

Synthèse de la ((phényl-diméthyl-silyl)-méthyl] éthyl-phényl amine (>Nsi J "
(1) Etape A: Préparation de la N-acétyl aniline lA
L'anhydrid.e acétique (26 g, 130 mmoles) est additionné lentement à une solution d'aniline (9,3 g ; 100 mmoles) et de triéthylamine (15,15 g; 150 mmoles) dans 125 ml de dichlorométhane anhydre à 0 C. Après 3 heures à
20 C, le milieu réactionnel est dilué par du dichlorométhane (300 ml) et lavé
avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis trois fois par 350 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié
par chromatograplrie sur colonne de silice pour donner 12,15 g de N-acétyl aniline.

Etape B: Préparation de f(phénvl-diméthyl-silyl)-méthvll acétyl-phényl amine (1B) Une solution de N-acétyl aniline (12 g ; 89 mmoles) dans 100 ml de diméthyl formamide anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (106 mmoles ; 4,24 g d'une suspension à 60 % dans l'huile qui est préalablement lavée à l'hexane sec) dans 100 ml de DMF à 0 C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à 20 C puis le chlorométhyl phényt diméthyl-silane (25 g ; 135 mmoles) est ajouté au milieu réactionnel qui est agité à 90 C pendant 16 heures, puis ramené à 20 C et dilué par 500 ml d'éther et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purihication par chromatographie rapide sur colonne de silice permet d'isoler 17,6 g de l'intermédiaire 1B (62 mmoles ; 70 %).

! 2194677 ETAPE C : Préparation du produit 1 Une suspension d'hydrure de lithium et aluminium 1 M dans l'éther (62 ml) est additionnée lentement à une solution de j(phényI-diméthyl-silyl)-méthyl]
acétyl-phényl amine (17,6 g ; 62 mmoles) dans 65 ml d'éther anhydre à 0 C.
Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h à 0 C, dilué par 300 ml d'éther et traité par un large excès de sulfate de sodium décahydraté puis filtré sur Célite et concentré par évaporation de l'éther sous pression réduite. Une purification rapide par chromatograpliie sur silice permet d'obtenir 14,85 g (89 %) du produit souhaité (exemple 1).
IR (Film, cm-1): 2968; 1600; 1502; 1250; I 115; 837.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,62-7,53, m, 2H; 7,47-7,35, m, 3H; 7,25-7,12, m, 2H; 6,70-6,58, m, 3H;
3,30, q, J=6,8Hz, 2H; 3,02, s, 2H; 1,05, t, J=6,8Hz, 3H; 0,45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C 17H23NSi C H N
Calculées 75,78 8,69 5,20 Trouvées 76,39 8,58 5,06 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl] propyl-phényl amine C.1~1 i \1 N Si (2) Le produit 2 est préparé selon la même méthode préalablement décrite pour la préparation du produit 1 dans l'exemple 1 mais en partant de 100 mmoles (13 g) d'anhydride propionique.

WO 96/01830 PCTIFR95100916 =
2~ 946~7 Synthèse de la [{(4-méthylthio-phényl) diméthyl-silyl}-méthylj éthyl-phényl-amine @) S\
CLN I
Si /

Le dérivé (3) a été préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple I mais en utilisant le chlorométhyl- [(4-méthylthio-phényl) diméthyl]-silane dans l'étape B.
IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1251; 1078; 839.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,46, A2B2, 2H; 7,30-7,15, m, 4H; 6,67-6,58, m, 3H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H;
3,00, s, 2H:; 2,51, s, 3H; 1,03, t, J=6,8Hz, 3H; 0,35, s, 6H.

Analyse Elémentaire pour : C18H25NSSi C H N
Calculées 68,53 7,99 4,44 Trouvées 68,64 8,09 4,56 Synthèse de la [{(4-diméthylamino-phényl)-diméthyl-silyl}-méthylj-éthyl-phényl amine L) (>N I Si ~ WO 96101830 2U4 6 7 7 PCTIM5100916 Le dérivé 4 est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant le chlorométhyl-[(4-diméthylamino-phényl)-diméthyl]-silane dans l'étape B.

5 IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1504; 1111; 839.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,46, A2B2, 2H; 7,28-7,15, m, 2H; 6,78-6,57, m, 5H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H;
10 3,00, s, 8H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,34, s, 6H, Analyse Elémentaire pour : C 18H25N2Si C H N
15 Calculées 73,02 9,03 8,96 Trouvées 73,16 9,15 9,00 Synthèse du [{(4-trifluorométhyl-phényl)-diméthyl-silyl}-méthylj-éthyl-phényl amine (5) F
F
F
C~N Z

Si (U
Le dérivé L) est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant le chlorométhyl [(4-trifluorométhyl-phényl)-diméthyl] -silane dans l'étape B.

IR (Film, cm-1): 2968; 1597; 1504; 1251; 1167; 831.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,65, A2B2, 4H; 7,28-7,15, m, 2H; 6,67-6,58, m, 3H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H;
3,04, s, 2H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,41, s, 6H.

WO 96/01530 2194677 pCTffiW5100916 Analyse Elémentaire pour : C18H22F3NSi -C H N
Calculées 64,06 6,57 4,15 Trouvées 64,03 6,63 4,23 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-éthyl-(4-trifluorométhyl-phényl)-amine (6) FF
F
I / N/~Si I /

Le dérivé (6) est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant la 4-trifluorométhyl-aniline à la place de l'aniline dans l'étape A.

IR (Film, cm-1): 2968; 1616; 1531;1250; 1113; 815.
RMN (CDCI3, 200 MHz, ppm):

7,53-7,49, m, 2H; 7,42-7,32, m, 5H; 6,60-6,51, m, 2H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H;
3,04, s, 2H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,36, s, 6H.

Analyse Elémentaire pour : C 18H27F3NSi C H N
Calculées 64,06 6,57 4,15 Trouvées 64,25 6,68 4,17 ~ 2194677 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-éthyl-(3-méthoxy-phényl) amine (7) ~ I I ~
O \ NSi ~

(2) Le dérivé (7) a été préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple I mais en utilisant la 3-méthoxy-aniline au lieu de l'aniline dans l'étape A.

IR (Film, cm-1): 2968; 1610; 1490;1250; 1157; 833.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,53-7,49, m, 2H; 7,36-7,32, m, 5H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,26-6,13, m, 3H, 3,71, s, 3H; 3,29, q, J=6,8Hz, 2H; 2,97, s, 2H; 1,04, t, J=6,8Hz, 3H; 0,34, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C18H25NOSi C H N
Calculées 72,19 8,41 4,68 Trouvées 72,12 8,69 4,73 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl[-éthyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydronaphtylamineM N Si J "
(s_) Le dérivé (8) est préparé selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1 mais en utilisant la 5,6,7,8-tetrahydronaphtylamine au lieu de l'aniline dans l'étape A.

WO 96/01830 2194677 PCTIFR9Sl00916 ib Synthèse de la [{(2-éthyl-phényl)-diméthyl-silyl}-méthyl]-méthyl-phényl amine L) ~ \
~ NSi 1 /\ U

Le dérivé (2) a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple I si ce n'est que dans l'étape A, l'anhydride acétique est remplacé par l'anhydride formique et que dans l'étape B, l'électrophile utilisé est le chorométhyl-[(2-éthyl-phényl)-diméthyl]-silane.

Synthèse de la [{(4-méthyl-phényl)-diméthyl-silyl}-méthyl]-méthyl (3 1S éthyl)-phényl amine (10) ^ \I
N Si ~ / \ (10 Le dérivé 10 est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 si ce n'est que, dans l'étape A, la 3-éthyl-aniline remplace l'aniline, l'anhydride formique remplace l'anhydride acétique et dans l'étape B, l'électrophile utilisé est le chloromélhyl [-(4-méthyl-phényl)-diméthyl]-silane.

Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-méthyl-napht-1-yl-amine ^
N S\

= 2194677 Le composé 11 est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 si ce n'est que l'anhydride acétique est remplacé par l'anhydride formique et l'aniline est remplacé par de la 1-naphtylamine dans l'étape A.

Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-méthyl-8-quinolinyl-amine

12 ~ i N I ~ \ I
i j S~
~ N (12) Le composé 12 est préparé par condensation de la 8-quinolinyl-formamide avec le chlorométhyl-(phényl-diméthyl)-silane suivi de la réduction de l'amide selon les méthodes décrites comme étapes B et C dans l'exemple 1.

Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-phényl amine 13 ~
I ~ \ I
N Si H / \ 13 Le composé 13 a été obtenu par réaction de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl ]-N-(trifluoroacétyl)-phényl amine (préparée selon les étapes A et B de l'exemple 1 à partir d'aniline, d'anhydride trifluoroacétique et de clilorométhyl (phényl-diméthyl)-silane puis déprotection du dérivé trifluoroacétylé avec de la potasse alcoolique selon le mode opératoire suivant:
A une solution de potasse (1 g; 17,9 mmole) dans le méthanol (5 ml) est additionnée à 0 C le dérivé trifluoroacétylé (200 mg; 0,59 mmole) puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. La solution résultante est alors diluée par de l'ether éthylique (40 ml) et lavée avec =

de l'eau (2 x 15 nd). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification par chromatographie rapide sur colonne de silice permet d'isoler le produit 13 (92 mg; 65 %).
5 IR (Film, cm-1): 3330; 2968; 1606; 1502; 1250; 1115; 839.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,62-7,53, m, 2H; 7,47-7,35, m, 3H; 7,25-7,12, m, 2H; 6,75-6,61, m, 3H;
10 3,44, brs, 1H; 2,75, s, 2H; 0,45, s, 6H.

Analyse Elémentaire pour : C15H19NSi C H N
15 Calculées 74,63 7,93 5,80 Trouvées 74,42 7,93 5,65 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyll-(3-méthyl-phényl)-amine 20 Ü

aa NSi H 14 Le dérivé 14 est préparé à partir de la 3-méthyl-aniline, d'anhydride trifluoroacétique et de chlorométhyl-(phényl-diméthyl)-silane selon la méthode décrite dans l'exemple 13.

p.î=54 C
IR (KBr, cm-1): 3330; 2968; 1606; 1490;1250; 1113; 833.
RMN (CD,C13, 200 MHz, ppm):

7,59-7,53, m, 2H; 7,41-7,35, m, 3H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,53-6,44, m, 3H;
2,72, s, 2H; 2,26, s, 3H; 0,39, s, 6H.

Analyse Elémentaire pour : C16H21NSi WO 96101830 2 l 94677 PCT/FR95/00916 C H N
Calculées 75,23 8,29 5,48 Trouvées 75,28 8,35 5,51 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-(4-bromo-phényl)-amine (L5) Br UI ~
~ ~
N Si H ~ \ (15) Le composé 15 est préparé par condensation de la 4-bromo-aniline avec l'anhydride trifluoroacétique puis avec le chlorométhyl (phényl-diméthyl)-silane suivi de la déprotection au moyen de l'hydrure de lithium et aluminium selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1.

IR (Film, cm-1): 3416; 3068; 1597; 1495;1250; 1115; 830.
RMN (CDCI-, 200 MHz, ppm):
7,59-7,53, m, 2H; 7,44-7,38, m, 3H; 7,26, A2B2, 2H; 6,51, A2B2, 2H; 2,94, s, 2H; 0,41, s, 6H.

Analyse Elémentaire pour : C15H18BrNSi C H N
Calculées 56,25 5,66 4,37 Trouvées 56,81 5,85 4,39 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthylj-(3-cyano-phényl)-amine Ü

~
i N/\Si ~
H
U-6) Le composé 16 est préparé par condensation de la 3-cyano-aniline successivement avec l'anhydride trifluoroacétique et le chlorométhyl (phényl-diméthyl)-silane selon les modes opératoires décrits dans les étapes A et B de l'exemple 1, suivi de la déprotection au niveau de la trifluoroanilide ainsi formée par le borohydrure de sodium dans l'éthanol absolu à 20 C pendant 4 heures.

IR (Film, cm-1): 3410; 2968; 2220; 1597; 1479; 1250; 1118; 841.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,59-7,53, m, 2H; 7,45-7,37, m, 3H; 7,24-7,12, m, 1H; 6,92-6,72, m, 3H;
3,61, brs, 1H; 2,67, s, 2H; 0,40, s, 6H.

Analyse Elémentaire pour : C 16H 18N2Si C H N
Calculées 72,13 6,81 10,51 Trouvées 72,02 6,87 10,25 Synthèse de la [((3,4-diméthyl-phényl)-diméthyl-silyl}-méthyll-(3-cyano-phényl)-amine (17) \ I ^ I ~
N /5\
N/ I

Le composé 17 est préparé par la procédure décrite dans l'exemple 16 en partant du chlorométhyl-(3,4-diméthyl-phényl)-silane.

WO 96/01830 2 1 Q 4 6 ~ ~ PCTIFR95/00916 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-(3-hydroxy-méthyl-phényl) amine 18 HO
N Si Le dérivé 18 a été préparé par condensation initiale de la 3-(formyl)-N-(trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-(diméthyl-phényl)-silane (selon la procédure utilisée dans l'étape B de l'exemple 1) suivi de la réaction de l'intermédiaire ainsi formé avec un excès de borohydrure de sodium dans le méthanol.

p.f.=72 C
IR (KBr, cm-1): 3380; 3330; 2968; 1606; 1490; 1250; 1113; 833.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,59-7,53, m, 2H; 7,41-7,35, m, 3H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,53-6,44, m, 3H;
4,78, brm, 2H; 4,57, s, 2H; 2,72, s, 2H; 0,39, s, 6H.

Analyse Elémentaire pour : C16H21NOSi C H N
Calculées 72,43 8,78 9,38 Trouvées 72,41 8,95 9,35 Synthèse de la 3-[(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl-amino]-éthyl benzylamine WO 96/01830 2194677 PC'S/FR95/00916 I ~ I I ~
H N \ NSi A une solution du nitrile 16 (15 g, 41,4 mmoles) dans 200 ml de tétrahydrof.uranne et maintenue à 0 C est ajouté du DiBA1-H (Aldrich, 1,0 M
dans le toluène, 83 ml, 124,3 mmoles, 3éq.). La solution résultante est agitée pendant 3 heures à 19 température ambiante. 30 ml d'acide chlorhydrique 5N
sont ensuite additionnés et le milieu agité vigoureusement pendant environ 2 heures. La phase aqueuse est ramenée à pH basique avec de la soude concentrée puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
L'huile obtenue (9,8 g; 88%) est suffisamment pure pour être directement utilisable sans purification supplémentaire.
Une solution de cette huile (500 mg ; 3,72 mmoles) et d'éthylamine (1,9M
dans l'éthanol absolu, 19 ml, 1,5éq,) dans 10 ml d'éthanol absolu est agitée heures à température ambiante en présence de tamis moléculaire 3A. Le milieu est ensuite filtré sur Célite et les volatils évaporés sous vide. L'huile résultante est alors rediluée dans 15 ml d'éthanol absolu et la solution refroidie à 0 C.
Du borohydrure de sodium (283 mg, 7,44 mmoles, 2éq.) est additionné par portions au milieu réactionnel et l'agitation est encore poursuivie pendant 2 heures à température ambiante. L'éthanol est ensuite évaporée et l'huile obtenue est diluée dans l'acétate d'éthyle et lavée avec 2 x 10 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.
Une purification "éclair" de l'huile obtenue sur colonne de silice permet d'obtenir dans la fraction majoritaire le produit attendu sous la forme d'une huile jaune claire (300 mg; 27 %).

IR(Film, cm-l): 3414; 3330; 2968; 1606; 1485;1250; 1113; 841.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,59-7,53, m, 2H; 7,41-7,35, m, 3H; 7,09-7,01, m, 1H; 6,53-6,44, m, 3H;
3,69, s, 2H; 3,43, brs, 1H; 2,75, s, 2H; 2,71, q, J=6,8Hz, 2H; 1,89, brs, 1H;
1,11, t, J=6,8Hz, 3H; 0,39, s, 6H.

Analyse Elémentaire pour : C 16H21NSi C H N
Calculées 70,82 7,80 5,16 5 Trouvées 70,32 7,75 5,15 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-2-naphtylamine (20) CDa ~
^ ~ i N Si 10 H / ~ 20) Le dérivé 20 est préparé par condensation de la N-(tiifluoroacétyl)-2-naphtylamine avec le chlorométhyl-(diméthyl-phényl)-silane (selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1) suivi de la déprotection de 15 l'intermédiaire ainsi formé avec de la potasse alcoolique.

IR (Film, cm-1): 3414 ; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) 20 7,68-7,55, m, 4H; 7,44-7,15, m, 6H; 6,90-6,80, m, 2H; 3,62, brs, 1H; 2,82, s, 2H; 0,45, s, 6H.

Analyse Elémentaire pour : C 17H2INSi Calculées 78,30 7,26 4,81 Trouvées 78,73 7,30 4,81 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthylj-4(phényl-phényl) amine 21) N~~Si H / \ 21) Le composé 21 est préparé par condensation de la 4-(phényl)-N-(trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-(phényl-diméthyl)-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'esemple 1, suivi de la déprotection de l'aniline par réaction avec le borohydrure de sodium à 20 C dans l'éthanol.

IR (Filin, cm-1): 3414; 3050; 2960; 2802; 1630; 1523; 1250; 833.
RMN (CDCIõ 200 MHz, ppm):

7,68-7,55, m, 4H; 7,44-7,15, m, 6H; 6,90-6,80, m, 2H; 3,62, brs, 1H; 2,82, s, 2H; 0,45, s, 6H
Analyse Elémentaire pour : C21H23NSi C H N
Calculées 79,44 7,30 4,41 Trouvées 79,58 7,69 4,45 Synthèse de la [{(4-bromo phényl)-diméthyl-silyl}-méthyl]-4-(phényl-phényl) amine 22) Br caN n Si H / \ 27) Le dénivé 22 est préparé selon la même procédure que le dérivé 21 mais en utilisant le chlorométhyl-(4-bromophényl)-diméthyl-silane comme produit de départ.

WO 96/01830 2 1 e ~ ~ ~ PCTIFR95l00916 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-3-vinyl-phényl amine 23 \ \ I ^ I i N Si Le dérivé 23 est préparé par alkylation de la 3-vinyl-N-(trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-phényl-diméthyl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'aniline par réaction avec l'hydrure de lithium et aluminium dans l'éther.

Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-[(3-oxazol-4-yl)-phénylj amine (24) ~ I I \

\~ ~ \ NSi N H (L4) Le dérivé 24 est obtenu par condensation de la 3-(oxazol-4-yl)-N-(trifluoroacétyl)-aniline avec le chlorométhyl-phényl-diméthyl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1 suivi de la déprotection de l'aniline par réaction avec le borohydrure de sodium dans l'éthanol à 20 C.

ES{EMPLE 25 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyll-6-quinolinyl-amine 25) N
\ \ ~ n 1 i N /S\

R'O 96/01830 219 4 6 7 7 PCTaw5100916 Le composé 25 est préparé par condensation de la N-(trifluoroacétyl)-6-amino-quinoline avec le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'amine par réaction avec le borohydrure de sodium dans l'éthanol à 20 C.

Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-6-benzothiazolyl amine (26) S >I N/~Si I /
~ / \
H (26) Le contposé 26 est préparé par condensation de la N-(trifluoroacétyl)-6-benzothiazolyl amine avec le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane selon la procédure décrite dans l'étape B de l'exemple 1, suivi de la déprotection de l'amine par réaction avec le borohydrure de sodium dans l'éthanol à 20 C.

Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthylj-(4-methoxy-phényl)-amine (U7 UN ~
Si /
H / \ (27) Une solution de n-butyllithium (62,5 ml d'une solution 1,6 M dans l'hexane, soit 100 mmoles) est additionnée goutte à goutte à une solution de 4méthoxy-aniline (11,07 g ; 90 mmoles) dans 100 ml de tétrahydrofaranne anhydre à 0 C
sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité durant 1 heure à 20 C
puis 25 g de chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne sont introduits dans le milieu réactionnel qui est agité
pendant 20 heures à 60 C. Le milieu réactionnel est ramené à 20 C, dilué dans ~WO 96/01830 2194677 PCT/FR95/00916 l'éther éthylique (300 ml) et lavé avec de l'eau, puis trois fois par une solution aqueuse saturée en NaC1. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est distillé
(145-150 C/0,5 mm Hg) pour donner le produit 27 (22 g; 90 %).
IR (Film, cm-1): 3414; 2960; 1512; 1250; 829.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,64-7,55, m, 2H; 7,40-7,33, m, 3H; 6,66, A2B2, 4H; 3,70, s, 3H; 3,26, brs, 1H; 2,69, s, 2H; 0,4, s, 6H

Analyse Elémentaire pour : C 16H71NOSi C H N
Calculées 70,80 7,80 5,16 Trouvées 69,81 7,92 4,84 Synthèse de la 1-[(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-1-phényl-hydrazine (28) O I ~
NSi A une solution d'amidure de sodium (520 mg; 13,3 mmoles; 1,2éq.) dans le tétrahydrofuranne (12 ml) est ajoutée à 0 C de la phénylhydrazine (1,1 ml;
11,1 mmoles). Le milieu résultant est agité 2 heures à la température ambiante puis de nouveau refroidi à 0 C et le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane (3 ml; 16,6 mmoles; 1,5éq.) est additionné. La solution résultante est chauffée à
60 C pendant 24 heures puis refroidie à 20 C et diluée dans l'éther éthylique et lavée avec 3 x 50 nil d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite.

Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir le composé (28) (1,4 g;
50%).

IR (Film, cm-1): 3300; 3067; 1597; 1495; 1250; 841.

RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,64-7,60, m, 2H; 7,40-7,24, m, 4H; 6,93-6,71, m, 4H; 3,66, brs, 2H; 3,18, s, 2H; 0,45, s, 6H.
Analyse Elémentaire pour : C 15H20N2Si C H N
Calculées 70,26 7,86 10,92 Trouvées 70,15 7,96 10,93 Synthèse de la [N-(phényl-diméthyl-silyl)-méthyl]-[N'-(3-méthyl-phényl)]-aniline .29 aI ~
NSi à 29 Le dérivé 29 est préparé à partir de la N-(3-méthyl-phényl)-aniline et du chlorométhyl-(diméthyl-phényl)-silane selon la procédure décrite dans l'exemple 27.
-IR (Film, cm-1): 2957; 1593; 1495; 1250; 841.
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm):

7,50-7,02, M, 10H; 6,95-6,64, m, 4H; 3,48, s, 2H; 2,21, s, 3H; 0,18, s, 6H.

~ WO 96101830 PCT/FR95/00916 Analyse Elémentaire pour : C22H25NOSi C H N
Calculées 79,70 7,60 4,22 Trouvées 78,67 7,52 4,25 Synthèse de la [(phényl-diméthyl-silyl)-méthylJ-(4-méthyl-phényl)-amine (30) \ I I ~
N^S~

Le composé 30 est préparé à partir de 4-méthyl-aniline et du chlorométhyl-(diméthyl-phényl)-silane selon la procédure décrite dans l'exemple 27.
IR (Film, cm-1): 3412; 2957; 1616; 1520; 1250; I 115; 830.
RIviN (CDCl3, 200 MHz, ppm):

7,59-7,53, m, 2H; 7,44-7,38, m, 3H; 6,97, A2B2, 2H; 6,56, A2B2, 2H; 2,71, s, 2H; 2,22, s, 3H; 0,39, s, 6H.

Analyse Elémentaire pour : C 16H2INSi C H N
Calculées 75,53 8,32 5,51 Tronvées 75,72 8,73 5,31 wo 96101930 21/4û t7 Pca/FR95100916 ~

Synthèse de la [[4-méthyl-phényl) diméthyl-silyl]-méthyl]-(2-méthyl-phényl) amine 31) NSi I /
.~
1 / \

Le composé 31 est préparé à partir de la 2-méthyl aniline et du chlorométhyl-diméthyl-(4-méthyl-phényl)-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.

Synthèse de la [{2,6-(diméthyl)-phényi-diméthyl-silyl}]-méthyl]-(3-méthyl phényl) amine 32) _ H Si 37) Le composé 32 est préparé par condensation de la 3-méthyl-aniline avec le chlorométhyl-(2,6-diméthyl-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.

Synthèse de la [{(4-cyano-phényl) diméthyl-silyl}-méthyl]-3-méthyl phényl amine 33) N
I~z H ~ \ 33) = 'Le composé 33 a été préparé par condensation de la 3-méthyl aniline avec le chlorométhyl-(4-cyano-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimen-tale décrite dans l'exemple 27.

Synthèse de la [{(3-méthoxy-phényl)-diméthyl-silyl}-méthylj-3-méthyl phényl amine 34) NS
H ~ \ 0 34) Le dérivé 34 est préparé à partir de la 3-méthyl aniline et du chlorométhyl-(3-méthoxy-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.

Synthèse de la [{(1-(naphtyl) diméthyl-silyll-méthyl}-phényi amine 35) a N~ S\

Le dérivé 35 est préparé par condensation de l'aniline avec le chlorométhyl-(3-naphtyl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans 25 l'exemple 27.

EXEM]PLE 36 Synthèse de la [{(phényl-diméthyl)-silyl}-méthyll-(-4-tertiobutyl-phényl)-amine (36) NSi /
/ \
H (36) Le composé 36 est préparé par condensation de la 4-tertiobutyl-aniline avec le chlorométhyl-diméthyl-phényl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.

Synthèse de la [{(3-phényl)-phényl-diméthyl)-silyl}-méthyl]-3-(méthoxy phényl) amine 37) ~ ~
0 N S\

Ü
Le composé 37 est préparé par condensation de la 3-méthoxy-aniline avec le chlorométhyl-(3-phényl-phényl)-diméthyl-silane selon la procédure expérimentale décrite dans l'exemple 27.

WO 96101830 219 4 b ï 7 PC17FR95/00916 Synthèse de la [(phényl-méthyl-propyl silyl)-méthyl]-(3-méthyl-phényl) = amine (38) I ~
NSi Le composé 38 est préparé par condensation de la 3-méthyl-aniline avec le chlorométhyl-méthyl-propyl-phényl-silane selon la procédure expérimentale 10 décrite dans l'exemple 27.

WO 96101830 21 I, q/~~ PCT/FR95/00916 ~

Résultats nharmacoloeigues L'activité antioxydante des dérivés de la présente invention a été plus particulièrement démontrée sur des microsomes de foies de rats, suite à une péroxydation chimique induite par les ions ferriques et sur des LDL humaines.
.L'action inhibitrice des composés de la présente invention vis-à-vis de l'oxydation des LDL humaines a été démontrée que ce soit à la suite d'une oxydation chimique par le sulfate de cuivre ou à la suite d'une oxydation biologique par les cellules endothéliales humaines issues de veines ombilicales.

1. Inhibition de l'oxydation des microsomes de foie de rat par lésions ferriques L'étude a été réalisée selon la technique décrite dans la référence "Antioxydative properties of harmane and carboline alkaloïds" ; S. Y. H. Tse, I-T. Mak, B-J. Dickens, Biochem Pharmacol. 42 (3), 459-464, 1991. L'activité
des composés a été testée de façon comparative à la vitamine E. De nombreux composés de la présente invention ont montré une activité supérieure à la vitamine E dans ce test comme l'indique quelques exemples dans le tableau ci-dessous ~

COMPOSES IC50 ( M) Vitamine E 2,3 Exemple 1 0,5 Exemple 13 0,5 Exemple 14 0,5 Exemple 15 0,7 2. Inhibition de l'oxvdation des LDL humaines par le sulfate de cuivre Les études ont été effectuées avec des LDL humaines incubées avec du sulfate de cuivre (10 M) pendant 6 heures à 37 C avec ou sans composé à tester. La péroxydation lipidique est évaluée par la technique des TBARS comme décrit WO 96101830 219 467 7 PCTIFW5l00916 par C. Breugnot et coll., Biochem. Pharmacol. 40, 1975-1980 (1990).
L'activité anti-oxydante des composés de la présente invention a été étudiée en comparaison avec la vitamine E. Les quelques exemples illustratifs repris dans le tableau ci-dessous montrent que les dérivés de la présente invention ont un profil anti-oxydant favorable vis-à-vis de la vitamine E:

COMPOSES IC50 ( M) Vitamine E 7,4 Exemple 14 5 Exemple 15 5 Exemple 7 5 Exemple 18 5 Exemple 19 5 Exemple 20 5 3. Inhibition de l'oxvdation des LDL humaines Dar les cellules endothéliales de veine ombilicale humaine en culture Les LDL humaines sont stockées à 4 C dans un tampon (NaCI 150 mM, EDTA 0.01%, pH = 7,4) à 4 C. Avant utilisation, un volume de LDL est dialysé pendant 24 heures à 4 C contre 5 x 1000 volumes de tampon (NaCI
136,8 mM, KCI 2,68 mM, KH2PO4 1,47 mM, Na2HPO4 8,09 mM, pH = 7).
Les LDL sont utilisées aux concentrations finales en protéines (test de Coomassie, Pierce) de 25 ou 50 g/ml.
Les cellules endothéliales, lignée ECV304 (ATCC CRL-1998) sont cultivées en puits de 35 mm de diamètre dans un milieu DMEM-HEPES-Glutamax I
supplémenté par un sérum de veau foetal 10%, penicilline-streptomycine 100 UUml - 100 g/ml, et fungizone 2,5 g/ml jusqu'à un état sub-confluent. Les cellules sont alors incubées 24 heures dans le milieu DMEM-HEPES-Glutamax 1 contenant ultroser G 2% ; puis, l'oxydation des LDL est déclenchée par leur mise en contact avec les cellules pendant 24 heures dans le milieu nutritif HAM F-10 (Breugnot C_, Maziere C., Salmon S., Auclair M., Santus R., Morliere P., Lenaers A. et Mazière J. C. : Phenothiazines inhibit copper and endothelial cell-induced peroxidation of low density lipoprotein. A
comparative study with probucol, butylated hydroxytoluene and vitamine E.
Biochemical Pharmacology, 1990, 40:1975-1980).
Le surnageant de culture est collecté, centrifugé (2000 x g, 10 minutes, 4 C), et la réaction avec l'acide thiobarbiturique (0,12 N, dans un tampon TRIS 10 mM ; pH = 7) est réalisée sur le surnageant après acidification (pH final = 2-3) par l'acide trichloroacétique 15 % (Yagi K. : Lipid peroxides and human diseases. Chernistry and physics of lipids, 1987, 45:337-351). Les échantillons sont chauffés 30 minutes à 95 C, les TBARs sont extraits par le butanol-1 et quantifiés par fluorimétrie (longueurs d'onde d'excitation 515 nm, d'émission 548 nm, spectrofluorimètre Perkin Elmer LS-50B). Les résultats sont exprimés en runol équivalent malondialdéhyde/mg LDL protéines.

L'activité antioxydante des composés de la présente invention dans ce modèle a été étudiée en comparaison avec la vitamine E. Comme le montrent les quelques exemples illustratifs repris dans le tableau ci-dessous, les composés de la présente invention se sont montrés supérieurs à la vitamine E dans ce test.

COMPOSES IC50 ( M) Vitamine E 25 Exemple 1 10 Exemple 5 Exemple 4 5 Exemple 15 3 Exemple 7 5 Ces résultats indiquent clairement la plus grande puissance de certains dérivés faisant partie de la présente invention par rapport à la vitamine E comme WO 96/01830 2t94677 P("r1FR95/00916 protecteurs des lipides tels que les microsomes ou les LDL humaines vis-à-vis des niodifications oxydatives et en particulier lors de l'oxydation biologique médiée par les cellules endothéliales humaines.
Les modifications oxydatives des LDL apparaissent aujourd'hui clairement jouer un rôle important dans la genèse et le développement des lésions vasculaires tels que les athéromes. Dès lors, les propriétés antioxydantes, notamment au niveau des LDL, des dérivés de la présente invention permettent leur utilisation comme médicaments dans le traitement et/ou la prévention de l'athérosclérose incluant ses différentes localisations vasculaires périphériques, coronaires ou cérébrales, des maladies dues aux complications vasculaires liées aux lipoprotéines, mais aussi des pathologies dans lesquelles une péroxydation lipidique membranaire joue un rôle initiateur et/ou aggravant telles que les cardiopathies ischénliques, les reperfusions d'organes, y compris transplantés, les pathologies ischénùques traumatiques du système nerveux central ou périphérique, les maladies auto-immunes et les maladies métaboliques telles que le diabète, et de manière générale toutes les dyslipidémies.

Par ailleurs, les dérivés de la présente invention se sont montrés particulièrement efficaces pour neutraliser les radicaux hydroxyles (OH) :
c'est ainsi que dans un test permettant de déterminer l'aptitude de composés à
piéger le radical hydroxyl (méthode faisant appel au dosage du radical 2-hydroxy-5,5 diméthyl-1-pyrroline-N-oxyde par RPE selon Miyagawa et Coll., J. Clin.
Biochem. Nutr. 5, l-7, 1988), certains produits de la présente invention se sont montrés plus actifs que la vitamine E ou le BHT ; à titre d'exemple, le tableau ci-dessous donne les activités comparatives de ces deux produits de référence et de l'exemple 13 de la présente invention.

COMPOSES CI30 ( M) Vitamine E 65 Exemple 13 38 7~GlI

Les radicaux hydroxyles constituent une source de radicaux extrèmement agressifs aux niveaux cellulaires et moléculaires et, dès lors, les composés de la présente invention que présentent l'avantage d'être à la fois inhibiteurs de la péroxydation de lipides et piégeurs de radicaux libres trouvent aussi leur utilité
5 pour le traitement et/ou la prévention des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques, ainsi qu'en dermatologie et en dermo-cosmétologie et dans le traitement de diverses pathologies telles que certaines formes de cancer (en particulier de tumeurs liées aux radiations ionisantes telles que certains cancers de la peau), le vieillissement des tissus (en particulier le vieillissement 10 de la peau), et certaines formes de dégénérescence telles que la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer. A ce titre, divers antioxydants tels que la vitamine E ont montré un effet protecteur dans un modèle de neurotoxicité induite par le MPTP (cf. T. L. Perry et al, Neurosc. Letters, 60, 109, 1985) modèle considéré
comme prédictif de maladies neuro-dégénératives (cf. Neuroscience Facts, 3 15 (23), 89, 1992).
La plus grande activité inhibitrice de processus oxydatifs observée avec de nombreux dérivés de la présente invention par rapport à la vitamine E les rend donc particulièrement utiles pour le traitement etlou la prévention des maladies neurodégénératives.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé
ou associé à un excipient approprié. Ces cômpositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé
à un ou plusieurs diluants inertes, tels que aniidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

WO96/01830 219 467 7 PCT5it95/00916 Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent ëtre de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables.. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.
Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à
traiter. Les exémples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif' désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]
Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe mg pour 1 comprimé
composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0 5 100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B - Gran:ilation au mouillé
mg pour un comprimé
composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0 5 Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium.

WO 96/01830 =y t ry q/ 7^J PCT/FR95/00916 Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés conune pour les formules par = compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0 5 Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la fuine Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s.
préservateur ) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80 C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par injecrion intraveineuse gn composant actif 2,0 eau pow- injection Codex complément à 1000,0 On peut ajoutet du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre.
On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à
l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à
l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg loWO 96101830 2194677 PCTIFR95l00916 trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g 5 Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à
l'état de fmes particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15 C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes 10 aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims (4)

REVENDICATIONS

1. L'utilisation comme médicaments des dérivés de silyl-méthylamines aromatiques de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle pouvant être diversement substitué, un résidu alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée pouvant contenir une ou plusieurs insaturations, et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioéther, halogène (fluor, chlore ou brome), cétone, ester, amine, amide, carbamate, carbonate, urée, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide R2 et R3, identiques ou différents représentent chacun un résidu aromatique, un radical hydrogenocarboné linéaire ou ramifié contenant de 1 à 20 atomes de carbone pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels Ar1 et Ar2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle choisi parmi les résidus aromatiques suivants :

dans lesquels la liaison brisée représente une liaison entre le noyau aromatique et l'atome d'azote de la formule (I) lorsqu'il s'agit de Ar1 et une liaison entre le noyau aromatique et l'atome de silicium lorsqu'il s'agit de Ar2.

R4, R5, R6 et R7, identiques ou différents peuvent être en différentes positions (ortho, meta ou para) sur le noyau aromatique auquel ils sont attachés représentant chacun un atome d'hydrogène, un résidu aromatique (par exemple un phényle pouvant être diversement substitué), un radical alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée [pouvant contenir une ou plusieurs insaturations et/ou des groupes fonctionnels tels que alcool, éther, thiol, thioether, halogène(s), cétone, ester, amine, amide, carbonate, carbamate, urée, nitrile, nitro, sulfone, sulfonamide], un radical hydroxyle (OH), thiol (SH), alcoxy (OR8), acyloxy (OCOR8), thioéther (SR'8), trifluorométhyle (CF3), halogène (chlore, fluor, iode ou brome), une triple liaison diversement substituée, un radical silylé, un nitrile (CN), nitro (NO2), un radial oxazolyle, une amine (NR8R9), un carbonyle (COR8), un ester (C02R8), une amide (NR8COR9), un carbonate (NR8CO2R9), une urée (NR8CONHR9), une sulfonamide (NR8SO2R9 ou SO2NR8R9) dans lesquels R8 et R9, identiques ou différents, représentent un résidu alkyle, aryle ou alkylaryle pouvant lui-même être diversement substitué.

X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un CH2, un atome d'oxygène ou de soufre ou un résidu NR10 dans lequel R10 représente un hydrogène, un groupement alkyle ou aryle.

2. De nouveaux dérivés de silylméthylamines aromatiques de formule générale (I) :

(I) dans laquelle Ar1, Ar2, R1, R2 et R3 sont décrits comme précédemment, si ce n'est que, :

a) Lorsque Ar1 représente un phényle, un o-méthyle-phényle, un o-chlorophényle, un o,p dichlorophényle, un o-méthoxy phényle ou un o-(hydroxyméthylphényle) et simultanément que R2 et R3 représentent un méthyle, et R1 représente H, CH3, ou C2H5, alors Ar2 doit être différent de C6H5.

b) Lorsque Ar1, Ar2, R2 et R3 représentent simultanément C6H5, R1 doit être différent d'un méthyle.

c) Lorsque, simultanément, Ar2 et Ar3 représentent C6H5, R2 représente CH3 et R1 représente un méthyle ou un éthyle, alors Ar1 doit être différent d'un phényle et d'un paranitrophényle

3 Les sels physiologiquement tolérables des dérivés de la revendication 1 ou de la revendication 2, avec des acides appropriés.

4 Composés selon l'une quelconque des revendication 2 ou 3 caractérisés en ce que R1 représente un hydrogène ou un radical éthyle Composés selon l'une quelconque des revendication 2 à 4 caractérisés en ce que R2 et R3 représentent simultanément un méthyle.

6 Composés selon l'une quelconque des revendication 2 à 5 caractérisés en ce que Ar1 représente un phényle diversement substitué par un groupement choisi parmi les radicaux suivants méthyle, halogène, métoxy, hydroxyméthyle, naphtyle et éthylamune méthyle 7 Le procédé de préparation des dérivés selon l'une quelconque des revendication 2 à 6 caractérisé en ce que l'on condense une amine aromatique de la formule générale (II) :

Ar1NHR'1 (II) dans laquelle Ar1 est défini comme précédemment et R'1 est, soit identique à
R1, soit un groupe précurseur de R1 qui sera ultérieurement transformé en R1 avec un dérivé silylé de formule générale (III) :

(III) dans laquelle R3, R4 et Ar2 sont définis comme dans la revendication 1 et Z
représente un bon groupe portant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode).

8 Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications 1 à 6 avec des excipients pharmaceutiques appropriés.

9 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des dyslipidémies et de l'athérosclérose.

Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des cardiopathies ischémiques.

11 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des pathologies ischémiques traumatiques ou dégénératives du système nerveux central ou périphérique.

12 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de formule (I) selon les revendications 1 à 6, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques.