FR2727414A1 - Derives de 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-benzopyran-6-ol, utiles comme medicaments - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale I (CF DESSIN DANS BOPI) tels que définis dans la description de la présente demande, leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique ainsi que les racémiques et énantiomères. Elle concerne également le procédé de fabrication de ces composés et les compositions pharmaceutiques les contenant à titre de principe actif, pour le traitement et/ou la prévention des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 3,4 dihydro-2,5,7,8 tetraméthyl-benzopyran4-ol, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.

La génération des métabolites oxygénés hautement réactifs est un trait essentiel de nombreux composants du métabolisme normal (génération du métabolisme énergétique par la chaîne de respiration mitochondriale, détoxication des xénobiotiques par les cytochromes, destruction des microorganismes par phagocytose, et même ovulation et fertilisation).

En dépit de l'existence de systèmes de défense antioxydants endogènes puissants, le débit des espèces oxydantes générées localement peut fréquemment déborder les défenses naturelles de l'organisme et entraîner des destructions tissulaires en raison de la péroxydation des lipides membranaires des cellules et des organites, de la dénaturation des protéines structurelles et fonctionnelles (enzymatiques) du clivage radicalaire de brins d'ADN ou d'ARN, et de l'altération des constituants polysaccharidiques du tissu intersticiel et des membranes basales.

Il en résulte que cette toxicité locale des radicaux libres et autres dérivés toxiques de l'oxygène constitue une voie commune à de nombreuses pathologies telles que les dommages causés par la radiothérapie, les syndromes d'hyperoxygénation (par exemple les dysplasies néonatales bronchopulmonaires), les réactions inflammatoires (cfr. G. B. Buckley, Surgery, 113, 479, 1993), les maladies autoimmunes, les atteintes toxiques durant les phases de reperfusions postischémiques (J. Y. Arigou et al., Arch. Mal. Coeur, X, 105-109, 1993 ; N. Kaul et al. J.

Pharmacol. Tox. Methods, , 55-67, 1993) la reperfusion d'organes y compris transplantés, la carcinogenèse (cfr. H. Sies, Ang. Chem. Int. Ed., 25, 1058-1071, 1986), l'athérosclérose (cfr. D. Steinberg, New England J. Med. , 915-924, 1989 ; M. Aviram, Atherosclerosis, 9%, 1-9, 1993) et les processus de vieillissement au niveau cellulaire (cfr. E. Stadtman, Science, =, 1220, 1992 ; B.

Ames et M. Shigenagu, Ann. N.Y. Acad. Sciences, 85, 1993 ; P.N.A.S., en, 7915, 1993) ou neuronal (C. Olanow, TINS, 1X, 439, 1993 ; C. Smith et al. Ann.

N.Y. Acad. Sciences, 110, 1993).

De très nombreuses études pharmacologiques et cliniques suggèrent que certains dérivés ayant des propriétés anti-oxydantes peuvent jouer un rôle bénéfique dans le traitement et/ou la prévention des pathologies mentionnées précédemment. A titre d'exemple, citons le probucol, la vitamine C, le ss-carotène, les flavonoïdes tels que la quercétine ou encore l'ebselen, (H. Sies, "Oxidative stress", Academic
Press, 1991; A. Ong, L. Packer, "Lipid-soluble antioxydants : biochemistry and clinical applications", Birkhauser, 1992 ; B. Halliwell, Drugs, , 569, 1991; M.

Santrucek, J. Krepelka, Drugs of the future, L3, 974, 1988), ainsi que des dérivés de 2H-1-benzopyrans tels que la vitamine E ou tocophérols, le trolox, les tocotriénols, les dérivés MDL 72720, 74366 et 74405 (Free Radical Biol. Med., 1S, 209, 1993 ; Eur. J. Pharmacol. 122, 241, 1990 et 192, 383, 1991, Cardiovasc.

Res., 28, 295, 1994), le dérivé U-78518 (J. Appl. Physiol. 74, 2155, 1993), le dérivé U-83836 [Clin. Res. 40(4):828A-830A (1992); 41(2):327A,387A (1993)1 ou encore le dérivé WIN 62079 (P.J. Silver, Drug. Dev. Res. 22, 45, 1992).

La demanderesse a présentement découvert de nouveaux dérivés de 3,4 dihydro 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-6-ol qui possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes puisque ces dérivés se comportent comme des antioxydants capables de protéger les systèmes biologiques tels que les tissus, les membranes, les cellules, les protéines structurelles et/ou fonctionnelles et les lipides des aggressions dues aux radicaux libres et autres dérivés toxiques de l'oxygène.La très bonne efficacité (supérieure à la vitamine E) des composés de l'invention comme antioxydants, (en particulier leur capacité à protéger les LDL humaines vis-à-vis des modifications oxydatives induites par le cuivre ou les cellules endothéliales et leur capacité à piéger les radicaux hydroxyls) associée à leur stabilité et à leur faible toxicité, les rend précieux pour le traitement des pathologies dans lesquelles une péroxydation joue un rôle initiateur et/ou aggravant.

Outre les publications citées précédemment, l'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par
Les brevets US 5,135,945 et EP 369 082 qui décrivent des analogues de tocophérols possèdant une chaine alkylamino en position 2 sur le noyau 2H-1 benzopyranne.

Les brevets EP 293 078, EP 358 676, EP 487 510, US 5120843 et WO 8808424 qui décrivent des analogues de tocophérols possédant une méthyl-amine (telle qu'une pipérazine substituée) en position 2 sur le noyau 2H-1-benzopyranne.

La demande de brevet européen EP 587 499-A1 qui décrit des thioamides dérivées de benzopyrannes.

La publication J. Org. Chem. 58, 3521 en 1993 qui décrit l'activité antioxydante d'éthers aromatiques dérivés de benzopyrannes.

Les modifications de structure apportées au niveau de la chaine latérale des tocophérols ont conduit aux dérivés de la présente invention, lesquels se différencient des dérivés les plus proches de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale mais aussi par leur profil biologique et leur potentiel thérapeutique.

La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de 3,4-dihydro-2,5,7,8 tetraméthyl-benzopyran-6-ol 1 répondant à la formule générale (1)

dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 1 et 10
R représente CH2OR1, CONR1R2, CH2NR1R2 ou Arl dans lesquels
R1, R2, identiques ou différents représentent chacun un hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone pouvant luimême contenir une ou plusieurs insaturations telles que des doubles ou triples liaisons et pouvant être substitué par un résidu aromatique (tel qu'un phényle, une pyridine ou un benzopyranne diversement substituté) par un halogène (chlore, brome ou fluor), par un alcoxy, (OR4) par un thiother (SR4), par un silane (SiR4RsR6) ou par une amine (NR4Rs) dans lesquels R4, R5 et R6 représentent un radical allyle, ou aryle.

R1 et R2, lorsqu'ils sont attachés à un même atome d'azote peuvent également former un cycle diversement fonctionnalisé tel que un 3,8 diazo-1-oxa-2- oxaspiro[4,5] décane.

Ar1 représente un radical aromatique tel qu'un phényle pouvant être diversement substitué en diverses positions par un halogène (chlore, brome, fluor ou iode), une amine (NR1R2), un alcoxy (OR1), un thiother (SR1), un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée pouvant lui-même être substitué par un alcoxy (OR1), une amine (NR1R2), ou un thioéther (SR1) et de plus, R1 et R2 peuvent également former un cycle avec l'azote auquel ils sont attachés.

Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères puis de ces composés font également partie de cette invention.

L'invention comprend également les sels, solvates (par exemple les hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique.

L'expression bioprécurseurs telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s applique à des composés, qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I). C'est ainsi et à titre d'exemple non-limitatif que des dérivés de formule Ia

dans laquelle P (par exemple un acyle, un phosphoryle ou un glycosyle) représente un groupe bio-labile (défini de telle sorte que ce composé Ia puisse être transformé en composé correspondant I au sein d'un organisme vivant) doivent également être considérés comme partie de la présente invention.

Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (11)

dans laquelle P représente un groupe protecteur d'un phénol tel que un méthoxyméthyl éther, un benzyloxyméthyl éther, un méthoxyéthoxyméthyl éther, un tétrahydropyranyl éther ou encore un 2-(triméthyl-silyl) éthoxy méthyl éther, avec un électrophile approprié qui dépendra de la nature de n et de R
Dans le cas des dérivés de formule générale (I) dans laquelle R représente Arl défini comme précédemment, une méthode de synthèse particulièrement appréciée consiste à condenser un intermédiaire de formule (n) avec un électrophile de formule (III) Y - (cH2)n - Arl cm) dans laquelle Y représente un groupe partant tel qu'un halogène (brome, chlore ou iode) un mésylate, un tosylate ou un triflate en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, tBuOK, dans un solvant polaire anhydre tel que le
THF, DMF, DMSO ou tBuOH à une température comprise entre 0 et 60"C, suivi de la déprotection de l' intermédiaire ainsi formé en utilisant les méthodes appropriées en fonction de la nature de P et qui sont décrites dans "Protective
Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P. W Wutz, J. Wiley & Sons, N-Y, 1991. C'est ainsi que lorsque P représente un groupe 2-(triméthylsilyl)-éthoxy méthyl éther, une méthode particulièrement appréciée consiste à utiliser l'acide sulfurique dilué dans un mélange méthanol-THF pour effectuer cette transformation.

Dans le cas particulier des dérivés de formule générale (I) dans laquelle n = 1 et R représente un résidu aromatique étant substitué (en position ortho, méta ou para) par un résidu -CH2OR1 ou -CH2NR1R2, une méthode de synthèse alternative plus particulièrement apréciée consiste à condenser dans un premier temps l'alcool de formule (II) avec un dérivé dibromé de formule (IV)

dans laquelle les groupements CH2Br sont en diverses positions relatives (ortho, meta ou para) sur l'aromatique auquel ils sont attachés en présence de NaH, dans le THF ou la DMF à une température comprise entre - 20"C et 0 C. Cette réaction conduit à la formation de I 'intermédiaire (V) et du produit (VI) qui après déprotection conduit au produit VII qui lui aussi fait également partie de la présente invention.Le contrôle des conditions expérimentales (cfr. exemples x et y) permet de favoriser la formation de l'un ou l'autre produit.

VI : P représente un groupe protecteur
Vil: P = H
Les produits de formule générale (I) dans laquelle n = 1 et Arl représente un aromatique substitué par un groupement CH2OR1 sont préparés par condensation d'un alcool de formule R1OH avec l'intermédiaire de formule (V) en présence d'une base telle que NaH dans un solvant comme le THF, le DMF ou le DMSO à une température comprise entre - 15" et 20"C, suivi de la déprotection de la fonction phénol comme indiqué précédemment.Les produits de formule générale (1) dans laquelle n= 1 et Arl représente un aromatique substitué par un groupe
CH2NR1R2 sont préparés par condensation d'une amine (R1R2NH) avec un intermédiaire de formule (V) en présence d'une base telle que K2C03, Na2C03,
Cs2C03, DBU, DIPEA en présence éventuelle de KI ou Bu4NI dans un solvant anhydre polaire tel que la méthyl éthyl atone, le DMF, le THF ou le DME à une température comprise en 0 C et 60"C, suivi de la déprotection du phénol comme indiqué précédemment.

Les dérivés de formule (1) dans laquelle R représente CH2-OR1 sont généralement préparés à partir d'un ester de formule (VIII)

(dans laquelle P et R4 sont décrits comme précédemment et n représente un nombre entier compris entre 1 et 10) obtenu par condensation d'un intermédiaire de formule II avec un ester de formule (IX)

dans laquelle n, Y et R4 sont décrits comme précédemment, en présence d'une base telle que NaH, KH ou tBuOH dans un solvant polaire anhydre tel que le
DMSO, le DMF ou le tBuOK.

La transformation des esters de formule VIII en composés de formule I dans laquelle R représente CH2-OR1 met en oeuvre la réduction de la fonction ester pour donner l'alcool de formule (X) en utilisant des réducteurs bien connus pour ce type de transformation (tels que par exemple I'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther ou le THF) suivie de la condensation

de cet alcool (X) avec un électrophile approprié de formule R1-Y dans laquelle n,
R1 et Y sont définis comme précédemment. Les dérivés de formule (1) dans laquelle R représente OR1 sont finalement isolés après déprotection du phénol comme indiqué précédemment.

Les composés de formule (I) dans laquelle R représente -C(O)NR1R2 sont préparés en 2 étapes à partir d'un intermédiaire de formule (VIII) dans laquelle P, n et R4 sont définis comme précédemment. Cet intermédiaire est tout d'abord hydrolysé en milieu acide (une méthode particulièrement appréciée pour ce faire consiste à utiliser un intermédiaire de formule (VIII) dans lequel R1 est un t-butyle et à le traiter avec l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane) ce qui conduit à la déprotection simultanée du phénol et à la formation du produit (XI)

qui sera lui-même transformé directement en composé de formule (T) dans laquelle
R représente CONR1R2 après condensation avec une amine R1R2NH dans les conditions bien connues pour passer d'un acide à une amide telles que par exemple l'utilisation de carbonyl dimidazole, de pyBOP, de HOBT, de DCC en présence de bases diverses telles que la triéthylamine ou la N-méthyl morpholine dans un solvant polaire aprotique anhydre tel que le dichlorométhane, le THF ou le DME.

Les composés de formule (1)dans laquelle R représente CH2NR1R2 sont préparés par condensation d'une amine R1R2NH avec un électrophile de formule (XII) dans laquelle P, n et Y sont définis comme précédemment,

en présence d'une base telle que K2CO3, Cs2CO3, DIPEA et en présence éventuellement d'un iodure tel que KI ou Bu4NI, suivie de la déprotection du phénol comme indiqué précédemment.Les intermédiaires de formule (XII) sont obtenus à partir des alcools de formule (X) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour transformer un alcool en groupe partant, telles que l'utilisation de SOCl2 ou POIL3 pour la préparation de produits de formule
XII dans laquelle Y = Cl, l'utilisation de PBr3 ou Br2PC13 pour la préparation de dérivés de formule XII dans laquelle Y = Br, l'utilisation de PI3 ou P214 pour la préparation de dérivés de formule XII dans laquelle Y = I, l'utilisation de chlorure de tosyle pour la formation de dérivés de formule XII dans laquelle Y représente un tosylate, l'utilisation du chlorure de mésyle pour la préparation de produits de formule (XII) dans laquelle Y représente un mésylate ou encore l'utilisation d'anhydride triflique pour la préparation de produits de formule XII dans laquelle
Y représente un triflate. Ces diverses transformations sont généralement réalisées dans un solvant polaire aprotique anhydre tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane ou encore le THF, en présence éventuelle d'une base telle qu'une amine tertiaire ou une pyridine à une température comprise entre - 15"C et 40"C.

Les alcools intermédiaires de formule générale (II) sont préparés à partir des esters de l'acide 6-hydroxy-2,5 ,7,8-tétraméthylhroman-2-carboxylique de formule générale (XE)

dans laquelle R4 est défini comme précédemment, par introduction initiale du groupe protecteur sur la fonction phénol selon les méthodes et techniques décrites dans "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene et P. Wutz, J.

Wiley & Sons, N-Y (1992) choisies selon la nature de P. La fonction ester de l'intermédiaire ainsi obtenu est ensuite réduite en alcool (formule II) par réaction avec un hydrure de lithium et aluminium ou un borane dans les conditions bien connues de l'homme de l'art pour ce type de transformation.

Les composés de la présente invention présentent tous au moins un centre asymmétrique situé en position 2 sur le cycle pyrannique. La préparation des dérivés de formule (1) sous forme des isomères purs (R ou S) au niveau de ce centre asymmétrique (que ce soient des énantiomères ou des épimères) est réalisée en substituant le produit racémique (XIII) par son énantiomère R ou par son énantiomère S pour la préparation des composés de formule (1) en suivant les procédures décrites précédemment et ce, pour chaque isomère.Les énantiomères purs (R et S) des esters de formule (XIII) sont préparés par estérification des acides optiquement purs correspondants (par exemple, les esters éthyliques R et S de formule XIII particulièrement appréciés pour la préparation des composés de la présente invention sont obtenus par réaction des acides optiquement puis R et S correspondants avec L'méthanol en présence d'acide sulfurique) qui sont eux-même accessibles selon des méthodes décrites (par exemple J. Scott et al., J. Am. Oil
Chem. Soc. 51, 200, 1974 et N. Cohen et al. J. Org. Chem. 46, 2445, 1981).

Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (1) par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule (I) dans laquelle R représente CH2-NR1R2 peuvent être préparés à partir d'un dérivé de formule (1) dans laquelle R représente CONR1R2, par réduction à l'aide d'agents dérivés de l'aluminium ou du bore tels que I'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther ou le THF.

Lorsque l'on désire isoler un composé de la présente invention comportant un azote basique sous forme de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule (1) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente.

Lorsque les procédés décrits, cidessus, pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères (en particulier de diastéréoisomères) ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (1) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, J.

Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1 2-[(benzyloxy)-méthy1]-3 ,4-dihydro-2,5, 7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyran-6-ol 1

A une solution de Troloxs (20 g ; 80 mmoles) dans de l'éthanol absolu (800 ml) est additionnée de l'acide sulfurique concentré (6 mi; 86 mmoles ; 1.1 éq.) puis le milieu résultant est agité pendant 10 heures au reflux. Le solvant est ensuite évaporé et le solide obtenu recristallisé dans l'isopropanol pour fournir l'ester attendu sous la forme d'une poudre beige (16 g ; 70 %). m. p. = 1200C.

A une solution d'ester obtenu cidessus (10 g 36 mmoles) dans du dichlorométhane (70 ml) et maintenue à 0 C est additionnée successivement de la diisopropyléthylamine (24,6 ml ; 144 mmoîes ; 4 éq.) de la N,N'diméthylaminopyridine (220 mg ; 1.8 mmoles ; 5%) et du chloro-méthylethoxytriméthylsilane (9.5 mi ; 54 mmoles ; 1.5 éq.). Le milieu est ensuite chauffé au reflux pendant 5 heures puis refroidi à la température ambiante, dilué dans CH2C12 et lavé à l'eau jusqu'à pH neutre.La phase organique est ensuite séchée sur
MgSO4, filtrée et évaporée pour fournir le (3, 4-dihydro-6-[(2-triméthylsityl- éthoxy)-mé hoxy]-2, 5, 7, 8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl} -carboxylate d 'éthyle sous la forme d'une huile orangée suffisamment pure pour être utilisée sans purification (14 g; # 100%).

L'huile obtenue précédemment (14 g ; 34,3 mmoles) est diluée dans du THF (300 ml) et amenée à - 30 C L'hydrure de lithium et d'aluminium (1 M dans le THF 34.3 mmoles ; 34.3 mi ; 1 éq.) est alors ajouté goutte à goutte puis la température du milieu est ramenée à 0 C. Après une heure de réaction, la solution est hydrolysée à 0 C avec du Na2SO4 humide puis le précipité résultant est filtré sur célite et le solvant évaporé. L'huile obtenue est purifiée par "chromatographie éclair" sur colonne de silice (50/50 Ether de Pétrole/Ether Ethylique) pour conduire dans la fraction majoritaire au {3,4-dihydro-6-[(2-triméthylsilyl-éthoxy)- methoxy]-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-I-benzopyran-2-yl}-méthanol IIa (P=
Me3SiCH2CH2OCH2) (9.8g; 78%).

RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) : 4.96 (s, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.66-3.48 (m, 2H); 2.59 (t, 6.9 Hz, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.02 (s,3H) ; 2.00-1.60 (m, 2H); 1.30 (m, 3H).; 1.03-0.92 (m,2H) ; 0.02 (s,2H)
A une solution de NaH (55 mg ; 1.75 mmoles ; 1.25 éq.) dans 3 ml de DMF est additionnée à 0 C l'alcool IIa (400 mg ; 1.4 mmoles) dans 2 ml de DMF puis le milieu résultant est agité 1 heure à la température ambiante. Le bromure de benzoyle (250 l; 2.8 mmoles ; 2 éq.) est ensuite ajouté à 0 C et la réaction poursuivie pendant 20 heures à la température ambiante. Le milieu est ensuite dilué dans l'éther, lavé avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI.Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. L'huile obtenue est purifiée par "chromatographie éclair" sur colonne de silice (95/5 Ether de
Pétrole/Ether Ethylique) pour fournir le composé attendu.

Analyse Elémentaire pour C27H39O4Si
Calculées : C : 71.16; H : 8.63 Trouvées : C : 71.12 ; H : 8.68
A une solution du composé silylé obtenu ci-dessus (334 mg ; 0.73 mmole) dans un mélange de THF (- 12 ml) et de MeOH (- 12 ml) est ajoutée de l'acide sulfurique (47 l; ; i éq.) en solution dans le méthanol (12 ml). Le milieu est agité pendant 3 heures à la température ambiante puis neutralisé avec une solution saturée en bicarbonate de sodium. Une partie des volatils est évaporée puis la solution résultante est diluée dans l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées.L'huile obtenue est purifiée par "chromatographie éclair" sur colonne de silice (75/25 Ether de
Pétrole/Ether Ethylique) pour fournir le produit 1 (183 mg ; 77%).

RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) : 7.40-7.20 (m, 5H) ; 4.60 (A2B2, 2H); 4.20 (br m, 1H) ; 3.48 (A2B2, 2H); 2.59 (t, 6.9 Hz, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.10 (s, 6H) 2.08-1.92 (m, 1H) ; 1.85-1.68 (m, 1H); 1.30 (m, 3H).

Anatyse Elémentaire pour C21H2603
Calculées : C : 77.51; H : 7.74 Trouvées : C : 77.01; H : 7.93
EXEMPLE 2
Synthèse du 3,3'-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 benzopyran-2-yl)méthoxy-méthyl]-benzène 2

A une solution IIa (3 g ; 8.2 mmoles) et de a, a'-dibromo-3-xylène (2.59g, 9.85 mmoles, 1.2 eq.) dans un mélange de THF (- 25 ml) et de DMF ( 25 ml) et maintenue à - 20 C est additionnée du NaH (360 mg ; 9 mmoles ; 1.1 éq.) sous pression positive d'azote. La solution résultante est ensuite agitée 1 heure à - 20 C et 5 heures à 0 C. A ce moment, le milieu est dilué dans l'acétate d'éthyle et hydrolysé avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrées et évaporées.L'huile obtenue est purifiée par "chromatographie éclair" sur colonne de silice (80/20 Ether de Pétrole/Dichlorométhane puis 60/40 Ether de
Pétrole/Dichlorométhane puis 40/60 Ether de Pétrole/Dichlorométhane) pour conduire dans la fraction majoritaire au produit 2-[(3-bromométhyl-benzyloty)- méthyl]-3,4-dihydro-6[(2-triméthylsityl-éthoxy)-méthoxy]-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1benzopyran attendu VIa (P= Me3SiCH2CH2OCH2) (2,2 g ; 50%).

RMN (CDCl3, 200 MHz, ppm) : 7.32-7.23 (m,4H) ; 4.96 (s, 2H) ;4.57 (A2B2, 2H); 4.46 (s,2H) ; 3.85 (m, 2H); 3.48 (A2B2, 2H); 2.59 (t, 6.9 Hz, 2H); 2.15 (s, 3H) ; 2.08 (s, 3H); 2.02 (s,3H) ; 2.00-1.60 (m, 2H); 1.30 (m, 3H).; 1.03-0.92 (m,2H) ; 0.02 (s,2H)
Analyse Elémentaire pour C28H41BrO4Si
Calculées : C : 61.19; H : 7.52 ; Br 14.53 Trouvées : C : 61.06 ; H : 7.56 ; Br: 14.58
Nous obtenons dans la fraction minoritaire le composé attendu (1.08g 16%). Si la stoechiométrie de la réaction est de 1 mole d'alcool pour 0.5 de dérivé bromé alors le dimère est obtenu presque exclusivement (80%).

La déprotection du groupement triméthylsilylethoxy-méthyl pour conduire à 2 (88%) est réalisée selon un mode opératoire identique à celui utilisé dans la dernière étape de la synthèse de 1.

RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) : 7.32-7.23 (m,4H) ; 4.60 (A2B2, 4H); 4.18 (s, 2H); 3.48 (A2B2, 4H); 2.59 (t, 6.9 Hz, 4H); 2.15 (s, 6H); 2.08 (s, 12H); 2.02-1.92 (m, 2H); 1.85-1.60 (m, 2H); 1.30 (m, 6H).

Analyse Elémentaire pour C38H50 8
Calculées : C : 75.23 ; H : 8.07 Trouvées : C : 75.24 ; H : 8.11
EXEMPLE 3
Synthèse du chlorhydrate de la N,N'-diéthyl-3-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8- tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-méthoxy-méthyl]-benzylamine 3

A une solution du composé bromé VIa (400 mg ; 0.73 mmole) et de carbonate de potassium (300 mg ; 2.2 mmoles, 3 éq.) dans le DMF (10 ml) est additionnée à 0 C de la diéthylamine (98 l ; 0.95 mmole ; 1.3 éq.). La solution résultante est agitée à température ambiante pendant 16 heures puis diluée dans l'éther et lavée avec une solution saturée en NaCl jusqu'à pH neutre. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, filtrées et évaporées. L'huile obtenue est purifiée par "chromatographie éclair" sur colonne de silice (95/4.5/0.5 D ic hlorométhane/MeOH/NH4 O H) pour fournir dans la fraction majoritaire le composé N,N'-dièthyl-3-[(3,4-dihydro-6-[(2-triméthylsityl-éthoxy)-méthoxy] 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-méthoxy-méthyl]-benzylamine (364 mg 92%).

Analyse Elémentaire pour C32H51 NO4Si
Calculées : C : 70.93 ; H : 9.49 ; N : 2.59 Trouvées C : 70.15 ; H : 9.43 ; N 2.59
La déprotection du groupement triméthylsilyl-ethoxy-méthyl pour conduire à 3 (67%) est réalisée selon un mode opératoire identique à celui utilisé dans la dernière étape de la synthèse de 1. Le composé obtenu sous forme de base libre est chlorhydraté à l'aide d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther.

Point de fusion: 1130C
IR (KBr, cm-1): 3250, 2644, 2588, 1480, 1187, 796
RMN (CDC13, 200 MHz, ppm) : 12.27 (br m, 1H); 7.70-7.35 (m, 4H); 4.704.50 (m, 3H); 4.06 (s, 2H); 3.48 (A2B2, 2H); 3.15-2.75 (m, 4H); 2.59 (t, 6.9 Hz, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.10 (s, 6H); 2.08-1.92 (m, 1H); 1.85-1.68 (m, 1H); 1.39 (t, 7.2 Hz, 6H); 1.30 (m, 3H)
Analyse Elémentaire pour C26H38ClNO3
Calculées :C : 69.70 ; H : 8.55 ; N : 3.13 ; Cl: 7.91 Trouvées C : 68.45 ; H 8.59; N : 3.06 ; Cl: 7.83
Les exemples de 4 à 9 qui suivent ont été réalisés selon la même suite de réaction que pour le composé 3 en remplaçant la diéthylamine successivement par la méthyl-aniline, la (2-méthoxy-phényl)-pipérazine, la morpholine, le 1,4-dioxa-8- azaspiro-4,5-décane, la (E)-N-éthyl-N-(6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl)-amine et le 1-oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro-[4,5]-décane.

EXEMPLE 4
Synthèse du chlorhydrate de la N-méthyl-N-phényl-3-[(3,4-dihydro-6-hydroxy- 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-méthoxy-méthyl]-benzylamine 4

Rendement (lère étape 83%/2ème étape 63%)
Point de fusion: 129 C
IR (KBr ; cm-1): 3470, 2928, 1599, 1263, 1116
RMN (CDC13, 200MHz, ppm) : 7.45-7.05 (m, 9H); 4.604.30 (m, 5H); 3.48 (A2B2, 2H) ; 3.08 (s, 2H); 2.59 (t, 6.9 Hz, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.10 (s, 6H) 2.00-1.65 (m, 2H) ; 1.30 (m, 3H)
Analyse Elémentaire pour C29H36C1NO3
Calculées :C : 72.26 ; H : 7.53 ; N : 2.90 ; Cl: 7.35 Trouvées C : 70.73 ; H 7.53; N : 2.77 ; Cl : 7.12
EXEMPLE 5
Synthèse de la 1-{[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1- benzopyran-2-yl)-(3-benzyloxy-méthyl) } -4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine 5

Rendement (lère étape 67%/2ème étape 70%)
IR (KBr ; cm-1): 3420, 2928, 2824, 1500, 1242, 1159, 748
RMN (CDC13, 200MHz, ppm) : 7.40-7.20 (m, 4H); 7.05-6.80 (m, 4H); 4.60 (A2B2, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.65-3.40 (m, 4H); 3.09 (brs, 4H); 2.75-2.55 (m, 6H); 2.15 (s, 3H); 2.10 (s, 6H); 2.00-1.65 (m, 2H); 1.30 (m, 3H)
Analyse Elémentaire pour C33H42N2O4
Calculées :C : 74.69 ; H : 7.98 ; N : 5.28 Trouvées C : 74.03 ; H : 8.07 ; N 5.09
EXEMPLE 6
Synthèse du chlorhydrate de la 1-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl- 2H-1-benzopyran-2-yl)-méthoxy-méthyl]-morpholine 6

Rendement (lère étape 70%/2ème étape 83%)
Point de fusion: 168 C
IR (KBr ; cm-1): 3491, 2934, 2858, 2459, 1460, 1095
RMN (CDC13, 200MHz, ppm) : 13.15 (m, 1H); 7.60-7.35 (m, 4H); 4.64 (A2B2, 2H); 4.40-3.80 (m, 6H); 3.52 (A2B2, 2H); 3.25-3.05 (m, 2H); 2.85-2.55 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 2.10 (s, 6H); 2.00-1.65 (m, 2H); 1.30 (s, 3H)
Analyse Elémentaire pour C26H36ClNO4
Calculées :C : 67.59 ; H : 7.58 ; N : 3.03 ; Cl : 7.67 Trouvées C : 67.13 ; H : 7.94; N : 3.02 ; Cl: 7.61
EXEMPLE 7
Synthèse du chlorhydrate du a, α-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8- tetraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-méthoxy]-(1,4-dioxa-8-azaspiro-4,5décane)-xylène. 7

Rendement (lère étape 82%/2ème étape 70%)
Point de fusion: 1070C
IR (KBr ; cm-1): 3383, 2930, 2542, 1452, 1257, 1116, 937
RMN (CDC13, 200MHz, ppm) : 7.60-7.27 (m, 4H); 4.68 (brs, 1H); 4.60 (A2B2, 2H); 4.00-3.86 (m, 6H); 3.48 (A2B2, 2H); 3.35-3.15 (m, 2H); 2.95-2.80 (m, 2H); 2.65-2.30 (m, 6H); 2.15 (s, 3H); 2.10 (s, 6H); 2.00-1.65 (m, 2H); 1.30 (s, 3H)
Analyse Elémentaire pour C9H40ClNO5.1H2O
Calculées :C : 64.97 ; H : 7.90 ; N : 2.61; Cl: 6.61 Trouvées C : 64.81; H : 7.70; N : 2.56 ; Cl: 6.52
EXEMPLE 8
Synthèse de la [(E)- N-éthyl-N-(6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl]-3[(3,4-dihydro-6- hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzapyran-2-yl)-méthoxy-méthyl]benzylamine 8

Le spectre RMN1H du produit obtenu après purification sur colonne de silice est conforme à la structure du composé attendu.

Anatyse Elémentaire pour C33H45NO3
Calculées : C :78.68; H :9.00; N 2.78 Trouvées C :79.13 : H : 9.04 ;
N : 2.69
EXEMPLE 9
Synthèse du a, a' -[(3,4 -dihydro-6-[(2-triméthylsilyl-éthoxy)-méthoxy] (l-oxa-2-oxo-3 ,8-diazaspiro-[4,5J-décane)-xylène 9

Le spectre RMN1H du produit obtenu après purification sur colonne de silice est conforme à la structure du composé attendu.

EXEMPLE 10
Synthèse du 2-{3-[(4-méthyl-3-pentyn-1-oxy)-méthyl]-(benzyloxy)-méthyl}-3,4 dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyranSol 10

A un suspension de NaH (41 mg ; 1 mmole ; 1.4 éq.) dans 3 ml de THF est ajoutée à 0 C une solution de 4-méthyl-3-pentène-1-ol (103 jl ; 0.88 mmole ; 1.2 éq.) dans 5 ml de THF. La réaction est poursuivie 30 minutes à la température ambiante puis de nouveau refroidie à 0 C pour additionner le dérivé bromé VIa (400 mg ; 0.73 mmole) en solution dans 2 ml de THF. Le milieu résultant est ensuite agité 20 heures à la température ambiante puis dilué dans l'éther et lavé à l'eau jusqu'à pH neutre.Les phases organiques sont ensuite séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. L'huile obtenue est purifiée par "chromatographie éclair" sur colonne de silice (85/15 Ether de Pétrole/Acétate d'éthyle) pour conduire au produit dérivé de 10 possèdant un groupe triméthylsilyl-éthoxy-méthyl (146 mg 35%). Sa déprotection est réalisée selon un mode opératoire identique à la synthèse de 1 (dernière étape) et conduit à 10 avec un rendement de 90%.

IR (KBr ; cm-1): 3450, 2926, 2542, 1450, 1255, 1109
RMN (CDCl3, 200MHz, ppm) : 7.32-7.20 (m, 4H); 5.12 (t, 7.0 Hz, 1H); 4.60 (A2B2, 2H); 4.49 (s, 2H); 4.19 (s, 1H); 3.53-3.39 (m, 4H); 2.60 (t, 6.8Hz, 2H); 2.35-2.25 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.10 (s, 6H); 2.00-1.65 (m, 2H); 1.68 (s, 3H); 1.60 (s, 3H); 1.30 (s, 3H).

Analyse Elémentaire pour C28H38O4
Calculées : C : 76.68 ; H : 8.73 Trouvées C : 75.89 ; H : 9.04
EXEMPLE 11
Synthèse du 2-[2-(benzyloxy)-éthoxy-méthyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl 2H-l-benzopyran-6-ol 11

A une suspension de NaH (60 % dans l'huile ; 520 mg ; 13 mmoles ; 1.2 éq.) dans le DMF (40 ml) à - 30 C est ajouté l'alcool IIa (4 g ; 10.9 mmoles) en solution dans le DMF. Le milieu est agité 1 heure à - 30 C puis le bromo-acétate de tertiobutyle (1.94 mi ; 12 mmoles ; 1.1 éq.) est additionné lentement à cette même température. La solution résultante est agitée pendant 24 heures à la température ambiante puis le milieu est dilué dans l'éther et lavé jusqu'à pH neutre. Les phases organiques sont ensuite séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. L'huile obtenue est purifiée par "chromatographie éclair" sur colonne de silice (90/10 Ether de
Pétrole/Ether Ethylique puis 75/25 Ether de Pétrole/Ether Ethylique) pour fournir l'ester attendu (3.26 g ; 62%).

RMN (CDC13, 200MHz, ppm) : 4.85 (s, 2H); 4.12 (A2B2, 2H); 3.90-3.75 (m, 2H); 3.60 (A2B2, 2H); 2.58 (t, 6.8 Hz, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.15 (s, 3H) ; 2.10 (s, 3H); 2.00-1.65 (m, 2H); 1.30 (s, 3H) ; 1.02-0.93 (m, 2H); 0.02 (s, 9H)
A une solution de l'ester obtenu ci-dessus (2.6 g ; 5.4 mmoles) dans 50 ml de THF est ajoutée à 0 C l'hydrure de lithium et d'aluminium (1 M dans le THF ; 6 mi; 6 mmoles ; 1.1 eq). La réaction est agitée 45 minutes à 0 0C puis hydrolysée avec du
Na2SO4 humide.Les volatils sont ensuite évaporés et l'huile obtenue est purifiée sur colonne de silice (80/20 Ether de Pétrole/Ether Ethylique) pour conduire dans la fraction majoritaire au composé [(3,4-dihydro-6-[(2-triméthylsityl-éthoxy)- méthoxy]-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)-hydroxyméthyl] éthanol (1,5 68%).

Analyse Elémentaire pour C22H3 8O5S i
Calculées : C : 64.35 ; H : 9.33 Trouvées C : 63.92 ; H : 9.24
Le composé 11 est préparé par action dans un premier temps du bromure de benzyle sur l'alcool obtenu ci-dessus puis déprotection du groupement triméthylsilyl-éthoxy-méthyl par l'acide sulfurique en utilisant des modes opératoires identiques aux deux dernières etapes de la synthèse de 1.

Rendement (lère étape 57%/2ème étape 81%)
IR (film ; cm-1): 3464, 2928, 1456, 1259, 1113, 736
RMN (CDC13, 200MHz, ppm) : 7.30-7.20 (m, 5H); 4.56 (s, 2H); 4.19 (s, 1H) 3.75-3.40 (m, 8H); 2.60 (t, 6.8 Hz, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.10 (s, 6H); 2.05-1.65 (m, 2H); 1.30 (s, 3H)
Analyse Elémentaire pour C23H3004
Calculées : C : 74.56 ; H : 8.16 ; Trouvées C : 73.95 ; H : 8.10
Les exemples 12 et 13 qui suivent ont été réalisés selon la même suite de réaction que pour le composé 11 en remplaçant le bromure de benzyle par le bromure de géranyle ou le bromure de farnésyle.

EXEMPLE 12
Synthèse du 2-[2-(3,7-diméthyl-octa-2,6-dienyloxy)-éthoxy-méthyl]-3,4-dihydro 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyran-6-ol 12

Rendement (lère étape 75%/2ème étape 83 %)
IR (film; cm-1): 3450, 2930, 1480, 1113
RMN (CDCl3, 200MHz, ppm) : 5.42-5.32 (m, 1H); 5.17-5.05 (m, 1H); 4.24 (s, 1H); 4.05 (d, 6.4 Hz, ppm) ; 3.78-3.68 (m, 2H); 3.62-3.44 (m, 4H); 2.65 (t, 6.8
Hz, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.10 (s, 6H) ; 2.05-1.58 (m, 13H) ; 1.30 (s, 3H)
Analyse Elémentaire pour C22H39O4
Calculées :C : 75.14 ; H : 9.46 ; Trouvées C : 74.28 ; H : 9.67
EXEMPLE 13
Synthèse du 2-[2-(3,7,11-triméthyl-dodeca-2,6,10-triényloxy-éthoxyméthyl]-3,4dihydro-2,5,7,8 tétraméthyl-2H-l-benzopyran-6-ol 13

Rendement (lère étape 50%/2ème étape 90%)
IR (film ; cm-1): 3439, 2924, 1450, 1261, 1087
RMN (CDC13, 200MHz, ppm) : 5.42-5.32 (m, 1H); 5.17-5.05 (m, 2H); 4.20 (s, 1H); 4.03 (d, 6.4 Hz, 2H); 3.75-3.35 (m, 6H); 2.60 (t, 6.8 Hz, 2H); 2.20-1.50 (M, 31H) ; 1.30 (s, 3H)
Analyse Elémentaire pour C31 H48O4
Calculées :C : 76.82 ; H : 9.98 ; Trouvées C : 77.05 ; H :10.07
EXEMPLE 14
Synthèse du 2-[2-(3,7-diméthyl-octa-2,6-dienyl-amino)-éthoxyméthyl]-3,4dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-6-ol 14

A une solution d'alcool 1 (lg ; 1.2 éq.) dans le 111F (5 ml) à 0 C est additionnée de la triéthylamine (1.4 mi ; 10 mmoles, 5 éq.) puis du chlorure de mésyle (0.22 mi ; 1.4 éq.). Après 1 h d'agitation à 0 C, le milieu est ramené à la température ambiante et filtré sur célite en lavant avec de l'éther éthylique. Avant évaporation, 5 ml de DMF sont rajoutés au filtrat puis le THF et l'éther sont éliminés à froid à l'évaporateur rotatif.

La solution restante est ensuite additionnée à l'anion sodé de la N-trifluoroacétyl géranylamine généré par action de l'hydrure de sodium (dispersion à 60% dans l'huile; 96 mg) sur la N-trifluoroacétyl-géranylamine (500 mg ; 2 mmoles) dans le
DMF (5 ml) à 0 C. Le milieu résultant est chauffé à 60 C pendant 12 h puis dilué dans l'éther et extrait à l'eau jusqu'à pH neutre. Les phases organiques sont ensuite séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. L'huile obtenue est purifiée par "chromatographie éclair" sur colonne de silice (50/50 Ether de Pétrole/Acétate d'éthyle) permet d'obtenir l'amide avec un rendement de 55 %.

La déprotection du groupe trifluoroacétyle est réalisée par action de KOH (46 mg 6 éq) sur une solution d'amide (280 mg ; 0.44 mmole) dans le méthanol (4 ml) à température ambiante pendant 1 h. Après évaporation du méthanol, dilution dans l'éther et lavage à l'eau jusqu'à pH - 8-9. Les phases organiques sont ensuite séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. L'huile obtenue est purifiée par "chromatographie éclair" sur colonne de silice (95/4.5/0.5
CH2Cl2/MeOH/NH4OH) pour fournir l'amine attendue (84%).

La déprotection du groupe triméthylsilyl-éthoxy-méthyl est effectuée selon les conditions classiques décrites dans la synthèse de 1 pour conduire après purification (95/4.5/0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) à 14 (92%).

IR (film; cm-l) : 3420, 2922, 1452, 1257, 1089
RMN (CDCl3, 200MHz, ppm) : 5.42-5.32 (m, 1H); 5.17-5.05 (M, 1H); 3.653.55 (m, 2H); 3.45 (A2B2, 2H); 3.20 (d, 6.4 Hz, 2H); 2.75 (t, 5.0 Hz, 2H); 2.60 (t, 6.8 Hz, 2H); 2.20-1.50 (M, 22H) ; 1.30 (s, 3H)
Anatyse Elémentaire pour C26H41NO3
Calculées : C : 75.14 ; H : 9.94 ; N: 3.37 Trouvées C : 74.31; H: 9.92 ; N 3.63
EXEMPLE 15
Synthèse du 2-[2-(N-éthyl-3,7-diméthyl-octa-2,6-dienyl-amino)-éthoxy-méthyl]3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-6-ol 15

REMARQUE.

La synthèse de ce composé nécessite l'utilisation du N-acétylgéranylamine qui est préparée par action de l'anhydride acétique sur la géranylamine.

La synthèse de ce composé est réalisée selon la même suite de réaction que pour 14. Seule l'étape de déprotection du groupe trifluoroacétyle est remplacée par la réduction du groupe acétyl par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le THF pendant 1 h à la température ambiante.

Rendement (lère étape 55%/2ème étape 60%/3ème étape 85%)
IR (film ; cm-l) : 3420, 2922, 1452, 1257, 1089
RMN (CDC13, 200MHz, ppm) : 5.42-5.32 (m, 1H); 5.17-5.05 (M, 1H) ; 3.653.55 (m, 2H); 3.45 (A2B2, 2H); 3.20 (d, 6.4 Hz, 2H); 2.70-2.50 (m, 6H); 1.30 (s, 3H); 1.03 (t, 7.4 Hz, 3H)
Analyse Elémentaire pour C28H45 NO3
Calculées :C : 75.80 ; H : 10.22 ; N : 3.16 Trouvées C : 75.25 ; H : 10.23
N:3.20
EXEMPLE 16
Synthèse du 2-[(E)-N-éthyl-N-(6,6-diméthyl-2-heptenffiynyl)-amino- éthoxyméthyl]-3,4-dihydro-2 ,5, 7,8-tétraméthyl-2H- l-benzopyran-o-ol 16

La synthèse du dérivé 16 est réalisée selon la même suite de réaction (étape # 1 et # 3) que pour 14.

Cependant, dans la première étape, l'amine est mise en réaction avec une solution du mésylate préformé dans le DMF en présence de KI (1 éq.) et de carbonate de potassium (4 éq.) puis le milieu résultant est chauffé à 100 C pendant 8 h.

Rendement (lère étape 32 %/2ème étape 60%)
IR (film ; cm-l) : 3420, 2972, 1468, 1381, 1095
RMN (CDCl3, 200MHz, ppm) . 6.12 (dt, 15.8 Hz/6.5 Hz, 1H); 5.67 (d, 15.8 Hz, 1H) ; 3.70-3.35 (m, 4H); 3.12 (d, 6.5 Hz, 2H); 2.68-2.45 (m, 6H); 2.15 (s, 3H) ; 2.10 (s, 6H); 2.06-1.95 (m, 1H); 1.87-1.73 (m, 1H); 1.30 (s, 3H); 1.25 (s, 9H); 1.05 (t, 7Hz, 3H)
Analyse Elémentaire pour C27H41N 3
Calculées :C : 75.83 ; H : 9.66 ; N : 3.28 Trouvées C : 75.20 ; H : 9.64 ; N 3.04
EXEMPLE 17
Synthèse du {[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2yl)-méthoxy méthyl]carbonyl} [(N,N-diméthyl-amino)-éthyl]-amine 17

Une solution d'ester (4,4 g ; 9.12 mmoles) dans le dichlorométhane (45 ml) en présence d'acide trifluoroacétique (14 mi ; 182 mmoles ; 20 éq.) est agitée pendant 6 h à la température ambiante.L'acide trifluoroacétique est ensuite co-évaporé avec 3 x 300 ml de toluène et l'huile obtenue purifiée sur colonne de silice (50/50
Ether de Pétrole/Acétate d'éthyle puis 100 Acétate d'éthyle) pour conduire à l'acide 2-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)méthoxy] acétique XIa (n = 1) (75% ).

Analyse Elémentaire pour C16H22NO5
Calculées : C : 65.29 ; H : 7.53 Trouvées C : 64.42 ; H : 7.55
Du 1,1'-carbonyldiimidazole (303 mg ; 1.87 mmoles ; 1.1 éq.) est ajoutée à une solution d'acide Ma préalablement synthétisé (500 mg ; 1.7 mmoles) et de 'HF (10 ml). Après avoir agité 1 h à la température ambiante, une solution d'amine (185 l ; 1.70 mmoles ; 1 éq.) dans le 'HF (8 ml) est additionnée lentement au milieu.

La solution résultante est agitée 24 h à la température ambiante puis diluée dans l'éther et lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium.

Les phases organiques sont ensuite séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées.

L'huile obtenue est purifiée par "chromatographie éclair" sur colonne de silice (85/15 CH2C12/MeOH) pour fournir un composé (422 mg ) ; dont le spectre
RMN1H correspond à la structure du produit 17.

Les exemples 18 et 19 qui suivent ont été réalisés selon le même mode opératoire que pour la préparation du composé 17 en remplaçant la N,N'-diméthyl-aminoéthyl-amine par la phénéthylamine ou la 3-aminométhyl-pyridine (3-picolylamine).

EXEMPLE 18
Synthèse du ( [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5-7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2- yl)-méthoxy-méthyl] carbonyl } -phénéthyl-amine 18

Rendement (84%)
IR (film, cm-1): 3395, 2930, 1674, 1541, 1454, 1257, 1089
RMN (CDC13, 200MHz, ppm) : 7.35-7.10 (m, 5H); 4.37 (0. 1H) ; 4.01 (A2B2, 2H); 3.65-3.40 (m, 4H); 2.79 (t, 7.1 Hz, 2H); 2.60 (t, 6.8 Hz, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.12 (s, 3H) ; 2.10-2.05 (m, 5H); 1.95-1.60 (m, 2H); 1.20 (s, 3H)
Analyse Elémentaire pour C24H31NO4-1/3C4H8O2
Calculées :C : 71.28 ; H : 7.95 ; N : 3.28 Trouvées C : 70.98 ; H : 7.87 ; N 3.42
EXEMPLE 19
Synthèse du chlorhydrate de la {[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl2H-1-benzopyran-2-yl)-méthoxy-méthyl]carbonyl}-3-pyridyl-méthyl-amine 19

Point de fusion: 100 C
Rendement (74%)
IR (KBr, cm-1): 3391, 2928, 2361, 1665, 1541, 1118
RMN (d6DMSO, 200MHz, ppm) . 8.79 (brs, 2H); 8.45-8.25 (m, 2H); 8.0-7.85 (m, 1H); 4.48 (d, 6 Hz, 2H); 4.07 (A2B2, 2H); 3.60 (A2B2, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.0-1.60 (m, 5H); 1.21 (s, 3H)
Analyse Elémentaire pour C22H29ClN2O4-1.3H2O
Calculées :C :59.47 ; H : 7.17 : N :6.30 ; Cl: 7.98 Trouvées C : 59.18 ; H: 7.19 ; N : 6.39 ; Cl : 8.19
EXEMPLE 20
Synthèse du chlorhydrate du 2-[2-(3-pyridyl-méthyl-amino)-éthoxy-méthyl]- (3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-6-ol 20

Le composé 20 (226 mg ; 0.58 mmole) est préparé par réduction de 19 avec l'hydrure de lithium et d'aluminium (1 M dans le THF ; 1.2 mi ; 1.2mmoles ; 2 eq) pendant 2 h à température ambiante. Après hydrolyse avec Na2SO4 humide et évaporation, l'huile recueillie et purifiée sur colonne de silice (95/4.5/0.5
CH2C12/MeOH/NH40H) pour conduire au composé attendu (47 %).

RMN (CDC13, 200MHz, ppm ): 8.58 (brs, 1H); 8.36 (brs, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.60 (brs, 1H); 4.604.52 (m, 2H); 4.324.20 (m, 2H); 4.05 (A2B2, 2H); 3.55 (A2B2, 2H); 2.60 (t, 6.8Hz, 2H) 2.10 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.04 (s, 3H); 2.01-1.65 (m, 2H); 1.30 (s, 3H)
Analyse Elémentaire pour C22H32N203-1 iHCI
Calculées :C : 61.08 ; H : 7.45 ; N : 6.47 Trouvées C : 61.70 ; H : 7.31; N 6.40
EXEMPLE 21
Synthèse du [1-oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro[4,5]-décane-8-yl]-éthoxyméthyl]-3,4 dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-Sol 21

Ce composé est préparé à partir de l'acide XIa selon la même suite d'étapes que pour la préparation du composé 20 en faisant dans un premier temps réagir XIa avec le 1-oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro[4,5]-décane puis en réduisant l'intermédiaire formé par LiAIH4.

Le spectre RMN1H du produit obtenu après purification sur colonne de silice est conforme à la structure du composé attendu.

Résultats pharmacologiques
L'activité antioxydante des dérivés de la présente invention a été plus particulièrement démontrée sur des microsomes de foies de rats, suite à une péroxydation chimique induite par les ions ferriques et sur des LDL humaines.

L'action inhibitrice des composés de la présente invention vis-à-vis de l'oxydation des LDL humaines a été démontrée que ce soit à la suite d'une oxydation chimique par le sulfate de cuivre ou à la suite d'une oxydation biologique par les cellules endothéliales humaines issues de veines ombilicales.

1. Inhibition de l'oxydation des microtomes de fole de rat par lestons fernques
L'étude a été réalisée selon la technique décrite dans la référence "Antioxydative properties of harne and carboline alkaloïds" ; S. Y. H. Tse, I-T. Mak, B-J.

Dickens, Biochem Pharmacol. 42 (3), 459464, 1991. L'activité des composés a été testée de façon comparative à la vitamine E. De nombreux composés de la présente invention ont montré une activité supérieure à la vitamine E dans ce test comme l'indique quelques exemples dans le tableau ci-dessous
COMPOSES IC50 (pM)
Vitamine E 2,3
Exemple 10 0,3
Exemple 13 0,1
Exemple 16 0,03
Exemple 12 0,2
Exemple 4 0,06 2. Inhibition de I oxydation des LDL humaines par le sulfate de cuivre
Les études ont été effectuées avec des LDL humaines incubées avec du sulfate de cuivre (10 yM) pendant 6 heures à 37 C avec ou sans composé à tester. La péroxydation lipidique est évaluée par la technique des TBARS comme décrit par
C.Breugnot et coll., Biochem. Pharmacol. 40, 1975-1980 (1990). L'activité antioxydante des composés de la présente invention a été étudiée en comparaison avec la vitamine E. Les quelques exemples illustratifs repris dans le tableau ci-dessous montrent que les dérivés de la présente invention ont un profil anti-oxydant favorable vis-à-vis de la vitamine E
COMPOSES IC50 OrM)
Vitamine E 7,4
Exemple 13 3,00
Exemple 16 1,18
Exemple 8 0,84
Exemple 12 0,3
Exemple 15 0,3 3. Inhlbltlon de I oxydation des LDL humaines par les cellules endotheliales de
veine ombillcale humaine en culture
Les LDL humaines sont stockées à 4"C dans un tampon (NaCl 150 mM, EDTA 0.01%, pH = 7,4) à 4"C. Avant utilisation, un volume de LDL est dialysé pendant 24 heures à 4"C contre 5 x 1000 volumes de tampon (NaCl 136,8 mM,
KCl 2,68 mM, KH2PO4 1,47 mM, Na2HPO4 8,09 mM, pH = 7). Les LDL sont utilisées aux concentrations finales en protéines (test de Coomassie, Pierce) de 25 ou 50 yg/ml.

Les cellules endothéliales, lignée ECV304 (ATCC CRL-1998) sont cultivées en puits de 35 mm de diamètre dans un milieu DMEM-HEther de PétroleES
Glutamax I supplémenté par un sérum de veau foetal 10%, penicillinestreptomycine 100 UI/ml - 100 CLg/ml, et fungizone 2,5 yg/ml jusqu'à un état subconfluent. Les cellules sont alors incubées 24 heures dans le milieu DMEM-HEther de PétroleES-Glutamax I contenant ultroser G 2% ; puis, l'oxydation des LDL est déclenchée par leur mise en contact avec les cellules pendant 24 heures dans le milieu nutritif HAM F-10 (Breugnot C., Maziere C., Salmon S., Auclair M.,
Santus R., Morliere P., Lenaers A. et Mazière J. C. : Phenothiazines inhibit copper and endothelial cell-induced peroxidation of low density lipoprotein. A comparative study with probucol, butylated hydroxytoluene and vitamine E.

Biochemical Pharmacology, 1990, 40:1975-1980).

Le surnageant de culture est collecté, centrifugé (2000 x g, 10 minutes, 4"C), et la réaction avec l'acide thiobarbiturique (0,12 N, dans un tampon TRIS 10 mM ; pH = 7) est réalisée sur le surnageant après acidification (pH final = 2-3) par l'acide trichloroacétique 15 % (Yagi K. : Lipid peroxides and human diseases. Chemistry and physics of lipids, 1987, 45:337-351). Les échantillons sont chauffés 30 minutes à 95"C, les TBARs sont extraits par le butanol-1 et quantifiés par fluorimétrie (longueurs d'onde d'excitation 515 nm, d'émission 548 mn, spectrofluorimètre Perkin Elmer LS-50B). Les résultats sont exprimés en nmol équivalent malondialdéhyde/mg LDL protéines.

L'activité antioxydante des composés de la présente invention dans ce modèle a été étudiée en comparaison avec la vitamine E. Comme le montrent les quelques exemples illustratifs repris dans le tableau ci-dessous, les composés de la présente invention se sont montrés très nettement supérieurs à la vitamine E dans ce test.

COMPOSES IC50 (zM)
Vitamine E 15
Exemple 16 0,03
Exemple 8 0,3
Exemple 12 0,1
Exemple 15 0,05
Exemple 14 0,1
Ces résultats indiquent clairement la plus grande puissance de certains dérivés faisant partie de la présente invention par rapport à la vitamine E comme protecteurs des lipides tels que les microsomes ou les LDL humaines vis-à-vis des modifications oxydatives et en particulier lors de l'oxydation biologique médiée par les cellules endothéliales humaines.

Les modifications oxydatives des LDL apparaissent aujourd'hui clairement jouer un rôle important dans la genèse et le développement des lésions vasculaires tels que les athéromes. Dès lors, les propriétés antioxydantes, notamment au niveau des
LDL, des dérivés de la présente invention permettent leur utilisation comme médicaments dans le traitement et/ou la prévention de l'athérosclérose incluant ses différentes localisations vasculaires périphériques, coronaires ou cérébrales, des maladies dues aux complications vasculaires liées aux lipoprotéines, mais aussi des pathologies dans lesquelles une péroxydation lipidique membranaire joue un rôle initiateur et/ou aggravant telles que les cardiopathies ischémiques, les reperfusions d'organes, y compris transplantés, les pathologies ischémiques traumatiques du système nerveux central ou périphérique, les maladies auto-immunes et les maladies métaboliques telles que le diabète.

Par ailleurs, les dérivés de la présente invention se sont montrés particulièrement efficaces pour neutraliser les radicaux hydroxyles (OH) : c'est ainsi que dans un test permettant de déterminer l'aptitude de composés à piéger le radical hydroxyl (méthode faisant appel au dosage du radical 2-hydroxy-5,5 diméthyl-l -pyrroline-N- oxyde par RPE selon Miyagawa et Coll., J. Clin. Biochem. Nutr. 5, 1-7, 1988), certains produits de la présente invention se sont montrés plus actifs que la vitamine E ou le BHT ; à titre d'exemple, le tableau ci-dessous donne les activités comparatives de ces deux produits de référence et de l'exemple 8 de la présente invention.

COMPOSES CI30 (pM)
Vitamine E 65
BHT 46
Exemple 8 6,4
Les radicaux hydroxyles constituent une source de radicaux extrèmement agressifs aux niveaux cellulaires et moléculaires et, dès lors, les composés de la présente invention que présentent l'avantage d'être à la fois inhibiteurs de la péroxydation de lipides et piégeurs de radicaux libres trouvent aussi leur utilité en dermatologie et en dermo-cosmétologie et dans le traitement de diverses pathologies telles que certaines formes de cancer (en particulier de tumeurs liées aux radiations ionisantes telles que certains cancers de la peau), le vieillissement des tissus (en particulier le vieillissement de la peau), et certaines formes de dégénérescence telles que la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer. A ce titre, divers antioxydants tels que la vitamine E ont montré un effet protecteur dans un modèle de neurotoxicité induite par le MPTP (cf. T. L. Perry et al, Neurosc. Letters, 60, 109, 1985) modèle considéré comme prédictif de maladies neuro-dégénératives (cf. Neuroscience
Facts, 3 (23), 89, 1992).

La plus grande activité inhibitrice de processus oxydatifs observée avec de nombreux dérivés de la présente invention par rapport à la vitamine E les rend donc particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, méthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A - Par compression directe
mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B - Granulation au mouillé
mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 ym et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe.

On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou I'hydroxy propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules
mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon
Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 ym et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n"2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop
mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s.

préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires
Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

Liquide pour administration par irection intraveineuse
g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour inhalation
g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n"3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

Aérosol sous pression à valve doseuse
mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90
14,62g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims (19)

REVENDICATIONS

1. Composés répondant à la formule générale I

dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 1 et 10

R représente CH2OR1, CONR1R2, CH2NR1R2 ou Ar1 dans lesquels

R1, R2, identiques ou différents représentent chacun un hydrogène, un radical allyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 20 atomes de carbone pouvant luimême contenir une ou plusieurs insaturations telles que des doubles ou triples liaisons et pouvant être substitué par un résidu aromatique (tel qu'un phényle, une pyridine ou un benzopyrannne diversement substituté) par un halogène (chlore, brome ou fluor), par un alcoxy. (OR4) par un thiother (SR4), par un silane (SiR4RsR6) ou par une amine (NRqR5) dans lesquels R4, R5 et R6 représentent un radical alkyle, ou aryle et, R1 et R2, lorsqu'ils sont attachés à un même atome d'azote peuvent également former un cycle diversement fonctionnalisé tel que un 3,8 diazo-1-oxa-2- oxaspiro[4,5] décane,

Arl représente un radical aromatique tel qu'un phényle pouvant être diversement substitué en diverses positions par un halogène (chlore, brome, fluor ou iode), une amine (NR1R2), un alcoxy (OR1), un thiother (SR1), un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée pouvant lui-même être substitué par un alcoxy (OR1), une amine (NR1R2), ou un thioéther (SR1) et de plus, R1 et R2 peuvent également former un cycle avec l'azote auquel ils sont attachés, ainsi que leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, les composés de formule (I) contenant 1 ou plusieurs centres asymmétriques pouvant se présenter sous la forme de mélanges racémiques ou d'énantiomères.

2. Un composé de formule (I) selon la revendication 1 sélectionné parmi

2-[(benzyloxy)-méthyl]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1

benzopyran 6o1

3,3' -[(3 ,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- i -benzopyran-2 yî)méthoxy-méthyîj-benzène

N,N'-diéthyl-3-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1

benzopyran-2-yl)-méthoxy-méthyl]-benzylamine

N-méthyl-N-phényl-3-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl- 2H1- benzopyran-2-yl)-méthoxy-méthyl]-benzylamine

1-{[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)

(3-benzyloxy-méthyl) } 4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine

1-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7.8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)

méthoxy-méthyl]-morpholine

a, a'-[(3 ,4-dihydro-6-hydroxy-2,5 ,7,8-tetraméthyl-2H- 1-benzopyran-2- yl)

méthoxy]-(1,4-dioxa-8-azaspiro-4,5-décane)-xylène

[(E)-N-éthyl-N-(6,6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl]-3[(3,4-dihydro-6

hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzapyran-2-yl)-méthoxy- méthyl] benzylamine

a, a @ -[(3,4 -dihydro-6-[(2-triméthylsilyl-éthoxy)-méthoxy]-(1 -oxa-2-

oxo- 3,8-diazaspiro [4,5]-décane)-xylène

2-{3-[(4-méthyl-3-pentyn-1-oxy)-méthyl]-(benzyloxy)-méthyl}-3,4

dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-6-ol

2-[2-(benzyloxy)éthoxy-méthyl]-3 ,4-dihydro-2,5 ,7,8-tétraméthyl-2H- 1

benzopyran-6-ol

2-[2-(3,7-diméthyl-octa-2,6-dienyloxy)-éthoxy-méthyl]-3,4-dihydro

2,5 ,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyran-6-ol

2-[2-(3,7,1 l-triméthylaodeca-2,6, l0-triényloxyéthoxyméthyl]-3 ,4-

dihydro-2,5,7,8 tétraméthyl-2H-1-benzopyran-6-ol

2-[2-(3 ,7-diméthyl-octa-2 ,6-dienyl-amino)éthoxyméthyl]-3 ,4-dihydro-

2,5 ,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyran-6-ol

2-[2-(N-éthyl-3,7-diméthyl-octa-2,6-dienyl-amino)-éthoxy-méthyl]- 3,4 dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H- 1 -benzopyran-6-ol

2-[(E)-N-éthyl-N-(6.6-diméthyl-2-hepten-4-ynyl)-amino-éthoxyméthyl]-3,4

dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyran-6-ol

([(3 ,4-dihydro-6-hydroxy-2,5 ,7,8-tétraméthyl-2H- l-benzopyran-2- yl)

méthoxy méthyl]carbonyl) -[(N, N-diméthyl-amino)sthyl]-amine

([(3 ,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H. i -benzopyran-2- yl)

méthoxy-méthyl]àrbonyl } -phénéthyl-amine

([(3 ,4-dihydro-6-hydroxy-2,5 ,7,8-tétraméthyl-2H-1 -benzopyran-2- yl)

méthoxy-méthyl]carbonyl } -3-pyridyl-méthyl-amine

2-[2-(3-pyridyl-méthyl-amino)-éthoxy-méthyl]-(3,4-dihydro-2,5,7,8

tétraméthyl-2H-1-benzopyran-6-ol

[1-oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro[4,5]-décane-8-yl]-éthoxyméthyl]-3,4-dihydro

2,5 ,7,8-tétraméthyl-2H- i -benzopyran-6-oI 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que n représente 1.

4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente CH20R1.

5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente

CH2NR1R2 ou CONR1R2.

6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente Ar1.

7. Composés selon la revendication 6 caractérisé en ce que Ar1 représente un

phényle substitué par une méthylamine (CH2NR1R2).

8. Composés selon la revendication 6 caractérisés en ce que Ar1 représente un

phényle substitué par un méthyl éther (CH2OR1).

9. Procédé de fabrication des composés de formule I selon les revendications 1 à 8

caractérisés en ce que l'on transforme un intermédiaire de formule I'

appropriées pour ce type de transformation en fonction de la nature de P.

groupe protecteur en composé de formule (I) par les méthodes et techniques

dans laquelle n et R sont définis comme précédemment et P représente un

10. Procédé de fabrication des composés de formule (I') selon la revendication 9

dans laquelle R représente Arl caractérisé en ce que l'on condense un alcool de

formule (II)

mésylate ou un triflate en présence d'une base organique ou inorganique.

groupe partant tel qu'un halogène (brome, chlore ou iode), un tosylate, un

avec un électrophile de formule Y(CH2)nArl dans laquelle Y représente un

11. Procédé de fabrication des composés de formule (I') selon la revendication 9

mais dans laquelle R représente CH2OR1 caractérisé en ce que l'on condense un

alcool de formule (X)

avec un électrophile de formule Y - R1 dans laquelle n, R1 et Y sont définis

comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique.

12. Procédé de préparation des composé de formule (I) selon la revendication 1 mais dans laquelle R représente C(O)NR1R2 caractérisé en ce que l'on condense un acide de formule (XI) ou un ester activé dérivé de cet acide

préparation d'une amide à partir d'un acide.

avec une amine HNR1R2 selon les méthodes et techniques appropriées pour la

13. Procédé de préparation des composés de formule (I') selon la revendication 1

mais dans laquelle R représente CH2NR1R2 caractérisé en ce que l'on condense

une amine de formule R1R2NH avec un électrophile de formule (XII) dans laquelle Y rest un groupe partant, en présence d'une base organique ou inorganique.

14. Procédé de préparation des composés de formules I caractérisé en ce que l'on

convertit un composé de formule générale I ou I' ou un sel ou un dérivé

comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de

formule générale (I).

15. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé

selon les revendications 1 à 8 avec des excipients pharmaceutiques appropriés.

16. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé

de formule (1) selon les revendications 1 à 8, en combinaison avec un véhicule

pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des

dyslipidémies et de l'athérosclérose.

17. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé

de formule (I) selon les revendications 1 à 8, en combinaison avec un véhicule

pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des

cardiopathies ischémiques.

18. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé

de formule (I) selon les revendications 1 à 8, en combinaison avec un véhicule

pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des pathologies

ischémiques traumatiques ou dégénératives du système nerveux central ou

périphérique.

19. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé

de formule (I) selon les revendications 1 à 8, en combinaison avec un véhicule

pharmaceutique acceptable pour le traitement et/ou la prévention des maladies

inflammatoires aiguës ou chroniques.