BRPI0919447B1

BRPI0919447B1 - Compostos derivados de ácido 1-amino-2- ciclobutiletilborônico, composição farmacêutica e uso dos mesmos para tratar câncer

Info

Publication number: BRPI0919447B1
Application number: BRPI0919447-9A
Authority: BR
Inventors: Paul E. Fleming; Jing Li
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2008-09-29
Filing date: 2009-09-25
Publication date: 2021-03-30
Also published as: AR075090A1; CL2011000653A1; CA2739375C; TWI598352B; CA2739375A1; EA201170508A1; IL211983A0; WO2010036357A1; US20170349611A1; TW201641504A; JP2012504122A; KR101739470B1; CN103554143A; DOP2011000086A; AU2009297113A1; CN102203103A; ZA201203615B; JP5736314B2; CR20110216A; CO6362015A2

Abstract

derivados de ácido 1-amino-2-ciclobutiletilborônico. a presente invenção fornece novos compostos úteis como inibidores de proteassoma. a presente invenção também fornece composições farmacêuticasa compreendendo os compostos da invenção e método de usar as composições no tratamento de varias doenças.

Description

Reivindicação de Prioridade

[0001] Esse pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório Americano No. 61/194,614, depositado em 29 de Setembro 2008, o qual é aqui incorporado em sua integra por referência.

Campo da Invenção

[0002] A presente invenção se refere aos compostos do ácido borônico e éster borônico úteis como inibidores de proteassoma. A invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção e métodos de usar as composições no tratamento de várias doenças.

Antecedentes da Invenção

[0003] Compostos do ácido e do éster borônico exibem uma variedade de atividades biológicas úteis farmaceuticamente. Shenvi et al., Patente US 4,499,082 (1985), divulga que ácidos borônicos de peptídeo são inibidores de certas enzimas proteolíticas. Kettner e Shenvi, Patentes US 5,187,157 (1993), US 5,242,904 (1993), e US 5,250,720 (1993), divulgam uma classe de ácidos borônicos de peptídeos que inibem proteases tipo tripsina. Kleemann et al., Patente US 5,169,841 (1992), divulga ácidos borônicos de peptídeo modificado N-terminalmente que inibem a ação da renina. Kinder et al., Patente US 5,106,948 (1992), divulga que certos compostos de ácido borônico inibem o crescimento de células cancerosas. Bachovchin et al., WO 07/0005991, divulga compostos de ácido borônico de peptídeo que inibem proteína de ativação de fibroblastos.

[0004] Compostos do ácido e éster borônicos sustentam a promessa particular como inibidores do proteassoma, uma protease multi-catalítica responsável pela maioria dos movimentos da proteína intracelular. Adams et al., Patente US 5,780,454 (1998), descreve compostos do ácido e éster borônico de peptídeo úteis como inibidores do proteassoma. A referência também descreve o uso de compostos do ácido e éster borônico para reduzir a taxa de degradação da proteína muscular, reduzir a atividade de NF-KB em uma célula, para reduzir a taxa de degradação da proteína p53 em uma célula, inibir a degradação da ciclina em uma célula, inibir o crescimento de uma célula cancerosa, e inibir adesão celular dependente de NF-kB. Furet et al., WO 02/096933, Chatterjee et al., WO 05/016859, e Bernardini et al., WO 05/021558 e WO 06/08660, divulgam compostos do ácido e éster borônico que são relatados possuir atividade inibitória do proteassoma.

[0005] Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994), divulga que o proteassoma é o componente proteolítico da via da ubiquitina-proteassoma, em que as proteínas são alvos para degradação pela conjugação de várias moléculas de ubiquitina. Ciechanover também divulga que a via da ubiquitina-proteassoma desempenha um papel fundamental em uma variedade de processos fisiológicos importantes. Rivett et al., Biochem. J. 291:1 (1993) divulga que o proteassoma exibe atividades peptidase trípticas, quimiotrípticas, e de peptidilglutamil. Constituindo o núcleo catalítico do proteassoma 26S é o proteassoma 20S. McCormack et al., Biochemistry 37:7792 (1998), ensina que uma variedade de substratos peptídicos, incluindo Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, Z- Leu-Leu-Arg-AMC, e Z-Leu-Leu-Glu-2NA, em que Suc é N- succinil, AMC é de 7-amino-4-metilcumarina, e 2NA é 2- naftilamina, são clivados pelo proteassoma 20S.

[0006] Inibição de proteassoma representa uma estratégia nova e importante no tratamento do câncer. King et al., Science 274:1652-1659 (1996), descreve um papel essencial para a via da ubiquitina-proteassoma na regulação do ciclo celular, crescimento neoplásico e metástase. Os autores ensinam que um número de proteínas reguladoras principais, incluindo ciclinas, e as quinases dependentes de ciclina p21 e p27KTP1, é temporalmente degradado durante o ciclo celular pela via da ubiquitina-proteassoma. A degradação ordenada dessas proteínas é requisitada para a célula progredir através do ciclo celular e para se submeter a mitose.

[0007] Além disso, a via da ubiquitina-proteassoma é requerida para a regulação transcricional. Palombella et al., Cell, 78:773 (1994), ensina que a ativação do fator de transcrição NF-KB é regulado pela degradação mediada por proteassoma da proteína inibidora IKB. Por sua vez, NF-KB desempenha um papel central na regulação dos genes envolvidos nas respostas imunes e inflamatórias. Read et al., Immunity 2:493-506 (1995), ensina que a via da ubiquitina-proteassoma é requerida para a expressão de moléculas de adesão celular, como E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1. Zetter, Seminars in Cancer Biology 4:219-229 (1993), ensina que as moléculas de adesão celular estão envolvidas na metástase do tumor e angiogênese in vivo, orientando a adesão e a extravasamento de células tumorais para e a partir da vasculatura para os sítios de tecidos distantes dentro do corpo. Além disso, Beg e Baltimore, Science 274:782 (1996), ensina que NF-KB é um fator de controle anti-apoptótico, e inibição da ativação de NF-KB torna as células mais sensíveis ao estresse ambiental e agentes citotóxicos.

[0008] O inibidor do proteassoma VELCADE® (bortezomibe, ácido N-2-pirazinacarbonil-L-fenilalanina-L- leucinaborônico) é o primeiro inibidor de proteassoma para obter a aprovação regulamentar. Mitsiades et al., Current Drug Target, 7:1341 (2006), revisa os principais estudos clínicos conduzindo à aprovação do bortezomibe para o tratamento dos pacientes com mieloma múltiplo que tenham recebido pelo menos um tratamento anterior. Fisher et al., J. Clin. Oncol., 30:4867, descreve um estudo de Fase II do múltiplo centro internacional confirmando a atividade do bortezomibe em pacientes com linfoma de célula manto recorrente ou refratário, Ishii et al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 7:359 (2007), e Roccaro et al., Curr. Pharm. Biotech., 7:1341 (2006), discutem uma série de mecanismos moleculares que podem contribuir para as atividades antitumorais de bortezomibe.

[0009] A análise estrutural relatada por Voges et al., Annu. Rev. Biochem., 68:1015 (1999) revela que o proteassoma 20S compreende 28 subunidades, com as subunidades catalíticas β1, β2 e β5 sendo responsáveis pela atividade peptidase de peptidilglutamil, trípticas e quimiotrípticas, respectivamente. Rivett et al., Curr. Protein Pept. Sci., 5:153 (2004) divulga que, quando o proteassoma é exposto a certas citocinas, incluindo IFN-y e TNF-α, as subunidades β2 e β5 são substituídas por subunidades alternantes catalíticas, β1i, β2i e β5i, para formar uma variante do proteassoma conhecido como o imunoproteassoma.

[0010] Orlowski, Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program) 220 (2005), divulga que o imunoproteassoma também é expresso constitutivamente em algumas células derivadas de precursores hematopoiéticos. O autor sugere que os inibidores específicos para o imunoproteassoma pode permitir a terapia direcionada contra cânceres decorrentes de origens hematológicos, dessa forma poupando os tecidos normais, tais como tecidos gastrointestinais e neurológicos, a partir de efeitos colaterais.

[0011] Como evidenciado pelas referências acima, o proteassoma representa um importante alvo para intervenção terapêutica. Há, portanto, uma necessidade contínua de novos e/ou inibidores aperfeiçoados de proteossoma.

Descrição da invenção

[0012] A presente invenção proporciona compostos que são inibidores eficazes de um ou mais atividades peptidase do proteassoma. Estes compostos são úteis para inibir a atividade do proteassoma in vitro e in vivo, e são especialmente, úteis para o tratamento de doenças proliferativas de células diferentes.

[0013] Os compostos da invenção são da fórmula geral

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou anidrido do ácido borônico deste, em que: A é 0, 1, ou 2; P é hidrogênio ou uma porção de bloqueio do grupo amino; Ra1 é C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2- N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5)-OR5, ou - (CH2)m-CH(R5)-SR5; cada Ra2 é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -(CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH- Y, -(CH2)m-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m- CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5)-OR5, ou -(CH2)m-CH(R5)-SR5; cada Y é independentemente hidrogênio, -CN, -NO2, ou - S(O)2-R10; cada RB é independentemente um sistema de anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril, ou heterociclil substituído ou não substituído; ou dois R4 no mesmo átomo de nitrogênio, juntamente com o átomo de nitrogênio, formam um anel heterociclil de 4- a 8- membros substituídos ou não substituídos tendo, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de N, O e S; cada R5 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril, ou heterociclil substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente um grupo alifático, aril, ou heteroaril substituído ou não substituído; cada R10 é independentemente C1-6 alifático, C6-10 aril, ou -N(R4)2; m é 0, 1 ou 2; Z1 e Z2 são cada um independentemente hidróxi, alcóxi, arilóxi ou aralcóxi; ou Z1 e Z2, juntos, formam uma porção derivada de um agente complexante de ácido borônico. Salvo indicação explícita em contrário, o termo “proteassoma” destina-se a referir aos proteassomas constitutivos, imunoproteassomas ou ambos.

[0014] O termo “grupo alifático” ou “alifático”, como utilizado aqui, significa um C1-12 hidrocarboneto de cadeia cíclica, ramificada ou linear substituída ou não substituída, a qual está completamente saturada ou a qual contém uma ou mais unidades de instauração, porém a qual não é aromática. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem grupos alquinil, alquenil, alquil de cadeia cíclica, ramificada ou linear substituída ou não substituída, tais como (cicloalquil)alquil, (cicloalquenil)alquil ou (cicloalquil)-alquenil. Em várias modalidades, o grupo alifático tem 1 a 12, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 carbonos.

[0015] Os termos “alquil”, “alquenil” e “alquinil”, usado sozinho ou como parte de uma porção maior, referem-se a um grupo alifático de cadeia ramificada ou linear tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Para fins da presente invenção, o termo “alquil” será utilizado quando o átomo de carbono ligando ao grupo alifático para o resto da molécula é um átomo de carbono saturado. No entanto, um grupo alquil pode incluir insaturação em outros átomos de carbono. Assim, os grupos alquil incluem, sem limitação, metil, etil, propil, alil, propargil, butil, pentil e hexil.

[0016] Para fins da presente invenção, o termo “alquenil” será utilizado quando o átomo de carbono ligando o grupo alifático para o resto da molécula formar parte de uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquenil incluem, sem limitação, vinil, 1-propenil, 1-butenil, 1-pentenil, e 1-hexenil.

[0017] Para fins da presente invenção, o termo “alquinil” será utilizado quando o átomo de carbono ligando ao grupo alifático para o resto da molécula formar parte de uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquinil incluem, sem limitação, etinil, 1-propinil, 1-butinil, 1-pentinil, e 1-hexinil.

[0018] O termo “cicloalifático”, usado sozinho ou como parte de uma porção maior, se refere a um sistema de anel alifático cíclico parcialmente insaturado ou saturado de 3 a cerca de 14 membros, em que o sistema de anel alifático é opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o cicloalifático é um hidrocarboneto monocíclico tendo 3-8 ou 3-6 átomos de carbono no anel. Exemplos não limitantes incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, cicloheptenil, ciclo- octil, ciclo-octenil e ciclo-octadienil. Em algumas modalidades, o cicloalifático é um hidrocarboneto bicíclico fundido ou de ponte tendo 6-12, 6-10, ou 6-8 átomos de carbono no anel, em que qualquer anel individual no sistema do anel bicíclico tem 3-8 membros.

[0019] Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes no anel cicloalifático, juntamente com os átomos do anel de intervenção, formam opcionalmente um anel não- aromático com 3- a 8- membros ou aromático com 5- a 6- membros fundidos substituídos tendo 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo em O, N e S. Assim, o termo “cicloalifático” inclui anéis alifáticos que são fundidos a um ou mais anéis de aril, heteroaril ou heterociclil. Exemplos não limitantes incluem indanil, 5,6,7,8- tetrahidroquinoxalinil, decahidronaftil, ou tetrahidronaftil, onde o radical ou ponto de ligação é no anel alifático.

[0020] Os termos “aril” e “ar-”, usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, “aralquil”, “aralcóxi”, ou “ariloxialquil”, se referem a um C6 a C14 hidrocarboneto aromático, compreendendo um a três anéis, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Preferencialmente, o grupo aril é um grupo C6-10 aril. Grupos aril incluem, sem limitação, fenil, naftil e antracenil. Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes no anel aril, em conjunto com os átomos do anel de intervenção, formam opcionalmente um anel não-aromático com 4- a 8- membros ou aromático com 5- a 6- membros fundidos substituídos tendo 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Assim, o termo “aril”, como aqui usado, inclui grupos nos quais um anel aril é fundido para um ou mais anéis heteroaril, cicloalifático, ou heterociclil, onde o radical ou ponto de ligação é no anel aromático. Exemplos não limitantes de tais sistemas de anéis fundidos incluem indolil, isoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, fluorenil, indanil, fenantridinil, tetrahidronaftil, indolinil, fenoxazinil benzodioxanil, e benzodioxolil. Um grupo aril pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, de preferência, mono-, bi-, ou tricíclicos, mais preferencialmente mono- ou bicíclico. O termo “aril” pode ser usado de forma intercambiável com os termos “grupo aril”, porção “aril” e “anel aril”.

[0021] Um grupo “aralquil” ou “arilalquil” compreende um grupo aril covalentemente ligado a um grupo alquil, um dos quais independentemente é opcionalmente substituído. Preferencialmente, o grupo aralquil é C6-10 aril(C1-6)alquil, C6-10 aril(C1-4)alquil, ou C6-10 aril(C1- 3)alquil, incluindo, sem limitação, benzil, fenetil e naftilmetil.

[0022] Os termos “heteroaril” e “heteroar-”, usados sozinho ou como parte de uma porção maior, por exemplo, heteroaralquil, ou “heteroaralcóxi”, referem-se aos grupos tendo 5-14 átomos de anel, de preferência 5, 6, 9, ou 10 átomos de anel; tendo 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em uma formação cíclica; e tendo, além de átomos de carbono, de um a quatro heteroátomos. O termo “heteroátomo” refere- se ao nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Assim, quando usado em referência a um átomo de anel de um heteroaril, o termo “nitrogênio” inclui um nitrogênio oxidado (como em piridina N-óxido). Certos átomos de nitrogênio de grupos heteroaril de 5 membros também são substituíveis, como adicionalmente definido abaixo. Grupos heteroaril incluem, sem limitação, os radicais derivados de tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indolizina, naftiridina, pteridina, pirrolopiridina, imidazopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, triazolopiridina, pirrolopirimidina, purina, e triazolopirimidina. Conforme utilizado aqui, a frase “radical derivado de” significa um radical monovalente produzido por remoção de um radical de hidrogênio a partir do sistema original de anéis heteroaromáticos. O radical (isto é, do ponto de ligação do heteroaril para o resto da molécula) pode ser criado em qualquer posição substituível em qualquer anel do sistema de anel heteroaril original.

[0023] Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes no heteroaril, em conjunto com os átomos do anel de intervenção, formam opcionalmente um anel não-aromático com 4- a 8- membros ou aromático com 5- a 6- membros fundidos substituído tendo 0-3 heteroátomos do anel selecionado a partir do grupo consistindo em O, N, e S. Assim, os termos “heteroaril” e “heteroar-”, conforme usado aqui, inclui também os grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis aril, cicloalifático, ou heterociclil, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolil, isoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, 4H-quinolizinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)- ona. Um grupo heteroaril pode ser mono-, bi-, tri- ou policíclico, de preferência, mono-, bi- ou tricíclico, mais preferencialmente, mono- ou bicíclico. O termo “heteroaril” pode ser usado permutável com os termos “anel heteroaril”, ou “grupo heteroaril”, qualquer um dos termos incluem os anéis que são opcionalmente substituídos. O termo “heteroaralquil” refere-se a um grupo alquil substituído por um heteroaril, em que as porções alquil e heteroaril independentemente são opcionalmente substituídas.

[0024] Como usado aqui, os termos “anel aromático” e “sistema de anel aromático” referem-se a um grupo mono-, biou tricíclico- opcionalmente substituído tendo 0-6, preferencialmente 0-4 heteroátomos do anel, e tendo 6, 10, ou 14 π elétrons compartilhados em uma formação cíclica. Assim, os termos “anel aromático” e “sistema de anel aromático” abrangem ambos os grupos aril e heteroaril.

[0025] Como usado aqui, os termos “heterociclo”, “heterociclil”, “radical heterocíclico” e “anel heterocíclico” são usados de forma permutável e referem-se a uma porção heterocíclica monocíclica com 3- a 7-membros estáveis, ou com 7- a 10- membros fundidos ou bicíclica com 6- a 10- membros com ponte, que é saturada ou parcialmente insaturada, e tendo, além dos átomos de carbono, um ou mais, de preferência um para quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo “nitrogênio” inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel heterociclil tendo 1-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como no 3,4-dihidro-2H- pirrolil), NH (como no pirrolidinil), ou +NR (como em N- pirrolidinil substituídos). Um anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono ou heteroátomo, que resulta em uma estrutura estável, e nenhum dos átomos do anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirrolidinil, pirrolidonil, piperidinil, pirrolinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, decahidroquinolinil, oxazolidinil, piperazinil, dioxanil, dioxolanil, diazepinil, oxazepinil, tiazepinil, morfolinil, e quinuclidinil.

[0026] Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes em um anel heterocíclico, em conjunto com os átomos do anel de intervenção, formam um anel aromático com 5- a 6- membros fundidos opcionalmente substituído ou anel não aromático com 3- a 8- membros tendo 0-3 heteroátomos no anel selecionados a partir do grupo consistindo em O, N, e S. Assim, os termos “heterociclo”, “heterociclil”, “anel heterociclil”, “grupo heterocíclico”, “porção heterocíclica” e “radical heterocíclico”, são usados de forma permutável neste, e incluem grupos em que um anel heterociclil é fundido em um ou mais anéis aril, heteroaril ou cicloalifático, como indolinil, 3H-indolil, cromanil, fenantridinil, ou tetrahidroquinolinil, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heterociclil. Um grupo heterociclil pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, de preferência, mono-, bi- ou tricíclico, mais preferencialmente, mono- ou bicíclico. O termo “heterociclilalquil” refere-se a um grupo alquil substituído por um heterociclil, em que as porções alquil e heterociclil independentemente são opcionalmente substituídas.

[0027] Como usado aqui, o termo “parcialmente insaturado” refere-se a uma porção do anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre os átomos do anel. O termo “parcialmente insaturado” pretende abranger anéis tendo vários sítios de insaturação, mas não pretende incluir as porções aril ou heteroaril, como aqui definidas.

[0028] Os termos “haloalifático”, “haloalquil”, “haloalquenil” e “haloalcóxi” referem-se a um grupo alifático, alquil, alquenil ou alcóxi, conforme o caso, que é substituído com um ou mais átomos de halogênio. Como usado aqui, o termo “halogênio” ou “halo” significa F, Cl, Br ou I. O termo “fluoroalifático” refere-se a um haloalifático em que o halogênio é fluoro, incluindo grupos alifáticos perfluorados. Exemplos de grupos fluoroalifáticos incluem, sem limitação, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1,2-trifluoroetil, 1,2,2- trifluoroetil e pentafluoroetil.

[0029] O termo “grupo ligante” ou “ligante” significa uma porção orgânica que liga duas partes de um composto. Ligantes, geralmente, compreendem um átomo como oxigênio ou enxofre, uma unidade tal como -NH-, -CH2-, -C(O)- , -C(O)NH-, ou uma cadeia de átomos, tal como uma cadeia de alquileno. A massa molecular de um ligante está tipicamente na faixa de cerca de 14 a 200, de preferência, na faixa de 14 a 96 com um comprimento de até cerca de seis átomos. Em algumas modalidades, o ligante é uma cadeia C1-6 alquileno.

[0030] O termo “alquileno” refere-se a um grupo alquil bivalente. Uma “cadeia de alquileno” é um grupo polimetileno, ou seja, -(CH2)x-, onde x é um inteiro positivo, de preferência de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 ou de 2 a 3. A cadeia de alquileno substituída é um grupo polimetileno, em que um ou mais átomos de hidrogênio do metileno é substituído por um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído. Uma cadeia de alquileno também pode ser substituída em uma ou mais posições com um grupo alifático ou um grupo alifático substituído.

[0031] Uma cadeia de alquileno, opcionalmente, também pode ser interrompida por um grupo funcional. Uma cadeia de alquileno é “interrompida” por um grupo funcional quando uma unidade de metileno interno é substituída com o grupo funcional. Exemplos não limitantes de “grupos funcionais de interrupção” adequados incluem -C(R*)=C(R*)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R+)-, -N(R*)-, - N(R+)CO-, -N(R+)C(O)-N(R+)-, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-, -N-(R+)- C(=NR+)-, -N(R+)CO2-, -N(R+)SO2-, -N(R+)SO2N(R+)-, -OC(O)-, - OC(O)O-, -OC(O)N(R+)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R+)-, -C(O)- C(O)-, -C(=NR+)-N(R+)-, -C(NR+)=N-, -C(=NR+)-O-, -C(R°)=N-O- , ou -N(R+)-N(R+)-. Cada R+ é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído, ou dois R+ no mesmo átomo de nitrogênio, em conjunto com o átomo de nitrogênio, formam um anel aromático ou não aromático com 5-8 membros tendo, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos no anel selecionados a partir de N, O e S. Cada R* é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído.

[0032] Exemplos de cadeias C3-6 alquileno que foram “interrompidas” com -O- incluem, por exemplo, -CH2OCH2-, - CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2O (CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3-, -(CH2)3O(CH2)-, -(CH2)3O(CH2)2- e - (CH2)4O(CH2)-. Outros exemplos de cadeias de alquileno que são “interrompidas” com grupos funcionais incluem -CH2ZCH2-, -CH2Z(CH2)2-, -CH2Z(CH2)3-, -CH2Z(CH2)4-, -(CH2)2ZCH2-, - (CH2)2Z(CH2)2-, -(CH2)2Z(CH2)3-, -(CH2)3Z(CH2)-, -(CH2)3Z(CH2)2- e -(CH2)4Z(CH2)-, em que Z é um dos grupos funcionais de “interrupção” listados acima.

[0033] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que quando uma cadeia de alquileno tendo uma interrupção está ligada a um grupo funcional, certas combinações não seriam suficientemente estáveis para uso farmacêutico. Da mesma forma, certas combinações de T1 e R2c, ou T2 e R2d, não seriam suficientemente estáveis para uso farmacêutico. Apenas compostos quimicamente viáveis ou estáveis estão dentro do escopo da presente invenção. Um composto quimicamente viável ou estável é aquele que mantém a sua integridade tempo suficiente para ser útil para a administração terapêutica ou profilática a um paciente. Preferencialmente, a estrutura química não é substancialmente alterada quando mantida a uma temperatura abaixo de -70°C, abaixo de -50°C, abaixo de - 20°C, abaixo de 0°C, ou abaixo de 20°C, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.

[0034] O termo “substituído”, como usado aqui, significa que um radical de hidrogênio da fração designada é substituído com o radical de um substituinte especificado, desde que a substituição resulte em um composto quimicamente viável ou estável. O termo “substituível”, quando usado em referência a um átomo designado, significa que ligado ao átomo está um radical hidrogênio, o qual pode ser substituído com o radical de um substituinte adequado.

[0035] A expressão “um ou mais substituintes”, como utilizado aqui, refere-se a uma série de substituintes que é igual a de um para o número máximo de substituintes possíveis com base no número de sítios de ligação disponíveis, desde que as condições acima de estabilidade e viabilidade química sejam cumpridas. Salvo indicação em contrário, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição de substituição do grupo, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes.

[0036] Quando usados neste, a expressão “independentemente selecionado(a)” significa que os valores iguais ou diferentes podem ser selecionados para vários exemplos múltiplos de uma variável fornecida em um único composto.

[0037] Um grupo aril (incluindo a porção aril em aralquil, aralcóxi, ariloxialquil e similares) ou grupo heteroaril (incluindo a fração heteroaril em heteroaralquil e heteroaralcóxi e similares) pode conter um ou mais substituintes. Exemplos não limitantes de substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo aril ou grupo heteroaril incluem halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)- 2, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R*, —SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, - N(R+)C(=NR+)-R°, -NR+CO2R°, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -O- C(O)R*, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)- C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)-N(R+)-OR*, -C(O)N(R+)C(=NR+)- N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)- OR*, -N(R+)-N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR*, -C(R°)=N-OR*, - P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR*, e -P(O)(NR+)-N(R+)2, onde R° é um grupo alifático, aril ou heteroaril opcionalmente substituído, e R+ e R* são como definidos acima, ou dois substituintes adjacentes, em conjunto com seus átomos de intervenção, formam um anel parcialmente insaturado ou insaturado com 5-6 membros tendo 0-3 átomos no anel selecionados a partir do grupo consistindo em N, O e S.

[0038] Um grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático pode ser substituído com um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou de um anel heterocíclico não aromático incluem, sem limitação, aqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo aril ou heteroaril e os seguintes: =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N- OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R°, =N-NHSO2R°, ou =N-R*, onde cada R* e R° é como definido acima.

[0039] Substituintes adequados em um átomo de nitrogênio de substituição de um anel heteroaril ou heterocíclico não-aromático incluem, sem limitação,-R*,- N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*,-C(O)-C(O)R*-C(O)-CH2C(O)R*, -SO2R*, SO2N-(R*)2, C-(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2, e -NR-SO2R*; em que cada R é como definido acima. Um átomo de nitrogênio do anel heteroaril ou anel heterocíclico não-aromático também pode ser oxidado para formar o composto correspondente N-hidróxi ou N-óxido. Um exemplo não limitante de tal heteroaril tendo um átomo de nitrogênio no anel oxidado é N-oxidopiridil.

[0040] O termo “cerca de” é usado aqui no sentido de, aproximadamente, na região de, mais ou menos, ou ao redor de. Quando o termo “cerca de” é usado em conjunto com uma faixa numérica, ele modifica essa faixa por estender os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo “cerca de” é aqui utilizado para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor indicado por uma variação de 10%.

[0041] Como usado aqui, o termo “compreende” significa “inclui, mas não se limita a”.

[0042] Ficará aparente para uma pessoa versada na técnica que certos compostos desta invenção podem existir nas formas tautoméricas, todas essas formas tautoméricas dos compostos estando dentro do escopo da invenção. Salvo disposição em contrário, estruturas aqui descritas devem também incluir todos os isômeros geométricos (ou conformacional), ou seja, isômeros de ligação dupla (Z) e (E) e isômeros conformacionais (Z) e (E), assim como todas as formas estereoquímicas da estrutura; ou seja, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, isômeros estereoquímicos únicos, bem como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos compostos presentes estão dentro do escopo da invenção. Quando uma mistura é enriquecida com um estereoisômero em relação a outro estereoisômero, a mistura pode conter, por exemplo, um enantiomérico com excesso de pelo menos 50%, 75%, 90%, 99%, ou 99,5%.

[0043] Salvo disposição em contrário, as estruturas aqui descritas também devem incluir os compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, os compostos tendo a estrutura presente, exceto para a substituição de um átomo de hidrogênio por um deutério ou o trítio, ou a substituição de um átomo de carbono por um carbono enriquecido C13 ou C14 estão dentro do escopo da invenção.

[0044] Nos compostos de fórmula (I), a variável P é hidrogênio ou uma porção de bloqueio do grupo amino. Exemplos não limitantes de porções de bloqueio do grupo amino podem ser encontrados em P.G.M. Wuts e T.W.Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley & Sons, NJ (2007), e incluem, por exemplo, grupos acil, sulfonil, oxiacil e aminoacil.

[0045] Em algumas modalidades, P é Rc-C(O)-, Rc-O- C(O)-, Rc-N(R4c)-C(O)-, Rc-S(O)2-, ou Rc-N(R4c)-S(O)2-, onde Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -RD, -T1-RD, e -T1-R2C, e as variáveis T1, RD, R2C e R4c têm os valores descritos abaixo.

[0046] A variável R4c é hidrogênio, C1-4 alquil, C1-4 fluoroalquil ou C6-10 ar(C1-4) alquil, a porção aril, a qual é substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R4c é hidrogênio ou C1-4 alquil. Em certas modalidades particulares, R4c é hidrogênio.

[0047] A variável T1 é uma cadeia C1-6 alquileno substituída com 0-2 independentemente selecionados R3a ou R3b, onde a cadeia de alquileno, opcionalmente, é interrompida por -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, ou -O-. Cada R3a é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -F, -OH, -O(C1-4 alquil), -CN, -N(R4)2, -C(O)(C1-4 alquil), -CO2H, -CO2(C1-4 alquil), -C(O)NH2, e -C(O)-NH(C1-4 alquil). Cada R3b é independentemente um C1-3 alifático opcionalmente substituído com R3a ou R7. Cada R7 é um grupo aromático substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, T1 é uma cadeia C1-4 alquileno.

[0048] A variável R2c é halo, -OR5, -SR6, -S(O)R6, - SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, - NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, - OC(O)N(R4)2)-C(O)R5, -CO2R5, ou -C(O)N(R4)2, onde: cada R4 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo átomo de nitrogênio, em conjunto com o átomo de nitrogênio, formar um anel heterociclil com 4- a 8- membros opcionalmente substituído tendo, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de N, O e S; cada R5 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril, ou heterociclil opcionalmente substituído; e cada R6 é independentemente um grupo alifático, aril ou heteroaril opcionalmente substituído.

[0049] A variável RD é um anel cicloalifático, heterociclil, ou aromático substituído ou não substituído, qualquer um dos quais é opcionalmente fundido a um anel cicloalifático, heterociclil, ou aromático substituído ou não substituído. Cada átomo de carbono do anel saturado em RD é não substituído ou é substituído por =O, Rd ou R8d. Cada carbono no anel insaturado em RD é não substituído ou é substituído por Rd ou R8d. Cada átomo de nitrogênio do anel substituível em RD é não substituído ou é substituído por - C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, C1-4 alifáticos, C6-10 aril substituído ou não substituído, ou um C6-10 ar(C1-4)alquil, a porção aril, da qual é substituída ou não substituída.

[0050] Em algumas modalidades, um ou dois átomos de carbono no anel saturado em RD são substituídas por =O; enquanto os átomos de carbono remanescentes no anel substituíveis em RD são substituídos com 0-2Rd e 0-2R8d; e cada átomo de nitrogênio no anel substituível em RD é não substituído ou é substituído por -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, C1-4 alifático, C6-10 aril substituído ou não substituído, ou C6-10 ar(C1-4)alquil, a porção aril, da qual é substituída ou não substituída. Cada Rd é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -R1d, -R2d, -T2- R1d, e T2-R2d, onde as variáveis T2, R1d, R2d e R8d têm os valores descritos abaixo.

[0051] T2 é uma cadeia C1-6 alquileno substituída com 0-2 independentemente selecionados R3a ou R3b, onde a cadeia de alquileno opcionalmente é interrompida por -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, ou -O-. As variáveis R3a ou R3b têm os valores descritos acima.

[0052] Cada R1d é independentemente um anel aril, heteroaril, heterociclil, ou cicloalifático substituído ou não substituído.

[0053] Cada R2d é independentemente -NO2, -CN, - C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, - N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N-(R4)SO2N(R4)2, -O- C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)- OR5, -C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(O)R5 ou - C(=NR4)-N(R4)2.

[0054] Cada R8d é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-4 alifáticos, C1-4 fluoroalifático, halo, -OH, -O(C1-4 alifático), -NH2, -NH(C1- 4 alifático), e -N(C1-4 alifático)2.

[0055] Em algumas modalidades, RD é um sistema de anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído selecionado a partir do grupo consistindo em furanil, tienil, pirrolil, isoxazolil, oxazolil, tiazolil, isotiazolil, imidazolil, pirazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzimidazolil, indazolil, purinil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, ftalazinil, naftiridinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinoxalinil, e dihidrobenzoxazinil. Em algumas modalidades, RD é um sistema de anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, naftil, benzimidazolil, quinolinil, isoquinolinil, quinoxalinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinoxalinil e dihidrobenzoxazinil.

[0056] Em algumas modalidades, um ou dois átomos de carbono do anel saturado em RD são substituídos por =O, e os átomos de carbono remanescentes no anel substituíveis em RD são substituídos com 0-1 Rd e 0-2 R8d, em que: cada Rd é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, halo, -R1d, -R2d, T2-R1d, e T2-R2d; T2 é uma cadeia C1-3 alquileno que é não substituído ou é substituído com R3a ou R3b; cada R1d é independentemente um anel cicloalifático, heterociclil, heteroaril, aril não substituído ou substituído; e cada R2d é independentemente -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, - OC(O)N(R4)2-C(O)R5, -CO2R5, ou -C(O)N(R4)2.

[0057] Em algumas modalidades, a variável Rd possui a fórmula -Q-RE, onde Q é -O-, -NH-, ou -CH2-, e RE é um anel cicloalifático, heterociclil, heteroaril, ou aril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, RE é um anel fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piperidinil, piperazinil, ou morfolinil substituído ou não substituído.

[0058] Em algumas modalidades, P tem a fórmula RC- C(O)-, onde RC é C1-4 alquil, C1-4 fluoroalquil, ou C6-10 ar(C1- 4)alquil, a porção aril, da qual que é substituída ou não substituída. Em certas tais modalidades, P é selecionado do grupo consistindo em acetil, trifluoracetil e fenilacetil.

[0059] Em algumas outras modalidades, P tem a fórmula RD-C(O)-, onde RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, quinolinil ou quinoxalinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, P tem a fórmula RD-C(O)- , onde RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, naftil, quinolinil, quinoxalinil benzimidazolil, ou dihidrobenzoxazinil substituído com 0-1 Rd e 0-2 R8d. Em certas modalidades particulares, P tem a fórmula RD-C(O)-, em que RD é um piridinil, pirazinil, ou pirimidinil, o qual é substituído com um substituinte da fórmula -O-RE, e RE é um fenil substituído ou não substituído. Em algumas outras modalidades particulares, P tem a fórmula RD-C(O)-, onde RD é um fenil, o qual é substituído com um substituinte da fórmula -O-RE, e RE é um piridinil, pirazinil, ou pirimidinil substituído ou não substituído.

[0060] Em algumas outras modalidades, P tem a fórmula Rc-SO2-, onde RC é -RD ou -T1-RD, onde T1 é C1-4 alquileno e RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, naftil, quinolinil, quinoxalinil benzimidazolil, ou dihidrobenzoxazinil substituído com 0-1 Rd e 0-2 R8d. Em algumas modalidades, P tem a fórmula RD-SO2-, onde RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, quinolinil ou quinoxalinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, P tem a fórmula RD-SO2-, onde RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, naftil, quinolinil, quinoxalinil benzimidazolil, ou dihidrobenzoxazinil substituído com 0-1 Rd e 0-2 R8d. Em determinadas modalidades particulares, P tem a fórmula RD-SO2-, onde RD é um piridinil, pirazinil, ou pirimidinil, o qual é substituído com um substituinte de fórmula -O-RE, e RE é um fenil substituído ou não substituído. Em algumas outras modalidades particulares, P tem a fórmula RD-SO2-, onde RD é um fenil, o qual é substituído com um substituinte da fórmula -O-RE, e RE é um piridinil, pirazinil, ou pirimidinil substituído ou não substituído.

[0061] A variável Ra1, e cada variável Ra2 é independentemente C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, - (CH2)m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5)- OR5, ou -(CH2)m-CH(R5)-SR5, onde as variáveis R4, R5, e R6 têm os valores acima descritos, e as variáveis RB e m têm os valores descritos abaixo.

[0062] Cada RB é independentemente um sistema de anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, cada RB é independentemente um anel fenil, piridil, indolil, benzimidazolil, naftil, quinolinil, quinoxalinil, ou isoquinolinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, RB é um anel fenil substituído ou não substituído.

[0063] A variável m é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 0 ou 1.

[0064] Em algumas modalidades, Ra1 e Ra2 são cada um independentemente C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, ou - (CH2)m-CH2-RB, e m é 0 ou 1. Em algumas modalidades, RB é fenil substituído ou não substituído.

[0065] Em algumas modalidades, Ra1 é C1-6 alifático, - (CH2)mCH2RB, ou -(CH2)m-CH(C1-4 alquil)-OH. Em certas modalidades, Ra1 é benzil. Em outras certas modalidades, Ra1 é -CH2-CH(CH3)-OH.

[0066] Em algumas modalidades, Ra2 é C1-6 alifático ou -(CH2)mCH2RB. Em certas modalidades, Ra2 é isopropil, benzil, ou fenetil.

[0067] A variável A é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, A é 0 ou 1. Em certas modalidades, A é 0.

[0068] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um composto de fórmula (I) caracterizada pela fórmula (IA):

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou anidrido do ácido borônico deste, onde cada uma das variáveis P, Ra1, Ra2, A, Z1, e Z2 tem os valores e os valores preferenciais descritos acima para a fórmula (I).

[0069] Em certas modalidades, a invenção se refere a um composto de fórmula (I), caracterizada pela fórmula (I-

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou anidrido do ácido borônico deste, em que cada uma das variáveis P, Ra1, Ra2, A, Z1, e Z2 tem os valores e os valores preferidos descritos acima para a fórmula (I).

[0070] Em determinadas modalidades particulares, a invenção se refere a um composto de caracterizado pela fórmula (II):

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou anidrido do ácido borônico deste, onde cada uma das variáveis P, Z1 e Z2 tem os valores e os valores preferidos descritos acima para a fórmula (I).

[0071] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um composto de fórmula (II), onde P tem a fórmula RD-C(O)- , onde RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil quinolinil, ou quinoxalinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, P tem a fórmula RD-C(O)-, onde RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, naftil, quinolini, quinoxalinil, benzimidazolil, ou dihidrobenzoxazinil substituído com 0-1 Rd e 0-2 R8d. Em certas modalidades particularidades, P tem a fórmula RD-C(O)- , onde RD é um piridinil, pirazinil, ou pirimidinil, o qual é substituído com um substituinte da fórmula -O-RE, e RE é um fenil substituído ou não substituído. Em certas outras modalidades, P tem a fórmula RD-C(O)-, onde RD é um fenil, o qual é substituído com um substituinte da fórmula -O-RE, e RE é um piridinil, pirazinil, ou pirimidinil substituído ou não substituído.

[0072] Em algumas outras modalidades, a invenção se refere a um composto de fórmula (II), onde P tem a fórmula Rc-SO2-, onde Rc é -RD ou -T1-RD, onde T1 é C1-4 alquileno e RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, naftil, quinolinil, quinoxalinil benzimidazolil, ou dihidrobenzoxazinil substituído com 0-1 Rd e 0-2 R8d. Em algumas modalidades, P tem a fórmula RD-SO2-, onde RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, quinolinil ou quinoxalinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, P tem a fórmula RD-SO2-, onde RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, naftil, quinolinil, quinoxalinil benzimidazolil, ou dihidrobenzoxazinil substituído com 0-1 Rd e 0-2 R8d. Em certas modalidades particulares, P tem a fórmula RD-SO2-, onde RD é um piridinil, pirazinil, ou pirimidinil, o qual é substituído com um substituinte da fórmula -O-RE, e RE é um fenil substituído ou não substituído. Em certas outras modalidades particulares, P tem a fórmula RD-SO2-, onde RD é um fenil, o qual é substituído com um substituinte da fórmula -O-RE, e RE é um piridinil, pirazinil, ou pirimidinil substituído ou não substituído.

[0073] Exemplos representativos dos compostos de fórmula (I) são mostrados na Tabela 1. Tabela 1: inibidores de Proteassoma

[0074] Os compostos da Tabela 1 acima também podem ser identificados pelos seguintes nomes químicos:

[0075] Como usado aqui, o termo “ácido borônico refere-se a um composto químico contendo uma porção -B(OH)2. Em algumas modalidades, os compostos do ácido borônico podem formar anidridos oligoméricos por desidratação da molécula do ácido borônico. Por exemplo, Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. 80:3611 (1958), relata ácidos arilborônico oligoméricos.

[0076] Como usado aqui, o termo “anidrido do ácido borônico” refere-se a um composto químico formado pela combinação de duas ou mais moléculas de um composto de ácido borônico, com perda de uma ou mais moléculas de água. Quando misturado com água, o composto anidrido do ácido borônico é hidratado para liberar o composto do ácido borônico livre. Em várias modalidades, o anidrido do ácido borônico pode incluir dois, três, quatro ou mais unidades de ácido borônico, e pode ter uma configuração cíclica ou linear. Exemplos não limitantes de anidridos do ácido borônico oligomérico do composto de ácidos borônico de peptídeo da invenção são ilustrados abaixo:

[0077] Nas fórmulas (1) e (2), a variável n é um número inteiro de 0 a 10, preferencialmente de 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, o composto anidrido do ácido borônico compreende um trímero cíclico (“boroxina”) da fórmula (2), onde n é 1. A variável W tem a fórmula (3):

em que as variáveis P, Ra1, e Ra2 têm os valores e os valores preferidos descritos acima para a fórmula (I).

[0078] Em algumas modalidades, pelo menos 80% do ácido borônico presente no composto anidrido de ácido borônico existe em uma forma única do anidrido oligomérico. Em algumas modalidades, pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% do ácido borônico presente no composto anidrido do ácido borônico existe em uma forma única do anidrido oligomérico. Em certas modalidades preferidas, o composto anidrido do ácido borônico consiste em, ou consiste essencialmente em, uma boroxina tendo a fórmula (3).

[0079] O composto anidrido do ácido borônico, de preferência, pode ser preparado a partir do ácido borônico correspondente por expor às condições de desidratação, incluindo, mas não limitado a recristalização, liofilização, exposição ao calor, e/ou exposição a um agente de secagem. Exemplos não limitantes de solventes de recristalização adequados incluem acetato de etil, diclorometano, hexanos, éter, acetonitrila, etanol e misturas destes.

[0080] Em algumas modalidades, Z1 e Z2, juntos, formam uma porção derivada de um agente complexante do ácido borônico. Para fins da invenção, o termo “agente complexante do ácido borônico” refere-se a um composto tendo pelo menos dois grupos funcionais, cada um deles pode formar uma ligação covalente com boro. Exemplos não limitantes de grupos funcionais adequados incluem amino, hidroxila e carboxila. Em algumas modalidades, pelo menos um dos grupos funcionais é um grupo hidroxila. O termo “porção derivada de um agente complexante do ácido borônico” refere-se a uma porção formada por retirar os átomos de hidrogênio a partir de dois grupos funcionais de um agente complexante do ácido borônico.

[0081] Como usado aqui, os termos “éster boronato” e “éster borônico” são usados de forma intercambiável e referem-se a um composto químico contendo uma porção B- (Z1)(Z2), em que pelo menos um de Z1 ou Z2 é alcóxi, aralcóxi ou arilóxi, ou Z1 ou Z2, juntos formam uma porção derivada de um agente complexante do ácido borônico tendo pelo menos um grupo hidroxila.

[0082] Nos compostos de fórmulas (I), (I-A), (I-B), e (II), Z1 ou Z2 são cada um independentemente hidróxi, alcóxi, arilóxi, ou aralcóxi, ou Z1 ou Z2 juntos formam uma porção derivada a partir de um agente complexante ácido borônico. Em algumas modalidades, Z1 ou Z2 são cada hidróxi. Em algumas outras modalidades, Z1 ou Z2, juntos formam uma porção derivada a partir de um composto tendo pelo menos dois grupos separados de hidroxila por pelo menos dois átomos de conexão em uma cadeia ou anel, referida cadeia ou anel compreendendo átomos de carbono e, opcionalmente, um heteroátomo ou heteroátomos, os quais podem ser N, S, ou O, onde o átomo ligado ao boro em cada caso é um átomo de oxigênio.

[0083] Tal como aqui utilizado, o termo “composto tendo pelo menos dois grupos hidroxila” se refere a qualquer composto tendo dois ou mais grupos hidroxila. Para fins da invenção, os dois grupos hidroxila, de preferência, são separados por pelo menos dois átomos de ligação, de preferência, de cerca de 2 a cerca de 5 átomos de ligação, mais preferencialmente 2 ou 3 átomos de ligação. Por conveniência, o termo “composto dihidróxi” pode ser usado para se referir a um composto tendo pelo menos dois grupos hidroxila, como definido anteriormente. Assim, tal como aqui empregado, o termo “composto dihidróxi” não é pretendido para ser limitado aos compostos tendo apenas dois grupos hidroxila. A porção derivada de um composto tendo pelo menos dois grupos hidroxila pode estar ligada ao boro por átomos de oxigênio de qualquer dois dos seus grupos hidroxila. Preferencialmente, o átomo de boro, os átomos de oxigênio ligados ao boro, e os átomos conectando os dois átomos de oxigênio formam um anel com 5- ou 6- membros.

[0084] Para fins da presente invenção, o agente complexante do ácido borônico, de preferência, é farmaceuticamente aceitável, ou seja, adequada para administração a seres humanos. Em algumas modalidades preferidas, o agente complexante do ácido borônico é um açúcar, tal como descrito, por exemplo, em Plamondon et al., WO 02/059131 e Gupta et al., WO 02/059130. O termo “açúcar” inclui qualquer porção de polihidróxi carboidratos, incluindo os monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos, álcoois de açúcar e açúcares aminados. Em algumas modalidades, o açúcar é um monossacarídeo, dissacarídeo, açúcar do álcool, ou açúcar aminados. Exemplos não limitantes de açúcares adequados incluem glicose, sacarose, frutose, trealose, manitol, sorbitol, glucosamina e N-metilglucosamina. Em certas modalidades, o açúcar é o manitol ou sorbitol. Assim, nas modalidades, em que o açúcar é manitol ou sorbitol, Z1 e Z2, juntos formam uma porção de fórmula C6H12O6, em que os átomos de oxigênio dos dois grupos desprotonados de hidroxila formam ligações covalentes com boro para formar um composto de éster boronato. Em certas modalidades particulares, Z1 e Z2, juntos formam uma porção derivada de D-manitol.

[0085] Em algumas outras modalidades preferidas, o agente complexante do ácido borônico é um ácido alfa- hidroxicarboxílico ou um ácido beta-hidroxicarboxílico, como descrito, por exemplo, em Elliott et al., US 12/485,344, depositado em 16 de junho de 2009. Em algumas modalidades, o agente complexante do ácido borônico é selecionado do grupo consistindo em ácido glicólico, ácido málico, ácido hexahidromandélico, ácido cítrico, ácido 2- hidroxiisobutírico, ácido 3-hidroxibutírico, ácido mandélico, ácido lático, ácido 2-hidroxi-3,3- dimetilbutírico, ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico, ácido 2- hidroxiisocapróico, ácido beta-hidroxi-isovalérico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido benzílico, ácido glucoeptónico, ácido maltônico, ácido lactobiônico, ácido galactárico, ácido embónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico e ácido 3-hidroxi-2-naftóico. Em certas modalidades, o agente complexante do ácido borônico é o ácido cítrico. Metodologia Sintética Geral

[0086] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos para um versado na técnica. Ver, por exemplo, Adams et al., Patente US 5,780,454; Pickersgill et al., Publicação de Patente Internacional WO 2005/097809. Uma rota sintética exemplar para compostos do ácido N-acil-peptidilborônico da invenção (P=RC-C(O)-) é apresentado no Esquema 1 abaixo. Esquema 1:

[0087] Acoplamento do composto i com um ácido amino N-protegido (ii), seguido por desproteção N-terminal, fornece composto iii. Exemplos adequados de grupos de proteção (PG) incluem, sem limitação, grupos de proteção acil, por exemplo, formil, acetil (Ac), succinil (Suc), e metoxisuccinil; e grupos de proteção uretano, por exemplo, terc-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), e fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc). A reação de acoplamento do peptídeo pode ser conduzida através da conversão anterior da porção do ácido carboxílico do composto ii de um éster ativado, por exemplo, um éster O-(N-hidroxisuccinimida), seguida pelo tratamento com o composto i. Alternativamente, o éster ativado pode ser gerado in situ por contatar o ácido carboxílico com um reagente de acoplamento de peptídeo. Exemplos adequados de reagentes de acoplamento peptídeo incluem, sem limitação, os reagentes de carbodiimida, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC); reagentes de fosfônio, por exemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP); e reagentes de urânio, por exemplo, tetrafluoroborato de O-(1H- benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU).

[0088] Composto iii é então ligado com um ácido carboxílico (RcCO2H) para fornecer composto iv. As condições de acoplamento do peptídeo descritas acima para o acoplamento dos compostos i e ii também são adequadas para acoplamento dos compostos iii com RcCO2H. Desproteção da porção do ácido borônico então fornece compostos v. A etapa da desproteção, de preferência, é realizada por transesterificação, em uma mistura bifásica compreendendo o composto do éster borônico iv, um aceptor de ácido borônico orgânico, um alcanol inferior, um solvente C5-8 hidrocarboneto, e ácidos minerais aquosos.

[0089] Alternativamente, a ordem das reações de Assim, uma glicina O-protegida (vi) é primeiramente ligada com um ácido benzóico substituído (ArCO2H), seguido por hidrólise do éster, para formar compostos vii. Acoplamento com composto i e desproteção do ácido borônico são então realizados como descrito acima para Esquema 1 para fornecer composto v.

[0090] Uma rota sintética exemplar para a preparação de compostos de ácido N-sulfonil-peptidilborônico da invenção (P=Rc-S(O)2-) é estabelecida no Esquema 3 abaixo: Esquema 3:

[0091] Composto iii, preparado como descrito acima para Esquema 1, é tratado com um cloreto de sulfonil na presença de uma base tal como diisopropiletilamina para fornecer composto vi. Desproteção da porção do ácido borônico é então realizada, como descrito acima para Esquema 1 para fornecer composto vii. A ordem de reações para a preparação do composto vii também pode ser revertida de maneira análoga ao Esquema 2. Usos, Formulação e Administração

[0092] A presente invenção proporciona compostos que são potentes inibidores do proteassoma. Os compostos podem ser testados in vitro ou in vivo para a sua capacidade de inibir a hidrólise peptídica mediada por proteassoma ou degradação de proteínas.

[0093] Em outro aspecto, portanto, a invenção fornece um método para inibir uma ou mais atividades de peptidase de um proteassoma em uma célula, compreendendo contatar uma célula, em que a inibição do proteassoma é desejada com um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster borônico, ou anidrido do ácido borônico destes.

[0094] A invenção também fornece um método para inibir a proliferação celular, compreendendo contatar uma célula, na qual essa inibição é desejada com um composto descrito aqui. A frase “inibir a proliferação celular” é usada para designar a capacidade de um composto da invenção para inibir o número de células ou crescimento das células ao contatar as células em comparação com as células não contatadas com o inibidor. Uma avaliação da proliferação celular pode ser feita por contagem de células usando um contador de célula ou através de um ensaio de viabilidade celular, por exemplo, um ensaio MTT ou WST. Onde as células estão em um crescimento sólido (por exemplo, um tumor sólido ou órgão), essa avaliação da proliferação celular pode ser feita através da medição do crescimento, por exemplo, com pinças, e comparando o tamanho do crescimento das células contatadas com as células não contatadas.

[0095] De preferência, o crescimento das células contatadas com o inibidor é retardado por pelo menos cerca de 50% em comparação com o crescimento de células não contatadas. Em várias modalidades, a proliferação das células contatadas é inibida por pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95% em comparação com células não contatadas. Em algumas modalidades, a frase “inibir a proliferação celular”, inclui uma redução no número de células contatadas, quando comparada a células não contatadas. Assim, um inibidor do proteassoma que inibe a proliferação celular em uma célula contatada pode induzir a célula contatada a sofrer retardo de crescimento, para submeter à detenção do crescimento, para submeter à morte celular programada (por exemplo, a apoptose), ou para submeter à morte celular por necrose.

[0096] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou anidrido do ácido borônico deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0097] Se um sal farmaceuticamente aceitável do composto da invenção é utilizado nessas composições, o sal, de preferência, é derivado de um ácido inorgânico ou orgânico ou base. Para revisões de sais adequados, ver, por exemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

[0098] Exemplos não limitantes de sais de adição de ácido adequados incluem o seguinte: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno sulfonato, bissulfato, butirato, citrato, camforato, cânfora sulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilssulfato, etanossulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenil- propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato.

[0099] Sais de adição de base apropriados incluem, sem limitação, sais de amônio, sais de metais alcalinos, como sais de lítio, sódio e potássio; sais de metal alcalino terroso, tais como sais de cálcio e magnésio; outros sais de metal polivalente, tais como sais de zinco; sais com bases orgânicas, tais como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, t-butilamina, etileno diamina, etanolamina, e colina; e sais com aminoácidos como arginina, lisina, e assim por diante. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de base de um composto de ácido borônico de fórmula (I), na qual Z1 e Z2 são ambos hidróxi.

[0100] O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” é aqui utilizado para se referir a um material que é compatível com um paciente receptor, de preferência um mamífero, mais preferencialmente, um ser humano, e é apropriado para entregar um agente ativo para o sítio alvo sem terminar a atividade do agente. Os efeitos adversos ou toxicidade, se houver, associados com o veículo, de preferência, são equivalentes com razão risco/benefício razoável para a utilização do fármaco.

[0101] Os termos “veículo”, “adjuvante”, ou “transporte” são usados de forma permutável neste documento, e incluem todos e quaisquer solventes, diluentes e outros transportes líquidos, auxiliares de dispersão ou de suspensão, agentes ativos de superfície, modificadores de pH, agentes isotônicos, agentes de espessamento ou emulsionante, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, como adaptado à forma de dosagem desejada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, divulga vários veículos utilizados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Salvo na medida em que qualquer meio de veículo convencional seja incompatível com os compostos da invenção, como pela produção de qualquer efeito biológico indesejável ou de outra forma interagir de uma maneira prejudicial com qualquer outro componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, sua utilização está prevista para estar no escopo da presente invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, como a albumina do soro humano, substâncias tampões, tais como fosfatos, carbonatos, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeo dos ácidos graxos vegetais saturados, água, água apirogênica, sais ou eletrólitos, como o sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio e sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, gordura de lã, açúcares, tais como lactose, glicose, sacarose e manitol, amidos, tais como o amido de milho e amido de batata, celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose, tragacanto em pó; malte, gelatina, talco, excipientes, tais como a manteiga de cacau e ceras de supositório, óleos, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja, glicóis, tais como o propileno glicol e polietileno glicol, ésteres, tais como oleato de etil e laurato de etil, ágar, ácido algínico, solução salina isotônica, solução de Ringer, álcoois, tais como etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecílico e glicerol, ciclodextrinas, tais como hidroxipropil β-ciclodextrina e sulfobutiléter β-ciclodextrina, lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, hidrocarbonetos de petróleo, tais como óleo mineral e vaselina. Agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, agentes aromatizantes e de fragrância, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com a avaliação do formulador.

[0102] As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabricadas por métodos bem conhecidos na técnica, tais como processos de granulação convencional, mistura, dissolução, encapsulação, liofilização, ou emulsificação, entre outros. As composições podem ser produzidas em várias formas, incluindo grânulos, precipitados, ou partículas, pós, incluindo os pós liofilizados, secos por rotação ou secos por pulverização, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xaropes, supositórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções.

[0103] De acordo com uma modalidade preferida, as composições da presente invenção são formuladas para a administração farmacêutica a um mamífero, preferivelmente, um ser humano. Tais composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral, parenteral, inalação por pulverização, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo “parenteral”, usado neste documento inclui subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra- sinovial, intrasternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e injeção intracraniana ou técnicas de infusão. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, intravenosa ou subcutânea. As formulações da invenção podem ser projetadas para ser de curta duração, rápida liberação, ou de longa duração. Ainda mais, os compostos podem ser administrados em um local ao invés de meios sistêmicos, tais como a administração (por exemplo, injeção) em um sítio do tumor.

[0104] Formas líquidas de dosagem para administração oral incluem, mas não limitadas a emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, como o álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etil, acetato de etil, álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, ciclodextrinas, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e suas misturas. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, e agentes de fragrância.

[0105] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões estéreis oleaginosas ou aquosas injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes adequados umectantes ou de dispersão e agentes de suspensão. A preparação estéril injetável também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão estéril injetável em um diluente ou solvente de forma parenteral aceitável não- tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, USP e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo diglicerídeos mono- ou sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tais como o ácido oléico são usados na preparação de injetáveis. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéreis ou outro meio estéril injetável antes de usar. Composições formuladas para a administração parenteral podem ser injetadas por injeção em bolus ou por impulso temporizado, ou podem ser administradas por infusão contínua.

[0106] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato bicálcico e/ou (a) cargas ou diluentes tais como amido, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (b) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, gelatina, alginatos, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, (c) umectantes, como glicerol, (d) agentes de desintegração, tais como ágar- ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, (e) agentes de retenção da solução, tais como parafina, (f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, (g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) absorventes, tais como caulim e argila bentonita e (i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e suas misturas. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode incluir agentes tamponantes como fosfatos ou carbonatos.

[0107] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas de cápsulas gelatinosas com cargas moles e duras, tais com excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular, e os similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com cascas e revestimentos, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também pode ser de uma composição que eles liberam o princípio(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma forma atrasada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas com cargas moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de elevado peso molecular, e os similares.

[0108] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como descrito acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como lactose, sacarose ou amido. Tais formas de dosagem podem ainda compreender, como é prática normal, as substâncias adicionais, exceto diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de comprimidos e outros auxiliares de comprimidos como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que elas liberam o princípio(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma forma atrasada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[0109] As formas de dosagem para administração tópica ou transdermal de um composto da presente invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pulverização, solventes ou ataduras. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tamponantes necessários que possam ser requeridos. Formulação oftálmica, conta-gotas oftálmicos e colírio para os olhos também são contemplados como sendo dentro do escopo da presente invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de ataduras transdermais, que têm a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um composto para o corpo. Formas de dosagem podem ser feitas por dissolver ou dispensar o composto no meio adequado. Intensificadores da absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada por ou proporcionar uma membrana de controle da taxa ou por dispersar o composto em uma matriz de polimérica ou gel.

[0110] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é administrado por via intravenosa. Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I), em que Z1 e Z2, juntos, formam uma porção derivada de um agente complexante do ácido borônico pode ser preparado na forma de pó liofilizado, conforme descrito em Plamondon et al., WO 02/059131, incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o pó liofilizado também compreende agente complexante do ácido borônico livre. Preferencialmente, o agente complexante do ácido borônico livre e do composto de fórmula (I) estão presentes na mistura em uma razão molar variando de cerca de 0,5:1 a cerca de 100:1, mais preferencialmente, de cerca de 5:1 a cerca de 100:1. Em várias modalidades, o pó liofilizado compreende agente complexante do ácido borônico livre e o éster boronato correspondente em uma razão molar variando de cerca de 10:1 a cerca de 100:1, de cerca de 20:1 a cerca de 100:1, ou de cerca de 40:1 a cerca de 100:1.

[0111] Em algumas modalidades, o pó liofilizado compreende agente complexante do ácido borônico e um composto de fórmula (I), substancialmente livre de outros componentes. No entanto, a composição pode ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos, diluentes, cargas, sais, tampões, agentes de enchimento, estabilizadores, solubilizantes e outros materiais bem conhecidos na técnica. A preparação de formulações farmaceuticamente aceitáveis contendo esses materiais é descrita em, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ou última edição. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto de fórmula (I), um agente de enchimento, e um tamponante.

[0112] O pó liofilizado compreendendo o composto de fórmula (I) pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos em Plamondon et al., WO 02/059131. Assim, em algumas modalidades, o método para preparar o pó liofilizado compreende: (a) preparar uma mistura aquosa compreendendo um composto de ácido borônico de fórmula (I), em que Z1 e Z2 são cada um hidróxi, e um agente complexante do ácido borônico, e (b) liofilização da mistura.

[0113] O pó liofilizado, de preferência, é reconstituído pela adição de um solvente aquoso adequado para administrações farmacêuticas. Exemplos de solventes de reconstituição adequados incluem, sem limitação, água, solução salina, e solução salina tamponada por fosfato (PBS). Preferencialmente, o pó liofilizado é reconstituído com solução salina normal (0,9%). Após reconstituição, um equilíbrio é estabelecido entre um composto de éster boronato e o composto de ácido borônico livre correspondente. Em algumas modalidades, o equilíbrio é alcançado rapidamente, por exemplo, dentro de 10-15 minutos, após a adição de meio aquoso. As concentrações relativas de éster boronato e ácido borônico apresentadas em equilíbrio são dependentes de parâmetros tais como, por exemplo, o pH da solução, temperatura, a natureza agente complexante do ácido borônico, e a razão do agente complexante de ácido borônico para composto de éster boronato presente no pó liofilizado.

[0114] As composições farmacêuticas da invenção são formuladas, de preferência, para a administração a um paciente tendo, ou em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência de um distúrbio mediado por proteassoma. O termo “paciente”, como aqui utilizado, significa um animal, de preferência, um mamífero, mais preferencialmente um ser humano. Composições farmacêuticas preferidas da invenção são aquelas formuladas para administração oral, intravenosa ou subcutânea. No entanto, quaisquer das formas de dosagem acima, contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção estão bem dentro dos limites da experimentação de rotina e, portanto, bem dentro do escopo da presente invenção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção pode ainda compreender outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, tal outro agente terapêutico é aquele que é normalmente administrado aos pacientes com a doença ou condição sendo tratada.

[0115] Por “quantidade terapeuticamente eficaz” entende-se uma quantidade suficiente para causar uma redução detectável na atividade do proteassoma ou a gravidade de um distúrbio mediado por proteassoma. A quantidade de inibidor do proteassoma necessário dependerá da eficácia do inibidor para o tipo de célula fornecida e a duração de tempo necessário para tratar o distúrbio. Deve ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do paciente, tempo de administração, taxa de excreção, combinações de drogas, a avaliação do médico assistente, e a gravidade da doença específica em tratamento. A quantidade de agente terapêutico adicional presente em uma composição dessa invenção, tipicamente, não será maior do que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição compreendendo o agente terapêutico como o único agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional irá variar de cerca de 50% a cerca de 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo o agente como único agente terapeuticamente ativo.

[0116] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um paciente tendo, ou em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência de um distúrbio mediado por proteassoma. Como usado aqui, o “distúrbio mediado por proteassoma” inclui qualquer distúrbio, doença ou condição que é causada ou caracterizada por um aumento na expressão ou atividade de proteassoma, ou que requer uma atividade do proteassoma. O “distúrbio mediado por proteassoma” também inclui qualquer distúrbio, doença ou condição em que a inibição da atividade do proteassoma é benéfica.

[0117] Por exemplo, compostos e composições farmacêuticas da invenção são úteis no tratamento de distúrbios mediados por proteínas (por exemplo, NFkB, p27Kip, p21WAF/CIP1, p53), os quais são regulados pela atividade do proteassoma. Distúrbios relevantes incluem doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), osteoartrite, dermatose (por exemplo, a dermatite atópica, psoríase)), distúrbios vasculares proliferativos (por exemplo, a aterosclerose, restenose), distúrbios oculares proliferativos (por exemplo, a retinopatia diabética), distúrbios proliferativos benignos (por exemplo, hemangiomas), doenças autoimunes (por exemplo, esclerose múltipla, rejeição de tecidos e órgãos), assim como a inflamação associada com a infecção (por exemplo, as respostas imunes), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença neuro-motora, dor neuropática, distúrbios de repetição tripla, astrocitoma, e neurodegeneração como resultado da doença hepática alcoólica), lesão isquêmica (por exemplo, derrame) e caquexia (por exemplo, a quebra de proteína muscular acelerada que acompanha vários estados fisiológicos e patológicos, (por exemplo, a lesão do nervo, jejum, febre, acidose, infecção HIV, sofrimento derivado do câncer, e certas endocrinopatias)).

[0118] Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são particularmente úteis para o tratamento de câncer. Conforme utilizado aqui, o termo “câncer” se refere a um distúrbio celular, caracterizado pela proliferação celular descontrolada ou desregulada, diferenciação celular diminuída, a capacidade inadequada de invadir os tecidos circundantes, e/ou capacidade de estabelecer um novo crescimento em locais ectópicos. O termo “câncer” inclui, mas não está limitado aos tumores sólidos e tumores de sangue. O termo “câncer” engloba as doenças de pele, tecidos, órgãos, ossos, sangue, cartilagem e vasos. O termo “câncer” ainda abrange tumores primários e metastáticos.

[0119] As diferenças na cinética das enzimas, ou seja, a meia-vida de dissociação, entre os diversos inibidores de proteassoma podem resultar em diferenças na distribuição do tecido dos diferentes inibidores, que podem levar a diferenças nos perfis de segurança e eficácia. Por exemplo, com inibidores lentamente reversíveis e irreversíveis, uma proporção substancial das moléculas pode ligar-se ao proteassoma em células vermelhas do sangue, endotélio vascular, e órgãos bem perfundidos, como o fígado (ou seja, o mais ‘imediatamente disponível’ proteassomas nos compartimentos proximais). Estes sítios podem atuar efetivamente como um ‘dissipador’ para esses agentes, rapidamente ligando as moléculas e afetando a distribuição dentro dos tumores sólidos.

[0120] Sem desejar serem vinculados pela teoria, os presentes inventores acreditam que compostos que mais rapidamente se dissociam do proteassoma distribuem de forma mais eficaz os tumores, levando a atividade antitumoral melhorada. Em algumas modalidades, a invenção se refere a um método para tratar um paciente com câncer, compreendendo a administração ao paciente de um composto de qualquer uma das fórmulas (I), (I-A), (I-B) ou (II), onde o composto exibe uma meia-vida de dissociação de menos de 60 minutos. Em algumas modalidades, o composto exibe uma meia-vida de dissociação menor que 10 minutos.

[0121] Exemplos não limitantes de tumores sólidos que podem ser tratados com os inibidores de proteassoma divulgados incluem o câncer pancreático; câncer de bexiga; câncer colo retal; câncer de mama, incluindo o câncer de mama metastático; câncer de próstata, incluindo câncer de próstata andrógeno-dependente e andrógeno-independente; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de células renais metastáticas; câncer hepatocelular; câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma bronquíolo-alveolar (BAC), e adenocarcinoma do pulmão; câncer do ovário, incluindo, por exemplo, o câncer epitelial progressivo ou peritoneal primário; câncer cervical; câncer gástrico; câncer de esôfago; câncer de cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço; melanoma; câncer neuroendócrino metastático, incluindo tumores neuroendócrinos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, multiforme glioblastoma adulto, e astrocitoma anaplásico adulto; câncer nos ossos, e sarcomas de tecidos moles.

[0122] Exemplos não limitantes de doenças hematológicas, as quais podem ser tratadas com os inibidores de proteassoma divulgados, incluem a leucemia mielóide aguda (AML); leucemia mielóide crônica (CML), incluindo CML acelerada e CML de fase de blastos (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL), doença de Hodgkin (HD); linfoma não-Hodgkin (NHL), incluindo o linfoma folicular e linfoma de células manto; linfoma de células B; linfoma de célula T; mieloma múltiplo (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicas (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA), (anemia refratária com excesso de blastos (RAEB), e RAEB em transformação (RAEB-T)); e síndromes mieloproliferativas.

[0123] Em algumas modalidades, o composto ou composição da invenção é usado para tratar um paciente tendo ou em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência do câncer selecionado do grupo consistindo em mieloma múltiplo e linfoma de célula manto.

[0124] Em algumas modalidades, o inibidor de proteassoma da invenção é administrado em combinação com outro agente terapêutico. O outro agente terapêutico também pode inibir o proteassoma, ou pode ser operado por um mecanismo diferente. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico é aquele que é normalmente administrado aos pacientes com a doença ou condição em tratamento. O inibidor de proteassoma da invenção pode ser administrado com outro agente terapêutico em uma forma de dosagem única ou como uma forma de dosagem em separado. Quando administrado como uma forma de dosagem individual, o outro agente terapêutico pode ser administrado antes, ao mesmo tempo em que, ou após a administração do inibidor do proteassoma da invenção.

[0125] Em algumas modalidades, um inibidor do proteassoma de fórmula (I) é administrado em conjunto com um agente anticancerígeno. Como usado aqui, o “agente anticancerígeno” refere-se a qualquer agente que é administrado a um indivíduo com câncer, para fins de tratamento do câncer.

[0126] Exemplos não limitantes agentes quimioterápicos de danos do DNA incluem os inibidores da topoisomerase I (por exemplo, irinotecano, topotecano, camptotecina, e análogos ou metabolitos dos mesmos, e doxorrubicina), inibidores da topoisomerase II (por exemplo, etopósido, tenipósido, e daunorrubicina), agentes alquilantes (por exemplo, melfalano, clorambucil, bussulfano, tiotepa, ifosfamida carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C e ciclofosfamida); intercaladores de DNA (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, e carboplatina); intercaladores de DNA e geradores de radicais livres como bleomicina; e miméticos de nucleosídeos (por exemplo, 5- fluorouracil, capecitibina, gencitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, e hidroxiuréia).

[0127] Agentes quimioterápicos que interrompem a replicação celular incluem: paclitaxel, docetaxel, e análogos relacionados; vincristina, vinblastina e análogos relacionados; talidomida, lenalidomida e análogos relacionados (por exemplo, CC-5013 e CC-4047); inibidores quinase da proteína tirosina (por exemplo, imatinibe, mesilato, e gefitinibe); inibidores de proteassoma (por exemplo, o bortezomibe); inibidores NF-KB, incluindo inibidores da quinase do IKB; anticorpos que se ligam às proteínas sobre-expressas em câncer e assim regulados descendentes a replicação celular (por exemplo, trastuzumabe, rituximabe, cetuximabe e bevacizumabe) e outros inibidores de proteínas ou enzimas conhecidas como reguladas ascendentes, sobre-expressas ou ativadas no câncer, a inibição da qual regula descendente a replicação celular.

[0128] Para que essa invenção seja melhor entendida, os exemplos testes e preparativos seguintes estão previstos. Estes exemplos ilustram como fazer ou testar componentes específicos, e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção de qualquer maneira. EXEMPLOS Definições ACN acetonitrila BOC terc-butoxicarbonil DCM cloreto de metileno DIBAL hidreto diisobutil-alumínio DIEA diisopropiletil amina DMF dimetilformamida EDCI cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N etilcarbodiimida EtOAc acetato de etila h horas HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol homofe-OH homofenilalanina HPLC cromatografia líquida de alta eficiência LC/MS cromatografia líquida acoplada ao espectro de massa LiHMDS hexametildisilazida de lítio min minutos NMM 4-metilmorfolina Rt tempo de retenção a partir do espectro de matriz de diodo TBTU Tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il- N,N,N’,N’-tetrametilurônio THF tetrahidrofurano TLC cromatografia de camada fina Métodos LC-MS analíticos Condições LCMS

[0129] Análises de ácidos borônico foram executadas em uma Waters Symmetry 3,5 μm C18 6 x 100 mm coluna ID usando o seguinte gradiente: Solvente A: 1% de acetonitrila, 99% de água, 0,1% de ácido fórmico; Solvente B: 95% de acetonitrila, 5% de água, 0,1% de ácido fórmico;

[0130] Espectros de intermediários foram executados em Hewlett-Packard HP1100 usando as seguintes condições:

[0131] Ácido fórmico: Phenominex Luna 5 μm Ci850 x 4,6 mm coluna em gradiente de 2,5 mL/min de ACN contendo 0 a 100 por cento de 0,1 % de ácido fórmico em H2O por 3 min.

[0132] Acetato de amônio: Phenominex Luna 5 μm C1850 x 4,6 mm coluna em gradiente de 2,6 mL/min de ACN contendo 0 a 100 por cento de 10 mM acetato de amônio em H2O por 3 min. Exemplo 1: (1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S)-3a,5,5- trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etanamina^C2HO2F3 (intermediário 4)

Etapa 1: (3aS,4S,6S)-2-(diclorometil)-3a,5,5- trimetilhexahidro-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol (intermediário 1)

[0133] Para uma solução de CH2Cl2 (80 mL, 1,2 mol) em THF (800 mL) a -80°C a -90°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 480 mL, 1,2 mol) sob N2 e a mistura de reação foi agitada por 1,5 h abaixo de -80°C. B(OEt)3 (200 mL, 1,2 mol) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada por 1 h em -45°C a -30°C. HCl aquoso (5 M, 240 mL, 1,2 mol) foi adicionado gota a gota, a temperatura abaixo de -20°C e a mistura resultante foi agitada a -20°C por 4 h. A camada orgânica foi separada, e a camada de água foi extraída com Et2O (100 mL X 2). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer um intermediário. O intermediário foi redissolvido em Et2O (800 ml), e pinanodiol (188 g, 1,1 mol) foi adicionado à solução. A mistura reacional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, e então concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 ~ 1:1) para fornecer um intermediário (190 g, 60% de rendimento). Etapa 2: (3aS,4 S,6 S)-2-[(1S)-1 — cloro — 2- ciclobutiletil]-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-l,3,2- benzodioxaborol (intermediário 2)

[0134] Para Mg (13,60 g, 560 mmoles) em THF (650 mL) foi adicionado DIBAL (1 M em tolueno, 9,1 mL, 9,1 mmoles) em N2, e a mistura foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. Intermediário 2 (40,6 mL, 360 mmoles) foi adicionado gota a gota abaixo de 40°C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h. Após o resfriamento a -78°C, a solução foi transferida para uma solução do intermediário 1 (70 g, 0,267 mol) em THF (400 mL) a -78°C, sob proteção do N2 e a mistura resultante foi agitada por 45 min. ZnCl2 (1 M em Et2O, 750 mL, 750 mmoles) foi então adicionado em uma porção, a mistura foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Para a mistura de reação foram adicionados acetato de etila (800 mL) e NH4Cl sat. (350 mL), a mistura foi agitada por 1 h e a camada orgânica foi lavada com água (300 mL), salmoura (300 mL), seca com Na2SO4 anidro, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 ~ 2:1) para fornecer intermediário 2 (65 g, 82% de rendimento) como um óleo incolor. Etapa 3: N-{(1R )-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S)-3a,5,5- trimetilhexahidro-4,6-metano-l,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}-1,1,1-trimetil-N- (trimetilsilil)silanamina (intermediário 3)

[0135] Para uma solução de LiHMDS (1 M em THF, 500 mL, 0,5 mol) em THF (500 mL) a -78°C, foi adicionada uma solução de intermediário 2 (130 g, 0,438 mol) em THF (700 mL), sob proteção N2. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi retomado com 1,0 L Et2O/Hex (1:1). A solução foi filtrada através de um enchimento de sílica gel (300 g) e lavada com 500 mL Et2O/Hex (1:1). A solução foi concentrada para fornecer intermediário 3 (166 g, 90%) como um óleo incolor. Etapa 4: (1R )-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S)-3a,5,5- trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etanamina^C2HO2F3 (intermediário 4)

[0136] Para uma solução do intermediário 3 (166 g, 0,39 mol) em Et2O (1,5 L) foi adicionada uma solução de TFA (92 mL, 1,2 mol) em Et2O (500 mL) em -45°C. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 1 h. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com Et2O (200 mL X 3) para fornecer intermediário 4 (103 g, 71% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 2: Ácido {(1R)-1-[((2S)-2-{[(2S)-2- (acetilamino)-4-fenilbutanoil]amino}-3- fenilpropanoil)amino]-2-ciclobutiletil}borônico (22). Etapa 1:terc-Butil[(1S )-1-benzil-2-({(1 R ) -2- ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6- metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2- oxoetil]carbamato

[0137] Em um frasco de fundo redondo com pescoço 1 foi adicionado intermediário 4 (496 mg, 1,26 mmol) N-(terc- butoxicarbonil)-L-fenilalanina (0,362 g, 1,36 mmol), TBTU (0,640 g, 1,99 mmol) e N,N-dimetilformamida (10,0 mL, 0,129 mol) Em seguida, N,N-diisopropiletilamina (1,12 mL, 6,40 mmoles) foi adicionada gota a gota em -45°C. O banho de resfriamento foi retirado 20 minutos depois, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água, então a camada orgânica lavada com 3 x 100 mL de água e 3 x 100 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e o solvente removido sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em 40% EA/hexa para fornecer 0,55g (84% de rendimento) do produto como um sólido esbranquiçado. Etapa 2:(2S) -2-amino-N-{(1R) -2-ciclobutil-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}-3-fenilpropanamida*HCl

[0138] Em um balão de fundo redondo com pescoço 1 foi adicionado terc-butil[(1S)-1-benzil-2-({(1R)-2- ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6- metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2- oxoetil]carbamato (0,550 g, 1,05 mmol), cloreto de metileno (6,00 mL, 0,0936 mol), e 4,0 M de ácido clorídrico no 1,4- dioxano (6,00 mL, 0,024 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente e HCl foram removidos sob vácuo para fornecer 0,517g (99% de rendimento) do produto desejado como um sólido branco. Etapa 3: terc-Butil [(1S)-1-({[(1S)-1-benzil-2-({(1R)- 2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro- 4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2- oxoetil]amino}carbonil)-3-fenilpropil]carbamato

[0139] Em um balão de fundo redondo com pescoço 1 foi adicionado (2S)-2-amino-N-{(1R)-2-ciclobutil-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]etil}-3-fenilpropanamida (217 mg, 0,511 mmol), Boc-homofe-OH (171 mg, 0,614 mmol), TBTU (246 mg, 0,767 mmol) e N,N-dimetilformamida (14,5 mL, 0,187 mol), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,187 mL, 1,07 mmol) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. DMF foi removido da mistura de reação sob vácuo e o resíduo resultante purificado por TLC preparativo em 40% de EtAcO/Hexanos para fornecer 298mg (85% de rendimento) do produto desejado como um sólido branco. Etapa 4:(2S)-2-amino-N-[(1S)-1-benzil-2-({(1R) -2- ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6- metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]-4- fenilbutanamida^HCl

[0140] Em um balão de fundo redondo com pescoço 1 foi adicionado terc-butil[(1S)-1-({[(1S)-1-benzil-2-({(1R)- 2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro- 4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2- oxoetil]amino)carbonil)-3-fenilpropil]carbamato (298 mg, 0,000434 mol), cloreto de metileno (3,0 mL, 0,047 mol) e 4,0 M de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (3,0 mL, 0,012 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida, os solventes foram removidos sob vácuo para fornecer 0,243g (90% de rendimento) do produto desejado. Etapa 5:(2S) -2- (acetilamino) -N- [(1S) -1-benzil-2- ({(1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR) -3a,5,5- trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}amino)-2-oxoetil]-4-fenilbutanamida

[0141] Em um frasco de cintilação de 20 ml foi adicionado (2S)-2-amino-N-[(1S)-1-benzil-2-({(1R)-2- ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6- metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]etil}amino)-2-oxoetil]-4- fenilbutanamida^HCl (52,0 mg, 0,0836 mmol), acetonitrila (5,20 mL, 0,0996 mol), anidrido acético (8,68 μL, 0,092 mmol), N,N-diisopropiletilamina (36,4 μL, 0,209 mmol) e N,N- dimetilaminopiridina (0,0005 g, 0,004 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e o filtrado foi precipitado e lavado com Et2O para fornecer 0,028 g (53% de rendimento) do produto como um sólido branco. Etapa 6j Ácido{ (1R) -1- [((2S) -2-{[(2S) -2- (acetilamino)-4-fenilbutanoil]amino}-3- fenilpropanoil)amino]-2-ciclobutiletil}borônico

[0142] Em um balão de fundo redondo com pescoço 1 foi adicionado (2S)-2-(acetilamino)-N-[(1S)-1-benzil-2- ({(1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}amino)-2-oxoetil]-4-fenilbutanamida (24,8 mg, 0,0395 mmol), metanol (0,237 mL, 5,86 mmoles), hexano (0,237 mL, 1,81 mmol), ácido clorídrico (0,0889 mmol, 0,0889 mmol) e ácido 2-metilpropilborônico (8,65 mg, 0,0849 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi purificada por TLC preparativa em 10% MeOH/CH2Cl2 para fornecer 9,90 mg (51% de rendimento) do produto desejado como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz, δ): 7,32-7,12 (m, 10H); 4,74 (t, J=7,94 Hz, 1H); 4,26 (dd, J=5,49, 8,55 Hz, 1H); 3,14-3,05 (m, 2H); 2,66-2,55 (m, 2H); 2,48-2,41 (m, 1H); 2,19-2,05 (m, 1H); 2,04-1,89 (m, 8H); 1,89-1,69 (m, 3H); 1,58-1,36 (m, 3H); 1,33-1,22 (m, 1H). Exemplo 3: Éster de D-manitol do ácido {(1R)-1-[((2S)- 2-{[(2S)-2-(acetilamino)-4-fenilbutanoil]-amino}-3- fenilpropanoil)amino]-2-ciclobutiletil}borônico

[0143] Para o produto acima ácido {(1R)-1-[(2S)-2- {[(2S)-2-(acetilamino)-4-fenilbutanoil]amino}-3- fenilpropanoil)amino]-2-ciclobutiletil}borôinico (9,90 mg, 0,0201 mmol) foi adicionado ao álcool terc-butílico (1,21 mL, 0,0127 mol), água (1,21 mL, 0,0672 mol) e D-manitol (72,0 mg, 0,395 mmol). A solução foi congelada a -78°C e colocada no liofolizador por 40 h, para fornecer 80,1 mg (97% de rendimento) de um pó branco. Exemplo 4: Compostos do ácido N-acil-peptidilborônico adicional

[0144] Os seguintes compostos de ácido borônico foram preparados por procedimentos análogos aos descritos nos Exemplos 1-2 acima. Todos os compostos também foram convertidos para os ésteres correspondentes de D-manitol como descrito no Exemplo 3.

Exemplo 5: Ácido {(1R)-2-ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(6- fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}-3- fenilpropanoil)amino]etil}borônico (11) Etapa 1:( (2S) -N-{(1R) -2-ciclobutil-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]-etil}-2-{[(6-fenoxipiridin-3- il)sulfonil]amino}-3-fenilpropanamida

[0145] Em um frasco de 20 mL foi adicionado (2S)-2- amino-N-{(1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}-3-fenilpropanamida^HCl (46,3 mg, 0,109 mmol) (preparado como descrito no Exemplo, THF (1,47 mL), N,N- diisopropiletilamina (47,5 μL), e cloreto de sulfonil 6- fenoxi-3-piridina (32,4 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto foi purificado por TLC preparativa em placas de sílica utilizando 50% de acetato etílico em hexanos para fornecer 35 mg do produto desejado como um sólido branco. Etapa 2: Ácido {(1R)-2-ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(6- fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}-3- fenilpropanoil)amino]etil}borônico

[0146] Em um frasco de 20 mL foi adicionado (2S)-N- {(1R)-2-ciclobutil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]etil}-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)sulfonil]amino}-3- fenilpropanamida (31,2 mg, 0,047 mmol), ácido (2- metilpropil)borônico (10,4 mg), 1N de ácido clorídrico (0,107 mmol), metanol (0,285 mL) e hexanos (0,285 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, então a camada de hexano foi separada e descartada. Os solventes remanescentes foram removidos sob vácuo e o resíduo purificado por TLC preparativa em placas de sílica usando 10% de MeOH em CH2Cl2 para fornecer 18,4 mg (74% de rendimento) do produto desejado como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD, 300MHz, δ): 8,36 (s, 1H); 7,95-7, 84 (m, 1H); 7,52-7,39 (m, 2H); 7,33-7,06 (m, 10H); 6,95-6,83 (m, 1H); 4,25-4,13 (m, 1H); 3,09-2,94 (m, 1H); 2,93-2,78 (m, 1H); 2,46-2,32 (m, 1H); 2,26-1,93 (m, 3H); 1,92-1,71 (m, 2H); 1,64-1,37 (m, 3H); 1,37-1,22 (m, 1H). Exemplo 6: Éster de D-Manitol de ácido {(1R)-2- ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(6-fenoxipiridin-3-il)- sulfonil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]etil}borônico

[0147] Para o produto acima ácido {(1R)-2- ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(6-fenoxipiridin-3- il)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]etil}borônico (18,4 mg, 0,0352 mmol) foi adicionado o álcool terc-butilíco (2,12 mL, 0,0222 mol), água (2,12 mL, 0,118 mol), e D-manitol (127 mg, 0,697 mmol). A solução foi congelada a -78°C e colocada no liofolizador por 40 h. O ácido {(1R)-2- ciclobutil-1-[((2S)-2-{[(6-fenoxipiridin-3- il)sulfonil]amino}-3- fenilpropanoil)amino]etil}borônico^20[C6Hi4O6] resultante foi obtido com 142,6 mg (97% de rendimento) de um pó branco. Exemplo 7: compostos de ácido N-sulfonil- peptidilborônico adicionais

[0148] Os seguintes compostos foram preparados por procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 5 acima. Todos os compostos também foram convertidos para os ésteres correspondentes de D-manitol.

*- Exemplo 8: Ensaio de Proteassoma 20S

[0149] Para 1 μL do composto teste dissolvido em DMSO em uma placa negra de microtitulação de 384 cavidades é adicionado 25 μL de tampão de ensaio a 37°C contendo ativador PA28 humano (Boston Biochem, 12 nM final) com Ac-WLA-AMC (substrato β5 seletivo) (15 μM final), seguido de 25 μL de tampão de ensaio a 37°C contendo proteassoma 20S humano (Boston Biochem, 0,25 nM final). Tampão de ensaio é composto por 20 mM HEPES, 0,5 mM de EDTA e 0,01% de BSA, pH 7,4. A reação é seguida de um leitor de placas BMG Galaxy (37°C, excitação de 380 nm, emissão de 460 nm, complemento 20). A inibição em porcentagem é calculada em relação a 0% de inibição (DMSO) e 100% de controles de inibição (10 μM bortezomibe).

[0150] Compostos de 1-24 e 29-32, e 34-48 foram testados neste ensaio. Compostos 1-9, 11-14, 16-32, 34-41, 43-45, e 48 apresentaram valores de IC50 inferiores a 50 nM neste ensaio. Compostos 10, 15, 42, 46 e 47 exibiram valores de IC50 maiores que 50 nM e menores que 150 nm neste ensaio. Exemplo 9: Cinética de Inibição do Proteassoma

[0151] Os parâmetros cinéticos da enzima incluindo as constantes de dissociação e meias-vidas foram determinados pela análise das curvas de progresso da enzima como se segue:

[0152] Medições de inativação do proteassoma foram obtidas através do monitoramento individual da curva de progresso para a hidrólise do sítio específico dos substratos peptídicos marcados de 7-amido-4-metilcumarina(AMC) fluorogênico (β5, Suc-LLVY-AMC; β2, Z-VLR-AMC, e β1, Z-LLEAMC) em diferentes concentrações do inibidor. Clivagem do peptídeo fluorogênico foi monitorada continuamente como uma mudança na emissão de fluorescência em 460nm (λex = 360 nm) e plotado como uma função do tempo Todos os ensaios foram realizados em cadinhos com 2 mL de 50 mM de HEPES (pH 7,5), 0,5 mM de EDTA, em 37±0,2ºC, e com agitação contínua. As concentrações de substratos variaram de 10 a 25 µM (<1/2KM). A concentração de proteassoma 20S humano foi 0,25nM e foi ativada com 0,01% de SDS. A taxa constante, kobs, descrevendo a conversão a partir da velocidade inicial para a velocidade no estado estacionário foi estimada por análise não linear de regressão em quadrados mínimos das curvas individuais de progresso usando a equação para inibição dependente de tempo ou do tipo ligação lenta:

onde F é fluorescência, νi e νs são as velocidades inicial e no estado estacionário da reação na presença de inibidores e t é tempo. Um plote kobs como uma função de [I] foi feito para obter kon a partir da inclinação do ajuste linear dos dados. A constante de dissociação aparente, kappi, foi determinada por ajuste pelo menos não linear da velocidade fracionária, vs/v0, como uma função de [I], foram vs é o valor de estado estacionário obtido a partir da equação dependente do tempo ou do tipo ligação lenta e v0 é a velocidade inicial na ausência de inibidor:

[0153] A constante de dissociação Ki foi calculada a partir do Ki aparente utilizando a seguinte expressão:

[0154] A taxa fora, koff, foi matematicamente calculada a partir dos parâmetros determinados acima usando a seguinte relação:

[0155] A meia-vida foi determinada a partir do valor koff usando a seguinte relação:

[0156] Com este protocolo, as meias-vidas de dissociação foram determinadas para os compostos 1, 2, 6, 17, 20, 35, 36, 41, 43 e 45. Compostos 1, 20, 35, 36, 41, 43 e 45, exibiram um t1/2 menor que 10 min. Compostos de 2, 6, e 17 exibiram um t1/2 maior que 10 minutos e menor que 60 minutos. Exemplo 10: Ensaio Antiproliferação

[0157] HCT-116 (1000) ou outras células tumorais em 100 μL de meio de cultura apropriado de células (McCoy’s 5A para HCT-116, Invitrogen) suplementadas com 10% de soro fetal bovino (Invitrogen) são semeadas em cavidades de uma placa de cultura de células de 96 cavidades e incubadas durante a noite em 37°C. Compostos testes são adicionados às cavidades e as placas são incubadas por 96 horas em 37°C. O reagente MTT ou WST (10 μL, Roche) é adicionado a cada cavidade e incubado por 4 horas em 37°C, conforme descrito pelo fabricante. Para MTT, o corante metabolizado é solubilizado durante a noite de acordo com as instruções do fabricante (Roche). A densidade óptica de cada cavidade é lida a 595 nm (primário) e 690 nm (referência) para o MTT e 450 nm para o WST usando um espectrofotômetro (Molecular Devices). Para o MTT, os valores da densidade óptica de referência são subtraídos dos valores do comprimento de onda primário. A inibição percentual é calculada usando os valores a partir de um controle DMSO arranjado para 100%. Exemplo 11: Modelo de Eficácia do Tumor in vivo

[0158] Recentemente dissociada HCT-116 (2-5 x 106), WSU-DLCL2 (2-5 x 106), ou outras células de tumor em 100 μL de RPMI-1640 de meio (Sigma-Aldrich) são assepticamente injetadas no espaço subcutâneo no flanco dorsal direito do camundongo nudez CD-1 fêmea (5-8 semanas de idade, Charles River) usando uma agulha de 1mL 26 3/8-ga (Becton Dickinson Ref#309625). Alternativamente, alguns modelos de xenoenxerto (por exemplo, CWR22) exigem a série de passagem de fragmentos do tumor. Nestes casos, pequenos fragmentos de tecido do tumor (aproximadamente 1 mm3) são implantados subcutaneamente na região do flanco dorsal direito de camundongos CB-17/SCID (5-8 semanas de idade, Charles River) anestesiados (3-5% de isoflourano/mistura de oxigênio) através de um trocar 13-ga (Popper & Sons 7927). Começando em 7 dias após a inoculação, os tumores são medidos duas vezes por semana usando um paquímetro. Os volumes do tumor são calculados usando os procedimentos padrões (0,5 x (comprimento x largura2)). Quando os tumores atingem um volume de aproximadamente 200 mm3, os camundongos são randomizados em grupos de tratamento e começam a receber tratamento medicamentoso. Dosagem e horários são determinados para cada experimento com base nos resultados anteriores obtidos a partir de farmacocinética/farmacodinâmica e estudos de dose máxima tolerada. O grupo controle receberá veículo sem qualquer droga. Normalmente, composto teste (100-200 μL) é administrado por rotas intravenosas (agulha 27-ga), orais (agulha de sonda 20-ga) ou subcutâneas (agulha 27-ga) em várias doses e horários. O tamanho do tumor e o peso corporal são medidos duas vezes por semana e o trabalho é finalizado quando os tumores de controle alcançam aproximadamente 2000 mm3.

[0159] Embora a invenção precedente tenha sido descrita em detalhes para fins de clareza e compreensão, essas modalidades particulares devem ser consideradas como ilustrativas e não restritivas. Será apreciado por uma pessoa versada na técnica a partir da leitura desta divulgação que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitas sem se afastar do verdadeiro escopo da invenção, o qual deve ser definido pelas reivindicações anexas ao invés de modalidades específicas.

[0160] A literatura científica e de patente aqui referida, estabelece o conhecimento que está disponível para aqueles versados na técnica. Salvo indicação em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como geralmente compreendido por uma pessoa versada na técnica, da qual esta invenção pertence. As patentes concedidas, os pedidos e as referências que são citados neste documento são incorporados por referência, na mesma medida, como se cada um fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência. No caso de inconsistências, a divulgação presente, incluindo definições, controlará.

Claims

1. Composto caracterizado por ser da fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é 0 ou 1; P é Rc-C(O)- ou Rc-S(O)2-; Rc é C1-6 alquil ou RD; RD é um sistema de anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído selecionado do grupo consistindo em fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, naftil, benzimidazolil, quinolinil, isoquinolinil, quinoxalinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinoxalinil e dihidrobenzo[1,4]oxazinil; cada átomo de carbono do anel saturado em RD é não substituído ou é substituído por =O, Rd ou R8d; cada carbono no anel insaturado em RD é não substituído ou é substituído por Rd ou R8d; Rd é a fórmula -Q-RE, Q é -O-, -NH-, ou -CH2-, RE é um anel heteroaril ou aril substituído ou não substituído; cada R8d é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-4 alquil, C1-4 fluoroalquil, halo, - OH, -O(C1-4 alquil), -NH2, -NH(C1-4 alquil), e -N(C1-4 alquil)2; Ra1 é -(CH2)m- CH2-RB, ou -(CH2)m-CH(R5)-OR5; Ra2 é -(CH2)m-CH2-RB; RB é fenil; m é 0, 1 ou 2; e Z1 e Z2 são cada um independentemente hidróxi ou Z1 e Z2, juntos, formam uma porção derivada de um agente complexante de ácido borônico selecionado de D-manitol, ácido cítrico ou ácido lático; em que aril se refere a C6-10 hidrocarboneto aromático; heteroaril se refere a uma porção de anel com 5, 6, 9, ou 10 membros compreendendo de um a quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I-B):

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que A é 0.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ra1 é -CH2-RB, e RB é fenil.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ra1 é -(CH2)m-CH(C1-4 alquil)- OH.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (II):

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde P tem a fórmula RD-SO2- ou RD-C(O)-; RD é um sistema de anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído selecionado a partir do grupo consistindo em fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, naftil, benzimidazolil, quinolinil, isoquinolinil, quinoxalinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinoxalinil e dihidrobenzoxazinil; cada átomo do carbono do anel saturado em RD é não substituído ou é substituído com =O, Rd ou R8d; cada átomo do carbono do anel insaturado em RD é não substituído ou é substituído com Rd ou R8d; Rd tem a fórmula -Q-RE, Q é -O-, -NH-, ou -CH2-, RE é um anel heteroaril ou aril substituído ou não substituído; cada R8d é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-4 alquil, C1-4 fluoroalquil, ou halo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que RD é um fenil, piridinil, pirazinil, ou pirimidinil, o qual é substituído com um substituinte de fórmula -O-RE, e RE é um fenil, piridinil, pirazinil ou pirimidinil substituído ou não substituído.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que RD é um fenil, o qual é substituído com um substituinte da fórmula -O-RE, e RE é um piridinil, pirazinil, ou pirimidinil substituído ou não substituído.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pela fórmula (II)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que P tem a fórmula RD-SO2- ou RD-C(O)-, onde RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, quinolinil ou quinoxalinil substituído ou não substituído.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela fórmula (II)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que P tem a fórmula RD-SO2- ou RD-C(O)-, onde RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, naftil, quinolinil, quinoxalinil benzimidazolil, ou dihidrobenzoxazinil substituído com 0-1 Rd e 0-2 R8d, em que Rd e R8d são como definidos na reivindicação 1.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o agente complexante do ácido borônico é D-manitol.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é o éster de D- manitol de um composto selecionado do grupo consistindo em:

14. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou anidrido do ácido borônico, ou éster de ácido borônico deste e um veículo farmaceuticamente aceitável, opcionalmente compreendendo ainda outro agente terapêutico.

15. Uso de uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar câncer.

16. Uso de uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar câncer pela administração em conjunto com outro agente terapêutico.

17. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou anidrido do ácido borônico, ou éster de ácido borônico deste, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar câncer.

18. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar câncer pela administração em conjunto com outro agente terapêutico. L onde F é fluorescência, v i e v s são as velocidades inicial e no estado estacionário da reação na presença de inibidores e t é tempo. Um plote kobs como uma função de [I] foi feito para obter kon a partir da inclinação do ajuste linear dos dados. A constante de dissociação aparente, kappi, foi determinada por ajuste pelo menos não linear da velocidade fracionária, vs/v0, como uma função de [I], foram vs é o valor de estado estacionário obtido a partir da equação dependente do tempo ou do tipo ligação lenta e v0 é a velocidade inicial na ausência de inibidor: