BRPI0905946B1 - Anel intravaginal monolítico e processo para a produção de um anel intravaginal monolítico - Google Patents

Abstract

uso de um anel intravaginal monolítico, anel intravaginal monolítico e processo para a produção de um anel intravaginal monolítico. a presente invenção relaciona-se a anéis intravaginais monolíticos que compreendem progesterona, a métodos de produção e usos dos mesmos. os anéis intravaginais compreendem progesterona, um elastômero de polisiloxano, e um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a anéis monolíticos intravaginais que compreendem a progesterona, a métodos de fabricação e ao uso dos mesmos. Os anéis intravaginais compreendem a progesterona, um elastômero de polisiloxano e um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A progesterona é um hormônio esteróide C- 21 e pertence a uma classe de hormônios chamada progestágenos. É o principal esteróide que ocorre naturalmente e é um precursor na biossíntese de outros esteroides, particularmente glicocorticóides, andrógenos e estrógenos.

[003] A progesterona estimula o crescimento do útero e estimula também diversas mudanças específicas no endométrio e no miométrio. A progesterona é essencial para o desenvolvimento do tecido decidual e para a diferenciação entre o tecido epitelial luminal e glandular. Também desempenha diversas funções na gestação, incluindo o aumento das mamas, a inibição da contratilidade uterina, a manutenção da gestação, a proteção imunológica do embrião e a inibição da síntese de prostaglandina.

[004] A progesterona tem sido utilizada no tratamento de várias desordens clínicas, tais como defeitos da fase luteal, sangramento uterino disfuncional, endometriose, carcinoma endometrial, doenças de mama benignas, pré-eclampsia e os regimes de fertilização in vitro.A fase luteal de um ciclo natural é caracterizada pela formação de um corpo lúteo, que secreta hormônios esteroides, incluindo a progesterona. Após a fertilização e a implantação, o blastocisto em desenvolvimento secreta gonadotropina coriônica humana ("hCG"), que mantém o corpo lúteo e suas secreções. A função luteal normal é essencial para a manutenção da gravidez e os dados sugerem que a progesterona é necessária para a manutenção de uma gravidez inicial. Penzias, A.S., Fertility and Sterility 77:318-323 (2002).

[005] Infelizmente, nem todas as mulheres em idade reprodutiva podem ficar grávidas ou manter uma gravidez; de fato, aproximadamente doze a quinze por cento das mulheres em idade reprodutiva nos Estados Unidos receberam um diagnóstico de infertilidade em algum momento de suas vidas. A Tecnologia Reprodutiva Assistida ("ART") geralmente envolve a remoção cirúrgica dos óvulos dos ovários de uma mulher, fertilizando-os com esperma em laboratório, e então retornando os mesmos para o útero da mulher doadora ou de uma outra mulher (Centers for Disease Control, Assisted Reproductive Technology Success Rates, National Summary and Fertility Clinic Reports. U.S. Department of Health and Human Servides, 2004) . Há três tipos de ART: (a) IVF (fertilização in vitro),que envolve a extração de óvulos, fertilizando-os em laboratório, e a transferência dos embriões resultantes para o útero através do cérvix, (b) GIFT (transferência intrafalopiana de gametas), que envolve a colocação de óvulos não fertilizados e esperma nos tubos falopianos de uma mulher utilizando um laparoscópio através de uma incisão abdominal, e (c) ZIFT (transferência intrafalopiana de zigotos), que envolve a extração de óvulos, fertilizando-os em laboratório, e utilização de um laparoscópio para colocar o(s) óvulos(s) fertilizado(s) nos tubos falopianos de uma mulher.

[006] A ART também é classificada pelo fato de se os óvulos da própria mulher são utilizados (sem doador) ou se os óvulos são doados por outra mulher (doador). Além disso, os embriões utilizados podem ter sido recentemente fertilizados (frescos), ou previamente fertilizados, congelados e então descongelados (congelados). Para muitas mulheres, em conjunto com a ART, devem ser seguidas etapas para preparar o útero para a implantação e para sustentar a gravidez após a implantação. Há muitas ferramentas desenvolvidas para ajudar nesse processo.

[007] Em meados da década de 1980, os agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina ("GnRH") foram incorporados em um regime de estimulação ovariana e foram associados com os resultados aprimorados após a IVF e outras tecnologias reprodutivas assistidas. Os agonistas de GnRH trabalham suprimindo a pituitária e impedindo oscilações prematuras do hormônio luteinizante endógeno ("LH") durante ciclos de IVF, dando tempo para que um número maior de oócitos alcance a maturidade antes de serem recolhidos, bem como para que haja um aumento do crescimento folicular. No entanto, os agonistas de GnRH inibem os corpos lúteos nesses ciclos e podem criar um defeito na fase luteal iatrogênica.

[008] O uso de um agonista de GnRH causa a supressão do secreção de LH pela pituitária por até dez dias após a última dose e a função pituitária pode não retornar completamente até 2-3 semanas depois do fim da terapia. Sem este sinal de LH, o corpo lúteo pode tornar-se disfuncional, e a secreção de progesterona e de estrógeno subseqüente pode ser anormal, comprometendo a receptividade endometrial, e potencialmente causando uma diminuição da implantação e das taxas de gravidez. Pritts et al. , Human Reproduction17:2287- 2299 (2002).

[009] Vários hormônios, incluindo estrógenos, progesterona e hCG, foram utilizados durante e depois da fase luteal em ciclos de IVF para suporte da fase luteal. Uma meta- análise de 1994 mostrou que o uso de hCG ou de progesterona causou taxas significativamente mais altas de gravidez do que o placebo. Soliman et al., Fertility and Sterility61:1068-76 (1994). A progesterona em várias formas (oral, vaginal, intramuscular ("IM")) é considerada como um agente de escolha porque o hCG é associado com um risco mais alto da sindrome da hiperestimulação ovariana ("OHSS"), uma condição potencial de risco de vida associada com um risco maior de tromboembo1ismo .

[0010] A maior parte dos protocolos de tratamento advoga o uso de progesterona durante qualquer primeiro trimestre de gravidez, uma vez que a atividade do corpo lúteo foi demonstrada até a 10a semana de gravidez, embora uma suplementação com progesterona que continue além de um teste de gravidez soropositivo pode não ser necessária. O objetivo da suplementação com progesterona é, portanto, ajudar um corpo lúteo que pode ter se tornado comprometido durante a indução da ovulação ou a recuperação do oócito.

[0011] Estão disponíveis preparados de progesterona oral, IM e intravaginais. As formulações orais parecem ser inferiores para o suporte luteal. Os niveis de progesterona no soro são mais altos com administração IM, mas por causa do efeito de primeira passagem uterina com administração IM, a administração vaginal resulta em niveis mais altos de progesterona endometrial. Bulletti et al., Human Reproduction 12:1073-9 (1997).

[0012] A progesterona IM (50-100 mg diárias) é amplamente utilizada, mas requer injeções diárias e é dolorosa, incômoda e inconveniente para as pacientes; alguns pacientes podem até mesmo desenvolver um abscesso estéril ou uma resposta alérgica a um veiculo oleoso. Toner J.P., Human Reproduction 15 Supl. 1:166-71 (2000) . O gel de progesterona vaginal (Crinone®/Prochieve® 8%; Columbia Laboratories, Livingston, N.J.) é menos doloroso e mais fácil de usar do que a IM, mas também precisa de uma dosagem diária, pode ser confuso, e devido a um vazamento potencial, pode não fornecer uma dose completa com cada aplicação. Crinone® é um gel vaginal bioadesivo que contém progesterona micronizada em um sistema de emulsão. O veiculo transportador é um óleo em emulsão em água que contém polímero policarbofil intumescivel em água, mas insolúvel.

[0013] O uso de uma inserção vaginal de progesterona (Endometrin®) três vezes por dia foi aprovado recentemente pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos ("FDA") para auxiliar na implantação do embrião e em uma gravidez inicial pela suplementação da função do corpo lúteo como parte de um programa de tratamento de ART para mulheres inférteis. Além disso, o uso vaginal, várias vezes por dia, das cápsulas de progesterona micronizadas foi relatado e é utilizado clinicamente, mas a suplementação ou a reposição da fase luteal não é uma indicação aprovada pela FDA para este produto.

[0014] Há também uma informação publicada que compara um anel vaginal de progesterona com progesterona IM para uso tanto na IVF quanto na doação de oócito. Zegers-Hochschild et al., Human Reproduction 15:2093-2097 (2000).

[0015] Os dispositivos intravaginais para aplicação de progesterona e/ou os dispositivos intravaginais que compreendem elastômeros de polisiloxano são discutidos nas Patentes Norte-Americanas n°s 3.545.439; 3.948.262; 4.012.496; 5.869.081; 6.103.256; 6.056.976; e 6.063.395.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0016] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração, à paciente, de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de progesterona, (b) um elastômero de polisiloxano, e (c) um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que o elastômero de polisiloxano está presente em uma concentração de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em relação ao peso total do anel.

[0017] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração a uma paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de progesterona, (b) um elastômero de polisiloxano, e (c) um óleo farmaceuticamente aceitável, sendo que o elastômero de polisiloxano está presente em uma concentração de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em relação ao peso total do anel.

[0018] A presente invenção refere-se a um anel intravaginal monolítico para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o anel compreende (a) de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% em peso de progesterona, (b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em peso de elastômero de polisiloxano, e (c) de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% em peso de urn hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero.

[0019] A presente invenção refere-se a um anel intravaginal monolítico para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o anel compreende (a) de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% em peso de progesterona, (b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em peso de elastômero de polisiloxano, e (c) de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% em peso de um óleo farmaceuticamente aceitável, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero.

[0020] A presente invenção refere-se a um processo para fabricação de um anel intravaginal monolítico, e o processo compreende (a) a misturação de progesterona, de um hidrocarboneto ou ésteres de glicerol de um ácido graxo farmaceuticamente aceitáveis, e de um polisiloxano para formar uma mistura homogênea, (b) a colocação da mistura homogênea em um molde, e (c) a cura do molde de aproximadamente 60°C a aproximadamente 180°C, sendo que o polisiloxano está presente em uma concentração de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em relação ao peso total do anel.

[0021] A presente invenção refere-se a um processo para fabricação de um anel intravaginal monolítico, e o processo compreende (a) a misturação de progesterona, de um óleo farmaceuticamente aceitável e de um polisiloxano para formar uma mistura homogênea, e (b) a colocação da mistura homogênea em um molde, sendo que o polisiloxano está presente em uma concentração de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em relação ao peso total do anel.

[0022] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração a uma paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) progesterona, (b) um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que a razão entre progesterona e elastômero é de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, progesterona é homogeneamente dispersa no elastômero, a razão entre progesterona e hidrocarboneto ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo é de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:100, e sendo que a progesterona é liberada de um anel intravaginal monolítico por até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[0023] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração a uma paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) progesterona, (b) um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) um óleo f armaceuticamente aceitável, em uma razão de aproximadamente 4:15:1, respectivamente, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e sendo que progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico por até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[0024] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% em peso de progesterona, (b) de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% em peso de um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% em peso de um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico por até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[0025] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% em peso de progesterona, (b) de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% em peso de um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% em peso de um óleo farmaceuticamente aceitável, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico por até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[0026] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) progesterona, (b) um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) óleo mineral, a uma razão de aproximadamente 4:15:1, respectivamente, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero e liberada do anel intravaginal de aproximadamente 15 mg/dia a aproximadamente 25 mg/dia ín vivo e sendo que o anel intravaginal é substituído depois de aproximadamente cada sete dias, em seguida à administração à paciente.

[0027] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) aproximadamente 20% de progesterona, (b) aproximadamente 75% de med-4840, e (c) aproximadamente 5% de óleo mineral, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero e liberada do anel intravaginal a aproximadamente quinze mg/dia a aproximadamente 25 mg/dia ín vivo e sendo que o anel intravaginal é substituído depois de aproximadamente cada sete dias em seguida à administração à paciente.

[0028] Em algumas realizações, a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero de polisiloxano.

[0029] Em algumas realizações, o elastômero de polisiloxano é um elastômero de diorganopolisiloxano. O elastômero de diorganopolisiloxano pode ser um elastômero de dimetilpolisiloxano. O elastômero de dimetilpolisiloxano pode ainda compreender um reticulador de dimetilmetilhidrogênio polisiloxano.

[0030] Em algumas realizações, o hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo estão presentes em uma concentração de aproximadamente 0,1%. a aproximadamente 10% em relação ao peso total do anel.

[0031] Em algumas realizações, o hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo são selecionados do óleo mineral, do óleo de silicone e das combinações dos mesmos. Em algumas realizações, o hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo são óleos minerais.

[0032] Em algumas realizações, a progesterona está presente em uma concentração de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% em relação ao peso total do anel.

[0033] Em algumas realizações, progesterona é liberada em uma taxa estável de aproximadamente um dia a aproximadamente catorze dias. Em algumas realizações, a progesterona é liberada em uma taxa estável de aproximadamente um dia a aproximadamente dez dias. Em algumas realizações, a progesterona é liberada em uma taxa estável de aproximadamente um dia a aproximadamente sete dias.

[0034] Em algumas realizações, a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico em uma taxa estável de até aproximadamente dez dias após a administração à paciente. Em algumas realizações, a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico em uma taxa estável de até aproximadamente catorze dias após a administração à paciente. Em algumas realizações, a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico em uma taxa estável de até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[0035] Em algumas realizações, o polisiloxano é bloqueado na extremidade com vinila. Em algumas realizações, o polisiloxano é o dimetilpolisiloxano.

[0036] Em algumas realizações, o processo compreende adicionalmente a mistura de um segundo polisiloxano na mistura homogênea antes da colocação no molde. Em algumas realizações, o segundo polisiloxano é um reticulador. Em algumas realizações, o reticulador é o dimetilmetilhidrogênio polisiloxano.

[0037] Em algumas realizações, a colocação da mistura homogênea é feita por meio de injeção.

[0038] Em algumas realizações, a progesterona é liberada do anel intravaginal de aproximadamente 10 mg/dia a aproximadamente 40 mg/dia in vivo. Em algumas realizações, a progesterona é liberada do anel intravaginal de aproximadamente 10 mg/dia a aproximadamente 30 mg/dia in vivo. Em algumas realizações, a progesterona é liberada do anel intravaginal de aproximadamente 15 mg/dia a aproximadamente 25 mg/dia in vivo.

[0039] Em algumas realizações, o anel intravaginal é substituído após aproximadamente catorze dias em seguida à administração à paciente. Em algumas realizações, o anel intravaginal é substituído após aproximadamente sete dias em seguida à administração à paciente.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0040] A Figura 1 descreve uma vista superior de um anel intravaginal monolítico da presente invenção, o dito anel compreendendo diâmetro esterno de 55 mm, diâmetro interno de 38 mm, diâmetro em seção transversal de 8,5 mm e progesterona no elastômero MED-4840.

[0041] A Figura 2 descreve um fluxograma de processo que representa um processo para a preparação de anéis monolíticos intravaginais da presente invenção.

[0042] A Figura 3 mostra uma comparação dos niveis médios de estradiol no soro de um grupo em tratamento depois da administração de um anel intravaginal de progesterona da presente invenção ou de um gel vaginal de progesterona.

[0043] A Figura 4 mostra uma comparação dos niveis médios de progesterona no soro de um grupo em tratamento depois da administração de um anel intravaginal de progesterona da presente invenção ou de um gel vaginal de progesterona.

[0044] A Figura 5 mostra os dados da dissolução in vitroe o perfil de um anel intravaginal de progesterona da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0045] A presente invenção refere-se a anéis monolíticos intravaginais que compreendem a progesterona, aos métodos de fabricação e ao uso dos mesmos. Os anéis intravaginais compreendem a progesterona, um elastômero de polisiloxano e um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo.

[0046] Por toda a presente descrição, todas as expressões de porcentagem, razão e similares são "em peso", a menos que esteja indicado de alguma outra maneira. Tal como aqui utilizado, "em peso" é sinônimo do termo "em massa", e indica que uma razão ou uma porcentagem aqui definida é feita de acordo com o peso em vez do volume, da espessura ou de alguma outra medida.

[0047] Tal como aqui utilizado, o termo "aproximadamente", quando utilizado em conjunto com uma porcentagem ou outra quantidade numérica, significa mais ou menos 10% dessa porcentagem ou de outra quantidade numérica. Por exemplo, o termo "aproximadamente 80%" abrange 80% mais ou menos 8%.

[0048] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de progesterona, (b) um elastômero de polisiloxano, e (c) um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo.

[0049] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade da composição farmacêutica (isto é, progesterona) que trata uma condição, um desarranjo ou uma doença em uma mulher. A dosagem terapêutica precisa da progesterona necessária para ser terapeuticamente eficaz pode variar entre as mulheres (por exemplo, devido à idade, ao peso corporal, ao sexo, à condição da mulher, à natureza e à gravidade do desarranjo ou da doença a ser tratados e outros) . Desse modo, a quantidade terapeuticamente eficaz pode não ser sempre especificada anteriormente, mas pode ser determinada por um profissional de saúde, por exemplo, por um médico, utilizando o ajuste da dose. As quantidades apropriadas da dosagem também podem ser determinadas pela experimentação rotineira com modelos animais.

[0050] Ambos os termos "tratar" e "tratamento" referem-se a um tratamento terapêutico e às medidas profiláticas ou preventivas, sendo que o objetivo é impedir ou retardar (diminuir) uma condição fisiológica indesejada, um desarranjo ou uma doença, ou obter resultados clinicos benéficos ou desejados. Para os propósitos da presente invenção, os resultados clinicos benéficos ou desejados incluem, mas sem ser a eles limitados, o alivio dos sintomas; a diminuição da extensão da condição, do desarranjo ou da doença; o estado estabilizado (isto é, não piora) da condição, do desarranjo ou da doença; o atraso do inicio ou um retardamento da condição, do desarranjo ou da doença; a melhora da condição, do desarranjo ou do estado da doença, se detectável ou não; ou a intensificação ou melhora da condição, do desarranjo ou da doença. O tratamento inclui a obtenção de uma resposta clinicamente significativa, sem niveis excessivos de efeitos colaterais.

[0051] O termo "defeito de fase luteal"refere-se a uma interrupção no ciclo menstrual de uma mulher normal. O defeito ocorre quando o corpo feminino não produz suficientemente o hormônio progesterona. Isto resulta em um atraso no desenvolvimento do revestimento do útero (endométrio) durante a fase luteal. A fase luteal é definida como o tempo entre a ovulação e o inicio do ciclo menstrual seguinte. Os defeitos da fase de Luteal podem resultar na incapacidade de sustentar uma gravidez, com o que o revestimento uterino começa a se descolar, provocando sangramento menstrual e causando o aborto.

[0052] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de progesterona, (b) um elastômero de polisiloxano, e (c) um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que o elastômero de polisiloxano está presente em uma concentração de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em relação ao peso total do anel.

[0053] A presente invenção também se refere a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de progesterona, (b) um elastômero de polisiloxano, e (c) um óleo farmaceuticamente aceitável, sendo que o elastômero de polisiloxano está presente em uma concentração de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em relação ao peso total do anel.

[0054] O anel intravaginal monolítico da presente invenção pode ser útil como parte de um tratamento da tecnologia reprodutiva assistida (ART) para mulheres inférteis com deficiência de progesterona. O anel intravaginal monolítico da presente invenção pode ser útil para complementação ou substituição da fase luteal, por exemplo, como um suporte luteal parcial para fertilização in vitroou um suporte luteal completo para doação de oócito. O anel intravaginal monolítico da presente invenção também pode ser útil para o tratamento da amenorréia secundária.

[0055] O termo "anel intravaginal monolítico"refere-se a um anel que é um anel matriz, sendo que o anel matriz não compreende uma membrana ou parede que incluam um reservatório.

[0056] O anel intravaginal permite a administração ou a aplicação de um agente ativo no trato vaginal e/ou urogenital de uma mulher, incluindo, por exemplo, a vagina, o cérvix ou o útero de uma mulher. Em algumas realizações, o anel intravaginal apresenta um formato anelar. Tal como aqui utilizado, "anelar"refere-se a um formato, o que é relativo à ou que forma um anel. Os formatos anelares apropriados para uso com a presente invenção incluem um formato de anel, oval, de elipse, toróide, e outros ainda.

[0057] O anel intravaginal da presente invenção pode ser flexível. Tal como aqui utilizado, o termo "flexivel" refere-se à capacidade de um sólido ou semissólido se curvar ou resistir à solicitação e à tensão sem ser danificado ou quebrar. Por exemplo, o anel intravaginal da presente invenção pode ser deformado ou flexionado, tal como, por exemplo, utilizando a pressão de um dedo (por exemplo, aplicando uma pressão nos lados externos opostos do dispositivo utilizando os dedos) e removendo a pressão, retornando ao seu formato original. As propriedades flexíveis do anel intravaginal da presente invenção são úteis para realçar o conforto do usuário, e também para facilitar a administração ao trato vaginal e/ou a remoção do dispositivo do trato vaginal.

[0058] O anel intravaginal da presente invenção pode ter qualquer tamanho apropriado para colocação no trato vaginal. Em algumas realizações, o diâmetro externo do anel é de aproximadamente 35 mm a aproximadamente 65 mm, de aproximadamente 40 mm a aproximadamente 60 mm, ou de aproximadamente 45 mm a aproximadamente 55 mm. Em algumas realizações, o diâmetro externo do anel é de aproximadamente 55 mm. Tal como aqui utilizado, o termo "diâmetro externo" refere-se a qualquer segmento em linha reta que passa através do centro do anel e cujos pontos extremos estão no perímetro externo do anel; vide, por exemplo, a Figura 1.

[0059] Em algumas realizações, o diâmetro interno do anel é de aproximadamente 25 mm a aproximadamente 45 mm, ou de aproximadamente 30 mm a aproximadamente 40 mm. Em algumas realizações, o diâmetro interno do anel é de aproximadamente 38 mm. Tal como aqui utilizado, o termo "diâmetro interno"refere-se a qualquer segmento de linha reta que passa através do centro do anel e os cujos pontos extremos estão no perímetro interno do anel; vide, por exemplo, a Figura 1.

[0060] Em algumas realizações, o diâmetro de seção transversal do anel é de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 15 mm, ou de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 10 mm. Em algumas realizações, o diâmetro de seção transversal é de aproximadamente 8,5 mm. Tal como aqui utilizado, o termo "diâmetro de seção transversal"refere-se a qualquer segmento de linha reta cujos pontos extremos estão no perímetro interno e externo do anel; vide, por exemplo, a Figura 1.

[0061] Em algumas realizações, o anel intravaginal monolítico da presente invenção compreende a progesterona (pregn-4-ena-3,20-diona), tal como ilustrado na Fórmula I.

[0062] Em algumas realizações, a progesterona pode ser micronizada. Tal como aqui utilizado, o termo "micronizada"refere-se às partículas de uma composição que foram reduzidas ao tamanho de um micron.

[0063] Tal como aqui utilizado, o termo "tamanho de partícula"refere-se ao diâmetro de partícula. O tamanho de partícula e a distribuição do tamanho de partícula podem ser medidos utilizando, por exemplo, um analisador de tamanho de partícula Hyac/Royco, um analisador de tamanho de partícula Malvern, um analisador de tamanho de partícula por difração a laser da Beckman Coulter, um analisador de tamanho de partícula por difração a laser da Shimadzu ou qualquer outro aparelho ou técnica de medição de tamanho de partícula conhecido dos elementos versados no estado da técnica. Tal como aqui utilizado, o termo "diâmetro de partícula"refere-se a uma medição volumétrica com base em uma forma esférica aproximada de uma partícula. A presente invenção também pode compreender partículas semiesféricas, elipsoidais ou cilíndricas, sem limitação. Além de abranger partículas de progesterona de um dado tamanho, a presente invenção também se refere às composições em que a distribuição dos tamanhos de partícula de progesterona e dos excipientes é controlada. Tal como aqui utilizado, o termo "distribuição"refere-se ao número ou à concentração (isto é, porcentagem) de partículas que têm um determinado tamanho, ou faixa de tamanhos, dentro de um lote, de uma batelada, ou a uma forma de dosagem da presente invenção.

[0064] Os materiais utilizados no anel intravaginal da presente invenção são apropriados para colocação no trato vaginal, isto é, são atóxicos e podem ainda ser não absorvíveis pela mulher. Em algumas realizações, os materiais são compatíveis com um agente ativo. Em algumas realizações, os materiais podem apresentar um formato apropriado para administração intravaginal.

[0065] Em algumas realizações, o anel intravaginal compreende um material de polímero que é um elastômero, por exemplo, um elastômero termorrigido, incluindo, por exemplo, um copolimero de silicone (tipo termorrigido). Por exemplo, o anel intravaginal da presente invenção pode ser produzido utilizando polímeros de silicone que podem incluir vários catalisadores ou agentes de reticulação. Tais compostos de silicone, catalisadores e agentes de reticulação são conhecidos no estado da técnica; ver, por exemplo, a Patente Norte-Americana n°. 4.888.074. Uma composição de silicone pode incluir qualquer composto de organo-silicone com capacidade de reticulação, com ou sem a presença de agentes de reticulação.

[0066] Tal como aqui utilizado, o termo "elastômero"refere-se a uma rede de polímero amorfo formada quando um polímero ou uma mistura de polímeros são submetidos à reticulação. Cada polímero compreende unidades monoméricas, as quais são ligadas para formar o polímero. As unidades monoméricas podem compreender o carbono, o hidrogênio, o oxigênio, o silicio, o halogênio ou uma combinação dos mesmos.

[0067] Em algumas realizações, o anel intravaginal compreende um polisiloxano. Tal como aqui utilizado, o termo "polisiloxano"refere-se a qualquer um dentre os vários compostos que contêm átomos de silicio e oxigênio alternados em um arranjo linear ou ciclico geralmente com um ou dois grupos orgânicos unidos a cada átomo de silicio. Por exemplo, os polisiloxanos incluem os polisiloxanos substituídos, e os diorganopolisiloxanos, tais como os diarilpolisiloxanos e os dialquilpolisiloxanos; um exemplo deste último é o dimetilpolisiloxano, tal como ilustrado na Fórmula II.

[0068] Tais polímeros de dimetilpolisiloxano podem ser termorrígidos ao elastômero correspondente pela vulcanização com os catalisadores de cura de peróxido, por exemplo, peróxido de benzoíla ou peróxido de di-p- clorobenzoíla a temperaturas de aproximadamente 200°C e que requerem calor adicional após o tratamento, tal como descrito nas Patentes Norte-Americanas números 2.541.137; 2.723.966; 2.863.846; 2.890,188; e 3.022.951.

[0069] Um exemplo de composição de dimetilpolisiloxano de dois componentes, que é catalisada por platina a temperatura ambiente ou a temperatura ligeiramente elevada e capaz de reticulação é o MED-4840 (NuSil Technology LLC, Carpinteria, CA) . Em algumas realizações da presente invenção, um anel intravaginal monolítico pode compreender a progesterona, o óleo mineral e o elastômero MED-4840. 0 elastômero MED-4840 é composto de duas partes, parte A e parte B. A composição química do MED-4840 parte A compreende o polímero de dimetilpolisiloxano bloqueado na extremidade com vinila, uma sílica defumada (não cristalina) tratada com trimetilsilila e um complexo de silicone e platina. A composição química do MED-4840 parte B compreende um polímero de dimetilpolisiloxano bloqueado na extremidade com vinila, uma sílica defumada (não cristalina) tratada com trimetilsilila, um dimetilmetilhidrogênio polixano e o 2- metíl-3-butín-2-ol. A forma A e a forma B submetem-se à reticulação para formar um elastômero de dimetilpolisiloxano.

[0070] Em algumas realizações da presente invenção, o elastômero de polisiloxano é um elastômero de diorganopolisiloxano. Em algumas realizações, o elastômero de diorganopolisiloxano é um elastômero de dimetilpolisiloxano. Em algumas realizações, o elastômero de dimetilpolisiloxano compreende adicionalmente uma reticulação de dimetilmetilhidrogênio polisiloxano. Em algumas realizações da presente invenção, o elastômero de polisiloxano é o MED-4840.

[0071] Em algumas realizações, o elastômero de polisiloxano está presente em uma concentração de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em relação ao peso total do anel. Em algumas realizações, o elastômero de polisiloxano está presente em uma concentração de aproximadamente 60% a aproximadamente 80% em relação ao peso total do anel, ou de aproximadamente 65% a aproximadamente 75% em relação ao peso total do anel.

[0072] Em algumas realizações, o anel intravaginal monolítico compreende um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo. Os ésteres de glicerol de um ácido graxo podem ser mono ésteres, diésteres, triésteres e suas misturas. Os ésteres de glicerol de um ácido graxo podem ter uma origem sintética ou natural. Em algumas realizações, o anel intravaginal monolítico compreende um óleo farmaceuticamente aceitável. Em algumas realizações, o óleo pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral. Em algumas realizações, o óleo pode ser o óleo de oliva, o óleo de amendoim, a lanolina, o óleo de silicone, um óleo mineral, os ácidos graxos de glicerina ou as suas combinações.

[0073] Em algumas realizações, o hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo estão presentes em uma concentração de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% em relação ao peso total do anel. Em algumas realizações o hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo estão presentes em uma concentração de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% em relação ao peso total do anel. Em algumas realizações da presente invenção, o hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo é um óleo mineral.

[0074] Em algumas realizações, a progesterona é dispersa de modo substancialmente homogêneo no anel intravaginal. Tal como aqui utilizado, o termo "homogêneo" refere-se a uma composição, por exemplo, o anel intravaginal, que tem uma distribuição substancialmente uniforme de ingredientes através do mesmo (isto é, o anel intravaginal da presente invenção não tem um gradiente de composição, ou uma estrutura multilaminar).

[0075] Em algumas realizações, progesterona está presente em uma concentração de aproximadamente 1% a aproximadamente 60% em relação ao peso total do anel, em uma concentração de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% em relação ao peso total do anel, em uma concentração de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% em relação ao peso total do anel, ou em uma concentração de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% em relação ao peso total do anel.

[0076] Em algumas realizações, os anéis intravaginais da presente invenção liberam de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg de progesterona/dia in vitro, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 4 0 mg de progesterona/dia in vitro,de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg de progesterona/dia in vitro,ou de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2 0 mg de progesterona/dia in vitro.

[0077] Em algumas realizações, os anéis intravaginais liberam de aproximadamente 14 mg a aproximadamente 28 mg de progesterona/dia in vitro, de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 25 mg de progesterona/dia in vitro,ou de aproximadamente 18 mg a aproximadamente 22 mg de progesterona/dia in vitro.Em algumas realizações, o anel intravaginal libera aproximadamente 16 mg de progesterona/dia in vitro.Em algumas realizações, o anel intravaginal libera aproximadamente 19 mg de progesterona/dia in vitro.

[0078] Em algumas realizações, os anéis intravaginais liberam de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg de progesterona/dia in vitro, aproximadamente 25 mg a de aproximadamente 40 mg de progesterona/dia in vitro,de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg de progesterona/dia in vitro,ou de aproximadamente 32 mg a aproximadamente 3 6 mg de progesterona/dia in vitro.

[0079] Tal como aqui utilizado, o termo "taxa de liberação" ou "taxa liberada" refere-se a uma quantidade ou uma concentração do agente ativo que é liberada do anel intravaginal em um periodo de tempo definido. A taxa de liberação pode ser medida in vitroao colocar o anel em um agitador orbital a 50 rpm contendo 250 ml de 0, 008 M SDS a 37°C. O agente ativo pode ser analisado pelos métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, por HPLC.

[0080] Os anéis intravaginais da presente invenção podem liberar de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de progesterona/dia in vivo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 3 0 mg de progesterona/dia in vivo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg de progesterona/dia in vivo, de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 25 mg de progesterona/dia in vivo, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 25 mg de progesterona/dia in vivo, de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 2 4 mg de progesterona/dia in vivo, de aproximadamente 17 mg a aproximadamente 22 mg de progesterona/dia in vivo, ou de aproximadamente 18 mg a aproximadamente 22 mg de progesterona/dia in vivo.

[0081] Em algumas realizações, a progesterona é liberada do anel intravaginal a uma taxa estável por até aproximadamente dezoito dias após a administração a uma paciente, por até aproximadamente catorze dias após a administração a uma paciente, por até aproximadamente sete dias após a administração a uma paciente, ou por até aproximadamente quatro dias após a administração a uma paciente.

[0082] Em algumas realizações, após o primeiro dia da administração a uma paciente, a progesterona é liberada a uma taxa estável por até aproximadamente mais dezessete dias, por até aproximadamente mais treze dias, por até aproximadamente mais seis dias, ou por até aproximadamente mais três dias após a administração.

[0083] Tal como aqui utilizado, o termo "taxa estável" é uma taxa de liberação que não varia para uma quantidade maior do que aproximadamente 70% da quantidade de progesterona liberada in vivo por dia, para uma quantidade maior do que aproximadamente 60% da quantidade de progesterona liberada in vivo por dia, para uma quantidade maior do que aproximadamente 50% da quantidade de progesterona liberada in vivo por dia, para uma quantidade maior do que aproximadamente 40% da quantidade de progesterona liberada in vivo por dia, para uma quantidade maior do que aproximadamente 30% da quantidade de progesterona liberada in vivo por dia, para uma quantidade maior do que aproximadamente 20% da quantidade de progesterona liberado in vivo por dia, para uma quantidade maior do que aproximadamente 10% da quantidade de progesterona liberada in vivo por dia, ou para uma quantidade maior do que aproximadamente 5% da quantidade de progesterona liberada in vivo por dia.

[0084] Em algumas realizações, a taxa estável abrange uma taxa de liberação in vivo de aproximadamente 15 mg/dia a aproximadamente 25 mg/dia, de aproximadamente 16 mg/dia a aproximadamente 24 mg/dia, de aproximadamente 17 mg/dia a aproximadamente 22 mg/dia ou de aproximadamente 18 mg/dia a aproximadamente 20 mg/dia. Em algumas realizações, a taxa estável engloba uma taxa de liberação de aproximadamente 12 mg/dia a aproximadamente 16 mg/dia, de aproximadamente 12 mg/dia a aproximadamente 15 mg/dia, de aproximadamente 12 mg/dia a aproximadamente 14 mg/dia, ou de aproximadamente 12 mg/dia a aproximadamente 13 mg/dia. Em algumas realizações, a taxa estável abrange aproximadamente 13 mg/dia a aproximadamente 18 mg/dia, aproximadamente 13 mg/dia a aproximadamente 17 mg/dia, aproximadamente 13 mg/dia a aproximadamente 16 mg/dia, aproximadamente 13 mg/dia a aproximadamente 15 mg/dia, ou aproximadamente 13 mg/dia a aproximadamente 14 mg/dia. Em algumas realizações, a taxa estável engloba de aproximadamente 11 mg/dia a aproximadamente 15 mg/dia, de aproximadamente 11 mg/dia a aproximadamente 14 mg/dia, de aproximadamente 11 mg/dia a aproximadamente 13 mg/dia, ou de aproximadamente 11 mg/dia a aproximadamente 12 mg/dia.

[0085] Em algumas realizações, os niveis de progesterona no soro são mantidos em um nivel relativamente constante. Em algumas realizações, os niveis de progesterona no soro são mantidos de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml, de aproximadamente 2 ng/ml a aproximadamente 8 ng/ml, de aproximadamente 2 ng/ml a aproximadamente 7 ng/ml, de aproximadamente 2 ng/ml a aproximadamente 6 ng/ml, de aproximadamente 3 ng/ml a aproximadamente 6 ng/ml, de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 6 ng/ml, ou de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 6 ng/ml.

[0086] Em algumas realizações, os niveis de progesterona no soro são mantidos de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml, de aproximadamente 4 ng/ml a aproximadamente 9 ng/ml, de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 8 ng/ml, ou de aproximadamente 6 ng/ml a aproximadamente 8 ng/ml.

[0087] Em algumas realizações, os niveis de progesterona no soro são mantidos abaixo de aproximadamente 7 ng/ml, abaixo de aproximadamente 6 ng/ml, abaixo de aproximadamente 5 ng/ml, abaixo de aproximadamente 4 ng/ml, abaixo de aproximadamente 3 ng/ml, abaixo de aproximadamente 2 ng/ml ou abaixo de aproximadamente 1 ng/ml.

[0088] Em algumas realizações, estes niveis de progesterona no soro são mantidos de aproximadamente um dia a aproximadamente dezoito dias após a administração a uma paciente, de aproximadamente um dia a aproximadamente catorze dias após a administração a uma paciente, de aproximadamente um dia a aproximadamente dez dias após a administração a uma paciente, de aproximadamente um dia a aproximadamente sete dias após a administração a uma paciente, ou de aproximadamente um dia a aproximadamente quatro dias após a administração a uma paciente. Em algumas realizações, esses niveis de progesterona no soro são mantidos de aproximadamente dois dias a aproximadamente dezoito dias após a administração a uma paciente, de aproximadamente dois dias a aproximadamente catorze dias após a administração a uma paciente, de aproximadamente dois dias a aproximadamente sete dias após a administração a uma paciente, ou de aproximadamente dois dias a aproximadamente quatro dias após a administração a uma paciente.

[0089] Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um anel intravaginal monolítico para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o anel compreende de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% em peso de progesterona, de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em peso de elastômero de polisiloxano, e de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% em peso de um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou de ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero.

[0090] Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um anel intravaginal monolítico para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o anel compreende de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% em peso de progesterona, de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em peso de elastômero de dimetilpolisiloxano, e de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% em peso de óleo mineral, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero.

[0091] Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um anel intravaginal monolítico para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o anel compreende de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% em peso de progesterona, de aproximadamente 60% a aproximadamente 80% em peso de elastômero de polisiloxano, e de aproximadamente 1% a aproximadamente 8% em peso de um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou de ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero.

[0092] Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um anel intravaginal monolítico para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o anel compreende de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% em peso de progesterona, de aproximadamente 60% a aproximadamente 80% em peso do elastômero de dimetilpolisiloxano, e de aproximadamente 1% a aproximadamente 8% em peso de um óleo mineral, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero.

[0093] Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um anel intravaginal monolítico para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o anel compreende de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% em peso de progesterona, de aproximadamente 65% a aproximadamente 75% em peso do elastômero de polisiloxano, e de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% em peso de um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou de ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero.

[0094] Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um anel intravaginal monolítico para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o anel compreende de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% em peso de progesterona, de aproximadamente 65% a aproximadamente 75% em peso do elastômero de dimetilpolisiloxano, e de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% em peso de um óleo mineral, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico por aproximadamente 18 dias após a administração à paciente.

[0095] A invenção refere-se a um processo para fabricação de um anel intravaginal monolítico, e o processo compreende (a) a misturação de progesterona, de um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou de ésteres de glicerol de um ácido graxo e um polisiloxano para formar uma mistura homogênea, (b) a colocação da mistura homogênea em um molde e, (c) a cura da mistura homogênea no molde para formar um anel intravaginal monolítico que compreende o elastômero de polisiloxano, a progesterona e o hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo. Em algumas realizações da presente invenção, o polisiloxano é bloqueado na extremidade com vinila.

[0096] Em algumas realizações, o molde é curado de aproximadamente 60°C a aproximadamente 180°C, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 150°C, de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, ou de aproximadamente 85°C a aproximadamente 95°C. Em algumas realizações, o anel é curado fora do molde. Em algumas realizações, o processo compreende adicionalmente a misturação de um segundo polisiloxano na mistura homogênea antes de sua colocação no molde. Em algumas realizações, o segundo polisiloxano é um reticulador. Em algumas realizações, o reticulador é o dimetilmetilhidrogênio polisiloxano. Em algumas realizações, a colocação da mistura homogênea no molde é feita por meio de injeção.

[0097] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração a uma paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) progesterona, (b) um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que a razão entre a progesterona e o elastômero é de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, a razão entre a progesterona e o hidrocarboneto ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo é de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:100, e sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico por até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[0098] Em algumas realizações, a razão entre a progesterona e o elastômero é de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:8, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:6, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4, ou de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:5.

[0099] Em algumas realizações, a razão entre a progesterona e o hidrocarboneto ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo é de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:100, de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:50, de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:25, de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:10, ou de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:1.

[00100] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração a uma paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) progesterona, (b) um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo, em uma razão de aproximadamente 4:15:1, respectivamente (em peso), sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico por até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[00101] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente com necessidade do mesmo, e o método compreende a administração a uma paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) progesterona, (b) um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo, em uma razão de aproximadamente 20:90:1, respectivamente (em peso), sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico por até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[00102] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração a uma paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) progesterona, (b) um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo, em uma razão de aproximadamente 40:40:1, respectivamente (em peso), sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico por até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[00103] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% em peso de progesterona, (b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% em peso de um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% em peso de um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou de ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico por até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[00104] A presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% em peso de progesterona, (b) de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% em peso de um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% em peso de um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou de ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal monolítico por até aproximadamente dezoito dias após a administração à paciente.

[00105] Em algumas realizações, o anel intravaginal é substituído por um anel novo após aproximadamente dezoito dias em seguida à administração à paciente, após aproximadamente catorze dias em seguida à administração à paciente, após aproximadamente dez dias em seguida à administração à paciente, após aproximadamente sete dias em seguida à administração à paciente, após aproximadamente cinco dias em seguida à administração à paciente, após aproximadamente quatro dias em seguida à administração à paciente, após aproximadamente três dias em seguida à administração à paciente, ou após aproximadamente dois dias em seguida à administração à paciente. De acordo com a presente invenção, o anel intravaginal não é mantido por mais do que aproximadamente vinte dias antes de ser substituído por um anel novo.

[00106] O anel intravaginal pode ser administrado aproximadamente um a sete dias antes da transferência do embrião, aproximadamente dois a seis dias antes da transferência do embrião, aproximadamente dois a cinco dias antes da transferência do embrião, ou aproximadamente três a quatro dias antes da transferência do embrião. A administração do anel intravaginal pode ser suplementada por outra administração de hormônio, por exemplo, administração oral de estradiol.

[00107] Em algumas realizações, a progesterona é administrada através do anel intravaginal da presente invenção por aproximadamente dez semanas, por aproximadamente oito semanas, por aproximadamente seis semanas, por aproximadamente quatro semanas, por aproximadamente duas semanas ou por aproximadamente uma semana.

[00108] Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente um anel intravaginal monolítico que compreende (a) progesterona, (b) MED-4840, e (c) um hidrocarboneto farmaceuticamente aceitável ou ésteres de glicerol de um ácido graxo, sendo que a razão entre progesterona e MED-4840 é de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, e a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e a razão entre a progesterona e o hidrocarboneto ou os ésteres de glicerol de um ácido graxo é de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:100, sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal em aproximadamente 15 mg/dia a aproximadamente 25 mg/dia in vivo, e o anel intravaginal é substituído depois de aproximadamente cada sete dias em seguida à administração à paciente.

[00109] Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração à paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) progesterona, (b) um elastômero de dimetilpolisiloxano, e (c) um óleo mineral, em uma razão de aproximadamente 4:15:1, respectivamente, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e liberada do anel intravaginal de aproximadamente 15 mg/dia a aproximadamente 25 mg/dia in vivo, e sendo que o anel intravaginal é substituído depois de aproximadamente cada sete dias em seguida à administração à paciente.

[00110] Em algumas realizações, a presente invenção refere-se a um método para tratamento de um defeito de fase luteal em uma paciente que precisa do mesmo, e o método compreende a administração a uma paciente de um anel intravaginal monolítico que compreende (a) aproximadamente 20% de progesterona, (b) aproximadamente 75% de MED-4840, e (c) aproximadamente 5% de óleo mineral, sendo que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e sendo que a progesterona é liberada do anel intravaginal de aproximadamente 15 mg/dia a aproximadamente 25 mg/dia in vivo, e o anel intravaginal é substituído depois de aproximadamente cada sete dias em seguida à administração à paciente.

[00111] Os exemplos a seguir são somente para fins de ilustração da invenção, e não se prestam de nenhuma maneira a limitar o âmbito da presente invenção. Desse modo, ficará prontamente evidente ao elemento versado na técnica que as substituições e as modificações variantes podem ser feitas na invenção aqui apresentada sem que se desvie do âmbito e do caráter da invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1

[00112] A Figura 2 descreve um fluxograma de processo que representa um processo para a preparação do anel intravaginal monolítico da presente invenção. A progesterona micronizada, o elastômero MED-4840 parte A e o óleo mineral foram combinados para formar uma mistura homogênea ("mistura da parte A"). A progesterona micronizada, o elastômero MED- 4840 parte B e o óleo mineral foram combinados para formar uma segunda mistura homogênea ("mistura da parte B").

[00113] A mistura da parte A foi preparada ao colocar aproximadamente 20% (em peso do produto final) de progesterona micronizada, aproximadamente 75% (em peso do produto final) de polisiloxano MED-4840 parte A, e aproximadamente 5% (em peso do produto final) de óleo mineral em um misturador Ross DPM-4 (misturador planetário duplo Ross e dosador fornecidos por Charles Ross &Son, Hauppauge, NY) , onde os ingredientes foram misturados e desgaseifiçados sob vácuo por aproximadamente trinta minutos. A mistura da parte A foi então transferida para cartuchos descartáveis pré- pesados .

[00114] A mistura da parte B foi preparada colocando aproximadamente 20% de progesterona micronizada (em peso do produto final), aproximadamente 75% (em peso do produto final) do polisiloxano MED-4840 parte B e aproximadamente 5% de óleo mineral (em peso do produto final) em um misturador Ross DPM-4, onde os ingredientes foram misturados e desgaseifiçados sob vácuo por aproximadamente trinta minutos. A mistura da parte B foi então transferida para cartuchos descartáveis pré-pesados.

[00115] Os cartuchos com a mistura da parte A e a mistura da parte B foram então colocados em bombas separadas de uma máquina de moldagem por injeção Gluco P20LS (fornecida por Gluco, Jenison, MI) . A máquina então injetou ambas as misturas A e B em uma razão de 1:1 em um misturador estático para produzir uma mistura homogênea em linha. A mistura homogênea em linha foi injetada imediatamente em um molde de multicavidade para preenchimento a uma temperatura ambiente.

[00116] Os moldes preenchidos foram removidos da máquina e transferidos para um forno Grieve (Grieve Corp., Round Lake, IL) para curar a aproximadamente 90°C por aproximadamente oito horas. Os moldes foram então colocados para resfriar até a temperatura ambiente e separados para remover os anéis. Os rodizios de entrada e de saida e os depósitos foram removidos dos anéis, que foram então aparados antes de ser embalados em sacos laminados vedados a quente.

[00117] O processo resultou em um anel intravaginal monolítico com uma composição tal como listado na Tabela 1, com um diâmetro externo de aproximadamente 55 mm, um diâmetro interno de aproximadamente 38 mm, e um diâmetro de seção transversal de aproximadamente 8,5 mm (tal como descrito na Figura 1).

[00118] O perfil da dissolução in vitrodo anel intravaginal foi determinado utilizando um agitador orbital contendo 250 ml de 0, 008 M SDS a 37°C com 50 rpm. Esses resultados são listados na Figura 5. Quando administrado ao trato vaginal de uma paciente, o anel intravaginal libera aproximadamente 10 mg/dia a aproximadamente 30 mg/dia de progesterona por aproximadamente sete dias. Tabela 1: Composição do anel intravaginal monolítico do Exemplo 1

Exemplo 2

[00119] Foi realizado um estudo farmacodinâmico para comparar o anel intravaginal do Exemplo 1 com um gel vaginal de progesterona para reposição da fase luteal.

[00120] Foi realizado um estudo em um único centro, aberto, randomizado, ativo-controlado, comparativo farmacodinâmico para avaliar uma única dose de progesterona, aplicada pelo anel vaginal, para uma transformação endometrial resultante e uma reposição da fase luteal. O estudo teve duas ramificações de tratamento. Um investigador registrou e randomizou vinte mulheres elegíveis com idade entre 18-50 anos, com dez mulheres por ramificação de tratamento (21 mulheres foram randomizadas e uma mulher foi retirada da ramificação de tratamento com gel vaginal quando foi descoberto que ela possuia displasia cervical em seu teste de Papanicolau). A duração total do estudo para cada paciente foi de aproximadamente 1U mês. Os dados demográficos das mulheres são mostrados na Tabela 2. Tabela 2: Dados demográficos das mulheres

[00121] Todas as pacientes satisfazem todos os critérios de inclusão e a nenhum dos critérios de exclusão, tal como especificado no protocolo. A participação continuada no estudo dependeu do preenchimento, pela paciente, do requisito do protocolo na visita de randomização. A duração do estudo foi de 31 dias mais duas semanas de acompanhamento pós- tratamento. Nos primeiros catorze dias, foi feito um pré- tratamento com estradiol na tentativa de gerar uma fase proliferativa do endométrio.

[00122] As mulheres registradas no ciclo de simulação receberam pilulas contraceptivas orais ("OCPS") por duas semanas e um agonista de GnRH (Lupron®, TAP Pharmaceuticals, Chicago, IL) para suprimir a função ovariana. O agonista de GnRH foi iniciado no dia 8 da OCPs no ciclo que precede o ciclo de simulação e/ou o ciclo de transferência e continuou até que os adesivos de estradiol fossem iniciados. O regime do estradiol foi determinado pelo protocolo do ciclo de simulação do local e/ou a critério do investigador clinico. O pré-tratamento com estradiol foi geralmente administrado de modo gradativo (0,2 mg nos dias 1-7, 0,3 mg nos dias 8-11 e 0,4 mg nos dias 12-14 e em todos os outros dias, adesivos Vivelle) para gerar uma fase proliferativa do endométrio.

[00123] As mulheres com uma espessura endometrial > 6 mm foram randomizadas de modo 1:1 tanto para um anel intravaginal de progesterona (10-30 mg/dia, Duramed Research, Inc., Bala Cynwyd, PA) quanto para um gel vaginal de progesterona (Crinone®, 180 mg/dia, Columbia Laboratories, Inc., Livingston, NJ) e ensinados a administrar o produto. Um anel intravaginal de progesterona com 10-30 mg/dia (taxa de liberação in vitro)ou um gel vaginal de progesterona (180 mg/dia), em conjunto com estradiol (por protocolo do local, por exemplo, 0,2 mg/dia), foi administrado nos dezoito dias seguintes para transformar o endométrio para a fase secretora. O anel intravaginal de progesterona foi substituído uma vez no dia 8, enquanto o gel vaginal foi administrado duas vezes um dia para os dezoito dias completos da dosagem de progesterona. As amostras de progesterona e de estradiol no soro foram coletadas nos dias 0, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 25, 28 e 31 do ciclo. Uma biópsia endometrial foi realizada no dia 25 ou 26 do ciclo e a datação endometrial foi realizada de acordo com Noyes et al., Fértil. Steril., 1:3-25 (1950). A adesão ao anel intravaginal foi determinada em cada visita de estudo. Uma Colposcopia vaginal foi realizada na seleção e no dia 31 do ciclo para determinar se havia irritação vaginal e cervical em potencial.

[00124] Os objetivos do estudo eram determinar nas mulheres com agonadismo clinico ou induzido medicamente (que receberam o anel intravaginal) (a) a proporção de pacientes com transformação endometrial adequada (na biópsia endometrial) tal como determinado pela datação histológica do endométrio, (b) os niveis de progesterona e de estradiol no soro obtido das pacientes, e (c) a segurança e a tolerância a progesterona aplicada por um anel intravaginal em comparação com um gel vaginal de progesterona. 0 estudo foi realizado em vinte pacientes com um endométrio tratado com estrógeno.

[00125] As mulheres tinham idades entre 18 e 50 anos com agonadismo clinico ou induzido medicamente que eram elegíveis para doação de oócito. As mulheres com um histórico de mais de dois ciclos doadores de óvulos com falha, de cirurgia uterina anterior significativa, de histerectomia ou patologia uterina clinicamente significativa foram excluídas do estudo.

[00126] O anel intravaginal do Exemplo 1 foi administrado a uma mulher, e a duração do regime de dosagem durou dezoito dias, sendo que o anel intravaginal foi substituído uma vez no periodo de dezoito dias, no dia 8. Nas mulheres que receberam o gel vaginal de progesterona, a aplicação vaginal de 180 mg/dia por dezoito dias foi dosada em 90 mg duas vezes ao dia.

[00127] A medição de eficácia principal foi à presença ou a ausência de transformação secretória adequada do endométrio, tal como determinado pela no dia 25 ou 26 do ciclo. A proporção de pacientes que apresentam uma biópsia em fase e uma transformação secretória endometrial adequada determinada pela datação histológica do endométrio, tal como definido pelos resultados do teste histológico, foi calculada. 0 anel intravaginal do Exemplo 1 transformou adequadamente o endométrio para a fase secretória em oito dentre dez pacientes, ao passo que o gel vaginal a 180 mg/dia fez isso em dez entre as dez pacientes.

[00128] No entanto, fatores exteriores adicionais podem ter contribuído para a falha nas duas pacientes que não exibiram transformação endometrial. Uma mulher tinha um endométrio não datável; predominantemente inativo com metaplasia tubária, mas mostrando pequenos focos de exaustão secretória, sugestiva de uma resposta desigual do órgão-alvo ao ambiente hormonal (isto é, amadurecimento irregular). Havia um fibróide encontrado na cirurgia pós-estudo, o que poderia ter afetado o fornecimento de sangue ao endométrio. Com a pós- cirurgia, a mulher entrou em um ciclo de simulação com 200 mg t.i.d. de progesterona micronizada e foi submetida a uma biópsia que mostrasse a transformação adequada. Esta mesma mulher foi submetida a uma IVF com doação de ovo utilizando progesterona micronizada que resultou em um βhCG negativo. A mulher está considerando mais uma tentativa de IVF com uma doação de ovo. A segunda mulher tinha 37 anos, com disgenesia gonádica (ovário "em fita" e falha ovariana) e nenhum periodo desde o nascimento que tenha exibido um endométrio secretório inativo e esgotado misto; as características favoreceram uma fase secretória tardia, mas nenhuma datação precisa foi possivel. Esta mulher foi selecionada duas vezes para o estudo, e após o primeiro pré-tratamento com estradiol, apresentou um revestimento endometrial <6 mm. A mulher foi novamente selecionada para o estudo; e após a segunda seleção e o pré- tratamento com estradiol, a mulher apresentou um revestimento endometrial >6 mm. Depois do estudo, a mulher participou de um ciclo de simulação com progesterona IM, e foi submetida a uma biópsia que mostrou a transformação adequada. Esta mesma mulher foi submetida a uma IVF com doação de ovo utilizando progesterona IM (50 mg), que resultou em um βhCG positivo e em uma gravidez em progresso com a aplicação.

[00129] Os niveis de estradiol no soro no grupo de tratamento com o anel intravaginal foram comparáveis com aqueles do grupo de Crinone®, ao passo que os niveis de progesterona no soro no grupo de tratamento com o anel intravaginal estavam em média menores do que aqueles do Crinone® (6,02 ng/ml contra 14,18 ng/ml). Os niveis de estradiol no soro dos grupos de tratamento em vários pontos no tempo são mostrados abaixo na Tabela 3 e esquematicamente na Figura 3. Os niveis de progesterona no soro dos grupos de tratamento em vários pontos no tempo são mostrados abaixo na Tabela 4 e esquematicamente na Figura 4. Tabela 3: Niveis de estradiol no soro e mudanças durante o estudo

Tabela 4: Níveis de progesterona no soro e mudanças durante o estudo

[00130] Também neste estudo observou-se que o anel intravaginal é tão seguro quanto o gel vaginal, exceto pela observação de que a maioria das pacientes no grupo de tratamento com anel intravaginal apresentou sangramento suave/pequeno sangramento vaginal perto do fim do tratamento. Um resumo da ocorrência de sangramento/pequeno sangramento para os grupos de tratamento e em pacientes individuais é mostrado nas Tabelas 5 e 6, respectivamente. Tabela 5: Sangramento/pequeno sangramento vaginal durante o estudo para o grupo de tratamento

Tabela 6: Resumo da ocorrência de sangramento/pequeno sangramento vaginal em pacientes individuais

*Os casos de sangramento vaginal depois da biópsia foram relatados pelo site, via e-mail ou telefone; o sangramento vaginal depois da biópsia não foi considerado um AE, pois é um resultado esperado do procedimento; portanto, a informação acima não foi capturada nos CRFs, nem inserida no banco de dados. **Decidualização irregular do estroma oferece uma faixa de aparecimento de POD 8 a POD 11.

[00131] As mulheres com transformação endometrial secretória adequada no ciclo de simulação que aceitaram um doador de oócito e foram sincronizadas com esse doador foram convidadas a participar do acompanhamento de um ciclo de transferência do embrião. As mulheres foram mantidas no mesmo tratamento com progesterona ao qual foram randomizadas no ciclo de simulação. Para as mulheres no grupo do anel intravaginal, um novo anel intravaginal foi colocado na hora da transferência, e o anel intravaginal foi programado para ser substituído semanalmente até que o teste de gravidez fosse realizado duas semanas depois da transferência do embrião. As mulheres no grupo do gel vaginal continuaram a autoadministrar o gel vaginal duas vezes por dia até duas semanas depois da transferência do embrião. Se uma gravidez fosse detectada, a reposição de estradiol continuaria por um total de oito semanas e a progesterona por um total de dez semanas depois da transferência do embrião. O ultrassom pélvico foi realizado na semana 8 e na semana 12 para confirmar a gravidez clinica. O acompanhamento da gravidez continuou até o parto.

[00132] A gravidez bioquímica, a gravidez clinica (oito e doze semanas de gravidez) e as taxas de nascidos vivos foram avaliadas. Uma gravidez bioquímica foi definida como um aumento transitório nos niveis de βhCG, seguido por uma diminuição. Uma gravidez clinica foi definida pela visualização de um saco gestacional com movimento do coração do feto no ultrassom. A principal medição de eficácia no ciclo de transferência do embrião foi à taxa de gravidez clinica em oito semanas de gravidez, onde a idade gestacional (duração da gravidez) em semanas foi definida como começando duas semanas antes da transferência do embrião, o que poderia ser correlacionado, em uma mulher com ovulação e ciclo normais, com o primeiro dia de seu último periodo menstrual. As medições de resultados secundárias no ciclo de transferência do embrião incluiram taxas de gravidez clinica em doze semanas de gravidez e taxa de nascidos vivos.

[00133] Houve um consenso de um total de onze mulheres, com nove mulheres sendo submetidas à transferência de embrião. Houve um total de cinco transferências no grupo de tratamento com anel intravaginal e de quatro no grupo de tratamento com gel vaginal. Dessas transferências, quatro entre cinco (80%) das mulheres com anel intravaginal e uma entre quatro (25%) mulheres com gel vaginal apresentaram gravidez (confirmada duas semanas após a transferência do embrião) que resultaram em quatro partos simples a termo e um parto de gêmeos em 34 semanas. Os resultados completos dos processos de gravidez e dos nascimentos vivos são apresentados na Tabela 7. Os dados das pacientes individuais são mostrados na Tabela 8. Não houve nenhuma gravidez bioquímica e nenhum aborto nas mulheres grávidas. Uma das mulheres grávidas com anel intravaginal foi retirada do estudo e recebeu progesterona intramuscular devido ao padrão de sangramento na nona semana de gravidez (sete semanas depois da transferência do embrião). Tabela 7: Gravidez bioquímica, gravidez clinica e taxas de nascidos vivos

* Uma mulher que ficou grávida com VR de progesterona foi retirada do estudo na nona semana de gravidez devido a sangramento vaginal. Esta mulher recebeu progesterona IM e sustentou a gravidez até um nascimento vivo. Tabela 8: Dados de pacientes individuais

[00134] Os eventos adversos relatados que surgiram com o tratamento foram similares nos dois grupos de tratamento, com algumas exceções. Achados vaginais/cervicais mais adversos e dor abdominal foram relatados no grupo de gel vaginal, e mais sangramento/pequeno sangramento vaginal foram relatados no grupo de tratamento com anel vaginal. Um resumo dos eventos adversos é apresentado na Tabela 9. Tabela 9: Eventos adversos ocorridos em > 1 mulher

[00135] Houve quatro mulheres com achados vaginal e/ou cervical adversos no ciclo de simulação; 3 no grupo do gel vaginal e 1 no grupo do anel intravaginal. Os eventos vaginal/cervical adversos relatados para as mulheres que utilizaram gel vaginal incluiram ulceração da face cervical, eritema, irritação vaginal externa, achados esbranquiçados, petéquias, erosão cervical uterina e erosão vaginal com peeling superficial. O único paciente com VR com achados vaginais/cervicais relatou apresentar eritema.

[00136] Durante o ciclo de simulação, era esperado sangramento/pequeno sangramento vaginal em ambos os grupos de tratamento no dia, e até dois dias depois, da biópsia endometrial (dias do ciclo 25-27) . Nenhuma mulher no grupo do gel vaginal relatou qualquer sangramento/pequeno sangramento vaginal dos dias do ciclo 28-31, enquanto isso ocorreu com nove entre dez mulheres no grupo do anel intravaginal (predominantemente pequeno sangramento). Nenhuma mulher no grupo do anel intravaginal foi retirada devido a sangramento/pequeno sangramento durante o ciclo de simulação. O sangramento/pequeno sangramento no grupo do anel intravaginal ocorreu principalmente quando um anel intravaginal foi utilizado por mais de sete dias. O anel intravaginal foi projetado para ser um anel de sete dias, e o segundo anel intravaginal foi deixado no lugar por dez dias neste estudo para avaliar o impacto do uso estendido do anel além dos sete dias, no caso de o anel ser deixado inadvertidamente no lugar por periodos de tempo mais longos. O pequeno sangramento vaginal para o grupo do anel intravaginal ocorreu no dia ou no dia seguinte em que o anel intravaginal seria trocado normalmente (no dia 28 do ciclo ou depois dele).

[00137] No grupo de tratamento com anel intravaginal não houve nenhum relato de irritação, desconforto ou problema com o intercurso devido ao anel intravaginal. Além disso, não houve nenhuma descontinuação devido à saida do anel. Não houve nenhum evento adverso grave, descontinuações devido a um evento adverso relacionado ao tratamento ou relatos de hemorragia vaginal durante o estudo.

[00138] No ciclo de transferência do embrião, nenhuma das mulheres apresentou sangramento vaginal ou pequeno sangramento antes do teste de gravidez. Das cinco mulheres que conseguiram uma gravidez, quatro delas estavam usando o anel intravaginal e uma usando o gel vaginal. Três entre quatro delas apresentaram algum sangramento vaginal ou pequeno sangramento durante a gravidez no grupo de tratamento com anel intravaginal, começando nos dias 24-34 da transferência do embrião ou nas 6-7as semanas de gestação. O pequeno sangramento/sangramento começou no ponto da gravidez quando os niveis de progesterona no soro estavam aumentando devido à produção pelos trofoblastos. Uma entre quatro mulheres do tratamento com anel intravaginal grávidos recebeu progesterona intramuscular devido a um padrão de sangramento irregular na sétima semana (depois da transferência do embrião) . Duas mulheres restantes apresentaram sangramento leve em seis a sete semanas e não precisaram de nenhum tratamento. As mulheres com gel vaginal não apresentaram nenhum sangramento vaginal ou pequeno sangramento nem antes nem depois dos testes de gravidez durante o periodo de tratamento. Nota: a gravidez de gêmeos ocorreu no grupo do anel intravaginal e esta mulher não experimentou nenhum pequeno sangramento durante a gravidez.

Exemplo 3

[00139] O anel intravaginal do Exemplo 1 pode ser utilizado em um estudo para comparar a eficácia do anel intravaginal em relação a um gel vaginal de progesterona para suplementação da fase luteal na fertilização in vitro.Este estudo será feito com mulheres que se submetem a fertilização in vitro com óvulos frescos. Múltiplos locais irão randomizer aproximadamente 1300 mulheres elegíveis em uma razão de 1:1 tanto para o anel intravaginal de progesterona como para o gel vaginal de progesterona uma vez ao dia. Detalhes do histórico obstétrico anterior serão registrados, incluindo gravidez, partos, abortos anteriores e gravidez ectópica.

[00140] Os protocolos de supressão/estimulação ovariana serão um protocolo de regulação descendente Lupron® (acetato de leuprolida) com uma combinação de FSH (hormônio para estimulação do foliculo) e de um produto contendo LH para estimulação (hormônio luteinizante). A supressão ocorrerá durante o ciclo, antes do ciclo de transferência do embrião. Após a supressão, a estimulação começará uma vez que a regulação descendente seja obtida. A duração da estimulação irá depender de cada paciente, dos protocolos padrão dos locais e/ou a critério do investigador. Durante a estimulação, o paciente será monitorado para determinar quando provocar a ovulação para o paciente com hCG (gonadotrofina coriônica humana). A recuperação do óvulo ocorrerá aproximadamente 35- 37 horas depois da administração de hCG e a transferência do embrião ocorrerá três ou cinco dias após a recuperação do óvulo. Um teste de soro de gravidez será realizado duas semanas após a recuperação do óvulo. As pacientes com βhCG <5 mIU serão retiradas do estudo. As pacientes com βhCG >5 mIU irão continuar com a dosagem de progesterona durante doze semanas de gravidez, com uma avaliação das taxas de gravidez clinica em oito e doze semanas de gravidez. Todas as ocorrências de gravidez serão acompanhadas até a conclusão para determinar as taxas de nascidos vivos. A duração total do estudo será de aproximadamente dez meses para as pacientes que ficaram grávidas e deram à luz.

[00141] Em cada caso as pacientes receberão o anel intravaginal de progesterona do Exemplo 1 ou o gel vaginal de progesterona. Em cada caso o tratamento com progesterona começará no dia seguinte à recuperação do óvulo e continuará pela décima segunda semana de gravidez (10 semanas após a recuperação do óvulo).

[00142] Metade das participantes registradas irá receber o anel intravaginal do Exemplo 1, o qual será trocado semanalmente, com o que o anel intravaginal irá liberar entre aproximadamente 10 mg de progesterona e aproximadamente 30 mg de progesterona (liberação in vivo) para a paciente a cada dia por aproximadamente sete dias. Do mesmo modo, para as pacientes que irão receber o gel vaginal de progesterona, o tratamento começará no dia seguinte à recuperação do óvulo e continuará pela décima segunda semana de gravidez (dez semanas após a recuperação do óvulo).

[00143] Os objetivos co-principais deste estudo são a taxa de gravidez clinica (isto é, visualização de um saco gestacional com o movimento do coração do feto presentes no ultrassom) na oitava semana de gravidez (6 semanas após a recuperação do óvulo) e na décima segunda semana de gravidez (dez semanas após a recuperação do óvulo) com o uso do anel intravaginal do Exemplo 1 ou do gel vaginal de progesterona provendo uma suplementação de progesterona. Neste estudo, a gravidez é definida como começando duas semanas antes da recuperação do óvulo. Os objetivos secundários incluem um estudo da taxa de nascidos vivos, da taxa de cancelamento do ciclo, da taxa de aborto espontâneo, da taxa de gravidez bioquímica, da taxa da gravidez atópica e da segurança e tolerância ao anel intravaginal do Exemplo 1.

CONCLUSÃO

[00144] As várias realizações ou opções aqui descritas podem ser combinadas em quaisquer e em todas as variações. Quando a invenção é particularmente mostrada e descrita em referência a algumas realizações da mesma, deve ser compreendido pelos elementos versados na técnica que ela é apresentada somente a titulo de exemplo, e não de limitação, e que várias mudanças na forma e nos detalhes podem ser feitas sem que se desvie do caráter e do âmbito da invenção. Desse modo, a extensão e o âmbito da presente invenção não devem ser limitados por nenhuma das realizações exemplificadoras descritas acima, mas devem ser definidos somente de acordo com as reivindicações a seguir e seus equivalentes.

[00145] Todos os documentos aqui citados, incluindo artigos de jornal ou resumos, publicados ou que correspondem a pedidos de patentes norte-americanas ou estrangeiras, a patentes estrangeiras ou concedidas, ou quaisquer outros documentos, são aqui incorporados inteiramente a titulo de referência, incluindo todos os dados, tabelas, figuras e texto apresentados nos documentos citados.

Claims (15)

1. ANEL INTRAVAGINAL MONOLÍTICO, caracterizado por compreender: (a) progesterona; (b) um elastômero de polissiloxano; e (c) um hidrocarboneto ou ésteres de glicerol de um ácido graxo farmaceuticamente aceitável, em que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero de polissiloxano, preferencialmente, onde o elastômero de polissiloxano é um elastômero de diorganopolissiloxano, mais preferencialmente, um elastômero de dimetil polissiloxano; e em que o elastômero de polissiloxano está presente em uma concentração de aproximadamente 55% a 90% em peso total do anel.

2. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender: (a) de 5% a 40% em peso de progesterona; e (b) de 0,1% a 10% em peso de hidrocarboneto ou ésteres de glicerol de um ácido graxo farmaceuticamente aceitáveis.

3. ANEL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser utilizado para tratar um paciente com deficiência na fase luteal.

4. ANEL, de acordo com a reivindicações 3, caracterizado por ser utilizado para suplementação ou substituição da fase luteal como parte do tratamento de tecnologia de reprodução assistida (ART) para mulheres inférteis com deficiência de progesterona.

5. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo elastômero de dimetil polissiloxano compreender adicionalmente um reticulado de dimetil metil hidrogênio polissiloxano.

6. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo hidrocarboneto ou ésteres de glicerol de um ácido graxo farmaceuticamente aceitáveis estarem presentes em uma concentração de 0,1% a 10% em peso total do anel.

7. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela progesterona estar presente em uma concentração de 15% a 30% em peso total do anel.

8. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela progesterona ser liberada a uma taxa estável por um a catorze dias ou, onde a progesterona é liberada numa taxa estável por um a dez dias, ou em que a progesterona é liberada numa taxa estável por um a sete dias.

9. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo elastômero de polissiloxano ser um elastômero de dimetil polissiloxano, e em que a relação entre a progesterona e o elastômero é de 1:1 a 1:10, a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, a relação entre a progesterona e o hidrocarboneto ou ésteres de glicerol de um ácido graxo é de 1:0,1 a 1:100, e onde a progesterona é liberada a partir do anel intravaginal monolítico por até dezoito dias.

10. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo anel intravaginal compreender: (a) de 15% a 25% em peso de progesterona; (b) de 70% a 80% em peso de um elastômero de dimetil polissiloxano; e (c) de 1% a 10% em peso de hidrocarboneto ou ésteres de glicerol de um ácido graxo farmaceuticamente aceitáveis, em que a progesterona é dispersa homogeneamente no elastômero, e onde a progesterona é liberada a partir do anel intravaginal monolítico por até dezoito dias.

11. ANEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos hidrocarbonetos ou ésteres de glicerol de um ácido graxo farmaceuticamente aceitáveis serem um óleo mineral.

12. PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM ANEL INTRAVAGINAL MONOLÍTICO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender: (a) a mistura de progesterona, um hidrocarboneto ou ésteres de glicerol de um ácido graxo farmaceuticamente aceitáveis e um polissiloxano para formar uma mistura homogênea; (b) colocar a mistura homogênea em um molde; e (c) curar o molde entre 60°C a 180°C, em que o polissiloxano está presente numa concentração de 55% a 90% em peso total do anel.

13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo polissiloxano ser vinila com a extremidade bloqueada.

14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo polissiloxano ser dimetil polissiloxano.

15. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por ainda compreender a mistura de um segundo polissiloxano dentro da mistura homogênea antes de se colocar no molde, onde preferencialmente, o segundo polissiloxano é um reticulador, preferencialmente, dimetil metil hidrogênio polissiloxano.

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