MX2010008545A - Anillos intravaginales monoliticos que comprenden progesterona y metodos de manufactura y uso de los mismos. - Google Patents

Anillos intravaginales monoliticos que comprenden progesterona y metodos de manufactura y uso de los mismos.

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Abstract

La presente invención se refiere a anillos intravaginales monolíticos que comprenden progesterona, métodos de manufactura y usos de los mismos. Los anillos intravaginales comprenden progesterona, un elastómero de polisiloxano y un hidrocarburo farmacéuticamente aceptable o ésteres de glicerol de un ácido graso.

Description

ANILLOS INTRAVAGINALES MONOLÍTICOS QUE COMPRENDEN PROGESTERONA Y MÉTODOS DE MANUFACTURA Y USO DE LOS MISMOS Campo de la invención La presente invención se refiere a anillos > intravaginales monolíticos que comprenden progesterona, métodos de manufactura y uso de los mismos. Los anillos intravaginales comprenden progesterona, un elastornero de polisiloxano y ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La progesterona es una hormona esteroidea C-21 y pertenece a una clase de hormonas llamadas progesteronas . Es el principal esteroide de origen natural y es un precursor en la biosíntesis de otros esteroides, particularmente glucocorticoides , andrógenos y estrógenos .
Lá progesterona estimula el crecimiento del útero y también estimula una variedad de cambios específicos en el endometrio y el miometrio. La progesterona es esencial para el desarrollo del tejido decidual y la diferenciación del tejido epitelial luminal y glandular. También desempeña varios papeles en la gestación, inclusive el agrandamiento de las mamas, la inhibición de la contractilidad uterina, mantenimiento de la gestación, protección inmunológica del embrión e inhibición de la síntesis de. rostaglandinas .
La progesterona se ha utilizado en el tratamiento de una variedad de trastornos clínicos tales como defectos de la fase lútea, sangrado disfuncional , uterino, endometriosis , carcinoma endometrial, enfermedad benigna !de mama, pre-eclampsia y regímenes de fertilización in vitro. La fase lútea de un ciclo natural se caracteriza por la formación de un cuerpo lúteo, el cual secreta hormonas esteroideas, inclusive la progesterona. Después de ¡la fertilización e implantación, el blastocito eh desarrollo secreta gonadotropina coriónica humana (whCG"), 'la cual mantiene el cuerpo lúteo y sus secreciones. La función lútea normal es esencial para mantener el embarazo y los datos sugieren que la progesterona es necesaria para el mantenimiento del embarazo precoz. Penzias, A.S., Fertility and Sterility 77 : 318-323' ( 2002 ) .
Desafortunadamente, no todas las mujeres en edad reproductiva son capaces de embarazarse o mantener \ un i embarazo; en realidad, aproximadamente de doce a quince por ciento de las mujeres en edad reproductiva en los Estados Unidos han recibido un servicio de infertilidad en algún momento de sus vidas. La Tecnología Reproductiva Asistida ( "ART" , por sus siglas en inglés) implica generalmente ; la remoción quirúrgica de óvulos de los ovarios de una mujer, la fertilización con esperma en el laboratorio y luego : el ¦ i retorno de los mismos a ya sea el útero de la, mujjer donadora o el útero de otra mujer (Centers for Disease Control, Assisted Reproductive Technology Success Ratejs, National Summary and Fertility Clinic Reports . U.js. Department of Health añd Human Services, 2004) . Existen i tres tipos de ART: (a) la IVF (fertilización in vitrjo) implica la extracción de los óvulos, la fertilización ¡de los mismos en el laboratorio y la transferencia de líos embriones resultantes al útero a través de la cérvix, (b) i la GIFT (transferencia intratubaria de gametos) implica ¡la colocación de óvulos no fertilizados y esperma dentro ¡de i las trompas de falopio de la mujer . utilizando -¡un laparoscopio a través de una incisión abdominal y (c) ¡la ZIFT (transferencia intratubaria de cigotos) implica jla extracción de los óvulos, la fertilización de los mismos ¡en el laboratorio y el uso de un laparoscopio para colocar el (los) óvulo (s) fertilizado (s) dentro de las trompas ¡de falopio de una mujer.
La ART también se clasifica adicionalmente respecto a si se utilizan los óvulos propios de una mujer (sin donadora) o los óvulos son donados de otra mujer (donadora) .
Además, los embriones pueden utilizarse fertilizados recientemente (frescos) o fertilizados previamente, congelados y luego descongelados (congelados) . Para muchas mujeres, en conjunción con la ART, se deben conducir pasos ! para cebar el útero para la implantación y para mantener el embarazo después de la implantación. Ha habido muchas herramientas desarrolladas para ayudar en este proceso.
A mediados de la década de los 80, los agonistas de la hormona de liberación de gonadotropina ("GnRH") se incorporaron en regímenes de estimulación de ovarios y se asocian con resultados mejorados después de la IVF y otras tecnologías reproductivas asistidas. Los agonistas de GnRH funcionan al suprimir la pituitaria y prevenir aumentos prematuros de la hormona luteinizante endógena ("LH") durante los ciclos de IVF, permitiendo un tiempo para que una gran variedad de oocitos alcancen la madurez antes de la recolección así como también . el incremento . del crecimiento folicular. Sin embargo, los agonistas de GnRH inhiben al cuerpo lúteo en estos ciclos y pueden crear un defecto yatrogénico de la fase lútea.
El uso de un agonista de GnRH causa la supresión de la secreción de LH de la pituitaria durante tanto como 10 días después de la última dosis y la función de la pituitaria puede no regresar completamente hasta 2-3 semanas después del final de la terapia. Sin esta señal de LH, el cuerpo lúteo puede ser disfuncional y la secreción subsecuente de progesterona y estrógeno puede ser anormal, comprometiendo la receptividad endometrial y conduciendo potencialmente a tasas disminuidas de implantación y embarazo. Pritts y colaboradores, Human Reproduction 17:2287-2299 (2002).
Varias hormonas, incluyendo estrógenos, progesterona y hCG, se han utilizando durante la fase lútea y más allá en ciclos de IVF para el apoyo de la fase lútea. Un meta-análisis de 1994 mostró que el uso de hCG o progesterona condujo a tasas de embarazo significativamente más altas que un placebo. Solimán y colaboradores, Fertility and Sterility 61:1068-76 (1994). La progesterona en muchas formas (oral, vaginal, intramuscular ("IM") ) se considera que es el agente preferido debido a que la hCG está asociada con un riesgo más alto de síndrome de hiperestimulación de los ovarios ("OHSS", por sus siglas en inglés), una condición potencialmente amenazadora de la vida que está asociada con un riesgo incrementado de tromboembolismo .
La mayoría de protocolos de tratamiento apoyan el uso de progesterona por todo el primer trimestre del embarazo, puesto que se ha demostrado la actividad del cuerpo lúteo hasta la décima semana de embarazo, aunque puede no ser necesaria una complementación de progesterona que continúa más allá de una prueba positiva de embarazo en el suero. Por lo tanto, el objetivo de la complementación de progesterona es ayudar al cuerpo lúteo que puede llegar a estar comprometido durante la inducción de la ovulación o la recuperación de oocitos.
Están disponibles preparaciones orales, IM e intravaginales de progesterona. Las formulaciones orales parecen ser inferiores para el soporte lúteo. Los niveles de progesterona en el suero son más altos con la administración IM, pero debido al efecto del primer paso uterino con la administración IM, la administración vaginal da por resultado niveles más , altos de progesterona endrometrial . Bulletti y colaboradores, Human Reproduction 12:1073-9 (1997) .
La progesterona IM (50-100 mg diariamente) se utiliza ampliamente, pero requiere inyecciones diarias y es dolorosa, incómoda e inconveniente para las pacientes; algunas pacientes pueden desarrollar aún un absceso estéril o una respuesta alérgica al vehículo oleoso. Toner J.P., Human Reproduction 15 Supp. 1:166-71 (2000) . El gel vaginal de progesterona (Crinone^/Prochieve1^ 8%; Columbia Laboratories, Livingston, N.J.) es menos doloroso y más fácil de usar que la progesterona IM, pero también requiere una dosificación diaria, puede ser desorganizado y debido a una fuga potencial, puede no proporcionar una dosis completa con cada aplicación. Crinone™ es un gel vaginal bioadhesivo que contiene progesterona micronizada en un sistema de emulsión. El vehículo portador es una emulsión de aceite en agua que contiene el polímero con capacidad de hinchamiento con agua, pero insoluble, policarbofilo .
El ' uso de un inserto vaginal de progesterona (Endometrin^) 3 veces al día ha sido aprobado recientemente por the U.S. Food and Drug Administration ("FDA") para apoyar la implantación de embriones y el embarazo prematuro por medio de la complementación de la función del cuerpo lúteo como parte de un programa de tratamiento de ART para mujeres infértiles. Además, el uso vaginal múltiples veces al día de cápsulas de progesterona micronizada ha sido reportado · y . se utiliza clínicamente, pero la complementación o reemplazo de la fase lútea no es una indicación aprobada por la FDA para este producto.
También existe información publicada que compara un anillo vaginal de progesterona con la progesterona I para el uso en tanto, la IVF como la donación de oocitos. Zegers-Hochschild y colaboradores, Human Reproduction 15:2093-2097 (2000) .
Los dispositivos intravaginales para suministrar progesterona y/o dispositivos intravaginales que comprenden elastómeros de polisiloxano se plantean en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,545,439; 3,948,262; 4,012,496; 5,869,081; 6 , 103 , 256 ; , 6 , 056 , 976 y 6 , 063 , 395.
BREVE SUMARIO DE LA I VENCIÓN La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de progesterona, (b) un elastomero de polisiloxanó y (c) ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde el elastomero de polisiloxanó está presente en una concentración de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de progesterona, (b) un elastomero de polisiloxanó y (c) un % aceite farmacéuticamente aceptable, en donde el elastomero de polisiloxanó está presente en una concentración de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo.
La presente invención se dirige a un anillo intravaginal monolítico para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el anillo comprende (a) de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de progesterona, (b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso de elastomero de polisiloxanó y (c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero.
La presente invención se dirige a un anillo intravaginal monolítico para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el anillo comprende (a) de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de progesterona, (b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso de elastomero de polisiloxano y (c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%' en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero.
La presente invención se dirige a un proceso para hacer un anillo intravaginal monolítico, el proceso comprende (a) mezclar progesterona, ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptable y un polisiloxano para formar una mezcla homogénea, (b) colocar la mezcla homogénea en un molde y (c) curar el molde de aproximadamente 60aC a aproximadamente 180aC, en donde el polisiloxano está presente en una concentración de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo.
La presente invención se dirige a un proceso para hacer un anillo intravaginal monolítico, el proceso comprende (a) mezclar progesterona, un aceite farmacéuticamente aceptable y un polisiloxano para formar una mezcla homogénea y (b) colocar la mezcla homogénea en un molde, en donde el polisiloxano está presente en una concentración de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo.
La presente invención se dirige a un método, para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a una paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) progesterona, (b) un elastómero de dimetilpolisiloxano y (c) ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la relación de progesterona con respecto al elastómero es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastómero, la relación de progesterona con respecto a los ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso es de aproximadamente 1:0.1 a aproximadamente 1:100 y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente.
La presente invencién se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a una paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) progesterona, (b) un elastomero de dimetilpolisiloxano y (c) un aceite farmacéuticamente aceptable, en una relación de aproximadamente 4:15:1, respectivamente, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en !el elastomero y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente i 18 días después de la administración a la paciente.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso ;de progesterona, (b) de. aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en peso de un elastomero de dimetilpolisiloxano y (c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la progesterona ¡se dispersa de manera homogénea en el elastomero y en donde ' la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de ¡la administración a la paciente.
La presente invención se dirige a un método para tratar .un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a ¡ la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de progesterona, (b) de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en peso de un elastómero de dimetilpolisiloxano y (c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastómero y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) progesterona (b) un elastómero de dimetilpolisiloxano y (c) aceite mineral, en una relación de aproximadamente 4:15:1, respectivamente, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastómero y se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 25 mg/día in vivo y en donde el anillo intravaginal es reemplazado después de aproximadamente cada 7 días subsiguientes a la administración a la paciente.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) aproximadamente 20% de progesterona, (b) aproximadamente 75% de MED-4840 y (c) aproximadamente 5% de aceite mineral, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastómero y se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 25 mg/día in vivo y en donde el anillo intravaginal se reemplaza después de aproximadamente cada 7 días subsiguientes a la administración a la paciente.
En algunas modalidades, la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastómero de polisiloxano .
En algunas modalidades, el elastómero de polisiloxano es un elastómero de diorganopolisiloxano . El elastómero de diorganopolisiloxano puede ser un elastómero de dimetilpolisiloxano . , El elastómero de dimetilpolisiloxano puede comprender además una reticulación de dimetilmetilhidrógeno-polisiloxano .
En algunas modalidades, los ésteres de hidrocarburo o. glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables están presentes en una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso total del anillo.
En algunas modalidades, los ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables se seleccionan de un aceite mineral, aceite de silicona y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables es un aceite mineral.
En algunas modalidades, la progesterona está presente en una concentración de aproximadamente 15% ¡ a aproximadamente 30% en peso total del anillo'.
- En algunas modalidades, la progesterona se libera en una tasa estable durante aproximadamente 1 día ¡ a aproximadamente 14 días. En algunas modalidades, la progesterona se libera en una tasa estable 'durante aproximadamente 1 día a aproximadamente 10 días. En algunas modalidades, la progesterona se libera en una tasa estable durante aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días.
En algunas modalidades, la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico en una tasa estable durante hasta aproximadamente 10 días después de ¡la administración a la paciente. En algunas modalidades, la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico en una tasa estable durante hasta aproximadamente 14 días después de la administración a la paciente. En algunas modalidades, la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico en una tasa estable durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente. \ En algunas . modalidades, el polisiloxano es bloqueado en los extremos por vinilo. En algunas modalidades, el polisiloxano es dimetilpolisiloxano .
En algunas modalidades, el proceso comprende además mezclar un segundo polisiloxano en la mezcla homogénea antes de colocarla en el molde'. En algunas modalidades, el segundo polisiloxano es un reticulador. En algunas modalidades, el reticulador ¡es dimetilmetilhidrógeno-po1isi1oxano .
En algunas modalidades, la colocación de lia mezcla homogénea es por medio de una inyección.
En algunas modalidades, la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 10 mg/día¦ a aproximadamente 40 mg/día in vivo. En algunas modalidades, la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 30 mg/día jin 1 i vivo. En algunas modalidades, la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 15 mg/día i a aproximadamente 25 mg/día in vivo.
En algunas modalidades, el anillo intravaginal Íes reemplazado después de aproximadamente 14 días subsiguientes a la administración a la paciente. En algunas modalidades, el anillo intravaginal es reemplazado después de aproximadamente 7 días subsiguientes a la administración a la paciente. ¡ BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 ilustra una vista de arriba hacia abajo de un anillo intravaginal monolítico de la presente invención.
La FIGURA 2 ilustra un diagrama de flujo de proceso que representa un proceso para preparar los anillos intravaginales monolíticos de la presente invención.
La FIGURA 3 muestra una comparación de los niveles promedio en el suero de estradiol en los grupos de tratamiento subsiguientes a la administración de un anillo intravaginal de progesterona de la presente invención o un gel vaginal de progesterona.
La FIGURA 4 muestra una comparación de los niveles promedio en el suero de progesterona en los grupos de tratamiento subsiguientes a la administración de un anillo intravaginal de progesterona de la presente invención o un gel vaginal de progesterona.
La FIGURA 5 muestra los datos de disolución in vitro y el perfil de un anillo intravaginal de progesterona de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a anillos intravaginales monolíticos que comprenden progesterona, métodos para hacerlos y usos de los mismos ^ Los anillos intravaginales comprenden progesterona, un elastómero de polisiloxano y ésteres de hidrocarburo o. glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables.
Por toda la presente descripción, todas las expresiones de porcentaje, relación y similares son "en peso" a menos que se indique de otra manera. Como se utiliza en este documento, "en peso" es sinónimo del término "en masa" e indica que la relación o porcentaje definido en este documento se realiza de acuerdo con el peso preferiblemente que el volumen, espesor o alguna otra medida.
Como se utiliza en este documento, ' el término "aproximadamente", cuando se utiliza en conjunción con un porcentaje u otra cantidad numérica, significa más o menos 10% de ese porcentaje u otra cantidad numérica. Por ejemplo, el término "aproximadamente 80%" incluiría 80% más o menos 8% .
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de progesterona, (b) un elastómero de polisiloxano y (c) ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables .
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de la composición farmacéutica (es decir, progesterona) que trata una condición, trastorno o enfermedad en una persona. La dosis terapéutica precisa de progesterona que es necesaria para que sea ' terapéuticamente efectiva puede variar entre personas (por ejemplo, debido a la edad, peso corporal, sexo, condición de la persona, carácter y gravedad del trastorno o enfermedad que es tratado y similares). De ésta manera, la cantidad terapéuticamente efectiva no siempre puede ser especificada por adelantado, pero puede ser determinada por un profesional sanitario, por ejemplo, por un médico utilizando la titulación de dosis. Las cantidades de dosificación apropiadas también pueden ser determinadas por medio de la experimentación de rutina con modelos animales.
Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a tanto el tratamiento terapéutico como medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o disminuir la velocidad (reducir) de una condición fisiológica, trastorno o enfermedad indeseada^ u obtener resultados clínicos benéficos o deseados. Para propósitos de esta invención, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no están limitados a, el alivio de síntomas; disminución del grado de la condición, trastorno o enfermedad; estado estabilizado (es decir, no empeoramiento) de la condición, trastorno o enfermedad; retardo en el comienzo o disminución de la velocidad del progreso de la condición, trastorno o enfermedad; mejoramiento del estado de la condición, trastorno o enfermedad, ya sea detectable o indetectable; o mejoramiento o mejoría de la condición, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye producir una respuesta clínicamente significativa, sin niveles excesivos de efectos colaterales.
El término "defecto de la fase lútea" se refiere a una alteración en el ciclo menstrual, femenino, normal. El defecto ocurre cuando el cuerpo femenino no produce suficiente cantidad de la hormona progesterona. Esto da por resultado un retardo en el desarrollo del recubrimiento del útero (endometrio) durante la fase lútea. La fase lútea se define como el tiempo entre la ovulación y el inicio del siguiente ciclo menstrual. Los defectos de la fase lútea pueden dar por resultado la incapacidad de mantener un embarazo, por lo cual el recubrimiento uterino comienza a romperse, causando el sangrado menstrual y causando el aborto.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico' que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de progesterona, (b) un elastómero de polisiloxano y (c) ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde el elastómero de polisiloxano está presente en una concentración de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo. ; La presente invención también se dirige a un' método para tratar, un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de progesterona, (b) un elastómero de polisiloxano y (c) un aceite farmacéuticamente aceptable, en donde el elastómero de polisiloxano está presente en una concentración de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo.
El anillo intravaginal monolítico de la presente invención puede ser útil como parte de un tratamiento de tecnología reproductiva asistida (ART) para mujeres infértiles con deficiencia de progesterona. El anillo i intravaginal monolítico de la presente invención puede ser útil para la complementación o reemplazo de la fase lútea, por ejemplo, soporte lúteo parcial para la fertilización [ in vitro o soporte lúteo completo para la donación de oocitos. El anillo intravaginal monolítico de la presénte invención también puede ser útil para el tratamiento de amenorrea i' ¡ secundaria. ¡ El término "anillo intravaginal monolítico" se refiere a un anillo que es un anillo de matriz, en donde el anillo de matriz no comprende una membrana o pared que encierre un. depósito. ; El anillo intravaginal proporciona la administración o aplicación de un agente¦ activo al tracto vaginal y/o urogenital de una persona, que incluye, por ejemplo, la vagina, cérvix o útero de una mujer. En algunas modalidades, el anillo intravaginal es de forma anular. Como se utiliza en este documento, "anular" se refiere a una forma de, que se relaciona con ó que forma un anillo. Las formas anulares adecuadas para él uso con la presente invención incluyen un anillo, un óvalo, una elipse, una forma toroidal y similares.
El anillo intravaginal de la presente invención puede ser flexible. Como se utiliza en este documento, "flexible" se refiere a la capacidad de un sólido o semisólido a doblarse o resistir la tensión y resistir sin ser dañado o roto. Por ejemplo, el anillo intravaginal de la presente invención se puede deformar o flexionar, tal cómo, por ejemplo, utilizando la presión de los dedos (fíor ejemplo aplicando presión desde lados externos opuestos del dispositivo utilizando los dedos), y con la remoción de ;la presión, puede regresar a su forma original. Las propiedades flexibles del anillo intravaginal de la presente invención son útiles para mejorar la comodidad para la usuaria y también para facilitar la administración al tracto vaginal y/o la remoción del dispositivo del tracto vaginal .
El anillo intravaginal de la presente invención puede ser de cualquier tamaño adecuado para la colocación en un tracto vaginal. En algunas modalidades, el diámetro exterior del anillo es de aproximadamente 35 mm a aproximadamente 65 mm, , de aproximadamente 40 mm a aproximadamente 60 mm o de aproximadamente 45 mm a aproximadamente 55 mm. En algunas modalidades, el diámetro exterior del anillo es de aproximadamente 55 mm. Como se utiliza en este documento, un "diámetro exterior" se refiere a cualquier segmento de línea recta que pase a través del centro del anillo y cuyos puntos finales estén sobre el perímetro exterior del anillo, véase, por ejemplo, la FIGURA 1.
En algunas modalidades, el diámetro interior del anillo' es de aproximadamente 25 mm a aproximadamente 45 mm o de aproximadamente 30 mm a aproximadamente 40 mm. En algunas modalidades, el diámetro interior del' anillo es de aproximadamente 38 mm. Como se utiliza en este documento, un "diámetro interior" se refiere a cualquier segmento de línea recta que pase a través del centro del anillo y cuyos puntos finales estén sobre el perímetro interior del anillo, véase, por ejemplo, la FIGURA 1.
En algunas modalidades, el diámetro transversal del anillo es de aproximadamente 5 mm a aproximadamente 15 mm o de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 10 mm. En algunas modalidades, el diámetro transversal es de aproximadamente 8.5 mm. Como se utiliza en este documento, un "diámetro transversal" se refiere a cualquier segmento de línea recta cuyos puntos finales estén sobre el perímetro interior y exterior del anillo, véase, por ejemplo, la FIGURA 1.
En algunas modalidades, el anillo intravaginal monolítico de la presente invención comprende progesterona (pregn-4-en-3 , 20-diona) , como se ilustra en la Fórmula I.
Fórmula I En algunas modalidades, la progesterona puede ser micronizada. Como se utiliza en este documento, "micronizado" se refiere a partículas de una composición que han sido reducidas a un tamaño micrométrico .
Como se utiliza en este documento, el término "tamaño de partícula" se refiere al diámetro de la partícula. El tamaño de partícula y la distribución de tamaño de partícula se pueden medir utilizando, por ejemplo, un analizador de tamaño de partícula Hyac/Roycp*0* un analizador de tamaño de partícula Malvern" , un analizador de tamaño de partícula de difracción de rayos láser Beckman Coulter1 , un analizador de tamaño de partícula de difracción de rayos láser Shimadzu™1 o cualquier otro aparato o técnica conocida de medición del tamaño de partícula que sea conocido para las personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "diámetro de partícula" se refiere a una medición volumétrica con base en la forma esférica aproximada de una partícula. La presente invención también puede comprender partículas semiesféricas , elipsoidales o cilindricas sin limitación. Además de incluir las partículas de progesterona de cualquier tamaño, la presente invención también se dirige a composiciones en donde la distribución de tamaños de partícula de progesterona y excipientes es controlada. Como 'se utiliza en este documento, una "distribución" se refiere al número o concentración (es decir, porcentaje) de partículas que tienen un cierto tamaño, o gama de tamaños, dentro de un lote, cantidad o forma de dosificación determinado de la presente invención.
Los materiales utilizados en el anillo intravaginal de la presente, invención son adecuados para la colocación en el tracto vaginal, es decir, no son tóxicos y además no pueden ser absorbibles en la persona. En algunas modalidades, los materiales son compatibles con un agente activo. En algunas modalidades, los materiales puede tener la capacidad de conformarse adecuadamente para la administración intravaginal .
En algunas modalidades, el anillo intravaginal comprende un material polimérico que es un elastómero, por ejemplo, un elastómero termoendurecible que incluye, por ejemplo, un copol mero de silicona (tipo termoendurecible) . Por ejemplo, el anillo intravaginal de la presente invención se puede producir utilizando polímeros de silicona los cuales pueden incluir varios catalizadores o agentes de reticulación. Estos compuestos de silicona, catalizadores y agentes de reticulación son conocidos en el campo, véase por ejemplo la Patente de los Estados Unidos No. 4,888,074. Una composición de silicona puede incluir cualquier compuesto de órgano-silicona capaz de reticularse, con o sin la presencia de agentes de reticulación.
Como se utiliza en este documento, un "elastómero" se refiere a una red polimérica amorfa que se forma cuando un polímero o una mezcla de polímeros se someten a la reticulación. Cada polímero está comprendido, de unidades monoméricas, las cuales se unen para formar el polímero. Las unidades monoméricas pueden comprender carbono, hidrógeno, oxígeno, silicio, halógeno o una combinación de los mismos.
En algunas modalidades, el anillo intravaginal comprende un polisiloxano . Como se utiliza en este documento, un "polisiloxano" se refiere a cualquiera ¡de varios compuestos que contienen átomos alternos de silicio y oxígeno en un ordenamiento ya sea lineal o cíclico usualmente con uno o dos grupos orgánicos unidos a cada átomo de silicio. Por ejemplo, los polisiloxanos incluyen polisiloxanos sustituidos y diorganopolisiloxanos tales como diarilpolisiloxanos y dialquilpolisiloxanos ; iun ejemplo de los últimos es dimetilpolisiloxano, como se ilustra en la Fórmula II.
Fórmula ? Estos polímeros de dimetilpolisiloxano puedeno er termoendurecidos al elastómero correspondiente por medio de , la vulcanización con catalizadores de curación de peróxido, por ejemplo, peróxido de benzoilo o peróxido de di-p-clorobenzoilo a temperaturas de aproximadamente 200aC y que requieren calor adicional después del tratamiento como jSe describe en las Patentes de los Estados Unidos N0s . 2,541,137; 2,723,966; 2,863,846; 2,890,188 y 3,022,951.
Un ejemplo de una composición de dos componentes de dimetilpolisiloxano, la cual es catalizada con platino a temperatura ambiente o bajo una temperatura ligeramente elevada y tiene la capacidad de réticularse, es MED-48'40 (NuSil Technology LLC, Carpintería, CA) . En algunas modalidades de la presente' invención, un anillo intravaginal monolítico puede comprender progesteroria, aceite mineral y el elastómero MED-4840. El elastómero MÉD-4840 está compuesto de dos partes, parte A y parte B. !La composición química de la parte A de MED-4840 comprende un polímero bloqueado en los extremos por vinílo dimetilpolisiloxano, trimetilsililo de sílice de combustión (no cristalino) tratado y un complejo de platino-silicoña . La composición química de la parte B de MED-4840 comprende un polímero bloqueado en los extremos por vinilo dimetilpolisiloxano, trimetilsililo de sílice de, combustión (no cristalino) tratado, dimetilmetilhidrógeno-polisiloxáno y 2-metil-3-butin-2-ol . La forma A y la forma B se someten a la reticulación para formar un elastómero ;de dimetilpolisiloxano .
En algunas modalidades de la presente invención, el elastómero de polisiloxano es un elastómero de diorganopolisiloxano. En algunas modalidades, el elastómero de diorganopolisiloxano es un elastómero de dimetilpolisiloxano. En algunas modalidades, el elastómero de dimetilpolisiloxano comprende además una reticulación de dimetilmetilhidrógeno-polisiloxano . En algunas modalidades de la presente invención, el elastómero de polisiloxano es MED-4840.
En algunas modalidades, el elastómero de polisiloxano está presente en una concentración de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo. En algunas modalidades, el elastómero de polisiloxano está presente en una concentración de aproximadamente 60% a aproximadamente 80% en peso total del anillo o de aproximadamente 65% a aproximadamente 75% en pesó total del anillo.
En algunas - modalidades, el - anillo intravaginal monolítico comprende ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables. Los ésteres de glicerol de un ácido graso pueden ser monoésteres, diésteres, triésteres y mezclas de los mismos. Los ésteres de glicerol de un ácido graso pueden ser de origen sintético o natural. En algunas modalidades, el anillo intravaginal monolítico comprende un aceite farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el aceite puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral. En algunas modalidades, el aceite puede ser aceite de olivo, aceite de cacahuate, lanolina, aceite de silicona, aceite mineral, ácidos grasos de glicerina o combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ' ácido graso farmacéuticamente aceptables están presentes en una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso total del anillo. En algunas modalidades, los ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables están presentes en una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso total del anillo. En algunas modalidades de la presente invención, los ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables son un aceite mineral.
En algunas modalidades la progesterona se dispersa de manera sustancialmente homogénea en el anillo intravaginal. Como se utiliza en este documento, "homogéneo" se refiere a una composición, por ejemplo, el anillo intravaginal, que tiene una distribución, sustancialmente uniforme de, ingredientes en todas partes (es decir, un anillo intravaginal de la presente invención no tiene un gradiente de composición o una estructura muíti-laminada) .
En algunas modalidades, la. progesterona está presente en una concentración de aproximadamente 1% ' a aproximadamente 60% en peso total del anillo, en una concentración de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso total del anillo, en una concentración de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% en peso total del anillo o en una concentración de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% en peso total del anillo.
En algunas modalidades, los anillos intravaginales de la presente invención liberan de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg 'de progesterona/día in vitro, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de progesterona/día in vitro, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg de progesterona/día in vitro o' de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de progesterona/día in vitro.
En algunas modalidades, los anillos intravaginales liberan . de aproximadamente 14 mg ; a aproximadamente 28 mg de progesterona/día in vitro, de aproximadamente 16 mg a aproximadamente 25 mg de progesterona/día in vitro o de aproximadamente 18 mg a aproximadamente 22 mg de progesterona/día in vitro. En algunas modalidades, el anillo intravaginal libera aproximadamente 16 mg de progesterona/d a in vitro. En algunas modalidades, el anillo intravaginal libera aproximadamente 19 mg de progesterona/día in vitro.
En algunas modalidades, los anillos intravaginales liberan de aproximadamente 25 mg , a aproximadamente 50 mg de progesterona/dia in vitro, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 40 mg de progesterona/día in vitro, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg de progesterona/día in vitro o de aproximadamente 32 mg a aproximadamente 36 mg de progesterona/día in vitro.
Como se utiliza en este documento, "la tasa de liberación" se refiere a una cantidad o concentración de agente activo que se libera del anillo, intravaginal durante un período de tiempo definido. La tasa de liberación se puede medir in vitro al colocar el anillo dentro de un agitador Orbital a 50 rpm que contiene 250 mL de SDS de 0.008 M a 37aC. El agénte activo se puede someter a ensayo por medio de métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por medio de HPLC .
Los anillos intravaginales de la presente invención puede liberar de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de progesterona/día in vivo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg de progesterona/día in vivo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg de progesterona/d a in vivo, de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 25 mg de progesterona/día in vivo, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 25 mg de progesterona/dia in vivo, de j aproximadamente 16 mg a aproximadamente 24 mg de progesterona/dia in vivo, de aproximadamente 17 mg ; a aproximadamente 22 mg de progesterona/día in vivo o de aproximadamente 18 mg a aproximadamente 22 mg de progesterona/día in vivo.
En algunas modalidades, la progesterona se libera del anillo intravaginal en una tasa estable durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a una paciente, durante hasta aproximadamente 14 días después 'de la administración a una paciente, durante hasta aproximadamente 7 d'ías después de la administración a Una paciente o durante hasta aproximadamente 4 días después de la administración a una paciente.
En algunas modalidades, después del primer día ¡de administración a una paciente, la progesterona se libera i en i , una tasa establé durante hasta aproximadamente 17 días adicionales, durante hasta aproximadamente 13 días adicionales, durante hasta aproximadamente 6 ' días adicionales o durante hasta aproximadamente 3 días adicionales después de la administración. ¡ Como se utiliza en este documento , una w tasa estable" es una tasa de liberación que no varía por una cantidad mayor que aproximadamente 70% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al día, por una cantidad mayor que aproximadamente 60% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al día, por una cantidad mayor que aproximadamente 50% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al día, por una cantidad mayor que aproximadamente 40% de la cantidad de progesterona liberada in vivo la día, por una cantidad mayor que aproximadamente 30% de la ' cantidad de progesterona liberada in vivo al día, por una cantidad mayor que aproximadamente 20%. de la cantidad de progesterona liberada in vivo al día, por una cantidad mayor que aproximadamente 10% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al día o por una cantidad mayor que aproximadamente 5% de la cantidad de progesterona liberada in vivo al día.
En algunas modalidades, la tasa estable incluye una tasa de liberación in vivo de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 25 mg/día, de aproximadamente 16 mg/día a aproximadamente 24 mg/día, de aproximadamente 17 mg/día a aproximadamente 22 mg/día o de aproximadamente 18 mg/día a aproximadamente 20 mg/día. En algunas modalidades, la tasa estable incluye una tasa de liberación de aproximadamente 12 mg/día a aproximadamente 16 , mg/día, de aproximadamente I 12 mg/día a aproximadamente 15 mg/día, de aproximadamente 12 mg/día a aproximadamente 14 mg/día o de aproximadamente 12 mg/día a aproximadamente 13 mg/día. En algunas modalidades, la tasa estable incluye de aproximadamente 13 mg/día a aproximadamente 18 mg/día de aproximadamente 13 mg/día a aproximadamente 17 mg/día, de aproximadamente 13 mg/día a aproximadamente 16 mg/día, de aproximadamente 13 mg/día a aproximadamente 15 mg/día o de aproximadamente 13 mg/día a aproximadamente 14 mg/día. En algunas modalidades, la tasa estable incluye de aproximadamente 11 mg/díá a aproximadamente 15 mg/día, de aproximadamente 11 mg/día a aproximadamente 14 mg/día, de aproximadamente 11 mg/día a aproximadamente 13 mg/día o de aproximadamente 11 mg/día a aproximadamente 12 mg/día.
En algunas modalidades, los niveles en el suero de progesterona se mantienen sobre un nivel relativamente constante. En algunas modalidades, los niveles de progesterona en el suero se mantienen de aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 10 ng/mL, de aproximadamente* 2 *ng/mL a aproximadamente 8 ng/mL, de aproximadamente 2 ng/mL a aproximadamente 7 ng/mL, de aproximadamente 2 ng/mL a aproximadamente 6 ng/mL, de aproximadamente 3 ng/mL a aproximadamente 6 ng/mL, de aproximadamente 4 ng/mL a aproximadamente 6 ng/mL ? de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 6 ng/mL.
En algunas modalidades, los. niveles ¡de progesteron en el suero se mantienen de aproximadamente 4 ng/mL a aproximadamente 10 ng/mL, de aproximadamente 1 4 ng/mL a aproximadamente 9 ng/mL, de aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 8 ng/mL o de aproximadamente 6 ng/mL, a aproximadamente 8 ng/mL.
En algunas modalidades, los niveles de progesterona en el suero se mantienen abajo de aproximadamente 7 ng/mL, abajo de aproximadamente 6 ng/mL, abajo de aproximadamente 5 ng/mL, abajo de aproximadamente 4 ng/mL,. abajo de aproximadamente 3 ng/mL, . abajo de I aproximadamente 2 ng/mL o abajo de aproximadamente 1 ng/mL.
En algunas modalidades, estos niveles de progesterona en el suero se mantienen de aproximadamente' 1 día a aproximadamente 18 días después de la administración a una paciente, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días después de la administración a una paciente, ¡de aproximadamente 1 día a aproximadamente 10 días después 'de i la administración a una paciente, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días después de la administración a una paciente o de aproximadamente 1 día a aproximadamente 4 días después de la administración a una paciente. En algunas modalidades, estos niveles de progesterona en el suero se mantienen de aproximadamente 2 días a aproximadamente 18 días después de la administración a una paciente, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 14 días después de la administración a una paciente, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 7 días después de la administración a una paciente o de aproximadamente 2 días a aproximadamente 4 días después de la administración a una paciente.
En algunas modalidades, la presente invención se dirige a un anillo intravaginal monolítico para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el anillo comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de progesterona, de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en .peso de elastomero de polisiloxano y de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero.
En algunas modalidades, la presente invención se dirige a un anillo intravaginal monolítico para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el anillo comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de progesterona, de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso de elastomero de dimetilpolisiloxano y de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de aceite mineral, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero.
En algunas modalidades, la presente invención se dirige a un anillo intravaginal monolítico para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el anillo comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%· en peso de progesterona, de aproximadamente 60% a aproximadamente 80% en peso de elastomero de polisiloxano y de aproximadamente 1% a aproximadamente 8% én peso de ásteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero.
En algunas ' modalidades , la presente invención se dirige a un anillo intravaginal monolítico para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el anillo comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de progesterona, de aproximadamente 60% a aproximadamente 80% en peso de elastomero de dimetilpolisiloxano y de aproximadamente 1% a aproximadamente 8% en peso de un aceite mineral, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero.
En algunas modalidades, la presente invención se dirige a un anillo intravaginal monolítico para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el anillo comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% en peso de progesterona, ¡de aproximadamente 65% a aproximadamente 75% en peso de elastomero de polisiloxano y de aproximadamente 1% : a aproximadamente 6% en peso de ésteres de hidrocarburo; o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero. j En algunas modalidades, la presente invención se ¦ dirige a un anillo intravaginal monolítico para tratar [un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el anillo comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% en peso de progesterona, ide aproximadamente 65% a aproximadamente 75% en peso ¡de elastomero de dimetilpolisiloxano y de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso de un aceite mineral, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en 'el élastómero y en donde la progesterona se libera del' anillo intravaginal monolítico durante aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente. ¡ La invención se dirige a un proceso para hacer un anillo intravaginal monolítico, el proceso comprende (a) mezclar progesterona, ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables y un · polisiloxano para formar una mezcla homogénea, (b) colocar la mezcla homogénea en un molde y (c) curar la mezcla homogénea en el molde para formar un anillo intravagirial monolítico que comprende un elastomero de polisiloxano, lia progesterona y ásteres de hidrocarburo o glicerol de 'un ácido graso farmacéuticamente aceptables . En algunas modalidades de la presente invención, el polisiloxano ¡es bloqueado en los extremos por vinilo.
En algunas modalidades, el molde se cura de í aproximadamente 602C a aproximadamente 180 SC, :de aproximadamente 709C a aproximadamente 150 aC, de aproximadamente 809C a aproximadamente 1202C o de aproximadamente 852C a aproximadamente 95eC. En algunas modalidades, el anillo se cura fuera del molde. En algunas modalidades, el proceso comprende además mezclar un segundo polisiloxano en la mezcla homogénea antes de colocarla ¡en el molde. En algunas modalidades, el segundo polisiloxano es un reticulador. En algunas modalidades, el reticuladór es dimetilmetilhidrógeno-polisiloxano . En . algunas modalidades, la colocación de la mezcla homogénea en jel molde es por medio de inyección.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a üna paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende '; (a) progesterona, (b) un elastómero de dimetilpolisiloxano y (c) ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la relación de progesterona con respecto al elastómero es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastómero, y la relación de progesterona con respecto a los ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso es de aproximadamente 1:0.1 a aproximadamente 1:100 y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente.
En algunas modalidades, la relación progesterona con respecto al elastómero es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:8, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:6, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4 o de aproximadamente 1:2 a ,aproximadamente 1:5. 1 En algunas modalidades, la relación de progesterona con respecto a los ésteres de hidrocarburo glicerol de un ácido graso es de aproximadamente 1:0.1 aproximadamente 1:100, de aproximadamente 1:0.1 aproximadamente 1:50, de aproximadamente 1:0.1 aproximadamente 1:25, de aproximadamente 1:0.1 aproximadamente 1:10 o de aproximadamente 1:0.1 a aproximadamente 1:1.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a una paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) progesterona, (b) un elastomero- de dimetilpolisiloxano y (c) ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en una relación de aproximadamente 4:15:1, respectivamente (en peso), en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a una paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) progesterona, (b) un elastomero de dimetilpolisiloxano y (c) ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en una relación de aproximadamente 20:90:1, respectivamente (en peso), en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en ;el elastomero y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a una paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) progesterona, (b) un elastomero de dimetilpolisiloxano y (c) ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en una relación de aproximadamente 40:40:1, respectivamente (en peso), en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, · el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso ,de progesterona, (b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso de un elastomero de dimetilpolisiloxano y (c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente.
La presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de progesterona, (b) de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en peso de un elastomero de dimetilpolisiloxano y (c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso ,de ésteres de hidrocarburo o glicerol de. un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente.
En algunas modalidades, el anillo intravaginal se reemplaza por un nuevo anillo después de aproximadamente 18 días subsiguientes a la administración a la paciente, después de aproximadamente 14 días subsiguientes a la administración a la paciente, después de aproximadamente 10 días subsig,uientes a la administración a la paciente, después de aproximadamente 7 días subsiguientes a la administración a la paciente, después de aproximadamente 5 días subsiguientes a la administración a la paciente, después de aproximadamente 4 días subsiguientes a la administración a la paciente, después de aproximadamente, 3 días subsiguientes a la administración a la paciente o después de aproximadamente 2 días subsiguientes a -la administración a la paciente. De acuerdo con la presente invención, el anillo intravaginal no se mantiene más tiempo que aproximadamente 20 días antes de reemplazarlo por un nuevo anillo.
El anillo intravaginal se puede administrar aproximadamente de uno a siete días antes de la transferencia del embrión, de aproximadamente dos a seis días antes de ¦ la transferencia del embrión, de aproximadamente dos a cinco días antes de la transferencia del embrión o de aproximadamente tres a cuatro días antes de la transferencia del embrión. La administración del anillo intravaginal se puede complementar por medio de otra administración de hormonas, por ejemplo la administración oral de estradiol . ! En algunas modalidades, la progesterona se administra por vía del anillo intravaginal de la presente invención durante aproximadamente 10 semanas, durante aproximadamente 8 semanas, durante aproximadamente ' 6 semanas, durante aproximadamente 4 semanas, durante aproximadamente 2 semanas o durante aproximadamente [ 1 semana. ! En algunas modalidades, la presente invención ¡se dirige a un método , para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende I administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) progesterona, (b) MED-4840 y .(c) ésteres de hidrocarburo o glicerol de un. ácido graso i farmacéuticamente aceptables, en donde la relación de i p'rogesterona con respecto al MED-4840 es de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1 : 10 , la progesterona se dispersa |de manera homogénea en el elastornero, la relación ¡de i progesterona con respecto a los ésteres de hidrocarburoj o i glicerol de un ácido graso es de aproximadamente 1 : 0 . 1¡ a aproximadamente 1 : 100 , en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 15 mg/día ' a aproximadamente 25 mg/día in vivo y en donde el- anillo intravaginal se reemplaza después de aproximadamente cada 7 I días . subsiguientes a la administración a la paciente. ¡ En algunas modalidades, la presente invención ;se ' ! dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea I en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) progesterona, (b) un elastómero de dimetilpolisilixano y (c) aceite mineral, en una relación de aproximadamente 4 : 15 : 1 , respectivamente, en donde ila progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastómero y se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 25 mg/día in vivo y en donde el anillo intravaginal se reemplaza después de aproximadamente cada 7 días subsiguientes a la administración a la paciente.
En algunas modalidades, la presente invención se dirige a un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método comprende administrar a una paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende (a) aproximadamente 20% 'de progesterona, (b) aproximadamente 75% de MED-4840 y (c) aproximadamente 5% de aceite mineral, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea . en el elastómero en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 25 mg/día in vivo y en donde el anillo intravaginal se reemplaza después de aproximadamente cada 7 días subsiguientes a la administración a la paciente.
, Los siguientes ejemplos son con el propósito de ilustración de la invención únicamente y de ninguna manera se proponen para limitar el alcance .de la presente invención. De esta manera, será fácilmente aparente para una persona experta en . el campo que se pueden hacer sustituciones y modificaciones variantes a la invención dada a conocer en este documento sin apartarse del alcance y espíritu de la invención.
• EJEMPLOS Ejemplo 1 · La FIGURA 2 ilustra un diagrama de flujo de proceso que representa un proceso para preparar un anillo intravaginal monolítico de la presente invención. La progesterona micronizada, la parte A del elastómero MED-4840 y aceite mineral se combinaron para formar una mezcla homogénea ("la mezcla de la parte A"). La progesterona micronizada, la parte B del elastómero MED-4840 y aceite mineral se combinaron para formar una segunda mezcla homogénea ("la mezcla de la parte B") .
La mezcla de la parte A se preparó al colocar aproximadamente 20% (en peso del producto final) de progesterona micronizada, aproximadamente 75% (en peso del producto final) de polisiloxano de la parte A de MED-4840 y aproximadamente 5% (en peso del producto final) de aceite mineral en una mezcladora Ross DPM-4MR (mezcladora planetaria doble y despachador Ross suministrados por Charles Ross & Son, Hauppauge, NY) , donde los ingredientes se mezclaron y se desgasificaron bajo vacío durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de la parte A luego se transfirió a cartuchos desechables ponderados previamente.
La mezcla de la parte B se preparó al colocar aproximadamente 20% (en peso del producto final) de progesterona micronizada, aproximadamente 75% (en peso del producto final) del polisiloxano de la parte B de MED-4840 y aproximadamente 5% (en peso del producto final) de aceite mineral en una mezcladora Ross DPM-4MR, donde los ingredientes se mezclaron y se desgasificaron bajo vacío durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de la parte' B luego se transfirió a cartuchos desechables ponderados previamente.
Los cartuchos de la mezcla de la parte A y la mezcla de la parte B luego se colocaron en bombas separadas de una máquina de moldeo por inyección Gluco P20LSMR (suministrada por Gluco, Jenison, MI) . La máquina luego se inyectó tanto a la mezcla A como la mezcla B en una relación 1:1 en una mezcladora estática para producir una mezcla homogénea en línea. La mezcla homogénea en línea se inyectó inmediatamente en un molde de múltiples cavidades para el llenado a temperatura ambiente.
Los moldes rellenos se retiraron de la máquina y se transfirieron a un horno Grieve^ (Grieve Corp., Round Lake, IL) para la curación a aproximadamente 90SC durante aproximadamente ocho horas. Los moldes luego se dejaron enfriar a temperatura ambiente y se desensamblaron para retirar los anillos. Los canales de colada de entrada y salida y el tapajuntas se retiraron de los anillos, los cuales luego se recortaron antes del empaque en bolsitas de hoja delgada de metal selladas térmicamente.
El proceso dio por resultado un anillo intravaginal monolítico con una composición como se lista en la Tabla 1, con un diámetro exterior de aproximadamente 55 mm, un diámetro interior de aproximadamente 38 mm y un diámetro transversal de aproximadamente 8.5 mm (como se representa en la FIGURA 1) .
El perfil de disolución in vitro del anillo intravaginal se determinó utilizando una agitadora orbital que contenía 250 mL de SDS 0.008 M a 37 aC a 50 rpm. Estos resultados se listan en la FIGURA 5. Cuando se administra al tracto vaginal de una paciente, el anillo intravaginal libera de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 30 mg/día de progesterona durante aproximadamente 7 días.
Tabla 1: Composición del anillo intravaginal monolítico del Ejemplo 1 (masa/g) (% en peso del anillo) : Progesterona micronizada 1.8 20 Aceite Mineral 0.45 5 Parte A de MDE-4840 3.375 37.5 Parte B de MDE-4840 3.375 37.5 Total 9.000 100 Ejemplo 2 Se condujo un estudio farmacodinámico para comparar un anillo intravaginal del Ejemplo 1 con un gel vaginal de progesterona para el reemplazo de la fase lútea.
Este fue un estudio farmacodinámico, comparativo, controlado con agentes activos, aleatorizado , abierto, ¡de un solo centro para evaluar una sola dosis de progesterona, suministrada por vía de un anillo vaginal, para jla transformación endometrial resultante y el reemplazo de lia fase lútea. El estudio tuvo 2 brazos de tratamiento. ¡Un investigador enroló y aleatorizó 20 mujeres elegibles qon edades de 18-50 años, con 10 mujeres por brazo de tratamiento (21 personas se aleatorizaron y una persona ,se descontinúo del brazo de tratamiento con gel vaginal cuando se descubrió que tenía displasia cervical en su Citología) . La duración total del estudio para cada paciente fue aproximadamente l meses. La demografía de' las personas :se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2 : Demografía de las Personas Todas las pacientes satisfacieron todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión como se especifica en. el protocolo. La participación continua en el estudio dependía de que ¡la paciente satisfaciera el requerimiento de protocolo en la visita de aleatorizacion. La duración del estudio fue 31 días más dos semanas de seguimiento pos-tratamiento. En los primeros 14 días el pre- tratamiento con estradibl se administró en un intento para generar una fase proliferativa del endometrio.
Las personas enroladas en el ciclo falso recibieron pildoras anticonceptivas orales ("OCPs", por sus siglas en inglés) durante 2 semanas y un agonista de GnRH (Lupron™, TAP Pharmaceuticals , Chicago ^ IL) para suprimir la función de los ovarios. El agonista de GnRH se inició en el día 8 de las OCPs en el ciclo que precedía el ciclo falso y/o de transferencia y continuó hasta que se iniciaron los parches de estradiol . El régimen de estradiol se determinó por medio del protocolo del ciclo falso del sitio y/o la discreción del investigador clínico. El pre-tratamiento con estradiol se administró generalmente en una forma gradual (0.2 mg los días 1-7, 0.3 mg los días 8-11 y 0.4 mg los días 12-14 en días alternos, parches Vivelle^) para generar una fase proliferativa del endometrio.
Las personas con un espesor endometrial >6 mm se aleatorizaron en una forma 1:1 a ya sea un anillo intravaginal de progesterona (10-30 mg/día, Duramed Research, Inc., Bala Cynwyd, PA) o un gel vaginal de progesterona (Crinone10*, 180 mg/día, Columbia Laboratories, Inc., Livingston, NJ) y se les enseñó a administrar el producto. Un anillo intravaginal de progesterona de 10-30 mg/día (tasa de liberación in vitro) o gel vaginal ,de progesterona (180 mg/día), junto con estradiol (por el. protocolo del sitio, por ejemplo, 0.2 mg/día), se administró durante los siguientes 18 días para transformar el endometrio a la fase secretoria. El anillo intravaginal de progesterona se reemplazó una vez en el día 8, mientras que el gel vaginal se administró dos veces al día durante todos los 18 días de dosificación de progesterona. Las muestras de progesterona y estradiol en el suero se recolectaron en el día 0, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 25, 28 y 31 del ciclo. Una biopsia endometrial se realizó en el día 25 o 26 del ciclo y la datáción endometrial se realizó i de acuerdo con Noyes y colaboradores, Fértil. Steril . , 1:|3- I 25 (1950) . El acatamiento del anillo intravaginal se determinó en cada visita de estudio. La colposcopía vaginal se realizó en el día de selección y en el día 31 del ciclo para determinar si había una potencial irritación vaginal y cervical.
Los objetivos del estudio fueron determinar en las mujeres con agonadismo clínico o inducido médicamente (a quienes se administró el anillo intravaginal) (a) la proporción .de pacientes con transformación endometrial adecuada (en la biopsia endometrial) determinada por medio de la datación histológica del endometrio, (b) niveles de ?progesterona y estradiol en el suero obtenidos de pacientes i y (c) la seguridad y tolerabilidad de la progesterona suministrada por un anillo intravaginal en comparación cón el gel vaginal de progesterona. El estudio se realizó , n veinte pacientes con un endometrio cebado con estrógeno.
Las personas eran mujeres de 18-50 años de edad con agonadismo clínico o inducido médicamente quienes eran elegibles para la donación de oocitos. Las personas con un historial de más de dos ciclos fallidos de óvulos de donadores, cirugía uterina anterior significativa, histerectomía o patología uterina clínicamente significativa se excluyeron del estudio.
El anillo intravaginal del Ejemplo 1 se administró a la persona y la duración del régimen de dosificación duró 18 días, en donde el anillo intravaginal se reemplazó una vez en el período de 18 días, en el día 8. Las personas a las cuales se administró el gel vaginal de progesterona, la aplicación vaginal de 180 mg/día durante 18 días se dosificó a 90 mg dos veces al día.
La medición de eficacia primaria fue la presencia o ausencia de transformación secretoria adecuada del endometrio determinada por medio de una biopsia en el día ya sea 25 o ' 26 del ciclo. Se calculó la proporción de pacientes que tenían una biopsia en fase y una transformación secretoria endometrial adecuada determinada por medio de la datación histológica del endometrio, definida por los resultados de prueba histológicos. El anillo intravaginal del Ejemplo 1 transformó adecuadamente el endometrio a la fase secretoria en 8 de 10 pacientes mientras que 180 mg/día de gel vaginal no lo hizo de esta manera en 10 de 10 pacientes.
Sin embargo, los factores exteriores adicionales pueden haber contribuido a la falla en las dos pacientes quienes no exhibieron la transformación endometrial. Una persona tenia un endometrio no datable; predominantemente inactivo con metaplasia tubárica, pero que mostraba pequeños focos de agotamiento secretorio, sugerente de una respuesta poco uniforme de los órganos finales al ambiente hormonal (es decir, maduración irregular) . Hubo un fibroma encontrado en un estudio posterior a la cirugía, el cual pudo haber afectado el suministro de sangre al endometrio. Después de la cirugía, la persona pasó a través de un ciclo falso con 200 mg de progesterona micronizada t.i.d. y se sometió a una biopsia que mostró una transformación adecuada. Esta misma persona se sometió a una IVF con óvulo de donador utilizando progesterona micronizada que dio por resultado una P CG negativa. La persona está considerando un intento más de IVF con un óvulo de donador. La segunda persona tenía 37 años de edad con disgenesia gonadal (ovarios estriados y falla ovárica) y sin períodos desde el nacimiento quien exhibía un endometrio secretorio inactivo y agotado mezclado; las características favorecieron la fase secretoria tardía, pero no fue posible una datación precisa. Esta persona se seleccionó dos veces para el estudio y después del primer pre-tratamiento con estradiol tuvo un recubrimiento endometrial <6 mm. A la persona se le permitió seleccionarse de nuevo para el estudio; y después de la segunda selección y pre-tratamiento con estradiol, la persona tuvo un recubrimiento endometrial >6 mm. Después del estudio, la persona pasó a través de un ciclo falso con progesterona IM y se sometió a una biopsia que mostró una transformación adecuada. Esta misma persona se sometió a una IVF con óvulo de donador utilizando progesterona IM (50 mg) que dio por resultado una ß-iCG positiva y un embarazo continuo con alumbramiento.
Los niveles de estradiol en el suero en el grupo de tratamiento del anillo intravaginal fueron comparables con aquel del grupo de Crinone^, mientras que los niveles de progesterona en el suero en el grupo de tratamiento ide anillo intravaginal fueron en promedio más bajos que aquellos de Crinone1 (6.02 ng/mL vs . 14.18 ng/mL). Los niveles de estradiol en el suero de los grupos ide tratamiento en diversos puntos de tiempo se muestran i posteriormente en la Tabla 3 y esquemáticamente en 'la i FIGURA 3. Los niveles de progesterona en el suero de los grupos de tratamiento en diversos puntos de tiempo se muestran posteriormente en la Tabla 4 y esquemáticamente ¡en la FIGURA 4.
I Tabla 3 : Niveles de Estradiol en el Suero y Cambios Durante el Estudio — Anillo Vaginal de Progesterona— - Gel Vaginal de Progesterona 8% - N Promedio (Est) Mediano (Min.,Máx.) N Promedio (Est) Mediano (Min., Máx.) N Promedio (Est) Mediano (Min., Máx Estradiol (ng/mL) Comienzo 10 19.8(16.29) 10.0 (10.0,61.0) . 10 32.4(44.61) 10.0 (10.0, 152.0) 20 26.1 (33.32) 10.0 (10.0, 152.
Día 14 del Ciclo 10 280.4(91.69) 264.0 (172.0,410.0) 10 345.1 (100.85) 339.0 (232.0,498.0) 20 312.8(99.50) 304.0 (172.0,498.
Cambio desde el 10 260.6(86.82) 242.5 (162.0,394.0) 10 312.7(121.15) 318.5 (110.0,488.0) 20 286.7(106.01) 277.5 (110.0,488.
Comienzo hasta el Día 14 Día 15 del Ciclo 10 229.0(145.69) 205.0 (108.0, 616.0) 10 283.0(111.48) 274.5 (141.0,453.0) 20 256.0(129.26) 208.5 (108.0,616.
Cambio desde el 10 209.2(148.51) 180.0 (98.0,606.0) 10 250.6(118.12) . 201.5 (112.0,443.0) 20 229.9(132.31) 181.5 (98.0,606.
Comienzo hasta el Día 15 Día 16 del Ciclo 10 188.2(93.35) 160.5 (61.6,346.0) 10 229.9(102.28) 207.5 (65.9,408.0) 20 209.0 (97.68) 1920 (61.6,408.
Cambio desde el 10 168.4(87.00) 150.5 (50.0,293.0) 10 197.5(112.30) •188.0 (25.0,398.0) 20 182.9(98.91) 169.0 (25.0, 398.
Comienzo hasta el Día 16 Día 18 del Ciclo 10 198.2(74.44) 199.5 (84.1,322.0) 10 232.9(145.87) 186.5 (102.0,501.0) 20 215.6(114.11) 198.0 (84.1,501.
Cambio desde el 10 178.4(71.55) 172.0 (61.1,296.0) 10 200.5(159.59) 176.5 (-50.0,491.0) 20 189.5(120.90) 172.0 (-50.0,491.
Comienzo hasta el Día 18 Día 21 del Ciclo . 10 216:5(139.59)" - 167.5 (64.8,496:0) 10 186:6 (82.09) 1725 " (66.0, 351:0)- 20 201.5(112:50) 167.5 (64.8,496.
Anillo Vaginal de Progesterona— - Gel Vaginal de Progesterona 8% - N Promedio (Est) Mediano ( in., Máx.) N Promedio (Est) Mediano (Min., Máx.) N Promedio (Est) Mediano (Min., Má Cambio desde el 10 196.7(142.31) 143.0 (41.8,486.0) 10 154.2(96.53) 152.5 (13.0,341.0) 20 175.4(120.34) 152.5 (13.0,486 Comienzo hasta el Día 21 Día 22 del Ciclo 10 221.0(126.25) 184.0 (76.5,504.0) 10 259.1(86.13) 226.0 (187.0, 20 240.0(106.99) 201.5 (76.5,504 436.0) Cambio desde el 10 201.2(119.09) 174.0 (53.5,478.0) 10 226.7(95.57) 201.0 (74.0,380.0) 20 213.9(105.90) " 183.0 (53.5,478 Comienzo hasta el Día 22 Día 23 del Ciclo 10 236.8(146.75) 157.5 (92.0,514.0) 10 212.7(79.13) 191.5 (135.0, 20 224.8(115.41) 172.5 (92.0,514 382.0) Cambio desde el 10 217.0(144.87) 141.0 (64.0,504.0) 10 180.3(75.48) 156.5 (106.0, 20 198.7(113.99) 151.5 (64.0,504 10 Comienzo hasta el Día 23 372.0) Día 25 del Ciclo 10 190.5(81.33) 169.0 (100.0, 355.0) 10 193.1 (145.48) 142.5 . (63.8, 539.0) 20 191.8(114.72) 154.5 (63.8, 539 Cambio desde el 10 170.7(77.35) 156.5 (90.0,329.0) 10 160.7(123.48) 123.0 (53.8,483.0) 20 165.7(100.41) 135.0 (53.8,483 Comienzo hasta el Día 25 Día 28 del Cíelo 10 223.7(104.99) 184.0 (102.0,418.0) 10 282.1 (158.28) 309.0 (88.9,610.0) 20 252.9(134.11) 212.0 (88.9,610 Cambio desde el 10 203.9(98.75) 174.0 (79.0,392.0) 10 249.7(153.35) 247.0 (78.9,600.0) 20 226.8(127.72) 192.5 (78.9,600 Comienzo hasta el Día 28 Día 31 del Ciclo 10 .124.2(73.10) 123.0 (34.0, 296.0) 10 115.3(63.02) 96.0 (47.0,234.0) 20 , . 119.7(66.58) 112.5 (34.0,296 Cambio desde el 10 104.4(69.67) 96.0 (24.0,270.0) 10 82.9(54.81) 71.5 (17.0, 178.0) 20 93.6(62.00) 79.5 (17.0,270 Comienzo hasta el Día 31 Tabla 4: Niveles de Progesterona en el Suero y Cambios Durante el Estudio — Anillo Vaginal de Progesterona— - Gel Vaginal de Progesterona 8% N Promedio (Est) Mediano (Min., Méx.) N Promedio (Est) Mediano (Min., Máx.) N Promedio (Est) Mediano (Min., M Progesterona (ng/mL) Comienzo 10 0.9(0.71) 0.6 (0.2, 2.5) 10 0.9(0.32) 0.9 (0.6,1.6) 20 0.9(0.53) 0.8 (0.2,2. 5 Día 14 del Ciclo 10 0.7(0.33) 0.7 (0.1,1.4) 10 0.8(0.24) 0.8 (0.5,1.2) 20 0.7(0.28) 0.7 (0.1,1.
Cambio desde el 10 -0.2(0.54) -0.1 (-1.5,0.5) 10 -0.1 (0.21) -0.2 (-0.6, 0.2) 20 -0.2(0.40) -0.1 (-1.5,0.
Comienzo hasta el Día 14 Día 15 del Ciclo 10 5.2(2.00) 4.7 (3.3, 9.0) 10 11.9(6.48) 11.6 (3.6, 26.0) 20 8.5(5.79) 6.6 (3.3, 26.
Cambio desde el 10 4.3(1.77) 3.4 (2.7, 7.3) 10 10.9(6.46) 10.5 (2.6, 25.2) 20 7.6(5.75) 5.8 (2.6, 25.
Comienzo hasta el Día 15 Día 16 del Ciclo 10 5.6(1.85) 5.6 (3.5, 9.2) 10 13.3(3.95) 14.0 (5.8, 19.7) 20 9.4(4.96) 8.5 (3.5, 19.
Cambio desde el 10 4.7(1.73) 4.5 (3.0, 8.5) 10 12.4(3.89) 12.6 (5.2, 18.9) 20 8.5(4.92) 7.3 (3.0, 18.
Comienzo hasta el Día 16 Día 18 del Ciclo 10 6.7(1.96) 7.1 (4.0, 9.5) 10 13.0(4.76) 12.8 (6.9,23.4), 20 9.8(4.80) 8.7 (4.0, 23.
Cambio desde el 10 5.8(1.90) 5.7 (3.4,8.9) 10 12.0(4.79) 11.9 (6.3, 22.6) 20 8.9(4.80) 7.7 (3.4, 22. 15 Comienzo hasta el Día 18 Día 21 del Ciclo 10 6.6(1.70) 5.9 (4.6,9.4) 10 - 13.2(4.81) 12.2 (7.4,22.4) _20 9.9(4.89) 8.7 (4.6, 22.
—Anillo Vaginal de Progesterona— - Gel Vaginal de Progesterona 8% - Total N Promedio (Est) Mediano (Min., Max.) N Promedio (Est) Mediano (Min., Máx.) N Promedio (Est) Mediano (Min., Cambio desde el 10 5.7(1.80) 5.2 (3.2, 8.8) 10 12.3(4.77) 11.3 (6.8,21.6) 20 9.0(4.89) 7.7 (3.2,2 Comienzo hasta el Día 21 Día 22 del Ciclo 10 6.5(2.00) . 6.2 (3.9,9.7) 10 14.8(6.02) 15.8 (6.6,26.3) 20 10.6(6.11) 8.7 (3.9, 2 5 Cambio desde el 10 5.5(2.01) 5.0 (3.4,8.5) 10 13.9(6.00) 14.5 (6.0,25.5) 20 9.7(6.10) 7.9 (3.4, 2 Comienzo hasta el Día 22 Día 23 del Ciclo 10 6.5(1.80) 6.5 (3.5, 9.3) 10 16.9(10.31) 14.5 (7.2,38.5) 20 11.7(8.98) 7.9 (3.5, 3 Cambio desde el 10 5.6(1.92) 5.3 (3.0,8.7) 10 16.0(10.33) 13.5 (5.9, 37.7) 20 10.8(9.00) 7.2 (3.0, 3 Comienzo hasta el Día 23 Día 25 del Ciclo 10 5.7(1.54) 5.8 (3.7,7.8) 10 14.7(6.37) 16.2 (5.4, 26.8) 20 10.2(6.46) 7.1 (3.7, 2 10 Cambio desde el 10 4.8(1.48) 4.7 (3.1,7.4) 10 13.8(6.42) 15.2 (4.8, 26.0) 20 9.3(6.47) 6.1 (3.1,2 Comienzo hasta el Día 25 Día 28 del Ciclo 10 5.7(1.38) 6.0 (3.8,8.0) 10 15.1 (7.19) 15.7 (6.2,29.0) 20 10.4(6.96) 6.9 (3.8, 2 Cambio desde el 10 4.8(1.46) 4.7 (3.2, 7.8) 10 14.2(7.07) 15.0 (5.5,27.7) 20 9.5(6.91) 5.9 (3.2, 2 Comienzo hasta el Día 28 15 Día 31 del Ciclo 10 5.7(1.52) 5.5 (3.2,8.1) 10 14.7(6.54) 14.4 (3.7,27.3) 20 10.2(6.51) 7.7 (3.2, 2 Cambio desde el 10 4.8(1.52) 4.7 (2.6, 7.7) 10 13.7(6.57) 13.8 (3.1,26.5) 20 9.3(6.52) 6.6 (2.6, 2 - Comienzo hasta el Día 31 También en este estudio el anillo intravaginal se observó que era tan seguro como el gel vaginal, excepto por la observación de que la mayoría de pacientes en el grupo de tratamiento del anillo intravaginal tenían sangrado/manchado vaginal ligero cerca del final del tratamiento. Un sumario del sangrado/manchado por disrupción para los grupos de tratamiento y en personas individuales se muestra en las Tablas 5 y ,6, respectivamente .
Tabal 5: Sangrado/Manchado Vaginal Durante el Estudio para los Grupos de Tratamiento Anillo Vaginal de Gel Vaginal de Progesterona Progesterona 8% Total Visita (N=10) (N=11) (N=21) Pacientes Totales con Sangrado/Manchado 9 (90.00) 5 (45.45) 14 (66.67) Día 25 del Ciclo 5 (50.00) 4 (36.36) 9 (42.86) Día 26 del Ciclo 4 (40.00) 3 (27.27) 7 (33.33) Día 27 del Ciclo 4 (40.00) 1 (9.09) 5 (23.81 ) Día 28 del Ciclo 6 (60.00) 0 (0.00) 6 (28.57) Día 29 del Ciclo 8 (80.00) 0 (¾.00) 8 (38.10) Día 30 del Ciclo 9 (90.00) 0 (0.00) 9 (42.86) Día 31 del Ciclo 7 (70.00) 0 (0.00) 7 (33.33) Tabla 6 : Sumario del' Sangrado/Manchado Vaginal por Disrupcion en Personas Individuales 5 10 15 10 5 10 * los casos de sangrado vaginal después de la biopsia se reportaron por el sitio vía correo electrónico o teléfono; el sangrado vaginal después de la biopsia no se consideró como un AE, ya que es un resultado esperado del procedimiento; por lo tanto, la información anterior no se capturó en los CRFs, ni se introdujo en la base de datos ** decidualización irregular del estroma que proporciona un intervalo de apariencias de POD 8 a POD 11 10 Las personas con transformación endometrial, secretoria, adecuada en el ciclo falso quienes habían aceptado un donador de oocitos y se sincronizaron con este donador- fueron invitadas a participar en un ciclo de transferencia de embriones subsiguiente. Las personas se mantuvieron en el mismo tratamiento con progesterona al cual habían sido aleatorizados en el ciclo falso. Para las personas en el grupo del anillo intravaginal , se colocó un nuevo anillo intravaginal al momento de la transferencia; y el anillo intravaginal se programó para ser reemplazado semanalmente hasta que se realizó la prueba de embarazo 2 semanas después de la transferencia del embrión. Las personas en el grupo del gel vaginal continuaron autoadministrándose el gel vaginal dos veces al día hasta 2 semanas después de la transferencia del embrión. Si se detectó un embarazo, el reemplazo de estradiol .continuó durante un total de 8 semanas y la progesterona durante un total de 10 semanas después de la transferencia del embrión. Se realizó un ultrasonido pélvico en 8 semanas y 12 semanas para confirmar un embarazo clínico. El seguimiento de cualquier embarazo continuó hasta el alumbramiento.
Se evaluaron las tasas de embarazo bioquímico, embarazo clínico (de 8 a 12 semanas de embarazo) y nacimiento de bebés vivos. Un embarazó bioquímico se definió como un incremento transitorio en los niveles de hCG, seguido por una disminución. Un embarazo clínico se definió por medio de la visualización de un saco gestacional con movimiento cardíaco del feto en el ultrasonido. La medición primaria de eficacia en el ciclo de transferencia de embriones fue la tasa de embarazos clínicos en 8 semanas de embarazo, donde la' edad gestacional (duración del embarazo) en semanas se definió como que comenzaba 2 semanas antes de la transferencia del embrión, lo cual se correlacionaría en una mujer que ovula y tiene ciclos normalmente con el primer día de su último período menstrual. Las medidas secundarias de resultados en el ciclo de transferencia de embriones incluyeron tasas de embarazo clínico en 12 semanas de embarazo y tasas de nacimiento de bebés vivos.
Un total de 11 personas accedieron, con 9 personas sometiéndose a una transferencia de embriones. Hubo un total de 5 transferencias en el grupo de tratamiento de anillo intravaginal y 4 en el grupo de tratamiento de gel vaginal . De estas transferencias, 4 de 5 (80%) personas con anillo intravaginal y 1 de 4 (25%) personas con gel vaginal se embarazaron (confirmado 2 semanas después de la transferencia de embriones) dando por resultado 4 alumbramientos a término de un solo producto y un conjunto de dos gemelos que fueron alumbrados a las 34 semanas. Los resultados completos de los embarazos y nacimientos de bebés vivos se resumen en la Tabla 7. Los datos de personas individuales se muestran en la Tabla 8. No hubo embarazos bioquímicos y no hubo abortos en las personas embarazadas . Una de las personas embarazados con anillo intravaginal se descontinuó del estudio y se cambió! a progesterona intramuscular debido al patrón de sangrado a las 9 semanas de embarazo (7 semana después de la transferencia del embrión) .
Tabla 7: Tasas de Embarazo Bioquímico, Embarazo Clínico; y Nacimiento de Bebés Vivos * Una persona quien se embarazó en el grupo de VR de i . progesterona se descontinuó del estudio en la Semana 9 de embarazo debido al sangrado vaginal. Esta persona se cambió al grupo de progesterona IM y mantuvo el embarazo hasta el nacimiento de un bebé vivo.
Tabla 8 : Datos de la Persona Individual 15 Los eventos adversos emergentes con el tratamiento que se reportaron fueron similares entre los dos grupos de tratamiento, con algunas excepciones. Los descubrimientos vaginales/cervicales más adversos y el dolor abdominal se reportaron en el grupo de gel vaginal y más sangrado/manchado vaginal se reportó en el grupo de tratamiento de anillo vaginal. Un sumario de los eventos adversos se presenta en la Tabla 9. ¦ .
Tabla 9 : Eventos Adversos que Ocurren en >1 Persona Ciclo Falso Anillo vaginal N = 10 Gel Vaginal N = 11 Cualquier Evento Adverso 10 9 Metrorragia 9 o Dismenorrea 1 1 : Eritema en el cérvix 1 1 Complicaciones posteriores al 1 2 procedimiento Dolor abdominal 0 3 Ciclo de Transferencia de Embriones Anillo vaginal N = 5 Gel Vaginal N = 4 Cualquier Evento Adverso 5 3 Dispepsia 2 1 Náusea 2 1 Dolor abdominal inferior 1 2 Metrorragia 3 1 Dolor pélvico 2 1 Infección del tracto respiratorio superior 1 2 Cefalalgia 1 2 Hubo cuatro personas con descubrimientos vaginales y/o cervicales adversos en el ciclo falso; 3 en el grupo de gel vaginal y 1 en el grupo de anillo intravaginal . Los eventos adversos vaginales/cervicales que se reportaron para las personas con gel vaginal incluyeron ulceración de la cara cervical, eritema, irritación vaginal externa, hallazgos extremadamente blancos, hemorragia total, erosión cervical uterina y erosión vaginal con despelle amiento superficial. La paciente individual VR con hallazgos vaginales/cervicales se reportó que tenía eritema .
Durante el ciclo falso, se esperaba sangrado/manchado vaginal en ambos grupos de tratamiento en el día de, y hasta 2 días después, la biopsia endometrial (días 25-27 del ciclo) . Ninguna persona en el grupo de gel vaginal reportó algún sangrado/manchado vaginal desde los días 28-31 del ciclo, mientras que 9 de 10 personas lo hicieron en el grupo de anillo intravaginal (predominantemente manchado). Ninguna de las personas en el grupo de anillo intravaginal se descontinuó debido al sangrado/manchado durante el ciclo falso. El sangrado/manchado en el grupo de anillo intravaginal ocurrió principalmente cuando un anillo intravaginal se utilizó durante más de 7 días. El anillo intravaginal se diseñó como un anillo para 7 días y el segundo anillo intravaginal se dejó en su lugar durante 10 días en este estudio para evaluar el impacto de la extensión del uso del anillo más allá de 7 días en el caso de que el anillo se dejara inadvertidamente en su lugar durante períodos de tiempo más prolongados. El manchado vaginal para el grupo de anillo intravaginal ocurrió ya sea en el día o el día después de que el anillo intravaginal sería cambiado normalmente (en o después del día 28 del ciclo) .
Dentro del grupo de tratamiento de anillo intravaginal, no hubo reportes de irritación, incomodidad o problemas con las relaciones sexuales debido al anillo intravaginal. Además, no hubo descontinuaciones debido a :1a caída del anillo. No hubo eventos adversos serios, descontinuaciones debido a un evento adverso relacionado con el tratamiento o reportes de hemorragia vaginal durante el estudio.
En el ciclo de transferencia de embriones, ninguna de las personas tuvo sangrado o manchado vaginal antes de la prueba de embarazo. De las 5 personas quienes lograron un embarazo, 4 estaban utilizando el anillo intravaginal y 1 utilizó el gel vaginal. Tres de 4 tuvieron algún sangrado o manchado vaginal durante el embarazo en el grupo de tratamiento de anillo intravaginal, comenzando en el día 24-34 de la transferencia de embriones o en 6-7 semanas de gestación. El manchado/sangrado comenzó en el punto en el embarazo cuando los niveles de progesterona en el suero se incrementaron debido a la producción por líos trofoblastos . Una de las 4 personas embarazadas de tratamiento de anillo intravaginal se cambió, a progesterona intramuscular debido a un patrón de sangrado irregular en 7 semanas (después de la transferencia de embriones). Dos mujeres restantes tuvieron manchado ligero en 6-7 semanas lo cual no requirió ningún tratamiento. Las personas de gel vaginal no tuvieron sangrado o manchado vaginal antes ! o después de las pruebas de embarazo durante el período [de tratamiento. Es destacado que el embarazo de gemelos ocurrió en el grupo de anillo intravaginal y esta persona no experimentó manchado durante el embarazo .
Ejemplo 3 ¡ El anillo intravaginal del Ejemplo 1 se puede utilizar en un estudio para comparar la eficacia del anillo intravaginal con un gel vaginal de progesterona para la complementación de la fase lútea para la fertilización jin vitro. Este estudio será en mujeres que se sometan a ¡la fertilización in vitro con óvulos frescos. Múltiples sitios aleatorizarán aproximadamente 1300 mujeres elegibles en una relación 1:1 ya sea a un anillo intravaginal de progesterona o un gel vaginal de progesterona una vez ial día. La historia obstétrica, pasada, detallada se registrará, incluyendo la gravidez, paridad, abordos previos y embarazos ectópicos.
Los protocolos de supresión/estimulación ovárica serán un protocolo de regulación por decremento de Lupron*01 , (acetato de leuprolidá) con una combinación de FSH (hormona de estimulación de folículos) y un producto que contiene LH para la estimulación (hormona luteinizante) . La supresión tomará lugar durante el ciclo antes del ciclo de transferencia del embrión. Después de la supresión, ¡la estimulación comenzará una vez que se logre la regulaci n por decremento. La longitud de la estimulación dependerá de cada paciente, los protocolos estándar del sitio y/o |la discreción del investigador. Durante la estimulación, la paciente será supervisada para determinar cuando provocar la ovulación para la paciente con hCG (Gonadotropina Coriónica Humana) . La recuperación de óvulos ocurrirá aproximadamente 35-37 horas después de la administración de hCG y la transferencia de embriones ocurrirá 3 o 5 días después de la recuperación de los óvulos. La prueba |de embarazó en el suero se conducirá 2 semanas después de íla recuperación de los óvulos. Aquellas pacientes con hCG <5 mlU se descontinuarán del estudio. Aquellas pacientes con hCG >5 mlU continuarán la dosificación con progesterona hasta 12 semanas de embarazo, con una evaluación de tasas de embarazo clínico en 8 y 12 semanas de embarazo. Todos los embarazos . serán seguidos hasta la terminación para determinar las tasas de nacimientos de bebés vivos. La duración total del estudio será aproximadamente 10 meses para pacientes quienes se embarazaron y dieron a luz .
En cada caso,, a las pacientes se les administrará ya sea un anillo intravaginal de progesterona del Ejemplo 1 o el gel vaginal de progesterona. En cada caso, el' tratamiento con progesterona comenzará el día después de la recuperación de los óvulos y continuará hasta la semana 12 de embarazo (10 semanas después de la recuperación de los óvulos) .
A la mitad de las participantes registradas se les administrará el anillo intravaginal del Ejemplo 1, el cual se cambiará en un programa semanal, por lo cual el anillo intravaginal suministrará entre aproximadamente 10 mg de progesterona y aproximadamente 30 mg de progesterona (liberación in vivo) al paciente cada día durante aproximadamente siete días. Similarmente, para las pacientes a las cuales se administra el gel intravaginal ¡de progesterona, el tratamiento comenzará el día después de la recuperación de los óvulos y continuará hasta la semana !l2 de embarazo (10 semanas después de la recuperación de los óvulos)..
Los co-objetivos primarios en este estudio son la tasa de embarazos clínicos (es decir, la visualización de un saco gestacional con movimiento del corazón del feto presente en un ultrasonido) en 8 semanas de embarazo (6 semanas después de la recuperación de los óvulos) y 12 semanas de embarazo (10 semanas después de la recuperación de los óvulos) utilizando el anillo intravaginal del Ejemplo 1 o gel vaginal de progesteroná para proporcionar la complementación de progesteroná. En este estudio, el embarazo se define como que comienza 2 semanas antes de la recuperación de los óvulos. Los objetivos secundarios incluyen un estudio de la tasa de nacimientos de bebés vivos, la tasa de cancelación de ciclos, la tasa de abortos espontáneos, la tasa de embarazos bioquímicos, la tasa de embarazos ectópicos y la seguridad y tolerabilidad del anillo intravaginal del Ejemplo 1.
CONCLUSIÓN Todas las . diversas modalidades u opciones descritas en este documento se pueden combinar en cualquiera y la totalidad de variaciones. Mientras que la invención ha sido mostrada y descrita particularmente cbn referencia a algunas modalidades de la misma, será entendido por aquellas personas expertas en el campo qiie han sido presentadas a manera de ejemplo únicamente y no como limitación y se pueden hacer varios, cambios en la forma y detalles en las mismas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. De esta manera, la amplitud ; y alcance de la presente invención no deben ser limitados por ninguna de las modalidades ejemplares descritas anteriormente, sino que se deben definir únicamente de acuerdo con las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes .
Todos los documentos citados en este documento, inclusive artículos o resúmenes de publicaciones periódicas, solicitudes de patente de los Estados Unidos o extranjeras publicadas o correspondientes, patentes expedidas o extranjeras o cualquier otro documento, se incorporan cada uno completamente a manera de referencia en este documento, inclusive todos los datos, tablas, figuras y texto presentados, en los documentos citados.

Claims (52)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método está caracterizado porque comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de progesterona; (b) un elastomero de polisiloxano; y (c) ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en o donde el elastomero de polisiloxano está presente en una concentración de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la progesterona se dispersa homogéneamente en el elastomero de polisiloxano.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el elastomero de polisiloxano es un elastomero de diorganopolisiloxano .
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el elastomero de diorganopolisiloxano es un elastomero de dimetilpolisiloxano .
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el elastomero de dimetilpolisiloxano comprende además una reticulación de dimetilmetilhidrógeno-polisiloxano .
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables están presentes en una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso total del anillo.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la progesterona está presente en una concentración de aproximadamente 15% ! a aproximadamente 30% en peso total del anillo.
8. El método de conformidad con li a reivindicación 1, caracterizado porque la progesterona se libera a una tasa estable durante aproximadamente 1 dial a aproximadamente 14 días. '
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la progesterona se libera a una tasa estable durante aproximadamente 1 día -a aproximadamente 10 días.
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la progesterona se libera a una tasa estable durante aproximadamente 1 día' a aproximadamente 7 días .
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el elastómero de polisiloxano es un elastómero de dimetilpolisiloxano 'en donde la relación de progesterona con respecto al elastómero es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, la progesterona es dispersada de manera homogénea en el elastómero, la relación de progesterona con respecto: a los ásteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso es i de aproximadamente 1:0.1 a aproximadamente 1:100 y eri donde j la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente. !
12. El método de conformidad con la I reivindicación. 1, caracterizado porque el anillo intravaginal comprende: (a) de aproximadamente 15% j a aproximadamente 25% en peso de progesterona; (b) de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en peso de un elastómero de dimetilpolisiloxano ; y (c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de ásteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastómero y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal - monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después . de la administración a la paciente.
13. Un anillo intravaginal monolítico para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el anillo está caracterizado porgue comprende: (a) de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de progesterona; (b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso de elastomero de polisiloxano; y (c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero.
14. Un proceso para hacer un anillo intravaginal monolítico, el proceso está caracterizado porque comprende: (a) mezclar progesterona, ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso farmacéuticamente aceptables y un polisiloxano para formar una mezcla homogénea; (b) colocar la mezcla homogénea en un molde; y (c) curar el molde de aproximadamente 60 SC a aproximadamente 180 SC, en donde el polisiloxano está presente en una concentración de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el polisiloxano es bloqueado en los extremos por vinilo.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el polisiloxano es dimetilpolisiloxano .
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque comprende además mezclar un segundo polisiloxano en la mezcla homogénea antes de colocarla en el molde.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el segundo polisiloxano es un reticulador.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el reticulador es dimetilmetilhidrógeno-polisiloxano .
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la colocación de la mezcla homogénea es por medio de una inyección.
21. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 10 mg/dia a aproximadamente 40 mg/día in vivo.
22. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 30 mg/día in vivo.
23. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 25 mg/día in vivo.
24. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el anillo intravaginal es reemplazado después de ' aproximadamente ; 7 días subsiguientes a la administración a la paciente.
25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el anillo intravaginal es reemplazado después de aproximadamente : 7 días subsiguientes a la' administración a la paciente. '
26. Un método para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el método es'tá caracterizado porque comprende administrar a la paciente un anillo intravaginal monolítico que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de progesterona; (b) un elastomero de polisiloxano; y (c) un aceite farmacéuticamente aceptable, en donde el elastomero de polisiloxano está presente en una concentración , de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero de polisiloxano.
28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el elastomero de polisiloxano es un elastomero de diorganopolisiloxano.
29. El método de conformidad. con la ' reivindicación 28, caracterizado porque el elastomero de diorganopolisiloxano es un elastómero de dimetilpolisiloxano .
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el elastómero de diorganopolisiloxano comprende además una reticulación de dimetilmetilhidrógeno-polisiloxano .
31. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el aceite farmacéuticamente aceptable está presente en una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso total del anillo.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el aceite farmacéuticamente aceptable se selecciona de aceite mineral, aceite de silicona y combinaciones de los mismos.
33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el aceite farmacéuticamente aceptable es un aceite mineral .
34. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porgue la progesterona está presente en una concentración de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% en peso total del anillo.
35. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el anillo intravaginal comprende: la progesterona, un elastómero de dimetilpolisiloxano y un aceite farmacéuticamente aceptable, en una relación de aproximadamente 4:15:1, respectivamente, , en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente.
36. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el anillo intravaginal comprende: (a) de aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de progesterona; (b) de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en peso de un elastomero de dimetilpolisiloxano; y (c) de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastomero y en donde la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a la paciente.
37. Un anillo intravaginal monolítico para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente necesitada del mismo, el anillo está caracterizado porque comprende: (a) de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de progesterona; (b) de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso de elastomero de polisiloxano ; y (c) de aproximadamente 0 . 1% a aproximadamente 10% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable, en donde la progesterona se dispersa de manera homogénea en el elastómero.
38 . Un proceso para hacer un anillo intravagihal monolítico, el proceso está caracterizado porque comprende: (a) mezclar progesterona,. un aceite farmacéuticamente aceptable y un polisiloxano para formar una mezcla homogénea; y (b) colocar la mezcla homogénea en un molde, i en donde el polisiloxano . está présente en una concentración de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en peso total del anillo.
39 . El proceso de conformidad con la reivindicación 38 , caracterizado porque la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico en una ta a estable durante hasta aproximadamente 10 días después de la administración a una paciente.
40 . El proceso de conformidad con la reivindicación 3.8 , caracterizado porque la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico durante hasta aproximadamente 14 días después de la administración a una paciente. ;
41 . El proceso de conformidad con la reivindicación 38 , caracterizado . porque la progesterona se libera del anillo intravaginal monolítico en una tasa estable durante hasta aproximadamente 18 días después de la administración a una paciente.
42. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el polisiloxano es bloqueado en los extremos por vinilo.
43. El proceso de . conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el polisiloxano es dimetilpolisiloxano .
44. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque comprende además mezclar un segundo polisiloxano- en la mezcla homogénea antes de colocarla en el molde.
45. El proceso de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el segundo polisiloxano es un reticulador.
46. El proceso de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el reticulador es dimetilmetilhidrógeno-polisiloxano .
47. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la colocación de la mezcla homogénea es por medio de una inyección.
48. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 40 mg/día in vivo.
49. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 30 mg/día in vivo.
50. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la progesterona se libera del anillo intravaginal de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 25 mg/día in vivo.
51. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el anillo intravaginal es reemplazado después de aproximadamente 7 días subsiguientes a la administración a la paciente.
52. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el anillo intravaginal es reemplazado después de aproximadamente 7 días subsiguientes a la administración a la paciente.
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