BRPI0822894B1 - composições para cuidado bucal para proteger os dentes de um indivíduo contra erosão - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES PARA CUIDADO BUCAL PARA PROTEGER OS DENTES DE UM INDIVÍDUO CONTRA EROSÃO".

Campo Técnico A presente invenção refere-se a composições para tratamento bucal e métodos de uso para otimizar e manter a saúde geral e a aparência dos dentes. As presentes composições compreendem combinações de ingredientes para tratamento bucal que agem em conjunto para fornecer benefícios que incluem agentes microbicidas, prevenção da placa dental, prevenção de gengivite, mineralização e maior absorção de fluoreto, prevenção de cáries, de cálculo, agentes de controle da sensibilidade, e prevenção de manchas junta mente com resistência aprimorada dos dentes contra desmi-neralização ou dissolução erosiva e prevenção de danos aos dentes resultantes da exposição subsequente a produtos químicos erosivos como alimentos e bebidas ácidas.

Antecedentes da Invenção Produtos para tratamento bucal como pastas dentais e enxa-guatórios bucais são utilizados rotineiramente por consumidores como parte de seus regimes higiênicos de tratamento bucal. Os produtos para tratamento bucal são formulados para fornecer benefícios de higiene terapêuticos e cosméticos. Os benefícios terapêuticos incluem prevenção de cáries, obtida tipicamente mediante o uso de vários sais de fluoreto; prevenção de gengivite mediante o uso de agentes antimicrobianos como triclosan, cloreto de cetilpiridínio, fluoreto estanhoso, citrato de zinco ou óleos essenciais; e controle da hipersensibilidade mediante o uso de ingredientes como cloreto de estrôncio, fluoreto estanhoso ou nitrato de potássio. Os benefícios cosméticos incluem o controle da formação de placa e cálculo, a remoção e a prevenção de manchas dos dentes, bran-queamento dos dentes, refresca π cia do hálito, e melhoria geral da impressão sensorial bucal que pode ser amplamente caracterizada como estética da impressão sensorial na boca. Por exemplo, agentes como sais de pirofosfato têm sido usados como agentes antítártaro e agentes poliméricos como polímeros fosforilados condensados, polifosfonatos e polímeros carboxilados têm sido usados em composições para tratamento bu-cal para fornecer benefícios que incluem condicionamento da superfície dental e controle de tártaro, formação de manchas e adstringência. Para ilustrar melhor, a patente U.S. n° 6.555.094 cedida à mesma requerente Glandorf, et al. apresenta composições para tratamento bucal que compreendem uma fonte de íons estanhosos, uma fonte de íons de fluoreto, e um agente ativo de superfície mineral poliméricos que liga o estanho, em que as composições fornecem atividade microbicida eficaz para redução da placa e gengivi-te com efeitos colaterais mínimos de formação de manchas nos dentes e adstringência. As composições fornecem simultaneamente redução e controle de cálculo supragengival. Descrições adicionais relacionadas ao uso de polifosfato como agente ativo de superfície mineral em composições para tratamento bucal incluem as patentes U.S. n° 5.939.052; U.S. n° 6.187.295; U.S. n° 6.350.436; e U.S. n° 6.190.644 cedidas à mesma requerente.

Um outro benefício que é cada vez mais importante para uma saúde bucal completa é fornecer proteção e resistência dos dentes contra erosão e desgaste, que é uma perda permanente da substância dentária a partir da superfície devido à ação de produtos químicos, como abrasivos ásperos e ácidos. A erosão dental pode ser causada por fatores extrínsecos ou intrínsecos. A erosão extrínseca é o resultado do consumo oral de ácidos dietários como bebidas ácidas ou sucos de frutas e fatores ambientais como a exposição à contaminação presente no ar ou à água ácida em piscinas. A erosão intrínseca é causada, por exemplo, por ácidos endógenos produzidos no estômago e que entram em contato com os dentes durante os processos de vômito, regurgitação ou refluxo. A causa principal da regurgitação e do vômito induzido são condições de transtorno alimentar como vômito por ansiedade, anorexia ou bulimia (Moss, 1998, Int. Den. J., 48, 529). A incidência e gravidade da erosão dental elevam-se com o aumento do consumo de bebidas ácidas e sucos. O pH e a acidez titulável de bebidas ácidas foram identificados como os principais agentes causadores do início e do progresso da erosão dental (Lussi, 1995, Caries Res. 29, 349). Dessa forma, têm sido apresentados métodos para modificar produtos alimentares e bebidas ácidas para evitar seu efeito erosivo sobre os dentes. Consulte, por exemplo, a patente U.S. n° 5.108.761 e o documento WO 01/52796 ambos atribuídos à The Procter & Gamble Company; as patentes U.S. n° 6.383.473; U.S. n° 6.319.490; o documento WO 01/72144; e o documento WO 00/13531 todos atribuídos a SmithKline Beecham; o documento CA 1018393 atribuído à General Foods Corporation; a patente U.S. n° 3.471.613 e o documento BE 638645, ambos atribuídos à Colonial Sugar Refining Co; e a patente U.S. n° 4.853.237 atribuída à Sinebrychoff Oy. Além disso, foram apresentadas descrições de composições para tratamento bu-cal que compreendem agentes indicados para fornecer aos dentes benefícios antierosão ou de resistência a ácido. Consulte, por exemplo, o documento JP 2001/158725; as patentes U.S. n° 4.363.794 e U.S. n° 4.335.102 todas atribuídas à Lion Corporation; a patente U.S. n° 5.130.123 atribuída à The University of Melbourne; os documentos WO 99/08550 e WO 97/30601 ambos atribuídos a SmithKline Beecham; a patente U.S. n° 3.914.404, atribuída à Dow Chemical Co.; e a patente U.S. n° 3.105.798, atribuída à The Procter & Gamble Co.

Um mecanismo para fornecer proteção contra erosão e manter a integridade dos dentes é descrito na patente U.S. n° 6.685.920 mediante o uso de composições bucais que compreendem certos agentes químicos que têm afinidade com a superfície dental. Esses agentes ligam-se à superfície dental ou formam compostos ou complexos insolúveis sobre a superfície dental, formando assim uma película ou camada protetora. Exemplos de agentes úteis são os agentes ativos de superfície mineral poliméricos como polímeros fosforilados, em particular polifosfatos que se ligam aos dentes, ou íons metálicos como estanho, zinco ou cobre que formam compostos insolúveis que se depositam sobre os dentes, e combinações dos mesmos. O revestimento polimérico ou o precipitado insolúvel depositado sobre os dentes agem como uma camada protetora que evita que produtos químicos erosivos entrem em contato com a superfície dental e removam os tecidos duros dos dentes.

As cáries são um outro condicionamento que é prejudicial à saúde e à integridade estrutural dos dentes. O processo de formação de cáries dentais resulta em perda de minerais de fosfato de cálcio no substrato dental induzida pela produção localizada de ácidos microbiológicos formadores de placa a partir de substratos dietários fermentáveis. Se permitido progredir, o processo de formação de cáries resulta em perda suficiente de minerais dos dentes, que se manifesta como uma perda da integridade estrutural e formação de uma cárie. (G.H. Nancollas, "Kinetics of de- and remineralization," páginas 113 a 128; A. Thylstrup, J.D.B. Featherstone and L. Fredebo, "Sur-face morphology and dynamícs of earíy enamel caries development," páginas 165 a 184 em: Demineralisation and Remineralisation of the Teeth. IRL Press Ltd., (1983). S.A. Leach and W.M. Edgar, editores). O processo de formação de cáries não é contínuo, mas é descrito por períodos cíclicos de perda de minerais dos dentes, particularmente após a ingestão de carboidra-tos fermentáveis, seguidos de períodos de nenhuma perda de minerais ou mesmo reparo de minerais em regiões locais danificadas. Remineralização refere-se ao processo de reparação da estrutura dental danificada por ácido - obtida pela recristalização dos sais minerais na arquitetura dental. Os processos de remineralização são um recurso protetor natural da saliva contra a formação de cáries dentais, uma vez que a saliva é supersaturada com sais minerais de fosfato de cálcio dos dentes. A remineralização é acelerada por íons de fluoreto em uma solução que aumenta a supersaturação local em termos de deposição de fosfato de cálcio fluorado. Absorção de fluoreto ou fluoretação refere-se à captura de fluoreto nos substratos dentais resultante de tratamentos tópicos com agentes de fluoreto. Frequentemente, mas não sempre, dentes remineralizados a partir de tratamentos apresentam aumentos na absorção e retenção de fluoreto. Desmineralização é o processo de perda de minerais dos dentes causada por ácidos formadores de placa ou ácidos dietários. A desmineralização pode ocorrer nas superfícies dentais ou abaixo das superfícies dentais dependendo da composição de ácidos, da concentração e do pH. Além disso, dentes com elevada remineralização e absorção e retenção de fluoreto apresentam também maior resistência à desmineralização causada por ácidos. Os processos de incorporação de fluoreto nos dentes, remineralização e resistência à desmineralização representam mecanismos primários para a redução de cáries dentárias ou outros danos causados por ácidos.

Além de agentes de fluoreto, é também vantajoso incorporar agentes antimicrobianos em composições para tratamento bucal para controlar as bactérias da placa e evitar a formação de placa e a produção de ácidos, que é um pré-requisito do processo de formação de cáries.

Dessa forma, o tratamento bucal diário em casa exige produtos com múltiplos ingredientes operando por diferentes mecanismos para fornecer a gama completa de benefícios terapêuticos e estéticos, que incluem prevenção contra cáries, agentes microbicidas, prevenção contra gengivite, prevenção contra a formação de placa, controle da sensibilidade, agentes anticálculo e antierosão, bem como prevenção de odores desagradáveis, refrescância e hidratação da boca, remoção de manchas, controle do aparecimento de manchas e branqueamento dos dentes. A formulação de produtos para tratamento bucal que contêm diferentes ingredientes para fornecer a gama necessária de benefícios apresenta, portanto, um desafio no sentido de que tais ingredientes precisam agir em harmonia e não interferir uns nas atividades dos outros. A presente invenção é, dessa forma, dirigida a composições para tratamento bucal que compreendem compostos de organofos-fato selecionados que fornecem proteção contra a erosão e o desgaste dos dentes em combinação com um ou mais ativos para tratamento bucal incluindo agentes de fluoreto, agentes antiplaca/antimicrobianos e agentes anticálculo.

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a composições para tratamento bucal que compreendem compostos de organofosfato ativos de superfície selecionados para fornecer proteção aos dentes contra a erosão causada pela ação de produtos químicos, como abrasivos ásperos e ácidos. Os compostos de organofosfato ativos de superfície são aderentes aos dentes, os grupos fosfato ligam-se o cálcio nos dentes e, dessa forma, evitam a perda de cálcio resultante da dissolução quando em contato com ácidos. O composto de organofosfato pode também depositar uma camada superficial protetora que evita o contato dos dentes com substâncias erosivas. Os compostos de organofosfato selecionados contêm um ou mais grupos fosfato e são combinados em uma composição para tratamento bucal com um ou mais de um agente de íon de fluoreto, um agente microbicida, de preferência selecionado a partir de compostos de amônio quaternário e sais de metais poli-valentes, um agente anticálculo e tensoativo adicional, para fornecer benefícios que incluem maior proteção contra a erosão, contra a formação de cáries e da placa, e de prevenção contra a formação de manchas conforme demonstrado pela absorção otimizada de fluoreto, remineralização, resistência à desmineralização causada por ácidos e atividades microbicida, resultando na saúde geral, integridade estrutural e aparência aprimoradas dos dentes.

Estes e outros aspectos, bem como características e vantagens da presente invenção, ficarão aparentes aos versados na técnica a partir da leitura da descrição detalhada apresentada a seguir.

Descrição Detalhada da Invenção Embora o relatório descritivo termine com reivindicações que particularmente apontam e distintamente reivindicam a invenção, acredita-se que a mesma será melhor compreendida a partir da descrição a seguir.

Todas as porcentagens e razões utilizadas mais adiante neste documento são expressas em peso do total da composição, exceto onde indicado em contrário. Todas as porcentagens, razões e teores de ingrediente mencionados neste documento têm por base uma quantidade real do dito ingrediente, e não incluem solventes, cargas ou outros materiais com os quais o ingrediente possa estar combinado sob a forma de um produto disponível comercialmente, exceto onde indicado em contrário.

Todas as medições aqui mencionadas são feitas a 25°C, salvo disposição em contrário.

Para uso na presente invenção, "que compreende" significa que outras etapas e outros componentes que não afetam o resultado final podem ser adicionados. Esse termo abrange os termos "que consiste em" e "que consiste essencialmente em".

Para uso na presente invenção, a palavra "incluem" e suas variantes destinam-se a serem não limitadoras, de modo que a menção de itens em uma lista não implica na exclusão de outros itens similares que também possam ser úteis nos materiais, composições, dispositivos e métodos desta invenção.

Para uso na presente invenção, as palavras "preferencial", "de preferência" e suas variantes referem-se a modalidades da invenção que conferem determinados benefícios, sob determinadas circunstâncias. No entanto, outras modalidades também podem ser preferenciais sob circunstâncias iguais ou diferentes. Além disso, a menção de uma ou mais modalidades preferenciais não implica que outras modalidades não sejam úteis e não se destina a excluir outras modalidades do escopo da invenção.

Para uso na presente invenção, o termo "composição para tratamento oral" significa um produto que, em seu uso normal, não é intencionalmente deglutido para propósitos de administração sistêmica de agentes terapêuticos, mas sim retido na cavidade oral durante tempo suficiente para que entre em contato com, substancialmente, todas as superfícies dentais e/ou tecidos bucais, para propósitos de atividade oral. A composição para tratamento bucal pode estar sob diversas formas, inclusive creme dental, dentifrício, gel dental, gel subgengival, enxaguatório bucal, musse, espuma, produtos para dentaduras, nebulizador bucal, pastilha, tablete mastigável ou goma para mascar. A composição para tratamento oral pode também ser incorporada sobre fitas ou filmes para aplicação direta ou fixação nas superfícies bucais. O termo "dentifrício", para uso na presente invenção, inclui formulações sob a forma de pasta, gel, líquido, pó ou tablete, exceto onde especificado em contrário. A composição dentifrícia pode ser uma composição em fase única, ou pode ser uma combinação de duas ou mais composições dentifrícias separadas. A composição dentifrícia pode estar sob qualquer forma desejada, como com listras profundas, com listras superficiais, em múltiplas camadas, com um gel circundando a pasta, ou qualquer combinação dos mesmos. Cada composição dentifrícia em um dentifrício compreendendo duas ou mais composições separadas pode estar contida em um compartimento fisicamente separado em um dispensador, sendo dispensadas lado a lado. O termo "dispensador", para uso na presente invenção, significa qualquer bomba, tubo ou recipiente adequado para dispensação de composições como dentifrícios. O termo "dentes", para uso na presente invenção, refere-se a dentes naturais bem como a dentes artificiais ou próteses dentárias. O termo "veículo aceitável para uso bucal" se refere a materiais seguros e eficazes bem como a aditivos convencionais usados nas composições para tratamento bucal incluindo, mas não se limitando a, uma ou mais fontes de íon de fluoreto, agentes anticálculo ou antitártaro, agentes antimi-crobianos, tampões, abrasivos como sílica, sais de bicarbonato de metal alcalino, materiais espessantes, umectantes, água, tensoativos, dióxido de titânio, sistema de sabor e aroma, sistemas adoçantes, xilitol e agentes colo-rantes.

Os ingredientes ativos e outros ingredientes aqui utilizáveis podem ser categorizados ou descritos por seus benefícios cosméticos e/ou terapêuticos ou por seus postulados modos de ação ou função. No entanto, deve-se compreender que o ingrediente ativo e outros ingredientes úteis à presente invenção podem, em alguns casos, propiciar mais de uma função ou mais de um benefício cosmético e/ou terapêutico, ou podem operar por meio de mais de um modo de ação. Portanto, as classificações feitas aqui têm apenas fins de conveniência e não devem limitar o uso do ingrediente à aplicação ou aplicações particularmente indicadas.

Na presente invenção, os termos "tártaro" e "cálculo" são usados de maneira intercambiável e referem-se a biofilmes de placa dental mi-neralizados. A presente invenção refere-se ao uso de composições bucais que contêm compostos de organofosfato ativos de superfície selecionados em combinação com um ou mais agentes de íon de fluoreto; agentes antimi-crobianos, de preferência selecionados a partir de tipos catiônicos como cloreto de cetilpiridínio (CCP), brometo de domifeno e íons metálicos polivalen-tes incluindo estanho, zinco e cobre; e agentes anticálculo como polifosfatos inorgânico. As composições compreendem também um ou mais tensoativos, de preferência dos tipos aniônico, catiônico ou anfotérico. As presentes composições fornecem proteção eficaz contra a erosão dental resultante da ligação dos minerais de cálcio nos dentes (hidróxi apatita) e/ou a deposição sobre a superfície dental de uma camada superficial protetora que compreende o composto de organofosfato. O revestimento de proteção à superfície proporciona o controle das características de superfície dental, incluindo a modificação das propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas da superfície bem como a resistência à ação dos ácidos. Os compostos de organofosfato ativos de superfície da presente invenção podem também fornecer efeitos desejados de condicionamento de superfície incluindo: 1) dessorção eficaz de porções de proteínas da película adsorvidas indesejáveis, em particular aquelas associadas à ligação de manchas nos dentes, desenvolvimento de cálculos e atração de espécies microbianas indesejáveis e 2) manutenção dos efeitos desejados de condicionamento de superfície e controle da película durante períodos prolongados após o uso do produto, incluindo pós-escovação e durante períodos mais prolongados. O efeito da modificação das propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas da superfície podem ser medidos em termos de mudanças dos ângulos de contato em água, uma diminuição relativa indicando uma superfície mais hidrofílica um aumento relativo indicando uma superfície mais hidrofóbica. Descobriu-se que as propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas da superfície devem ser equilibradas para otimizar a obtenção dos benefícios das presentes composições que compreendem os compostos de organofosfato ativos de superfície. Muitos desses compostos de organofosfato preferenciais fornecem também controle de tártaro ou atividades de prevenção de formação de manchas/branqueamento ou condicionamento da superfície, fornecendo, portanto, múltiplas ações clínicas para a melhoria da saúde geral e da estrutura dos dentes, bem como da aparência e da impressão tátil dos dentes.

Os agentes organofosfato ativos de superfície têm uma forte afinidade pela superfície do esmalte e têm propensão de ligação à superfície suficiente para dessorver proteínas da película e permanecer fixos nas superfícies do esmalte. Exemplos adequados de compostos de organofosfato são mono, di ou triésteres representados pela seguinte estrutura geral na qual Z1, Z2, ou Z3 podem ser idênticos ou diferentes, sendo que ao menos um é uma porção orgânica, de preferência selecionada a partir de um grupo alquila ou alquenila linear ou ramificado, de 1 a 22 átomos de carbono, opcionalmente substituído por um ou mais grupos fosfato; alquila ou alquenila alcoxilada, (poli)sacarídeo, poliol ou grupo poliéter.

Alguns agentes preferenciais incluem ésteres de fosfato de alquila ou alquenila representados pela seguinte estrutura: na qual R1 representa um grupo alquila ou alquenila linear ou ramificado de 6 a 22 átomos de carbono, opcionalmente substituído por um ou mais grupos fosfato; nem são, individual e separadamente, de 2 a 4; e a e b são, individual e separadamente, de 0 a 20; Z2 e Z3 podem ser idênticos ou diferentes; cada um representa hidrogênio, metal alcalino, amônio, alquilamina protonada ou alquilamina funcional protonada como um alcanol amina, ou um grupo R1— (OCnH2n)a(OCmH2m)b—· Exemplos de agentes adequados incluem fosfatos de alquila e (poli)alcóxi alquila como fosfato de laurila (nomes comerciais MAP 230Ke MAP 230T, disponíveis junto à Croda); cetearete-10 fosfato PPG5 (disponível junto à Croda, sob o nome comercial de Crodaphos SG); fosfato de lauret-1 (nomes comerciais MAP L210, disponível junto à Rhodia; Phosten HLP-1, junto à Nikko Chemical; ou Sunmaep L, junto à Sunjin); fosfato de lauret-3 (nomes comerciais MAP L130, disponível junto à Rhodia; ou Foamfos L-3, junto à Alzo; ou Emphiphos DF 1326, junto à Huntsman Chemical); fosfato de lauret-9 (nome comercial Foamfos L-9, disponível junto à Alzo); fosfato de trilauret-4 (nomes comerciais Hostaphat KL 340D, disponível junto à Clariant; ou TLP-4, junto à Nikko Chemical); C12-18 PEG 9 fosfato (nome comercial Crafol AP261, disponível junto à Cognis); dilaurete-10 fosfato de sódio (nome comercial DLP-10, junto à Nikko Chemical). Agentes particularmente preferenciais são poliméricos, por exemplo, os que contêm grupos alcóxi de repetição como a porção polimérica, em particular 3 ou mais grupos etóxi, propóxi isopropóxi ou butóxi.

Agentes de organofosfato polimérico adequados adicionais incluem fosfato de dextrano, fosfato poliglicosídeo, fosfato alquil poliglicosídeo, fosfato de poliglicerila, fosfato de alquil poliglicerila, fosfatos de poliéter e fosfatos de poliol alcoxilado. Alguns exemplos específicos são fosfato de PEG, fosfato de PPG, fosfato de alquila PPG, fosfato de PEG/PPG, fosfato de alquila PEG/PPG, fosfato de PEG/PPG/PEG, fosfato de dipropileno glicol, fosfato de PEG glicerila, fosfato de PBG (polibutileno glicol), fosfato de PEG ciclodextrina, fosfato de PEG sorbitano, fosfato de PEG alquil sorbitano e fosfato de PEG metil glicosídeo.

Fosfatos não poliméricos adequados incluem fosfato de alquil monoglicerídeo, fosfato de alquil sorbitano, fosfato de alquil metil glicosídeo, fosfato de alquil sacarose.

Os organofosfatos particularmente preferenciais para uso como agentes antierosão são aqueles compatíveis e estáveis com outros componentes da composição para tratamento bucal como fluoreto e agentes catiô-nicos, especificamente microbicidas como cloreto de cetilpiridínio (CCP), brometo de domifeno e íons metálicos como estanhoso, cobre e zinco, permitindo, dessa forma, formulações simples de dentifrício ou de enxaguatório bucal de fase única. Mais importante ainda, o agente organofosfato não interferirão com a atividade de outros ativos, especificamente suas atividades de fiuoretação, mineralização e microbicida conforme demonstrado nos exemplos abaixo. A quantidade de agentes organofosfato necessária é uma quantidade eficaz para fornecer a proteção contra erosão devido a substâncias ácidas ou abrasivas. De preferência, a proteção durará ao menos cerca de uma hora após o uso da composição. Uma quantidade eficaz de agente organofosfato situa-se tipicamente na faixa de cerca de 0,01% a cerca de 35%, de preferência de cerca de 0,035% a cerca de 20%, com mais preferência de cerca de 0,035% a cerca de 10%, e com a máxima preferência de cerca de 0,035% a cerca de 5%, em peso, do total da composição bucal.

As presentes composições compreendem também uma ou mais fontes de íons de fluoreto; um agente microbicida, de preferência um agente microbicida catiônico como compostos de amônio quaternário e íons metálicos polivalentes; e um agente anticálculo. Esses e outros componentes opcionais (coletivamente chamados de veículos ou excipientes aceitáveis para uso bucal) das presentes composições são descritos nos parágrafos a seguir juntamente com alguns exemplos não-limitadores. Os materiais veículos aceitáveis para uso oral incluem um ou mais excipientes ou diluentes sólidos ou líquidos compatíveis, os quais são adequados para administração oral tópica. O termo "compatível" significa que os componentes da composição são capazes de serem misturados sem que ocorra alguma interação que reduza substancialmente a estabilidade e/ou eficácia da composição. Veículos ou excipientes adequados são bem conhecidos na técnica. Sua seleção dependerá de considerações secundárias como gosto, custo e estabilidade durante o armazenamento, etc.

Fonte de fluoreto É comum a presença de um composto de fluoreto em dentifrí-cios e outras composições bucais em uma quantidade suficiente para fornecer uma concentração de íon de fluoreto na composição de cerca de 0,0025% a cerca de 5,0%, em peso, de preferência de cerca de 0,005% a cerca de 2,0%, em peso, para fornecer eficácia contra cáries. Conforme discutido anteriormente, a prevenção de cáries é essencial para a saúde geral e a integridade dos dentes. Uma ampla variedade de materiais que produzem íons de fluoreto pode ser empregada como fonte de fluoreto solúvel nas presentes composições. Exemplos de materiais que fornecem íons de fluoretos adequados são encontrados na patente U.S. n° 3.535.421, concedida a Bri-ner et al., e na patente U.S. n° 3.678.154 concedida a Widder et al. As fontes de íon de fluoreto representativas incluem: fluoreto estanhoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amina, monofluoro fosfato de sódio, fluoreto de índio e muitos outros.

Agente Microbicida As presentes composições podem incluir um agente microbicida, de preferência um agente microbicida à base de amônio quaternário para fornecer eficácia bactericida, isto é, eficácia em exterminar, e/ou alterar o metabolismo, e/ou suprimir o crescimento de micro-organismos que causam infecções e doenças tratáveis topicamente da cavidade bucal, como placa, cáries, gengivite e doença periodontal.

Os compostos microbicidas à base de amônio quaternário usados nas composições da presente invenção incluem aqueles nos quais um ou dois dos substitutos no nitrogênio quaternário tem um comprimento da cadeia carbônica (tipicamente um grupo alquila) com cerca de 8 a cerca de 20, tipicamente de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono, enquanto os demais substitutos (tipicamente um grupo alquila ou benzila) têm um número mais baixo de átomos de carbono, como de cerca de 1 a cerca de 7 átomos de carbono, tipicamente grupos metila ou etila. São exemplos típicos de agentes bactericidas à base de amônio quaternário: brometo de dodecil trimetil amônio, cloreto de tetradecilpiridínio, brometo de domifeno, cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio, brometo de dodecil dimetil (2-fenóxi etil) amônio, cloreto de benzil dimetil estearil amônio, cloreto de cetilpiridínio, 5-amino-1,3-bis(2-etil hexil)-5-metil hexa-hidro pirimidina quaternizada, cloreto de benzal-cônio, cloreto de benzetônio e metil cloreto de benzetônio. Outros compostos são bis[4-(R-amino)-1-piridínio] alcanos, conforme apresentado na U.S. N° 4.206.215, concedida a Bailey em 3 de junho de 1980. Os compostos de piridínio são os compostos de amônio quaternário preferenciais, sendo particularmente preferencial o cetilpiridínio, ou os sais de haleto de tetradecilpiri-dínio (isto é, cloreto, brometo, fluoreto e iodeto). É da máxima preferência o cloreto de cetilpiridínio. Os agentes microbicidas à base de amônio quaternário são incluídos na presente invenção em teores de ao menos cerca de 0,035%, de preferência de cerca de 0,045% a cerca de 1,0%, com mais preferência de cerca de 0,05% a cerca de 0,10% em peso da composição.

Conforme descrito no pedido WO 05/072693 cedido à mesma requerente, a biodisponibilidade e atividade dos microbicidas à base de amônio quaternário são negativamente afetadas particularmente por tensoa-tivos aniônicos, que são ingredientes comuns de formulações para tratamento bucal. Dessa forma, é particularmente surpreendente que alguns dos presentes compostos de organofosfato ativos de superfície e aniônicos fossem compatíveis com microbicidas à base de amônio quaternário como CPC, no sentido de que a biodisponibilidade e a atividade microbicida são significativamente afetadas.

As presentes composições podem compreender uma fonte de íons metálicos que fornece íons estanhosos, íons de zinco, íons de cobre, ou misturas dos mesmos como o agente microbicida. A fonte de íons metálicos pode ser um composto solúvel ou escassamente solúvel de estanhoso, zinco, ou cobre com contraíons inorgânicos ou orgânicos. Alguns exemplos incluem fluoreto, cloreto, clorofluoreto, acetato, hexafluorozirconato, sulfato, tartarato, gluconato, citrato, malato, glicinato, pirofosfato, metafosfato, oxala-to, fosfato, sais de carbonato e óxidos de estanho, zinco e cobre.

Descobriu-se que os íons de estanhoso, zinco e cobre ajudam a reduzir a gengivite, a placa e a sensibilidade e fornecem benefícios de melhoria do hálito. Uma quantidade eficaz é definida como ao menos cerca de 50 ppm a cerca de 20.000 ppm de íons metálicos da composição total, de preferência de cerca de 500 ppm a cerca de 15.000 ppm. Com mais preferência, os íons metálicos estão presentes em uma quantidade de cerca de 3.000 ppm a cerca de 13.000 ppm e, com mais preferência ainda, de cerca de 5.000 ppm a cerca de 10.000 ppm. Essa é a quantidade total de íons metálicos (estanho, zinco, cobre e misturas dos mesmos) para aplicação na superfície dental.

Os dentifrícios contendo sais estanhosos, particularmente fluo-reto estanhoso e cloreto estanhoso, são descritos na patente U.S. n° 5.004.597 atribuída a Majeti et al. Outras descrições de sais estanhosos são encontradas na patente U.S. n° 5.578.293 concedida a Prencipe et al. e na patente U.S. n° 5.281.410 concedida a Lukacovic et al. Além da fonte de íon estanhoso, podem também ser incluídos outros ingredientes necessários para estabilizar o estanhoso, como os ingredientes descritos nas patentes concedidas a Majeti et al. e a Prencipe et al.

Os sais estanhosos preferenciais são o fluoreto estanhoso e o cloreto di-hidrato estanhoso. Outros sais estanhosos adequados incluem acetato estanhoso, tartarato estanhoso e citrato estanhoso de sódio. Exemplos de fontes de íons de zinco adequadas são óxido de zinco, sulfato de zinco, cloreto de zinco, citrato de zinco, lactato de zinco, gluconato de zinco, malato de zinco, tartarato de zinco, carbonato de zinco, fosfato de zinco, e outros sais mencionados na patente U.S. n° 4.022.880. Citrato de zinco e lactato de zinco são particularmente preferenciais. Exemplos de fontes de íon de cobre adequadas são mencionados na patente U.S. n°. 5.534.243. A(s) fonte(s) de íons metálicos(s) combinada(s) estarão presentes em uma quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 11%, em peso, da composição final. De preferência, as fontes de íons metálicos estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 7%, com mais preferência de cerca de 1% a cerca de 5%. De preferência, os sais estanhosos podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 7%, com mais preferência de cerca de 1 % a cerca de 5%, e com a máxima preferência de cerca de 1,5% a cerca de 3%, em peso, da composição total. A quantidade de sais de zinco ou de cobre usada na presente invenção situa-se na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 5%, de preferência de cerca de 0,05 a cerca de 4%, com mais preferência de cerca de 0,1 a cerca de 3,0%. A presente invenção pode também incluir outros agentes anti- microbianos incluindo agentes microbicidas não-catiônicos como éteres dife-nílicos halogenados, compostos fenólicos que incluem fenol e seus homólogos, mono- e polialquila e halofenóis aromáticos, resorcinol e seus derivados, xilitol, compostos bisfenólicos e salicilanilidas halogenadas, ésteres benzoicos, e carbanilidas halogenadas. Também úteis como microbicidas são enzimas, incluindo endoglicosidase, papaína, dextranase, mutanase, e misturas dos mesmos. Esses agentes são apresentados nas patentes U.S. n° 2.946.725, concedida a Norris et al., em 26 de julho de 1960, e U.S. n° 4.051.234, concedida a Gieske et al., em 27 de setembro de 1977 Exemplos de agentes antimicrobianos incluem clorexidina, triclosano, monofosfato de triclosano, e óleos flavorizantes como timol. Triclosano e outros agentes desse tipo são apresentados na patente U.S. n° 5.015.466, concedida em 14 de maio de 1991, a Parran, Jr. et al., e na patente U.S. n° 4.894.220, concedida a Nabi et al., em 16 de janeiro de 1990. Esses agentes podem estar presentes em teores de cerca de 0,01% a cerca de 1,5%, em peso, da composição dentifrícia.

Agente Anticálculo As presentes composições podem, opcionalmente, incluir um agente anticálculo, tal como um sal de pirofosfato, como uma fonte de íon de pirofosfato. Os sais de pirofosfato úteis nas presentes composições incluem os sais mono-, di- e pirofosfato de metal tetra-alcalino e misturas dos mesmos. Di-hidrogenopirofosfato dissódico (Na2H2P207), pirofosfato ácido de sódio, pirofosfato tetrassódio (Na4P207), e pirofosfato tetrapotássico (K4P207) em suas formas não-hidratada bem como hidratada são as espécies preferenciais. Nas composições da presente invenção, o sal de pirofosfato pode estar presente em uma de três formas: predominantemente dissolvido, predominantemente não dissolvido ou em uma mistura de pirofosfato dissolvido e não dissolvido.

Composições que compreendem predominantemente pirofosfato dissolvido referem-se a composições em que ao menos uma fonte de íons de pirofosfato existe em uma quantidade suficiente para fornecer ao menos cerca de 0,025% de íons de pirofosfato livres. A quantidade de íons de piro- fosfatos livres pode ser de cerca de 1% a cerca de 15%, de cerca de 1,5% a cerca de 10% em uma modalidade, e de cerca de 2% a cerca de 6% em outra modalidade. Os íons de pirofosfatos livres podem estar presentes em diversos estados protonados, dependendo do pH da composição.

As composições que compreendem pirofosfato predominantemente não dissolvido referem-se a composições contendo não mais que cerca de 20% do total de sal de pirofosfato dissolvido na composição, de preferência, menos que cerca de 10% do total de pirofosfato dissolvido na composição. O sal de pirofosfato tetrassódico é o sal de pirofosfato preferencial nessas composições. O pirofosfato tetrassódico pode estar sob a forma de sal anidro ou de decaidrato, ou de qualquer outra espécie estável em forma sólida nas composições dentifrícias. O sal está na forma de partículas sólidas, podendo estar no estado cristalino e/ou amorfo, com o tamanho de partículas do sal sendo, de preferência, suficientemente pequeno para serem esteticamente aceitáveis e prontamente solúveis durante o uso. A quantidade de sal de pirofosfato útil para a produção dessas composições é qualquer quantidade eficaz no controle de tártaro, geralmente de cerca de 1,5% a cerca de 15%, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 10% e, com a máxima preferência, de cerca de 3% a cerca de 8%, em peso da composição dentifrícia.

As composições podem também compreender uma mistura de sais de pirofosfato dissolvidos e não dissolvidos. Pode ser usado qualquer um dos sais de pirofosfato acima mencionados.

Os sais de pirofosfato são descritos com mais detalhes em Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Terceira Edição, volume 17, Wiley-lnterscience Publishers (1982).

Agentes opcionais a serem usados no lugar de ou em combinação com o sal de pirofosfato incluem materiais conhecidos como polifosfa-tos de cadeia mais longa (3 ou mais) incluindo tripolifosfato, tetrapolifosfato e hexametafosfato; polímeros aniônicos sintéticos, incluindo poliacrilatos e co-polímeros de anidrido ou ácido maleico e éter metil vinila (por exemplo, Gan-trez), conforme descrito, por exemplo, na patente U.S. n° 4.627.977, conce- dida a Gaffar et al. bem como, por exemplo, ácido propanossulfônico polia-mino (AMPS), difosfonatos (por exemplo, EHDP; AHP), polipeptídeos (como ácidos poliaspártico e poliglutâmico), e misturas dos mesmos.

Outros Agentes Ativos Outro agente ativo, mas que pode estar incluído nas presentes composições é um ativo de branqueamento dental selecionado do grupo consistindo em peróxidos, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, persulfa-tos e combinações dos mesmos. Os compostos de peróxido adequados incluem peróxido de hidrogênio, peróxido de ureia, peróxido de cálcio, peróxido de sódio, peróxido de zinco e misturas dos mesmos. Um percarbonato preferencial é o percarbonato de sódio. Os persulfatos preferenciais são as oxonas.

As fontes de peróxido preferenciais para uso em formulações de dentifrício são o peróxido de cálcio e o peróxido de ureia. O peróxido de hidrogênio e o peróxido de ureia são preferenciais para uso em formulações de enxaguatório bucal. As quantidades apresentadas a seguir representam a quantidade de matéria-prima de peróxido, embora a fonte de peróxido possa conter outros ingredientes além da matéria-prima de peróxido. A presente composição pode conter de cerca de 0,01% a cerca de 30%, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 10% e, com mais preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 5% de uma fonte de peróxido, em peso da composição.

Em adição ao branqueamento, o peróxido também oferece outros benefícios à cavidade bucal. Há muito foi reconhecido que o peróxido de hidrogênio e outros compostos de peroxigênio são eficazes em tratamentos curativos e/ou profiláticos em relação a cáries, placa dental, gengivite, perio-dontite, odor bucal, úlceras aftosas recorrentes, irritações causadas por dentadura, lesões causadas por aparelhos ortodônticos, lesões pós-extração e pós-cirurgia periodontal, lesões bucais traumáticas e infecções da mucosa, bem como estomatite herpética e similares. Os agentes contendo peróxido exercem na cavidade oral uma ação quimiomecânica, gerando milhares de minibolhas de oxigênio produzidas pela interação com o tecido e as enzimas salivares. A ação de bochecho de um enxaguatório bucal melhora ou acen- tua esta ação quimiomecânica inerente. Esta ação é recomendada para aplicação de outros agentes na fenda gengival infectada. Os enxaguatórios bucais à base de peróxido evitam, portanto, a colonização por bactérias a-naeróbicas e a multiplicação das mesmas, que são conhecidas por estarem associadas à doença periodontal.

Um outro agente ativo opcional que pode ser adicionado às presentes composições consiste em um agente de dessensibilização dentinal para controle da hipersensibilidade, como sais de potássio, cálcio, estrondo e estanho, incluindo nitrato, cloreto, fluoreto, fosfato, pirofosfato, poli-fosfato, citrato, oxalato e sulfato.

Agente Aderente aos Dentes A presente invenção pode incluir um agente aderente aos dentes, como agentes ativos de superfície polimérica (PMSAs), os quais são polieletrólitos, mais especificamente, polímeros aniônicos. Os PMSAs contêm grupos aniônicos, por exemplo, fosfato, fosfonato, carbóxi ou misturas dos mesmos e, dessa forma, têm a capacidade de interagir com entidades catiônicas ou positivamente carregadas. O descritor "mineral" tem a finalidade de transmitir a ideia de que a atividade de superfície ou aderência do polímero é voltada para superfícies minerais como os minerais de fosfato de cálcio nos dentes.

Os PMSAs são úteis às presentes composições devido a seu benefício de prevenção de manchas. Acredita-se que os PMSAs proporcionem um benefício de prevenção de manchas devido a sua reatividade ou aderência a superfícies minerais, resultando na dessorção de porções de indesejáveis proteínas da película adsorvidas, em particular aquelas associadas à ligação de resíduos de cor que mancham os dentes, desenvolvimento de cálculos e atração de espécies microbianas indesejáveis. A retenção desses PMSAs sobre os dentes pode também impedir o acúmulo de manchas devido à perturbação dos sítios de ligação dos resíduos de cor sobre as superfícies dentais.

Acredita-se que também seja útil a capacidade dos PMSAs de ligação a ingredientes promotores de manchas em produtos para tratamento oral, por exemplo, íons estanhosos e antimicrobianos catiônicos. O PMSA proporciona também efeitos de condicionamento da superfície dental, o que produz efeitos desejáveis sobre as propriedades termodinâmicas da superfície e sobre as propriedades da película de superfície, que conferem uma estética de sensação de limpeza acentuada, tanto durante o enxágue ou escovação como, o que é da máxima importância, em seguida aos mesmos. Muitos desses agentes poliméricos também são conhecidos por proporcionar, ou por se esperar que proporcionem, benefícios de controle de tártaro quando aplicados em composições bucais, obtendo-se, consequentemente, uma otimização tanto na aparência dos dentes como em sua impressão tátil para os consumidores.

Exemplos adequados destes polímeros são os polieletrólitos, como polímeros fosforilados condensados; polifosfonatos, copolímeros de monômeros contendo fosfato ou fosfonato, ou polímeros com outros monô-meros, como monômeros etilenicamente insaturados e aminoácidos, ou com outros polímeros, como proteínas, polipeptídeos, polissacarídeos, po-li(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), poli(etacrilato), poli(metacrilato de hidróxi alquila), poli(álcool vinílico), poli(anidrido maleico), poli(maleato) poli(amida), poli(etileno amina), poli(etileno glicol), poli(propileno glicol), po-li(acetato de vinila) e poli(cloreto de vinil benzila); policarboxilatos e polímeros carbóxi-substituídos, e misturas dos mesmos. Os agentes ativos de superfície mineral poliméricos incluem os polímeros de álcool carbóxi-substituídos descritos nas patentes U.S. n— 5.292.501, 5.213.789, 5.093.170, 5.009.882 e 4.939.284, todas concedidas a Degenhardt et al.; e os polímeros derivados de difosfonato na patente U.S. n° 5.011.913, concedida a Benedict et al. Os polímeros aniônicos sintéticos, incluindo os poliacri-latos e os copolímeros de anidrido ou ácido maleico e metil vinil éter (por exemplo, Gantrez), conforme descritos, por exemplo, na patente U.S. n° 4.627.977 concedida a Gaffar et al. Um polímero preferencial é o ácido poli-acrílico modificado com difosfonato. Os polímeros com atividade precisam ter suficiente propensão para ligação à superfície para dessorver as proteínas da película e permanecer fixados às superfícies esmaltadas. Para super- fícies dentais, são preferenciais os polímeros com funções fosfato ou fosfo-nato na cadeia terminal ou lateral, embora outros polímeros com atividade de ligação a minerais possam se mostrar eficazes, dependendo da afinidade para adsorção.

Exemplos adicionais de agentes ativos de superfície mineral poliméricos adequados contendo fosfonatos incluem os polímeros difosfona-tos geminais apresentados como agentes anticálculo na patente U.S. n° 4.877.603, concedida a Degenhardt et al.; os copolímeros contendo o grupo fosfonato apresentados na patente U.S. n° 4.749.758, concedida a Dursch et al. e na patente GB n° 1.290.724 (ambas concedidas à Hoechst) como adequados para o uso em composições detergentes e de limpeza; e os copolímeros e cotelômeros úteis em aplicações que incluem inibição de formação de escamas e de corrosão, revestimentos, cimentas e resinas de troca de íons, como apresentados na patente U.S. n° 5.980.776, concedida a Zaki-khani et al. e na patente U.S. n° 6.071.434, concedida a Davis et al. Os polímeros adicionais incluem os copolímeros solúveis em água de ácido vinil fosfônico e ácido acrílico, bem como os sais dessas substâncias, apresentados na patente GB n° 1.290.724, sendo que os copolímeros contêm de cerca de 10% a cerca de 90%, em peso, de ácido vinil fosfônico, e de cerca de 90% a cerca de 10%, em peso, de ácido acrílico, mais especialmente, sendo que os copolímeros apresentam uma razão de peso entre ácido vinil fosfônico e ácido acrílico de 70% de ácido vinil fosfônico para 30% de ácido acrílico; 50% de ácido vinilfosfônico para 50% de ácido acrílico; ou 30% de ácido vinilfosfônico para 70% de ácido acrílico. Outros polímeros adequados incluem os polímeros solúveis em água apresentados por Zakikhani e Davis, preparados mediante a copolimerização de monômeros de difosfonato ou poli-fosfonato, tendo uma ou mais ligações C=C insaturadas (por exemplo, ácido vinilideno -1,1-difosfônico e ácido 2-(hidróxi fosfinil)etilideno-1,1-difosfônico, com pelo menos um outro composto tendo ligações C=C insaturadas (por exemplo, monômeros de acrilato e metacrilato): Os polímeros adequados incluem os polímeros de difosfonato ou acrilato disponíveis junto à Rhodia, sob a designação ITC 1087 (PM médio de 3.000 a 60.000) e Polímero 1154 (PM médio de 6.000 a 55.000).

Um PMSA preferencial é um polifosfato. Entende-se geralmente que um polifosfato consiste em duas ou mais moléculas de fosfato dispostas primariamente em uma configuração linear, embora alguns derivados cíclicos possam estar presentes. Embora os pirofosfatos (n=2) sejam tecnicamente polifosfatos, os polifosfatos desejados são aqueles tendo cerca de três ou mais grupos fosfato, de modo que a adsorção de superfície em concentrações eficazes produza suficientes funções de fosfato não ligado, o que acentua a carga aniônica da superfície, bem como o caráter hidrofílico das superfícies. Os sais inorgânicos de polifosfato desejados incluem tripolifosfa-to, tetrapolifosfato e hexametafosfato, entre outros. Os polifosfatos maiores que tetrapolifosfato usualmente ocorrem como materiais vítreos amorfos. São preferenciais para uso nesta invenção os polifosfatos lineares tendo a seguinte fórmula: sendo que X é sódio, potássio ou amônio, e n situa-se na média de cerca de 3 a cerca de 125. Os polifosfatos preferenciais são aqueles que têm uma média de cerca de 6 a cerca de 21, como os comercialmente conhecidos como Sodafos (n=6), Hexafos (n=13), e Glass H (n=21) e produzidos pela FMC Corporation and Astaris. Esses polifosfatos podem ser usados por si sós ou em combinações. Os polifosfatos são suscetíveis à hidrólise em formulações com alto teor de água e com pH ácido, particularmente com pH abaixo de 5. Portanto, é preferencial o uso de polifosfatos com cadeia mais longa, em particular Glass H com um comprimento de cadeia médio de cerca de 21. Acredita-se que esses polifosfatos de cadeia mais longa produzam, ao serem submetidos à hidrólise, polifosfatos com cadeias mais curtas, que ainda assim são eficazes para depositar-se sobre os dentes e proporcionar um benefício de prevenção de manchas.

Outros compostos polifosforilados podem ser usados em adição a, ou em vez de, polifosfato, em particular compostos de inositol polifos- forilado como ácido fítico, mio-inositol pentaquis(di-hidrogenofosfato), mio-inositol tetraquis(di-hidrogeno fosfato), mio-inositol tetraquis(di-hidrogeno-fosfato) e um sal de metal alcalino, de metal alcalino-terroso ou de amônio dos mesmos. É preferencial, para uso na presente invenção, o ácido fítico, também conhecido como mio-inositol 1,2,3,4,5,6-hexaquis (di-hidrogenofos-fato) ou ácido hexa-fosfórico de inositol, bem como seus sais de metal alcalino, de metal alcalinoterroso ou de amônio. Na presente invenção, o termo "fitato" inclui o ácido fítico e seus sais, bem como os outros compostos de inositol polifosforilado. A quantidade de agente aderente aos dentes estará situada, tipicamente, na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 35%, em peso do total de composição oral. Em formulações de dentifrício, a quantidade é, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 30%, com mais preferência, de cerca de 5% a cerca de 25% e, com a máxima preferência, de cerca de 6% a cerca de 20%. Em composições de enxaguatório oral, a quantidade de agente aderente aos dentes situa-se, de preferência, na faixa de cerca de 0,1% a 5% e, com mais preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 3%.

Além de criar os efeitos de modificação de superfície, o agente aderente aos dentes pode, também, funcionar de modo a solubilizar sais insolúveis. Por exemplo, descobriu-se que o Glass H solubiliza sais estanho-sos insolúveis. Dessa forma, em composições contendo fluoreto estanhoso, por exemplo, Glass H, contribui para diminuir o efeito de promoção de manchas do estanho.

Agentes Quelantes Um outro agente opcional é um agente quelante, também denominado sequestrante, como ácido glicônico, ácido tartárico, ácido cítrico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os agentes quelantes são capazes de formar complexo com o cálcio encontrado nas paredes celulares das bactérias. Os agentes quelantes podem também perturbar o desenvolvimento de placa mediante a remoção do cálcio das pontes de cálcio que ajudam a manter intacta essa biomassa. No entanto, não é desejável usar um agente quelante com uma afinidade muito alta por cálcio, já que isso po- de resultar em desmineralização dos dentes, o que é contrário aos objetivos e intenções da presente invenção. Os agentes quelantes adequados terão, geralmente, uma constante de ligação a cálcio na faixa de cerca de 101 a 105, para proporcionar uma limpeza otimizada com reduzida formação de placa e cálculo. Os agentes quelantes têm também a capacidade de formar complexo com íons metálicos e, portanto, ajudam a evitar seus efeitos adversos sobre a estabilidade ou a aparência dos produtos. A quelação de íons, como ferro ou cobre, ajuda a atrasar a deterioração por oxidação dos produtos finais.

Exemplos de agentes quelantes adequados são gluconato e ci-trato de sódio ou de potássio; combinação de ácido cítrico ou citrato de metal alcalino, tartarato dissódico, tartarato dipotássico, tartarato de potássio e sódio, hidrogenotartarato de sódio, hidrogenotartarato de potássio; polifosfa-tos de sódio, de potássio ou de amônio e misturas dos mesmos. O agente quelante pode ser usado de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, de preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 2,5%, e com mais preferência, de cerca de 1,0% a cerca de 2,5%.

Ainda, outros agentes quelantes adequados ao uso na presente invenção são os policarboxilatos poliméricos aniônicos. Esses materiais são bem conhecidos na técnica, sendo empregados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de metal alcalino solúveis em água parcialmente ou, de preferência, totalmente neutralizados (por exemplo, potássio e, de preferência, sódio), ou sais de amônio. Os exemplos são copolímeros de anidrido ou ácido maleico de 1:4 a 4:1, com outro monômero polimerizável etilenicamen-te insaturado, de preferência metil vinil éter (metóxi etileno) com um peso molecular (PM) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por exemplo, sob os nomes comerciais Gantrez A.N. 139 (PM 500.000), A.N. 119 (PM 250.000), e S-97 de grau farmacêutico (PM 70.000), junto à GAF Chemicals Corporation.

Outros policarboxilatos poliméricos operacionais incluem os copolímeros de anidrido maleico a 1:1, com acrilato de etila, metacrilato de hidróxi etila, N-vinil-2-pirrolidona ou etileno, estando este último disponível, por exemplo, sob a denominação Monsanto EMA n° 1103, PM 10.000 e EMA grau 61, e copolímeros de ácido acrílico a 1:1, com metacrilato de meti-la ou de hidróxi etila, acrilato de metila ou de etila, éter isobutil vinílico ou N-vinil-2-pirrolidona. Policarboxilatos poliméricos operacionais adicionais são apresentados na patente U.S. n° 4.138.477, concedida a Gaffar e na patente U.S. n° 4.183.914, concedida a Gaffar et al., e incluem copolímeros de ani-drido maleico com estireno, isobutileno ou éter etil vinílico; ácidos poliacríli-cos, poli-itacônicos e polimaleicos; e oligômeros sulfoacrílicos de peso molecular (MW) a partir de 1.000 disponíveis como Uniroyal ND-2.

Tensoativos As presentes composições compreendem, também, tipicamente tensoativos, também chamados de agentes de formação de espuma. Os tensoativos adequados são os razoavelmente estáveis e formam espuma em uma ampla faixa de pH. O tensoativo pode ser aniônico, não iônico, anfo-térico, zwitteriônico, catiônico ou misturas dos mesmos. Os tensoativos ou misturas de tensoativos preferenciais são os que são compatíveis com o agente organofosfato e outros ativos na composição no sentido de que as atividades desses componentes não são comprometidas. Tensoativos aniô-nicos, como alquil sulfato de sódio e tensoativos anfotéricos, como cocoami-do propil betaína são preferenciais na presente invenção.

Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem os sais de sulfatos de alquila solúveis em água tendo de 8 a 20 átomos de carbono no radical alquila (por exemplo, sulfato de alquila sódico) e os sais de monoglicerídeos sulfonados de ácidos graxos solúveis em água, tendo de 8 a 20 átomos de carbono. O lauril sulfato de sódio (SLS) e os coco monogli-cerídeo sulfonatos de sódio são exemplos de tensoativos aniônicos desse tipo. Outros tensoativos aniônicos adequados são os sarcosinatos, como lauroil sarcosinato de sódio, tauratos, lauril sulfoacetato de sódio, lauroil ise-tionato de sódio, lauret carboxilato de sódio e dodecil benzeno sulfonato de sódio. As misturas de tensoativos aniônicos também podem ser empregadas. Muitos tensoativos aniônicos adequados são apresentados na patente U.S. n° 3.959.458, concedida a Agrícola et al. A presente composição com- preende, tipicamente, um tensoativo aniônico a um teor de cerca de 0,025% a cerca de 9%, de cerca de 0,05% a cerca de 5%, e de cerca de 0,1% a cerca de 1 %.

Um outro tensoativo adequado é selecionado do grupo consistindo em tensoativos à base de sarcosinato, tensoativos à base de isetionato e tensoativos à base de taurato. São preferenciais, para uso na presente invenção, os sais de metal alcalino ou de amônio desses tensoativos, como os sais de sódio e potássio dos seguintes: sarcosinato de lauroíla, sarcosinato de miristoíla, sarcosinato de palmitoíla, sarcosinato de estearoíla e sarcosinato de oleoíla.

Tensoativos zwitteriônicos ou anfotéricos úteis na presente invenção incluem derivados de amônio quaternário alifático, fosfônio e compostos de sulfônio, nos quais os radicais alifáticos podem ser de cadeia linear ou ramificada, e nos quais um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a 18 átomos de carbono e um contém um grupo aniônico solubilizante em água, por exemplo, carbóxi, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Os tensoativos à base de betaína adequados são apresentados na patente U.S. n° 5.180.577, concedida a Polefka et al. As alquil dimetil betaínas típicas incluem decil betaína ou acetato de 2-(N-decil-N,N-dimetil amônio), cocobetaí-na ou acetato de 2-(N-coc-N, N-dimetil amônio), miristil betaína, palmitil betaína, lauril betaína, cetil betaína, cetil betaína e estearil betaína, entre outros. As amido betaínas são exemplificadas por cocoamido etil betaína, cocamido propil betaína (CADB), e lauramido propil betaína.

Os tensoativos catiônicos úteis à presente invenção incluem derivados de compostos de amônio quaternário, tendo uma cadeia de alquila longa que compreende cerca de 8 a 18 átomos de carbono, como cloreto de laurila trimetil amônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetil-trimetil amônio, nitrito de coco alquil trimetil amônio; fluoreto de cetilpiridínio, etc. Os compostos preferenciais são os fluoretos de amônio quaternário que têm propriedades detergentes descritos na patente U.S. n° 3.535.421 concedida a Briner et al. Determinados tensoativos catiônicos podem também agir como germicidas nas composições apresentadas na presente invenção.

Os tensoativos não iônicos que podem ser usados nas composições da presente invenção incluem compostos produzidos pela condensação de grupos óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico, o qual pode ser de natureza alifática ou alquilaromáti-ca. Exemplos de tensoativos não iônicos adicionais adequados incluem plu-rônico, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação do óxido de etileno com o produto de reação de óxido de propileno e etilenodiamina, condensados de óxido de etileno de álcoois alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxidos de fosfi-na terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquila de cadeia longa e misturas desses materiais.

Abrasivos Os abrasivos dentais úteis nas composições da presente invenção incluem muitos materiais diferentes. É preciso que o material selecionado seja compatível com a composição de interesse e não cause abra-são excessiva à dentina. Os abrasivos adequados incluem, por exemplo, sílicas, inclusive géis e precipitados, polimetafosfato de sódio insolúvel, alumina hidratada, carbonato de cálcio, ortofosfato diidrato de dicálcio, pirofos-fato de cálcio, fosfato tricálcio, polimetafosfato de cálcio e materiais abrasivos resinosos, como produtos de condensação particulados de ureia e formaldeído.

Uma classe de abrasivos adicional para uso nas presentes composições são as resinas polimerizadas termofixas particuladas, conforme descrito na patente U.S. n° 3.070.510 concedida a Cooley & Gra-benstetter. As resinas adequadas incluem, por exemplo, melaminas, fenóli-cas, ureias, melamina-ureias, melamina-formaldeídos, ureia-formaldeído, melamina-ureia-formaldeídos, epóxidos reticulados e poliésteres reticulados.

Os vários tipos de abrasivos dentais à base de sílica são preferenciais devido aos seus benefícios únicos de excepcional limpeza dos dentes e desempenho de polimento sem abrasão indevida do esmalte ou da dentina. Os materiais abrasivos de polimento à base de sílica da presente invenção, bem como outros abrasivos têm geralmente um tamanho médio de partícula na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 30 mícrons e, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 15 mícrons. O abrasivo pode ser sílica precipitada ou géis de sílica, como os xerogéis de sílica descritos nas patentes U.S. n° 3.538.230, concedida a Pader et al. e U.S. n° 3.862.307, concedida a DiGiuIio. Os exemplos incluem o xerogel de sílica disponível sob o nome comercial "Syloid", junto a W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division e materiais de sílica precipitada, como os comercializados pela J. M. Huber Corporation, sob o nome comercial de Zeodent®, especialmente as sílicas com a designação Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 e Zeodent® 129. Os tipos de abrasivos dentais à base de sílica úteis aos cremes dentais da presente invenção são descritos com mais detalhes na patente Wason U.S. n° 4.340.583; e nas patentes U.S. noS 5.603.920; 5.589.160; 5.658.553; 5.651.958 e 6.740.311, cedidas à mesma requerente.

Podem ser usadas misturas de abrasivos, como misturas dos diversos graus de abrasivos à base de sílica Zeodent® mencionados acima. A quantidade total de abrasivo nas composições dentifrícias da invenção situa-se, tipicamente, na faixa de cerca de 6% a cerca de 70%, em peso; As pastas dentais contêm, preferencialmente, de cerca de 10% a cerca de 50% de abrasivos. As composições de solução dental, nebulizador oral, enxagua-tório oral e gel não abrasivo da presente invenção tipicamente contêm pouco ou nenhum abrasivo.

Sistema de Sabor O sistema de sabor e aroma é tipicamente adicionado às composições para tratamento bucal, para proporcionar uma composição de sabor agradável e para efetivamente mascarar qualquer sabor ou sensações desagradáveis devido a certos componentes da composição como agentes ativos antimicrobianos ou peróxido. As composições de sabor agradável otimizam a conformidade do usuário ao uso prescrito ou recomendado dos produtos para tratamento bucal. O presente sistema de sabor compreende componentes de sabor, em particular aqueles que têm se mostrado relativamente estáveis na presença de ativos comuns de produtos para tratamento bucal, materiais veículos ou excipientes. A combinação dos componentes de sabor selecionados com ingredientes de elemento sensorial, como agen-te(s) refrigerante(s), fornece uma sensação refrescante de alto impacto, com um perfil de sabor bem acabado. O sistema de sabor pode compreender ingredientes de sabor incluindo, mas não se limitando a, óleo de hortelã, óleo de hortelã japonesa, óleo de menta, óleo de gaultéria, óleo de flor de cravo-da-índia, cássia, sálvia, óleo de salsa, manjerona, limão, lima, laranja, cis-jasmona, 2,5-dimetil-4-hidróxi-3(2H)-furanona, 5-etil-3-hidróxi-4-metil-2(5H)-furanona, vanilina, etil vanilina, anisaldeído, 3,4-metilenodióxi benzaldeído, 3,4-dimetóxi benzaldeí-do, 4-hidróxi benzaldeído, 2-metóxi benzaldeído, benzaldeído; cinamaldeído, hexil cinamaldeído, alfa-metil cinamaldeído, orto-metóxi cinamaldeído, alfa-amil cinamaldeído, propenil guaetol, heliotropina, 4-c/s-heptenal, diacetil, metil-p-ter-butila fenil acetato, mentol, salicilato de metila, salicilato de etila, 1-acetato de mentila, oxanona, alfa-irisona, cinamato de metila, cinamato de etila, cinamato de butila, butirato de etila, acetato de etila, antranilato de metila, iso-amil acetato, iso-amil butirato, caproato de alila, eugenol, eucaliptol, timol, álcool cinâmico, octanol, octanal, decanol, decanal, álcool feniletílico, álcool benzílico, alfa-terpineol, linalool, limoneno, citral, maltol, etil maltol, anetola, di-hidroanetola, carvona, mentona, β-damascenona, ionona, gama decalactona, gama nonalactona, gama undecalactona e misturas dos mesmos. Os ingredientes flavorizantes geralmente adequados são aqueles que contêm características estruturais e grupos funcionais que são menos propensos a reações de oxirredução. Estes incluem derivados de produtos químicos flavorizantes que são saturados, ou que contêm anéis aromáticos ou grupos éster estáveis. São adequados também os produtos químicos flavorizantes que podem sofrer alguma oxidação ou degradação, sem que isso resulte em uma alteração significativa no caráter ou perfil de sabor. Os ingredientes de sabor podem ser fornecidos na composição como produtos químicos isolados ou purificados ou pela adição de óleos ou extratos naturais que sofreram, de preferência, um tratamento de refino a fim de remover componentes que são relativamente instáveis e que podem degradar e alterar o perfil de sabor desejado, resultando em um produto menos aceitável do ponto de vista organoléptico. Os agentes flavorizantes são geralmente usados nas composições em teores de cerca de 0,001% a cerca de 5%, em peso da composição. O sistema de sabor incluirá, tipicamente, um agente adoçante. Os adoçantes adequados incluem aqueles bem conhecidos na técnica, incluindo tanto adoçantes naturais como artificiais. Alguns adoçantes solúveis em água adequados incluem monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos como xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulo-se), sacarose (açúcar), maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose e glicose derivada de sacarose), amido parcialmente hidrolisado, sólidos de xarope de milho, di-hidrocalconas, monelina, esteviosídeos e glicirrizina. Os adoçantes artificiais solúveis em água adequados incluem sais solúveis de sacarina, isto é, sais de sacarina sódica ou cálcica, sais de ciclamato, o sal de sódio, amônio ou cálcio de 3,4-di-hidro-6-metil-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido, o sal potássico de 3,4-di-hidro-6-metil-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido (acessulfame-K), a forma de ácido livre da sacarina e similares. Outros adoçantes adequados incluem adoçantes à base de dipeptídeo, como adoçantes derivados de ácido L-aspártico, como metil éster de L-aspartil L-fenilalanina (aspartame) e materiais descritos na patente U.S. n° 3.492.131, hidrato de L-alfa-aspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida, metil ésteres de L-aspartil-L-fenil glicerina e L-aspartil-L-2,5,di-hidrofenil-glicina, L-aspartil-2,5-di-hidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1-cicloexeno)-alanina e similares. Também podem ser usados adoçantes solúveis em água derivados de adoçantes solúveis em água de ocorrência natural, como um derivado clora-do de açúcar convencional (sacarose) conhecido, por exemplo, sob a descrição de produto de sucralose, bem como adoçantes à base de proteína como Thaumatoccous danielli (taumatina I e II). Uma composição contém, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 10% de adoçante, em peso.

Os agentes de resfriamento ou agentes refrigerantes adequados incluem uma ampla variedade de materiais como mentol e derivados dessas substâncias. Entre os agentes refrigerantes sintéticos, muitos são derivados de ou são estruturalmente relacionados ao mentol, isto é, contêm a porção ciclo-héxano, e derivatizados com grupos funcionais incluindo car-boxamida, cetal, éster, éter e álcool. Os exemplos incluem os compostos p-mentanocarboxamida, como N-etil-p-menta-3-carboxamida, conhecido comercialmente como "WS-3", e outros da série, como WS-5, WS-11, WS-14 e WS-30. Um exemplo de um agente refrigerante carboxamida sintético estruturalmente distinto do mentol é a N,2,3-trimetil-2-isopropil butanamida, conhecida como "WS-23". Os agentes refrigerantes adequados adicionais incluem 3-1-metóxi propano-1,2-diol, conhecido como TK-10, isopulegol (disponível sob o nome comercial de Coolact P) e p-mentano-3,8-diol (disponível sob o nome comercial de Coolact 38D), todos disponíveis junto à Takasago; glicerol acetal de mentona conhecido como MGA; ésteres de mentila como acetato de mentila, acetoacetato de mentila, lactato de mentila conhecidos como Frescolat® fornecidos pela Haarmann and Reimer, e succinato de mo-nomentila sob o nome comercial de Physcool da V. Mane. Os termos mentol e mentila, para uso na presente invenção, incluem isômeros dextrogiros e levogiros desses compostos, e misturas racêmicas dos mesmos. O TK-10 é descrito na patente U.S. n° 4.459.425, Amano et al. O WS-3 e outros agentes de resfriamento carboxamida são descritos, por exemplo, nas patentes U.S. n— 4.136.163; 4.150.052; 4.153.679; 4.157.384; 4.178.459 e 4.230.688. Os N-substituído p-mentano carboxamida adicionais são descritos no WO 2005/049553A1, incluindo N-(4-cianometilfenil)-p-mentanecarboxamida, N-(4-sulfamoilfenil)-p-mentano carboxamida, N-(4-cianofenil)-p-mentano carboxamida, N-(4-acetilfenil)-p-mentanecarboxamida, N-(4-hidróxietil fenil)-p-mentano carboxamida e N-(3-hidróxi-4-metóxi fenil)-p-mentano carboxamida.

Além disso, o sistema de sabor pode incluir agentes salivado-res, agentes de hidratação e umidificação, agentes de aquecimento, e agentes dessensibilizantes. Esses agentes estão presentes na composição em teores de cerca de 0,001% a cerca de 10% e, de preferência, de cerca de 0,1% a cerca de 1%, em peso da composição. Os agentes salivadores adequados incluem Jambu® produzido pela Takasago e Optaflow® da Symrise. Exemplos de agentes de hidratação incluem polióis como eritritol. Os agentes dessensibilizantes adequados incluem benzocaína, lidocaína, óleo de botão de cravo-da-índia e etanol. Exemplos de agentes de aquecimento incluem etanol, ésteres de cápsico e nicotinato, como o nicotinato de benzila. O uso de agentes com efeitos de aquecimento pode, obviamente, alterar o efeito de resfriamento dos agentes refrigerantes e precisará ser considerado, particularmente na otimização do teor de agentes refrigerantes.

Materiais Veículos Variados A água empregada na preparação de composições bucais comercialmente adequadas precisa ter, de preferência, baixos teores de íons e ser isenta de impurezas orgânicas. A água pode compreender até cerca de 99%, em peso das composições aquosas da presente invenção. Essas quantidades de água incluem a água livre que é adicionada, além da que é introduzida com outros materiais, como com o sorbitol. A presente invenção pode também incluir um sal de bicarbona-to de metal alcalino, o qual pode desempenhar diversas funções, inclusive abrasiva, desodorante, tampão e ajuste de pH. Os sais de bicarbonato de metal alcalino são solúveis em água e, a menos que sejam estabilizados, tendem a liberar dióxido de carbono em um sistema aquoso. O bicarbonato de sódio é um sal de bicarbonato usado comumente. A presente composição pode conter de cerca de 0,5% a cerca de 30%, em peso, de um sal de bicarbonato de metal alcalino.

As presentes composições sob a forma de pastas dentais, den-tifrícios e géis tipicamente contêm algum material espessante ou aglutinante para fornecer uma consistência desejável. Os agentes espessantes preferenciais são polímeros de carboxivinila, carragenina, hidróxi etil celulose, e sais solúveis em água de éteres de celulose, como carboximetil celulose só-dica e carbóxi metil hidróxi etil celulose sódica. Também podem ser usadas as gomas naturais, como caraia, xantana, arábica e tragacanto. Também podem ser usados, como parte do agente espessante para aprimorar ainda mais a textura, o silicato de magnésio e o alumínio coloidal, ou a sílica finamente dividida. Os agentes espessantes são tipicamente usados em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 15%, em peso.

Um outro componente opcional desejável nas composições da presente invenção é um umectante. O umectante serve para evitar o endurecimento das composições de creme dental após a exposição ao ar e conferir uma doçura ou um sabor desejável às composições de creme dental. Os umectantes adequados para uso na presente invenção incluem glicerina, sorbitol, polietileno glicol, propileno glicol, e outros álcoois poliídricos comestíveis. Geralmente, o umectante corresponde a cerca de 0% a 70%, de preferência de cerca de 15% a 55%, em peso da composição. O pH das presentes composições pode ser ajustado mediante o uso de agentes tampão. Agentes tampão, para uso na presente invenção, são agentes que podem ser usados para ajustar o pH de composições a-quosas, como enxaguatórios bucais e soluções dentais, de preferência, até uma faixa de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 8,0. Os agentes tampão incluem bicarbonato de sódio, fosfato monossódico, fosfato trissódico, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, pirofosfato ácido de sódio, ácido cítrico, e citrato de sódio e são tipicamente incluídos em teores de cerca de 0,5% a cerca de 10%, em peso.

Os poloxâmeros podem ser empregados nas presentes composições. Um poloxâmero é classificado como um tensoativo não iônico e pode também funcionar como agente emulsificante, aglutinante, estabilizante e outras funções relacionadas. Os poloxâmeros são polímeros de bloco di-funcionais terminando em grupos hidroxila primária, com pesos moleculares na faixa de 1.000 a acima de 15.000. Os poloxâmeros são vendidos sob o nome comercial de Plurônico e Pluraflo pela BASF incluindo Poloxâmero 407 e Pluraflo L4370.

Outros agentes emulsificantes que podem ser usados nas presentes composições incluem emulsificantes poliméricos, como a série Pemu-len®, disponível junto à B.F. Goodrich, que consiste predominantemente em polímeros de ácido poliacrílico de alto peso molecular, úteis como emulsificantes para substâncias hidrofóbicas.

Dióxido de titânio pode também ser adicionado às presentes composições como agente de coloração ou opacificante tipicamente em teores de cerca de 0,25% a cerca de 5%, em peso.

Outros agentes opcionais que podem ser usados nas presentes composições incluem copoliol de dimeticona selecionado a partir de alquil- e alcóxi-copoliol de dimeticona, como C12 to C20 alquil copoliol de dimeticona e misturas dos mesmos, como auxiliares no fornecimento de benefícios de sensação nos dentes. A cetila copoliol de dimeticona disponível sob o nome comercial Abil EM90 é altamente preferencial. O copoliol de dimeticona está, geralmente, presente de cerca de 0,01% a cerca de 25%, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 5, em peso. Método de Uso A presente invenção refere-se também a métodos de uso para otimizar a saúde geral, a estrutura e aparência dos dentes mediante o uso das presentes composições, que fornecem benefícios que incluem proteção contra erosão, bem como um ou mais benefícios de prevenção contra cáries e controle de atividades bacterianas na cavidade oral que causam condições indesejáveis incluindo placa, cálculo, gengivite, doença periodontal e odor desagradável. Os benefícios dessas composições podem aumentar ao longo do tempo, quando a composição é usada repetidamente. O método de uso ou tratamento da presente invenção pode compreender colocar as superfícies de esmalte dentário e a mucosa oral de um indivíduo em contato com as composições bucais, de acordo com a presente invenção. O método pode compreender a escovação com um dentifrí-cio, ou enxágue com uma pasta fluida de dentifrício ou um enxaguatório oral. Outros métodos incluem o contato do gel oral tópico, produtos para dentaduras, nebulizador oral, ou outra forma, com os dentes e a mucosa oral do indivíduo. O indivíduo pode ser qualquer pessoa ou animal cuja superfície dental entre em contato com a composição oral. O termo "animal" destina-se a incluir animais de estimação ou outros animais domésticos, ou mesmo animais mantidos em cativeiro. Por exemplo, um método de tratamento pode incluir uma pessoa escovar os dentes de um cachorro com uma das composições dentifrícias. Outro exemplo incluiría o enxágue da boca de um gato com uma composição oral durante um tempo suficiente para se ver um benefício.

Exemplos Os exemplos a seguir descrevem e demonstram, com mais detalhes, modalidades dentro do escopo da presente invenção. Estes exemplos são fornecidos somente para fins de ilustração e não devem ser considerados como uma limitação da presente invenção, uma vez que muitas variações da mesma são possíveis, sem que se desvie de seu caráter e âmbito.

Exemplo I. Proteção Contra Erosão A eficácia das composições da presente invenção contendo um organofosfato foi avaliada de acordo com o seguinte protocolo de ciclagem de erosão in vitro.

As amostras de dente (dentina ou esmalte) são preparadas cortando-se 3 mm - 4 mm de núcleos de dentes humanos extraídos com uma broca com núcleo de diamante. Os dentes, coletados por cirurgiões locais, são armazenados até o momento do uso em uma solução a 5% de timol, mantida à temperatura ambiente. As amostras são montadas sobre hastes de Lucite com um acrílico dental (Dura Base, Reliance Mfg. Co.) cobrindo todos os lados exceto a superfície. O polimento com pasta aquosa de carbureto de silício e água de granulação 600 é usado para remover aproximadamente 50 mícrons da superfície externa da amostra, de modo a assegurar a homogeneidade entre amostras. As amostras são, então, polidas com gama alumina (Buehler N° 3, B Gamma Micropolish Alumina) até um acabamento semelhante a espelho.

Aproximadamente 2/3 da superfície de cada amostra são, então, cobertos com um esmalte para unhas resistente a ácido (disposto de maneira medial-distal), deixando a porção central exposta como uma abertura para tratamento. As porções cobertas permanecem cobertas com o esmalte para unhas resistente a ácido durante todo o experimento, servindo como áreas de controle (não-tratadas) para posterior análise microrradiográ-fica. As amostras são designadas aleatoriamente a um de quatro grupos de tratamento (4 amostras/grupo).

Cada grupo de amostras é colocado em 20 mL de saliva hu- mana fresca acumulada durante ao menos uma hora para formar uma camada inicial de película sobre as superfícies das amostras antes do primeiro dia do tratamento. Para começar a fase de tratamento, soluções aquosas dos organofosfatos de teste e da pasta fluida de dentifrício (1:3) da pasta dental de fluoreto de controle são preparadas em saliva humana fresca acumulada. Cada ciclo de tratamento consiste em: pasta fluida de dentifrício (2 min) -» enxágue em H20 destilada desionizada -» saliva (1 hora) -»teste de erosão (10 min) -» enxágue em ddiH20 -» saliva. São realizados 4 tratamentos por dia durante um total de cinco dias de tratamento. Os tratamentos com dentifrício consistem em mergulhar as amostras na pasta fluida de dentifrício durante dois minutos enquanto as amostras giram a 75 rpm. O teste de erosão consiste em mergulhar cada grupo de tratamento em 12 mL de 1% de ácido cítrico (à temperatura ambiente). Quando não estão em tratamento, as amostras permanecem mergulhadas em 20 mL de saliva humana acumulada (agitada). A saliva é renovada 3x/dia. À noite, cada grupo de amostras permanece mergulhado em saliva (agitada à temperatura ambiente).

Após 5 dias de tratamento, seções transversais finas (80 - 120 pm de espessura) de cada amostra são removidas para avaliação usando-se técnicas de microrradiografia transversal padronizada (TMR). As áreas expostas e tratadas de cada amostra são avaliadas quanto à perda mineral total (erosão). Os resultados com soluções aquosas simples de vários compostos de fosfato de alquila são apresentados na Tabela 1 como profundidade (em mícrons) da perda total de minerais da superfície da amostra original usando-se as áreas cobertas (não tratadas) como pontos de referência anatômicos. Para fins de comparação, a redução percentual na perda de minerais da superfície é calculada em relação a composições contendo água ou fluoreto.

Os dados mostram que em comparação a um tratamento regular com pasta dental com fluoreto, há uma perda de minerais da superfície do dente significativamente menor devido à exposição ao ácido quando o dente é tratado com composições contendo um fosfato de alquila ou um fos- fato de alquil etóxi. A magnitude do efeito de proteção da superfície depende da estrutura do fosfato de alquila e da correspondente reatividade em solução e com superfície do esmalte. A solubilidade dos fosfatos de alquila em sistemas aquosos desempenha um papel importante nos efeitos de superfície. Essas descobertas fornecem forte evidência da natureza protetora das composições bucais contendo organofosfatos em sua capacidade de proteger o esmalte de dentes humanos contra erosão causada por substâncias ácidas.

Tabela 1. Perda de minerais da superfície 1 Pasta dental anticárie Crest® 2 Fosfato de potássio C12/13 fornecido por Croda 3 Lauret 3 fosfato, fornecido por Alzo, neutralizado com base como NaOH

4 Cetearet-10 PPG5 fosfato, fornecido por Croda, neutralizado com base como NaOH

5 Fosfato de lauret-1, fornecido por Rhodia, neutralizado com NaOH 6 Trifosfato de lauret-4, fornecido por Clariant Exemplo II. Proteção contra erosão e absorção otimizada de fluoreto A adsorção de qualquer agente que tende a modificar as propriedades de superfície pode também impactar a difusão e a adsorção de outros ativos fornecidos simultaneamente. O fluoreto, um dos principais ativos para tratamento bucal é bem conhecido por seus benefícios anticáries. Esse benefício é conseguido por meio da adsorção e difusão de superfície do fluoreto durante os processos de desmineralização e de remineralização. Neste experimento, as composições foram avaliadas quanto à proteção da superfície contra a erosão e a absorção de fluoreto quanto aos benefícios anticáries aprimorados. Os tratamentos usados nestes experimentos foram feitos pela adição de materiais de teste de organofosfato a um fluoreto regular contendo pasta dental conforme mostrado na Tabela 2. A proteção contra erosão é avaliada suando-se o protocolo de ciclagem de erosão in vitro descrito no Exemplo 1. A absorção de fluoreto é medida usando-se um teste de ciclagem de pH. O protocolo utilizado neste teste é essencialmente equivalente ao método descrito em R.V. Faller, et al. "The comparative anticaries efficacy of Crest toothpaste relative to some marketed Chinese toothpastes - results ofin vitro pH cycling testing," Int. Dent J. 1997, 47: 313 a 320. No teste de ciclagem de pH, discos de esmalte são removidos dos dentes humanos extraídos. A superfície naturalmente rica em fluoreto é removida via trituração e polimento, apresentando uma superfície do esmalte humano essencialmente isenta de fluoreto antecedente. Cada amostra é exposta a soluções ácidas tamponadas, provocando o desenvolvimento de lesões que são similares às lesões de cáries de ocorrência natural. Os grupos de amostras são tratados em saliva humana, expostos durante curtos períodos a misturas de produto de teste/saliva humana acumulada, ciclos diários de teste com substâncias ácidas, e ciclos diários de exposição à saliva. Ao término dos tratamentos, cada amostra é avaliada para se determinar o teor de fluoreto incorporado em cada dente (medido como pg F/cm2), uma vez que a incorporação de fluoreto tem sido correlacionada positivamente com o desempenho clínico anticárie de várias formulações de creme dental. Os resultados deste estudo demonstram uma deposição intensificada de fluoreto nas amostras de esmalte desmineralizado da pasta dental contendo fluoreto + organofosfato - em relação à pasta dental de controle contendo fluoreto, mas não organofosfato.

Os resultados dos estudos de erosão e absorção de fluoreto estão resumidos na Tabela 3. Os dados demonstram que fosfatos de alquila diferentes afetam a absorção de fluoreto de maneira diferente, dependendo da estrutura das moléculas. Os fosfatos de alquila que tornam as superfícies mais hidrofóbicas podem influenciar a absorção de fluoreto mais que os fosfatos que produzem superfícies menos hidrofóbicas. A fórmula G contendo MAP 230K produziu uma superfície relativamente mais hidrofóbica e forneceu boa proteção contra erosão, mas uma absorção de fluoreto relativamente menor em relação às fórmulas C, D, E, Η, I e K. Essas últimas formulações contêm fosfatos de alquila que têm grupos etóxi ou contraíons polares grandes que as tornam mais hidrofílicas e influenciam seu comportamento em termos de fixação de superfície e propriedades subsequentes. Os orga-nofosfatos mais hidrofílicos forneceram benefícios comparáveis de antiero-são e ao mesmo tempo permitiram uma boa absorção de fluoreto. Os dados demonstram que várias opções de formulação podem fornecer simultaneamente eficácia anticárie e antierosão. Por exemplo, as pastas dentais da fórmula J ou da fórmula E forneceram excelente absorção de fluoreto e uma proteção contra erosão significativamente maior que o fluoreto apenas (fórmula A).

Tabela 2. Formulações de Creme Dental I

I

I

J 2 Fosfato de potássio C12/13, fornecido por Croda 3 Fosfato de lauret-3, fornecido por Alzo, neutralizado com base como NaOH

4 Cetearet-10 PPG5 fosfato, fornecido por Croda, neutralizado com base como NaOH

5 Fosfato de lauret-1, fornecido por Rhodia, neutralizado com NaOH 6 fosfato de trilauret-4, fornecido por Clariant 7 Fosfato de lauret-9, fornecido por Alzo, neutralizado com base como NaOH 8 Dilauret-10 fosfato de sódio, fornecido por Nikkol Chemical 9 Trietanol amina C12/13 fosfato, fornecido por Croda Tabela 3 - Proteção de superfície e absorção de fluoreto * Não medida Exemplo III. Compatibilidade de orqanofosfato e íons metálicos polivalentes As formulações aquosas de agentes bactericida de metais polivalentes foram preparadas e avaliadas quanto à clareza, teor químico e desempenho quando misturadas com vários aditivos organofosfato conforme descrito anteriormente. As composições compreendem fluoreto estanhoso, por exemplo, de cátion de metal polivalente em combinação com gluconato de sódio ou tri-polifosfato de sódio como estabilizantes e aditivos organofosfato. As composições também contêm zinco. As composições foram preparadas por titulação de quantidades crescentes de aditivo em soluções aquosas de 0,454% de fluoreto estanhoso/0,6% de gluconato de sódio e 0,454% de fluoreto estanhoso/3,0% de tri-polifosfato de sódio. Após a adição dos aditivos, as soluções foram imediatamente inspecionadas quanto a qualquer alteração visual e, então, analisadas quanto ao estanho solúvel nos sobrenadantes após centrifugação. Os resultados da inspeção visual e da análise de estanho solúvel são apresentados nas Tabelas 4a e 4b. As composições dentifrícias que compreendem fluoreto estanhoso e agentes organofosfato são mostradas na Tabela 5 e a eficácia de proteção contra erosão dessas composições é apresentada na Tabela 6. As formulações com Foamfos L-9 (fosfato de lauret-9, composição N mostrada abaixo) como aditivo organofosfato produziram soluções claras de fluoreto estanhoso e altos teores de estanhoso solúvel, indicando excelente estabili-dade da composição. Essa combinação forneceu também propriedades antierosão eficazes, melhores que a do estanhoso sem organofosfato (composição M mostrada abaixo) ou a do Foamfos L-9 sem estanhoso (composição D mostrada acima). O Foamfos L-9 não apenas estabiliza o fluoreto estanhoso, mas esses agentes fornecem juntos atividade antierosão aprimorada.

Tabela 4a: Aditivos organofosfato em soluções de fluoreto estanhoso/qlu-conato de sódio Tabela 4b: Aditivos organofosfato em soluções de fluoreto estanho-so/trioolifosfato de sódio Tabela 5: Formulações de dentifrício contendo estanhoso com aditivos orqa-nofosfato (a) solução a 27,9% (b) Solução de 1 % Tabela 6 - Proteção contra erosão fornecida por formulações de dentifrfcio contendo estanhoso e aditivos oraanofosfato Exemplo IV. Compatibilidade de bactericidas catiônicos e orqanofosfatos Como outros bactericidas catiônicos, o cloreto de cetilpiridínio (CCP) não é compatível com aditivos aniônicos como tensoativos aniônicos. A combinação do CCP com materiais aniônicos resulta em precipitação e perda da biodisponibilidade do CCP e do desempenho bactericida. Descobriu-se de maneira surpreendente que vários dos presentes agentes ativos de superfície organofosfato aniônicos são compatíveis com o CCP, em particular os tipos poliméricos, isto é, contendo uma cadeia alcóxi polimérica. Esses organofosfa-tos poliméricos não apenas produzem soluções aquosas claras de CCP, mas também mantêm a eficácia bactericida do CCP. Além disso, esses polímeros são ativos de superfície e ajudam a mitigar a formação de manchas nos dentes induzida pelo CCP bloqueando a adsorção de componentes causadores de manchas na superfície dental. Os exemplos a seguir demonstram a eficácia desses materiais em manter o desempenho bactericida do CCP.

As formulações de enxaguatório bucal contendo CCP e agentes poliméricos foram preparadas usando-se processamento padrão de mis-turação de líquidos em um tanque de aço inoxidável com agitador e uma hélice dimensionada adequadamente. O componente de óleo flavorizante é emulsionado com o componente organofosfato em um recipiente auxiliar. A emulsão é agitada em um grande volume de água até ser completamente dispersa, seguida de umectante, CCP, conservantes, adoçantes e corantes.

Uma adição final de água é feita e a misturação adicional assegura a dissolução completa de todos os ingredientes.

As formulações de enxaguatório bucal foram avaliadas usando-se um teste de extermínio bacterial em função do tempo. Um inóculo de 1 ml_ (saliva acumulada de 5 doadores) é adicionado em 9 mL de produto de teste e incubado durante 30 segundos. Um controle de água também é testado. Após 30 segundos, uma alíquota de 1 mL é removida e adicionada em 9 mL de caldo neutralizante. Uma série de diluições 1:10 é preparada e, então, colocada em placas em duplicata. São utilizados três meios diferentes: ágar tríptico de soja (total de aeróbios), ágar Brucella Blood (anaeróbios), e ágar ETSA-NV (anaeróbicos gram-negativos). As placas são incubadas e, então, contadas. Os resultados de redução logarítmica vs. controle de água para cada composição de tratamento são apresentados na Tabela 7 abaixo. Os dados mostram que os organofosfatos poliméricos com cadeias mais longa de etóxi têm melhor compatibilidade com CCP, mantendo a biodispo-nibilidade e o desempenho bactericida do CCP. Com os polímeros organo-fosfato com menos de 3 grupos etóxi na cadeia, foi observada uma perda significativa da atividade do CCP. A biodisponibilidade do CCP nas formulações foi avaliado usando-se um Teste de Retenção em Disco (TRD) in vitro, conforme descrito no pedido WO 05/072693 cedido à mesma requerente e em S. J. Hunter-Rinderle, et al., "Evaluation of Cetylpyridinium Chloride-Containing Mouthwashes Using In Vitro Disk Retention and Ex Vivo Plaque Glycolysis Methods," J. Clin. Den., 1997, 8:107-113. Esses testes são recomendados para uso na monografia OTC proposta (Registro Federal Vol. 68, n° 103, parte 356, "Oral Health Care Drug Products For Over-The-Counter Human Use; Antigingivi-tis/Antiplaque Drug Products; Establishment of a Monograph: Proposed Ru-les"). Este método é projetado como um teste de desempenho para analisar as formulações de enxaguatório bucal contendo de cerca de 0,03% a cerca de 0,1% de CCP para determinar quantitativamente os teores de CCP "livre" ("não-ligado") ou "biodisponível" necessários à eficácia clínica. O teste de TRD mede a quantidade de CCP que se "liga" a discos de filtro de celulose padronizados, durante a filtração de uma amostra de enxaguatório bucal não-diluído. O CCP "biodisponível" se liga aos grupos hidroxila presentes na fibra de celulose durante a filtração, enquanto o CCP que se tornou "não-biodisponível" (ou "ligado") por meio das interações com os componentes do enxaguatório bucal, simplesmente passa através do papel filtro, isto é, a carga positiva no composto já não está disponível para ligação aos discos de celulose negativamente carregados. Desse modo, o TRD oferece uma estimativa da quantidade de CCP disponível para ligação às superfícies bacteri-anas e mucosas durante o uso do enxaguatório bucal. As medições do TRD quanto à disponibilidade do CCP apresentaram uma correlação positiva com os resultados de ensaios microbiológicos in vitro e testes de extermínio de micro-organismos in vivo. Historicamente, as fibras de celulose são usadas em outras aplicações para monitorar de modo similar a atividade biológica de ativos farmacológicos ("Dairy Products" in Official Methods of Analysis of the Association of Chemical Analytical Chemists. 13a ed., 1980, capítulo 16:256). O CCP "biodisponível" é a quantidade de CCP ligada ou adsorvida pelos discos de celulose. Isso é determinado mediante a medição das diferenças em concentração de CCP no enxaguatório bucal, antes e depois da exposição a discos de celulose padronizados. O método foi validado e mostrou funcionar com exatidão, precisão e seletividade aceitáveis.

Tabela 7: Biodisponibilidade e eficácia bactericida (total de aeróbios) de CCP em CCP de formulações de enxaauatório bucal e oraanofosfato * Não medido As dimensões e valores apresentados na presente invenção não devem ser compreendidos como estando estritamente limitados aos exatos valores numéricos mencionados. Em vez disso, exceto onde especificado em contrário, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor declarado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão apresentada como "40 mm" destina-se a significar "cerca de 40 mm".

Cada um dos documentos citados na presente invenção, inclusive qualquer referência remissiva, patente relacionada ou pedido de patente, está aqui incorporado na íntegra, a título de referência, a menos que seja expressamente excluído ou, de outro modo, limitado. A citação de qualquer documento não é uma admissão de que o mesmo seja técnica anterior em relação a qualquer invenção apresentada ou reivindicada no presente documento, ou de que o mesmo, por si só ou em qualquer combinação com qualquer outra referência ou referências, ensine, sugira ou apresente qualquer invenção como essa. Além disso, se houver conflito entre qualquer significado ou definição de um termo mencionado neste documento e qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado a título de referência, terá precedência o significado ou definição atribuído ao dito termo neste documento.

Embora modalidades particulares da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, deve ficar evidente aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do caráter e âmbito da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

REIVINDICAÇÕES

Claims (22)

1. Composição para cuidado bucal para proteger os dentes de um indivíduo contra erosão, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto de organofosfatos ativos de superfície representado pela seguinte estrutura geral: na qual R1 representa um grupo alquila de 8 a 16 átomos de carbono; nem são de 2 a 3, e um de a e b é pelo menos 3; Z2 e Z3 podem ser idênticos ou diferentes, cada um representando hidrogênio, metal alcalino, amônio, alqui-lamina ou alcanol amina C1-G4 protonada, ou um grupo (b) uma fonte de íon estanhoso como um ativo microbicida ca- tiônico; e (c) um veículo aceitável para uso oral.

2. Composição para cuidado bucal de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um ou mais agentes para cuidado bucal selecionados a partir de uma fonte de íons de fluoreto e um ativo anticálculo.

3. Composição para cuidado bucal de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o microbicida compreende ainda um catiônico selecionado a partir de um ou uma mistura de cloreto de cetilpirid í-nio, brometo de domifeno, fonte de íon de zinco e fonte de íon de cobre.

4. Composição para cuidado bucal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o veículo aceitável para uso oral compreende um tensoativo aniônico ou anfotérico.

5. Composição para tratamento bucal de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é lauril sulfato de sódio, cocamido propil betaína, ou uma mistura dos mesmos.

6. Composição para cuidado bucal para proteger os dentes de um indivíduo contra erosão e desgaste devido a fatores ambientais ou erosão intrínseca, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto de organofosfatos ativos de superfície representado pela seguinte estrutura geral: na qual R1 representa um grupo alquila ou alqueníla linear ou ramificado de 6 a 22 átomos de carbono, opcionalmente substituído por um ou mais grupos fosfato; Z2 e 7? podem ser idênticos ou diferentes, cada um representando hidrogênio, metal alcalino, amônio, alquilamina ou alcanol amina C1-G4 protonada, ou um grupo (b) um veículo aceitável para uso oral, (c) uma fonte de íon estanhoso, em que o agente de polimento abrasivo quando opcionalmente presente na composição consiste essencialmente em sílica; em que a composição para cuidado bucal compreende ainda um microbicida catiônico selecionado a partir de um ou uma mistura de cloreto de cetilpiridí-nío e brometo de domifeno; e, opcional mente, compreende ainda um membro selecionado do grupo consistindo em fonte de íon de zínoo, fonte de íon de cobre, um ativo anticálculo selecionado de um ou uma mistura de polifos-fatos com um número médio de 2 a 125 grupos fosfatos ou misturas destes.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o dito composto organofosfato compreende lauret-9 fosfato.

8. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende lauret-9 fosfato e cloreto de cetilpiridínio.

9. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende lauret-9 fosfato e brometo de domifeno.

10. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que é um dentifrícío.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o microbicida é cloreto de cetilpiridínio.

12. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o dito composto organofosfato é lauret-9 fosfato.

13. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o microbicida é brometo de domifeno.

14. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o microbicida é uma mistura de cloreto de cetilpiridínio e brometo de domifeno.

15. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende um membro selecionado de uma fonte de íon de zinco, fonte de íon de cobre, e misturas destes.

16. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é um enxaguatório bucal.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o microbicida é cloreto de cetilpiridínio.

18. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o dito composto organofosfato é lauret-9 fosfato.

19. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o microbicida é brometo de domifeno.

20. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o microbicida é uma mistura de cloreto de cetilpiridínio e brometo de domifeno.

21. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um membro selecionado de uma fonte de íon estanhoso, fonte de íon de zinco, fonte de íon de cobre, e misturas destes.

22. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma fonte de fluoreto para fornece proteção anticáries.