BRPI0822238B1 - Composições compreendendo ácidos graxos insaturados e compostos liberadores de óxido nítrico - Google Patents

Composições compreendendo ácidos graxos insaturados e compostos liberadores de óxido nítrico Download PDF

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Abstract

composições compreendendo ácidos graxos insaturados e compostos liberadores de óxido nítrico e uso destes na intensificação das funções cognltivas e correlatas a presente invenção refere-se à descrição de composições compreendendo um ou mais ácidos graxos insaturados e um ou mais compostos de liberação de óxido nítrico, bem como métodos para o uso dessas composições na intensificação da função cognitiva, redução ou prevenção de um declínio da interação social, redução ou prevenção de alterações comportamentais relacionadas à idade, aumento da capacidade de treino, manutenção da função cerebral ótima, facilitar o aprendizado e a memória, reduzir a perda de memória, retardar o envelhecimento cerebral, prevenir ou tratar acidentes vasculares, e prevenir ou tratar a demência em um animal. preferivelmente, as composições são composições alimentares úteis par à intensificar a função cognitiva em humanos e animais domésticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO ÁCIDOS GRAXOS INSATURADOS E COMPOSTOS LIBERADORES DE ÓXIDO NÍTRICO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este Pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório número de série US 61/010,097, depositado em 4 de janeiro de 2008, e Pedido Provisório número de série US 61/137,382, depositado em 30 de julho de 2008, cujas descrições estão ora incorporadas a título de referência.
Antecedentes da Invenção Campo da Invenção [002] A invenção se refere, em geral a composições e métodos para intensificar a função cognitiva e particularmente, a composições compreendendo ácidos graxos insaturados e compostos liberadores de óxido nítrico e a seu uso para intensificar a função cognitiva em animais.
Descrição da Técnica Relacionada [003] Animais avançados em idade ou que estão envelhecendo, frequentemente padecem em algum grau, de dano cognitivo. Alterações, incluindo o declínio na função cognitiva que progride com a idade, e alterações relacionadas à idade na morfologia cerebral e função cerebrovascular são comumente observadas, por exemplo, envelhecimento cerebral. O dano cognitivo relacionado com a idade ou associado à idade pode manifestar-se de vários modos, por exemplo, pela perda de memória a curto prazo, capacidade diminuída no aprendizado, velocidade diminuída no aprendizado, atenção diminuída, desempenho motor diminuído, e/ou demência dentre outros indícios. Em alguns casos, uma etiologia específica desse declínio cognitivo é desconhecida. Em outros casos, o dano cognitivo resulta do início ou progresso de doenças, distúrbios ou síndromes reconhecidas, por exem- plo, doença de Alzheimer (AD). Sabe-se que, o declínio cognitivo associado à idade é diferente de AD, podendo ocorrer independentemente.
[004] Modelos animais de dano cognitivo facilitam em muito o estudo dessas condições, incluído sua fisiologia, neurologia, anatomia, e patologia. Cães são modelos animais úteis demonstrando declínio cognitivo associado à idade no aprendizado e na memória que varia, dependendo da função da tarefa cognitiva (Adams B et al., 2000a; Chan ADF et al., 2002; Su M-Y et al, 1998; e Tapp PD et al. 2003). Embora o estudo desse declíno em cães seja de utilidade em sua origem devido a seu papel como animais de companhia, o fato de que os declínios cognitivos relacionados com idade se espelham em declínios observados em seres humanos (Adams B et al. 200b) torna os estudos ainda mais valiosos. Cães idosos desenvolvem neuropatologia relacionada com aquela vista em, tanto seres humanos que tiveram um envelhecimento bem logrado, como pacientes com AD, tal como proteína beta-amiloide (Cotman CW and Berchtold, 2002; e Cummings BJ et al., 1996). Contudo, não se observaram cães que não demonstrassem cada autenticidade de AD, particularmente, entrelaçamento neurofibri-lar contendo tau (Dimakopoulos AC et al. 2002). Em consequência, a condição em cães é distinta e referida como Síndrome da Disfunção Cognitiva Canina (CCDS).
[005] Tanto os cães saudáveis como os não saudáveis tais como os diagnosticados com CCDS podem apresentar alterações clínicas com prejuízo cognitivo progressivo e neuropatológicas (London ED et al. 1983). Além disso, os cães idosos e os diagnosticados com CCDS apresentam vários distúrbios comportamentais. Por exemplo, eles podem não responder quando o chamam por seu nome ou comandos familiares, podem ficar perdidos ou confusos mesmo no circuito familiar, podem não mais saudar ou responder a seus donos ou visitantes, podendo apresentar atividade diária diminuída, podem caminhar em círculos, podem esquivar-se de manifestações de afeto e podem perder o controle da bexiga ou intestino.
[006] Embora tenham sido feitos avanços, permanece uma necessidade em se desenvolver composições e métodos que melhorem a cognição, particularmente em seres humanos e outros animais idosos. Também são necessários composições e métodos para o tratamento e/ou prevenção de dano cognitivo, condições neurodegenerati-vas, acidente vascular e demência. Essas terapias seriam de utilidade na melhora da qualidade geral de vida para todos os envolvidos. Para os animais de companhia essas terapias levariam a uma melhor satisfação por parte do proprietário do animal e melhorariam a ligação do animal de companhia a seu dono.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] É portanto, um objetivo da presente invenção proporcionar composições e métodos úteis para intensificar a função cognitiva em um animal.
[008] Constitui um outro objetivo da presente invenção proporcionar métodos para reduzir ou prevenir um declínio da interação social, reduzir ou prevenir alterações comportamentais relacionadas à idade, aumentar a capacidade de treino, manter ótima a função cerebral, facilitar o aprendizado e a memória, reduzir a perda de memória, retardar o envelhecimento cerebral, prevenir ou tratar acidentes cerebrais, e prevenir ou tratar a demência em um animal.
[009] É portanto, um outro objetivo da invenção proporcionar artigos de manufatura na forma de kits que contenham um ou mais compostos úteis na produção da composição da presente invenção em combinação com alimentos ou outros ingredientes e dispositivos úteis para incrementar a função cognitiva em um animal.
[0010] Constitui um outro objetivo da invenção propiciar uma em- balagem compreendendo uma composição da presente invenção e um rótulo afixado à embalagem indicando seu conteúdo e os benefícios da administração da composição a um animal.
[0011] Um ou mais desses outros objetivos são adquiridos mediante uso das novas composições e métodos de incrementar a função cognitiva. Em geral, as composições compreendem um ou mais ácidos graxos insaturados e compostos que liberam óxido nítrico. Os métodos compreendem, geralmente a administração da composição em uma quantidade eficaz para intensificar a função cognitiva, particularmente para evitar, reduzir e/ou retardar o declínio cognitivo relacionado à idade, dano cognitivo, condições neurodegenerativas, acidente vascular cerebral e demência em um animal.
[0012] Outros objetivos, aspectos característicos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão prontamente evidentes aos versados na técnica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições [0013] As seguintes abreviações podem ser usadas na presente invenção: AA, ácido araquidônico, ALA, ácido alfa-linolênico, ANOVA, análise da variância DHA, ácido docosaesanoico, DPA, ácido docosa-pentanoico, EPA, ácido eicosapentanoico, LA, ácido linoleico, UFA, ácidos graxos insaturados (conforme aqui empregado, UFA se refere a um ou mais desses ácidos graxos), NO, óxido nítrico, NORC composto ou compostos liberadores de óxido nítrico, e L-Arg, L-arginina.
[0014] O termo "animal" significa qualquer animal que poderia beneficiar-se de um ou mais métodos da presente invenção incluindo intensificar a função cognitiva, alterar a função cognitiva, motora ou comportamental, reduzir ou prevenir um declínio da interação social, reduzir ou prevenir alterações comportamentais relacionadas à idade, aumentar a capacidade de treinamento, manter ótima a função cere- bral, facilitar o aprendizado e a memória, reduzir a perda de memória, retardar o envelhecimento cerebral, prevenir ou tratar acidentes cerebrais, prevenir ou tratar a demência, e/ou manter a clareza e acuidade mental. Em geral, o animal trata-se de um animal humano, avícola, bovino, canino, equino, felino, ("hicrino"), lupino, murino, ovino, e porcino. Preferivelmente, o termo "animal" significa um animal para o qual se deseja um incremento da função cognitiva ou se beneficiaria de uma melhora na função cognitiva. Um "animal de companhia" se trata de qualquer animal domesticado incluindo sem limitação, gatos, cães, coelhos, cobaias, furão, hamsters, camundongos, gérbilos, cavalos, cabras, ovelhas, macacos, porcos e outros. De preferência, o animal é um ser humano ou um animal de companhia tal como um cão ou gato. [0015] O termo "intensificar a função cognitiva" quer dizer uma ou mais dentre uma função de aumentar a cognição, função motora ou comportamental em um animal ou prevenção, redução ou prolongamento de um declínio na função cognitiva, motora ou comportamental em um animal.
[0016] O termo "ácidos graxos insaturados" ou "UFA" significa ácidos graxos poli-insaturados ou ácidos graxos monoinsaturados, incluindo ácidos monocarboxílicos tendo pelo menos uma dupla ligação. UFAs incluem (n-6) ácidos graxos como ácido linoleico (LA) e ácido araquidônico (AA) e (n-3) ácidos graxos como ácido eicosapentaenoi-co (EPA), ácido alfa-linolênico (ALA), ácido docosapentaenoico (DPA) e ácido docosaesaenoico (DHA). UFAs também incluem ácido miristo-leico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido cis-vacênico e ácido crúcico.
[0017] O termo "óleo de peixe" significa um extrato gorduroso ou oleoso, relativamente rico em UFA, esteja este no estado bruto ou purificado, obtido de um animal marinho, preferivelmente um peixe de água fria tal como sem limitação, salmão, atum, cavala, arenque, per- ca marinha, perca listrada, hipoglosso, peixes nematognatos, e sardinhas, bem como tubarão, camarão e mexilhões, ou quaisquer combinações dos citados. O óleo de peixe é em geral um termo da técnica empregado por fornecedores de ingrediente e abrange uma faixa ou produtos de teor e pureza UFA variados.
[0018] O termo "compostos liberadores de óxido nítrico" ou 'NOR-C' significa qualquer composto ou compostos que ocasionam ou pode resultar na liberação de oxido nítrico em um animal. Exemplos desses compostos incluem L-arginina, peptídeos contendo L-arginina e proteínas e seus análogos e derivados, conhecidos ou determinados como liberadores de óxido nítrico como arginina alfa-cetoglutarato, GEA 3175, nitroprussídeo de sódio, gliceril trinitrato, S-nitroso-N-acetil-penicilamina, nitroglicerina, S-NO-glutationa, fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais NO-conjugados, (por exemplo, NO-naproxeno, NO-aspirina, NO-ibuprofeno, NO-diclofenaco, NO-flurbi-profeno, e NO-cetoprofeno), composto 7 liberador de NO, composto-5 liberador de NO, composto 12 liberador de NO, composto-18 liberador de NO, diolatos diazênio e seus derivados, dietilamina, NONOato, e qualquer composto orgânico ou inorgânico, bimolécula ou análogo, homólogo, conjugado ou seus derivados que causam a liberação do óxido nítrico, particularmente NO "livre" em um animal. NORC também é indicado incluir suplementos que podem ser convertidos em compostos liberadores de óxido nítrico quando metabolizados no corpo, por exemplo, citrulina e ornitina.
[0019] O termo "quantidade eficaz" significa uma proporção de um composto, material, composição, medicamento ou outro material que seja eficaz em conseguir um resultato biológico particular. Esses resultados, incluem, sem limitação, a um ou mais do seguintes: intensificação da função cognitiva, aumento da atividade diária, melhora do aprendizado (seja a velocidade ou facilidade de aprendizado), melhora da atenção, melhora do comportamento social, melhora da função motora e/ou melhora da função cerebrovascular, particularmente em animais mais velhos. Em várias modalidades, "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade adequada para prevenir um declínio em uma ou mais das qualidades citadas, ou, em algumas modalidades, melhorar quaisquer das qualidades supra, por exemplo, função cognitiva ou desempenho, aprendizado da velocidade ou capacidade, capacidade em solucionar problemas, medida da atenção e capacidade em focar-se em uma tarefa ou problema, função ou desempenho motor, comportamento social e outros. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz é adequada em reduzir, seja a extensão ou taxa de declínio em uma habilidade ou funcionamento cognitivo do animal, e/ou a quantidade eficaz é adequada em retardar o início desse declínio. Uma eficácia assim, pode ser adquirida, por exemplo, por administração das composições da presente invenção a um animal ou a uma população de animais. De preferência, a prevenção, redução ou retardo desse declínio ou a melhora em um indivíduo ou população é relativa a um grupo (por exemplo, um animal de controle ou uma população do bando que não tenha recebido o tratamento ou foi administrado com a composição ou medicamento.
[0020] O termo "função cognitiva" se refere a uma atividade fisiológica especial, normal ou adequada do cérebro, incluindo uma ou mais das seguintes: estabilidade mental, capacidades de memori-zar/recordar, capacidade em solucionar problemas, capacidade de dedução, capacidade de raciocínio, capacidade de julgamento, capacidade de discriminação ou fazer escolhas, capacidade de aprendizado, facilidade de aprendizado, percepção, intuição, atenção e consciência. "Função cognitiva incrementada" ou "função cognitiva melhorada" se refere a qualquer aperfeiçoamento na atividade fisiológica especial, normal ou adequada do cérebro, inclusive uma ou mais das seguintes: estabilidade mental, capacidades de memória/lembrança, capacidade em solucionar problemas, capacidade de raciocínio, capacidade de pensar, capacidade de julgar, capacidade em discriminar ou fazer escolhas, capacidade para aprender, facilidade de aprendizado, percepção, intuição, atenção, e conscientização, conforme medido por quaisquer meios adequados da técnica.
[0021] O termo "comportamento" significa qualquer coisa que um animal faça em resposta ou reação a um dado estímulo ou conjunto de condições. "comportamento incrementado" ou "comportamento melhorado" significa qualquer melhora em qualquer coisa que um animal faça em resposta ou em reação a um dado estímulo ou conjunto de condições. "Comportamento" é empregado como sinonímia a uma "função comportamental" na presente descrição.
[0022] O termo "função motora" ou "desempenho motor" significa a atividade biológica dos tecidos que afetam ou produzem movimento em um animal. Tal tecido inclui, sem limitação, músculos e neurônios motores. "Desempenho motor intensificado" (ou função)" ou "desempenho motor melhorado" (ou função") se refere a qualquer melhora na atividade biológica dos tecidos que afetam ou produzem movimento em um animal.
[0023] O termo "declínio" ou quaisquer categorias precedentes ou tipos específicos de qualidades ou funções em um indivíduo (fenóti-pos) é, em geral, o oposto de uma melhora ou intensificação na qualidade ou função. Uma "quantidade eficaz" de uma composição pode ser uma quantidade necessária para prevenir o declínio completamente ou a prevenir substancialmente o declínio ("prevenir" o declínio) a reduzir a extensão ou taxa de declínio ("reduzir" o declínio) em qualquer decurso de tempo ou em qualquer ponto no tempo ou retardo do início, extensão, ou progresso de um declínio ('retardo" de um declínio). A prevenção, redução ou retardo de "declínio" é com frequência, uma base comparativa mais útil quando se trabalha com animais idosos, que não estão doentes (por exemplo, "animais idosos saudáveis"). Prevenção, redução e retardo pode ser considerado relativo a um controle ou bando que não recebe o tratamento, por exemplo a dieta ou suplemento de interesse. Prevenção, redução ou retardo de, seja o início de uma qualidade ou condição prejudicada ou de uma taxa de declínio em uma dada função pode ser medida e considerada em uma base individual, ou em algumas modalidades, em uma base populacional. O efeito puramente de prevenção, redução ou prolongamento do declínio é ter uma menor redução no funcionamento cognitivo, motor ou comportamental por tempo unitário, ou a um dado ponto final. Em outras palavras, idealmente, para um individuo ou em uma população, o funcionamento cognitivo, motor e comportamental é mantido no maior nível possível durante o maior tempo possível. Assim, não é necessário que, exista um aumento puro na função cognitiva, motora ou comportamental para qualquer modalidade. Para as finalidades presentes, um individuo pode ser comparado a um grupo individual, de controle ou população. Uma população pode, similarmente, ser comparada a um individuo real, com medições normais para um indivíduo ou para um grupo ou população, conforme seja o caso.
[0024] O termo "envelhecimento" significa ser de idade avançada de forma tal que o animal tenha excedido 50% de duração de vida média para suas espécies particulares e/ou progênie dentro de uma espécie. Por exemplo, caso a duração de vida média para uma dada raça de cão for de 10 anos, então um cão dentro daquela raça e tendo mais de 5 anos seria considerado" de idade avançada" para os fins a que se destinam o presente. "Animais com envelhecimento saudável" são os que não têm doenças conhecidas, particularmente doenças relacionadas com a debilidade cognitiva tal como a que poderia confundir os resultados. Nos testes que empregam animais de envelhecimen- to saudável, animais em um grupo são de preferência também animais idosos saudáveis, embora outros animais saudáveis com funcionamento cognitivo, motor ou comportamental adequado possam ser adequados para emprego como espécimes de comparação. Caso os animais com diagnósticos de doença especifica ou limitações cognitivas, motoras ou comportamentais sejam empregados, então os animais do grupo deveriam incluir animais com diagnóstico semelhante ou que apresentem-se com indícios similares da doença ou limitação cognitiva, motora ou comportamental.
[0025] O termo "alimento" ou "produto alimentício" significa um produto ou composição que se destina à ingestão por um animal, incluindo um ser humano, proporcionando nutrição para o animal.
[0026] Conforme aqui empregado, um "produto alimentício formulado para consumo humano" é qualquer composição destinada especificamente para ingestão por um ser humano. O termo "alimento para animais" ou "composição alimentícia para animais" significa uma composição destinada ao consumo por animais, preferivelmente por animais domésticos. Um "alimento para animais completo e equilibrado do modo nutricional" é um que contém todos os nutrientes necessários conhecidos para o receptor destinado ou consumidor do alimento, em quantidades e proporções adequadas, com base por exemplo, na recomendação das autoridades reconhecidas no campo de nutrição do animal doméstico. Esses alimentos são, portanto, capazes de prestar-se como a única fonte de ingestão dietética com propósito de manutenção da vida ou promover produção, em adição de fontes nutricionais suplementares. Composições alimentares de animais balanceadas do ponto de vista nutricional são amplamente conhecidas e usadas na técnica. O termo inclui qualquer alimento, lanche, suplemento alimentar, biscoitos, substituto de refeição, ou substituição da refeição, seja destinado a um ser humano ou a um outro animal. O alimento animal inclui comida ou forragem destinada a qualquer espécie domesticada ou selvagem. Em modalidades preferidas, um alimento para um animal representa uma composição alimentar nutricionalmente completa, por exemplo, um alimento peletizado, extrudado ou seco. Exemplos desses alimentos animais incluem alimentos para animais extrudados, tal como alimentos para cães e gatos.
[0027] O termo "suplemento dietético" significa um produto que se destina a ser ingerido, além da dieta normal do animal. Suplementos dietéticos podem estar em qualquer forma, por exemplo, forma sólida, liquida, em gel, comprimidos, cápsulas, pós, e outros. Preferivelmente, são proporcionados em forma de dosagem conveniente. Em algumas modalidades, são proporcionados em embalagens volumosas para o consumidor, como pós grosseiros, líquidos, géis ou óleos. Em outras modalidades, os suplementos são proporcionados em quantidades volumosas para inclusão a outros itens alimentícios, tais como lanches, biscoitos, barras de suplementos, bebidas e outros.
[0028] O termo "administração a longo prazo" significa períodos de administração ou consumo repetidos por mais de um mês. Períodos maiores do que dois, três ou quatro meses, são preferidos para algumas modalidades. Também são preferidos períodos mais prolongados que incluem mais do que 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 meses. Períodos em excesso de 11 meses ou 1 ano também são preferidos. Termos mais prolongados significam uma extensão maior que 1, 2, 3 ou mais anos, estando incluídos na invenção. Para alguns animais idosos, o animal continuará a consumir em uma base regular para o resto de sua vida. Algumas vezes isto é referido como um consumo para períodos "prolongados".
[0029] O termo "base regular" significa uma dosagem pelo menos mensal com as composições ou consumo das composições, mais preferivelmente dosagem semanal. Mais frequentemente, a dosagem ou consumo, como duas vezes, três vezes ou sete vezes semanais, é preferida para algumas modalidades. Ainda mais preferidos são os regimes compreendendo pelo menos um consumo diário. O versado na técnica apreciará que, o nível de sangue de um composto ou determinados metabólitos daquele composto ou o que resultará após o consumo daquele composto, pode ser uma ferramenta útil para se avaliar ou determinar a frequência de dosagem. Uma frequência, independente de se aqui expressamente exemplificado, que permite a manutenção de um desejado nível sanguíneo do composto medido dentro de faixas aceitáveis é de utilidade no presente. O versado na técnica apreciará que, a frequência de dosagem será uma função da composição que está sendo consumida ou administrada e algumas composições podem precisar de mais ou menos administração frequente a fim de manter um desejado nível sanguíneo do composto medido.
[0030] O termo "administração oral" ou "administração na forma oral" significa que, a ingestão pelo animal ou um ser humano é direcionada a alimentar ou de fato alimenta o animal com uma ou mais das composições aqui descritas. Quando se deseja alimentar um ser humano com a composição, esse direcionamento pode ser o que instrui e/ou informa o humano que o uso da composição pode e/ou irá proporcionar um benefício referenciado, por exemplo, intensificar a função cognitiva, melhorar a função hepática, aumentar a atividade diária, melhorar o aprendizado, melhorar a atenção, melhorar o comportamento social, melhorar o desempenho motor, e/ou melhorar a função cere-brovascular, ou ainda prevenir, reduzir ou retardar um declínio nessas funções ou qualidades precedentes. Esse direcionamento pode ser instrução oral, (por exemplo, por meio da instrução oral de, por exemplo, um médico, veterinário ou outro profissional da saúde, ou pelos meios televisivos ou de rádio (ou seja, comerciais), ou por escrito (por exemplo, através de prescrição, por exemplo, de um médico, veteriná- rio, um outro profissional da saúde (por exemplo, prescrições), vendas profissionais ou de organizações (por exemplo, por meio de, por exemplo, marketing, panfletos, ou outras instruções por escrito), meio escrito (por exemplo, Internet, correio eletrônico, website, ou outro meio relacionado a computador) e/ou embalagem associada com a composição (por exemplo, um rótulo presente em um recipiente que mantém a composição) ou uma combinação dos citados (por exemplo, rótulo ou inserção na embalagem com instruções para acessar um website para mais informação).
[0031] O termo "fármacos cognitivos" significa qualquer composto, composição ou fármaco útil para a função cognitiva afetada , por exemplo, inibidores de monoamina B oxidase, tal como selegilina, va-sodilatadores como nicerogolina e vinpocetina, fosfatidilserina, propen-tofilina; anticolinesterases (inibidores de colinesterase) como tacrina, galantamina, rigastigmina, vinpocetina, donepezil (ARICEPT® (clori-drato de donepezil)), metrifonato, e fisostigmina, lecitina, colinomiméti-cos de colina tais como milamelina e xanomelina, antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato ionotrópico (NMDA), tais como meman-tina, fármacos anti-inflamatórios tais como prednisolona, diclofenaco, indometacina, propentofilina, naproxeno, profecosina, ibruprofeno e suldinac, agentes de quelação de metal como cliquinol, Ginkgo biloba, bisfosfonatos, moduladores do receptor de estrógeno seletivos tais como raloxifeno e estrógenos; um fitoestrógeno, inibidores de beta e gama-secretase; fármacos redutores do colesterol, tais como estati-nas, calcitonina, risedronato, alendronato e suas combinações.
[0032] O termo "em conjunto" significa que uma composição compreendendo UFA, NORC, uma composição alimentar, fármaco cognitivo ou outro composto ou composição da presente invenção são administrados a um animal (1) juntamente com uma composição alimentar ou (2) em separado na mesma frequência ou diferente, usando as mesmas ou diferentes vias de administração a cerca do mesmo tempo ou periodicamente. "Periodicamente" significa que, o agente é administrado em um programa de dosagem aceitável por um agente específico e que o alimento é dado a um animal rotineiramente como sendo apropriado para aquele animal. "cerca do mesmo tempo" significa, em geral que, o alimento e o agente são administrados ao mesmo tempo ou dentro de cerca de 72 horas de espaço. "Em conjunto" inclui de modo específico, esquemas de administração em que é administrado um fármaco cognitivo durante um período prescrito e as composição compreendendo UFA e NORC são administradas indefinidamente. [0033] O termo" individual" quando se refere a um animal, significa um animal individual de qualquer espécie ou classe.
[0034] O termo "micro-organismo" abrange pelo menos,, bactérias, fungos e outros fungos, e leveduras. Probióticos são micro-organismos benéficos que podem sobreviver ou até mesmo multiplicar-se e vingar no trato gastrointestinal de um animal. Probióticos podem contribuir para a saúde global de um animal, genericamente e particularmente, para a saúde gastrointestinal do animal.
[0035] O termo "embalagem simples" significa que, os componentes de um kit estão fisicamente associados, no ou com um ou mais recipientes, sendo considerados uma unidade para manufatura, distribuição, venda ou uso. Os recipientes incluem sem limitação, a sacos, caixas ou estojos de papelão, garrafas, embalagens de qualquer tipo ou desenho ou material, envoltos, embalagem redutora, componentes afixados (por exemplo grampeados, aderidos ou similar) ou combinações de quaisquer dos precedentes. Por exemplo, um kit de embalagem simples propicia recipientes de composições individuais e/ou composições alimentícias, fisicamente associadas de modo que sejam consideradas uma unidade para manufatura, distribuição, venda ou uso.
[0036] O termo "embalagem virtual" significa que os componentes de um kit são associados por instruções em um ou mais componentes de um kit virtual instruindo ao usuário como obter os outros componentes, por exemplo, em um saco ou outro recipiente contendo um componente e instruções ao usuário para acessar um website, contatar uma mensagem registrada em disco, ou um serviço de fax, visualizar uma mensagem visual, ou contatar um credenciado em cuidados ou instrutor para obter, por exemplo, instruções de como utilizar o kit, ou segurança ou informação técnica acerca de um ou mais componentes de um kit. Exemplos de informação que podem ser dados como parte de um kit virtual incluem instruções para uso; informação de segurança como folhas de dados de segurança do material, informação de como controlar venenos, informação sobre o potencial de reações adversas, resultados de testes clínicos, informação dietética tal como composição alimentar ou composição calórica, informação genérica sobre a função cognitiva, comportamental ou motora, doenças que afetam a função cognitiva, comportamental ou motora, tratamento da função cognitiva, comportamental ou motora, ou informação geral sobre o tratamento ou conservação da função cognitiva, comportamental ou motora, autoajuda referente à função cognitiva, comportamental ou motora, informação de cuidados para os que se importam com animais com alterações na função cognitiva, comportamental ou motora; e uso, benefícios e efeitos colaterais potenciais ou contraindicações para fár-macos cognitivos.
[0037] O termo "saúde e bem-estar de um animal" significa o bem-estar físico, mental e social completo do animal, e não apenas a ausência de doença ou enfermidade.
[0038] O termo "prolongando a juventude" significa prolongando o número de anos que um animal vive uma vida saudável e não apenas prolongando o número de anos que um animal vive, por exemplo, um animal seria saudável nos primeiros anos de sua vida durante um tempo relativamente maior.
[0039] Todas as percentagens aqui expressas são em peso da composição em uma base de matéria seca, a menos que especificado em contrário. O versado na técnica apreciará que o termo "base de matéria seca" significa que uma composição ou percentagem do ingrediente em uma composição, é medida ou determinada após qualquer umidade livre na composição ter sido removida.
[0040] Conforme empregado por todo este relatório, as faixas são aqui empregadas abreviadamente, de modo a se evitar a uma descrição extensa e descrever cada e todo valor dentro da faixa. Qualquer valor apropriado dentro da faixa pode ser selecionado, quando adequado, como o valor superior, valor inferior, ou o término da faixa. [0041] Conforme aqui empregado, e nas reivindicações apensas, a forma singular de uma palavra inclui o plural e vice-versa, a menos que o texto exija claramente o contrário. Assim, as referências "a, "uma", "um" e "o, a" são genericamente inclusivas às formas plurais dos respectivos termos. Por exemplo, referência a "um filhote", "um método" ou " um alimento inclui a pluralidade dessas formas. Referência aqui, por exemplo, a "um antioxidante" inclui uma série desses antioxidantes, enquanto a referência a "peças" inclui uma única peça. De modo similar, as palavras "compreende", e "compreendendo" devem ser interpretadas no modo inclusivo ao invés de exclusivo. Similarmente, os termos "inclui", "incluindo" e "ou" devem ser construídos como inclusivos, a menos que essa construção seja claramente proibida do contexto. Quando for aqui empregado o termo "exemplos", particularmente quando seguido por uma relação de termos, estes são meramente exemplares e ilustrativos e não devem ser considerados exclusivos ou compreensivos.
[0042] Os métodos e composições e outras ilustrações aqui apre- sentadas não estão limitados a metodologia, protocolos particulares e aos reagentes aqui descritos, porque, como o versado na técnica apreciará, eles podem variar. Além disso, a terminologia aqui empregada destina-se à finalidade de descrever modalidades particulares apenas, não se destinando, como de fato não o faz, a limitar o escopo do que aqui é apresentado ou reivindicado.
[0043] A menos que de outro modo indicado, todos os termos técnicos e científicos, termos da técnica e acrônimos aqui empregados, têm o significado comumente entendido pelo versado na técnica, no campo da invenção, ou nos campos em que o termo for empregado. Embora qualquer composição, métodos, artigos de manufatura ou outros meios ou materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos possam ser usados na prática da presente invenção,as composições, métodos, e artigos de manufatura preferidos, ou outros meios ou materiais são aqui descritos.
[0044] Todas as patentes, pedidos de patente, publicações, artigos técnicos e/ou escolares e outras referências citadas ou referenciadas no presente estão em sua totalidade, incorporados a título de referência até o ponto permitido por lei. A descrição das referências destina-se meramente a resumir as assertivas aqui feitas. Não se admite que quaisquer dessas patentes, pedidos de patente, publicações ou referências ou qualquer parte destas, sejam materiais relevantes, ou técnica precedente. Reserva-se, especificamente, o direito ao desafio da exatidão e pertinência de qualquer assertiva dessas patentes, pedidos de patente, publicações e outras referências como relevantes, material ou técnica precedente. As citações completas para publicações não de todo mencionadas no relatório descritivo são descritas no final do relatório descritivo.
A INVENÇÃO
[0045] Em um aspecto, a invenção propicia composições adequa- das para intensificar a função cognitiva em um animal. As composições compreendem um ou mais ácidos graxos insaturados (UFA) e um ou mais compostos de liberação de óxido nítrico (NORC), numa quantidade eficaz para intensificar a função cognitiva em um animal. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou suas combinações. A invenção é à base da constatação de que as composições compreendendo UFA e NORC, com ou sem vitaminas B e/ou antioxidantes, são eficazes para incrementar a função cognitiva em animais. As composições são úteis para influenciar uma ou mais funções cognitivas, motoras ou comportamentais, em animais independente da saúde ou idade, por exemplo, animal juvenil, adulto ou sênior. As composições aumentam uma ou mais funções cognitivas, motoras ou comportamentais em animais, incluindo animais saudáveis de todas as idades ou animais que são suscetíveis de um declínio na função cognitiva, ou que já sofrem desse declínio, ocasionada pelo processo de envelhecimento ou por doença. De modo similar, as composições previnem, reduzem ou retardam um declínio na função cognitiva em animais, particularmente animais que estão envelhecendo e são suscetíveis de um declínio na função cognitiva ocasionado pelo processo de envelhecimento ou por doença. As composições são particularmente eficazes na redução ou retardo dos efeitos do declínio cognitivo relacionado à idade e relacionado à doença em seres humanos e animais domésticos, particularmente cães e gatos. As composições são também úteis para intensificar a função cognitiva, particularmente de cães e gatos. As composições também são úteis para intensificar a função cognitiva quando o declíno cognitivo é ocasionado por mudanças na função cerebral, particularmente envelhecimento cerebral, ou dano de doenças, particularmente acidentes vasculares cerebrais.
[0046] OS UFAs podem ser quaisquer UFAs adequados para ad- ministração ao animal. UFAs podem ser obtidos de qualquer fonte adequada, sintética ou natural. Fontes preferidas de UFA são fontes naturais desses ácidos graxos incluindo, sem limitação, prímula, vegetais verde-escuros, como espinafre, algas e algas azul-esverdeadas, como espirulinas, sementes e óleos vegetais de plantas como linho, canola, soja, nozes, abóbora, açafrão, gergelim, germe de trigo, girassol, milho e cânhamo, e peixes, como salmão, atum, cavala, arenque, perca marinha, perca listrada, hipoglosso, peixes nematognatos, e sardinhas, tubarão, camarão e mexilhões, e os óleos extraídos de quaisquer dos precedentes. Os UFAs também podem ser sintetizados, e como tal, podem ser produzidos de acordo com quaisquer meios adequados da técnica, de qualquer material de partida adequado. O UFA pode compreender uma combinação de quaisquer UFAs de qualquer fonte, tal como as aqui exemplificadas, sejam estas naturais ou sintéticas. Em modalidades preferidas, o UFA se trata de ácidos gra-xos poli-insaturados de cadeia longa (LCPUFA) compreendendo um ou mais ácidos monocarboxílicos tendo pelo menos 20 átomos de carbono e pelo menos duas duplas ligações. Preferivelmente, os UFAs são ácidos graxos de (n-6) ou ácidos graxos de (n-3) mais preferivelmente, LCPUFAs de n-3.
[0047] Os NORC podem ser qualquer NORC adequado para administração a um animal. NORC pode ser obtido de qualquer fonte adequada, sintética ou natural. Em várias modalidades, o NORC compreende arginina. Atualmente, as fontes preferidas de arginina incluem sem limitação,proteínas de animais e plantas. Exemplos de plantas consideradas ricas em teor de arginina e adequadas para uso no presente, incluem, sem limitação, leguminosas tais como a soja, tremoços e alfarroba; grãos como trigo e arroz e frutas, como uvas. As sementes e amêndoas de plantas tais como cacau e amendoim, também são consideradas ricas em teor de arginina, sendo portanto, úteis para emprego no presente. Alguns exemplos de proteínas animais adequadas consideradas ricas em teor de arginina são produtos de aves e peixes. O NORC pode ser também sinteticamente produzido, de acordo com meios adequados na técnica. Como com o UFA, o teor de NORC de qualquer composição aqui apresentada pode incluir uma combinação de qualquer NORC natural ou sintético. Ambos, UFA e NORC sejam estes naturais ou sintéticos, podem ser obtidos diretamente ou proporcionados por uma fonte comercial.
[0048] Em um aspecto, as composições compreendem ainda uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou suas combinações. As vitaminas B podem ser qualquer vitamina B adequada para administração a um animal. Vitaminas B incluem vitaminas B1 (tiamina), B2 (riboflavina), B3 (aka P ou PP) (niacina incluindo ácido nicotínico e/ou nicotinamida), B12 (cobalamina) ou os sais, conjugados ou derivados destes reconhecidos por terem atividade de vitamina B. Combinações de quaisquer dos precedentes também são úteis no presente, sendo algumas vezes referidos aqui como "misturas" de vitaminas B. Visto os requisitos de vitamina poderem variar para diferentes espécies, nem todos os compostos relacionados são supostas vitaminas para todas as espécies. Por exemplo, visto saber-se que, mioinositol pode ser sintetizado por seres humanos não é mais considerado como uma vitamina, por não ser requisitado para nutrição humana adequada.
[0049] Os antioxidantes podem ser qualquer antioxidante adequado para administração a um animal. Antioxidantes são do conhecimento da técnica, particularmente a técnica de tecnologia alimentar e formulação alimentar. Compostos antioxidantes naturais incluem vitaminas (como A, C e E, e seus derivados, conjugados ou análogos), bem como extratos de planta, incluindo extratos de frutas, vegetais, ervas, sementes e outros tipos e/ou partes de plantas. Os compostos como ácido α-lipoico, clorofila e os derivados, glutationa, ubiquinóis (por exemplo, coenzima Q10), carotenoides (por exemplo, licopeno), fla-vonoides, ácidos fenólicos e polifenóis e picnogenol, são conhecidos por serem excelentes antioxidantes. Alguns exemplos de fontes de planta de antioxidantes incluem os de frutos como os de bagas (cereja, amora, morango, framboesa, camarinheira preta, mirtilo, cassis), romã, uvas, laranja, ameixa, abacaxi, kiwi, e toranja, os vegetais que incluem couve, pimenta, repolho vermelho, pimentão, salsa, alcachofra, couve de Bruxelas, espinafre, limão, gengibre, alho e beterraba, os frutos secos como damasco, ameixas e tâmaras; de legumes incluindo favas, feijão pintado e soja. Ainda nozes e sementes como pecan, nozes, avelãs, amendoim e semente de girassol, cereais como cevada, sorgo, aveia e milho. Muitos antioxidantes naturais estão ainda disponíveis de uma ampla série de temperos incluindo cravos, canela, alecrim e oré-gano. Fontes menos conhecidas de antioxidantes incluem Ginkgo bilo-ba e plantas tropicais como yuaku e papaya carica. As propriedades do antioxidante de vários chás e chá verde, bem como de produtos fermentados como vinho tinto, tornaram-se de grande interesse recentemente, sendo estes adequados para emprego no presente. O selê-nio é um excelente varredor de oxigênio e funciona especialmente bem, com vitaminas ou compostos de tocoferol relacionados. Antioxi-dantes dietéticos sintéticos incluem hidroxianisol butilado (BHA) e hi-droxitolueno butilado (BHT) os quais são normalmente usados em produtos alimentícios. Quaisquer dos precedentes, sozinhos ou combinados, são bem adequados para emprego no presente, como também as combinações de antioxidantes naturais e sintéticos. Numa modalidade, os antioxidantes compreendem astaxantina sozinha ou em combinação com outros antioxidantes.
[0050] As composições compreendem UFA e NORC e vitaminas B e antioxidantes caso estejam incluídos na composição, em quantidades eficazes na intensificação da função cognitiva. Geralmente as composições compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 50% de UFA, e de cerca de 0,1% cerca de 20% de NORC. Quando incluídos na composição, esta compreende cerca de 0,1 a 40 vezes as exigências diárias recomendadas (RDA) de vitaminas B e de cerca de 0,0001% a cerca de 25% dos antioxidantes. Em varias modalidades, as composições compreendem de cerca de 1 a cerca de 30% de UFA, preferivelmente de cerca de 15% de UFAs e de cerca de 1 a cerca de 15% de NORC, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10% de NORC. Em várias modalidades as vitaminas B compreendem de cerca de 1 a 20 vezes a RDA, preferivelmente de cerca de 1 a 10 vezes a RDA, e os antioxidantes compreendem de cerca de 0,0001% a cerca de 15%, mais preferivelmente de cerca de 0,001% a cerca de 5%, mais preferivelmente de cerca de 0,001% a cerca de 2%. Numa modalidade, as composições compreendem UFA, NORC e uma mistura de uma ou mais vitaminas B e um ou mais antioxidantes nessas quantidades. Numa modalidade, a composição compreende de cerca de 0,5 g a cerca de 10 g de UFA e de cerca de 0,5 g a cerca de 10 g de NORC com ou sem a RDA para vitaminas B e antioxidantes.
[0051] As composições podem compreender ainda substâncias como minerais, outras vitaminas, sais, aditivos funcionais incluindo por exemplo, aditivos palatáveis, colorantes, emulsificantes, antimicrobia-nos ou outros conservantes. Os minerais que podem ser de utilidade nessas composições incluem por exemplo, cálcio, fósforo, potássio, sódio, ferro, cloreto, boro, cobre, zinco, magnésio, manganês, iodo, selênio e similares. Exemplos de vitaminas adicionais úteis no presente incluem vitaminas lipossolúveis tais como A, D, E, e K, inulina, ami-noácidos, enzimas, coenzimas e outros podendo ser possível a inclusão em várias modalidades.
[0052] Numa modalidade, as composições são composições alimentícias, incluindo composições alimentícias para ser humano e ani- mais domésticos. Essas composições incluem alimentos destinados a fornecer os requisitos dietéticos necessários para um animal, lances de animais (por exemplo, biscoitos) ou suplementos dietéticos. As composições podem estar em uma composição seca (por exemplo, farinha grosseira) composição semiúmida, composição úmida ou qualquer mistura destas. Numa outra modalidade, a composição é um suplemento dietético como molhos ou sucos, água potável, bebidas, iogurte, pó, grânulos, pasta, suspensão, goma de mascar, petiscos, lanches, bolinhas, pílula, cápsula, comprimido,ou qualquer outra forma de fornecimento adequada. O suplemento dietético pode compreender uma alta concentração de UFA e NORC, e vitaminas B e antioxidan-tes. Isto permite que o suplemento seja administrado ao animal em pequenas quantidades ou, alternativamente, pode ser diluído antes da administração a um animal. O suplemento dietético pode precisar misturar ou, preferivelmente ser misturado com água ou outro diluente antes da administração ao animal.
[0053] Numa modalidade, as composições são composições refrigeradas ou congeladas. Numa outra modalidade, o UFA e NORC são pré-misturados com os outros componentes para fornecer as quantidades benéficas necessárias. Em outras modalidades ainda, o UFA e NORC são empregados para revestir um alimento, lanches, composição de animais ou petiscos de animais domésticos. Numa modalidade, o UFA e NORC são adicionados para a composição longo antes de oferecer ao animal, por exemplo, usando um pó que pode ser borrifado ou uma mistura. Essas composições podem ainda compreender vitaminas B e/ou antioxidantes.
[0054] As composições podem compreender, opcionalmente, uma ou mais substâncias suplementares que promovem ou mantêm a saúde geral. Substâncias preferidas podem estar associadas com a saúde mental melhorada ou função cognitiva intensificada ou podem ser substâncias que inibem retardam ou reduzem a perda da função cognitiva, por exemplo, ervas ou plantas que intensificam a função cognitiva.
[0055] Em várias modalidades, o alimento para animais domésticos e composições de lanche para animais domésticos compreendem de cerca de 15% a cerca de 50% de proteína bruta. A proteína bruta pode compreender proteínas vegetais como farinha de soja, concentrado de proteína de soja, farinha de glútem de milho, glúten de trigo, caroço de algodão, e farinha de amendoim, ou proteínas animais como caseína, albumina e proteína de carne. Exemplos de proteína de carne úteis no presente incluem porco, cordeiro, cavalo, aves, peixe e suas misturas.
[0056] As composições podem compreender ainda de cerca de 5% a cerca de 40% de gordura. As composições podem compreender ainda uma fonte de carboidratos. As composições podem compreender de cerca de 15% a cerca de 60% de carboidrato. Exemplos desses carboidratos incluem grãos ou cereais como de arroz, milho, sorgo, alfafa, cevada, soja, canola, aveia, trigo e suas misturas. As composições pode compreender opcionalmente ainda, outros materiais como soro seco e outros subprodutos do leite.
[0057] Em algumas modalidades, o teor de cinzas da composição varia de menos que 1% a cerca de 15%, preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 10%.
[0058] O teor de umidade pode variar, dependendo da natureza da composição. Numa modalidade preferida, a composição é um alimento para animais de estimação nutricionalmente balanceada. Nesta modalidade, o alimento para animais pode ser um "alimento úmido", "alimento seco", ou alimento de teor de umidade intermediária. "Alimento úmido" descreve um alimento para animais de estimação tipicamente vendido em latas ou sacos de folha de metal fina, tendo um teor de umidade tipicamente na faixa de cerca de 70% a cerca de 90%. "Alimento seco" descreve o alimento para animais de composição similar ao alimento úmido, porém contendo um teor de umidade limitado, tipicamente, na faixa de cerca de 5% a cerca de 15% ou 20%, sendo portanto apresentado, por exemplo, em fragmentos grosseiros semelhante a biscoito ou bolacha. Em uma modalidade atualmente preferida as composições possuem um teor de umidade de cerca de 5% a cerca de 20%. Produtos alimentícios secos incluem uma gama de alimentos de vários teores de umidade, tal que sejam relativamente estáveis em prateleira e resistentes à deterioração por micróbios ou fungos ou contaminação. Também se prefere composições secas sendo produtos alimentícios extrudados como alimentos para animais de estimação, ou alimentos de lanche para, ou seres humanos ou animais de companhia.
[0059] As composições podem ainda compreender uma ou mais fontes de fibra. O termo "fibra" envolve todas as fontes de " volume" no alimento seja digerível ou não digerível, solúvel ou insolúvel, fermentá-vel ou não fermentável. Fibras preferidas são as de origem vegetal como plantas marinhas porém as fontes microbianas de fibra também podem ser empregadas. Uma série de fibras solúveis ou insolúveis podem ser utilizadas, como será do conhecimento daqueles de prática comum na técnica. A fonte de fibra pode ser polpa de beterraba (do açúcar de beterraba) goma arábica, goma talha, psilum, farelo de arroz, goma de alfarroba, polpa de cítricos, fruto-oligossacarídeos, pecti-na, oligofrutose de cadeia curta, mananoligofrutose, fibra de soja, ara-binogalactana, galacto-oligossacarídeo, arabinoxilano, ou suas misturas.
[0060] Alternativamente a fonte de fibra pode ser uma fibra fer-mentável. Fibras fermentáveis foram previamente descritas para proporcionar um benefício ao sistema imune de um animal de companhia.
Fibra fermentável ou outras composições conhecidas dos versados da técnica propiciam um prebiótico que incrementa o crescimento dos probióticos no intestino, podendo ser incorporadas para as composições a fim de ajudar na melhora do benefício proporcionado pela presente invenção ao sistema imune do animal.
[0061] Em outras modalidades, as composições compreendem também prebióticos, probióticos ou uma combinação dos mesmos. Probióticos são micro-organismos vivos tendo um efeito benéfico na prevenção e tratamento de condições médicas especificas quando ingeridas. Os probióticos são tidos por exercerem efeitos biológicos por meio de um fenômeno conhecido como resistência à colonização. Os probióticos facilitam um processo pelo qual a flora anaeróbica inata limita a concentração de bactérias potencialmente danosas (a maioria aeróbica) no trato digestivo. Outros modos de ação, como fornecer enzimas ou atividade enzimática de influência no trato gastrointestinal, também pode responder por algumas de outras funções que foram atribuídas aos probióticos. Os probióticos são ingredientes alimentícios não digeríveis, que afetam beneficamente a saúde do hospedeiro por estimulação seletiva do crescimento e/ou atividade bacteriana no cólon. Os probióticos incluem fruto-oligossacarídeos (FOS), xilo-oligossacarídeos (XOS), galacto-oligossacarídeos (GOS), e mano-oligossacarídeos (tipicamente para alimentos não-humanos como alimentos para animais domésticos). O prebiótico, fruto-oligossacarídeos (FOS) é encontrado naturalmente em muitos alimentos como trigo, cebolas bananas, mel, alho, e alho-porró. FOS também podem ser isolados de raiz de chicória ou sintetizados enzimaticamente de sacarose. A fermentação de FOS no cólon resulta em um grande número de efeitos fisiológicos incluindo aumento do número de bifidobactérias no cólon, aumento da absorção de cálcio, aumento do peso fecal, encurtamento do tempo no trânsito gastrointestinal, e possivelmente, redução nos níveis de lipídio sanguíneos. O aumento nas bifidobactérias foi presumido como benéfico para a saúde humana pelos compostos produtores na inibição de patógenos potenciais, pelo reduzir os níveis de amônia no sangue, e pela produção de vitaminas e enzimas digestivas. As bactérias probióticas tais como Lactobacilli ou Bifidobacteria são avaliadas por terem ação positiva na resposta imune pelo melhorar o equilíbrio intestinal microbiano levando a uma produção incrementada de anticorpo e atividade fagocítica (devorar ou aniquiliar) as células brancas do sangue. O Bifidobacterium lactis poderia ser um suplemento dietético probiótico eficaz para intensificar alguns aspectos da imunidade celular nos mais idosos. Os probióticos intensificam as respostas imune celulares sistêmicas podendo ser úteis como um suplemento dietético para reforço da imunidade natural em adultos, de outro modo saudáveis. Os probióticos incluem muitos tipos de bactérias porém em geral são selecionadas de quatro gêneros de bactérias: Lactobacillus adicophillus, Bifidobacteria, Lactococcus e Pediococcus. Espécies benéficas incluem espécies Enterococcus e Sacharomyces. A proporção de probióticos e prebióticos para administração ao animal é determinada pelo versado na técnica, com base na natureza e tipo do prebiótico e probiótico e no tipo e natureza do animal, por exemplo, a idade, peso, saúde geral, sexo, extensão do esvaziamento microbia-no, presença de bactérias prejudiciais e dieta do animal. Em geral, os probióticos são administrados ao animal, em quantidades de cerca de uma cerca de vinte bilhões de unidades formadoras de colônia (CFUs) por dia para a manutenção saudável da microflora intestinal, preferivelmente de cerca de 5 bilhões a cerca de 10 bilhões de bactérias vivas por dia. Em geral, os prebióticos são administrados em quantidades suficientes para estimular positivamente a microflora saudável no estômago e fazer com que essas bactérias "boas" se reproduzam. Quantidades típicas são de cerca de 1 a cerca de 10 g por refeição ou de cerca de 5% a cerca de 40% da fibra dietética diária recomendada para um animal. Os probióticos e prebióticos podem fazer parte da composição por qualquer meio adequado. Geralmente, os agentes são misturados com a composição ou aplicados à superfície da composição, por exemplo, por borrifação ou pulverização. Quando os agentes constituem-se numa parte de um kit, os agentes podem ser misturados com outros materiais em sua própria embalagem.
[0062] As composições e os suplementos dietéticos podem ser formulados especialmente para o receptor ou consumidor pretendido, como para animais adultos ou para animais mais velhos ou jovens. Por exemplo, pode-se preparar uma composição adaptada para filhotes de cão ou gato ou adaptada para animais ativos, prenhes, lactantes ou idosos. Em geral, composições especializadas compreenderão requisitos de energia e de nutrição adequados para animais em diferentes estágios de desenvolvimento ou idade.
[0063] Alguns aspectos da invenção são de preferência usados em combinação com um alimento completo e balanceado. De acordo com algumas modalidades aqui fornecidas, as composições compreendendo os UFA e NORC, são de preferência usadas com um alimento comercial de alta qualidade. Conforme aqui empregado, "alimento comercial de alta qualidade" se refere a uma dieta manufaturada para produzir a capacidade digestiva dos nutrientes chave de 80% ou mais, como descrito, por exemplo, ns recomendações do Conselho de Pesquisa Nacional supra para cães, ou nas linhas de referência dadas por Association of American Feed Control Officials. Padrões de nutriente superiores similares seriam empregados para outros animais.
[0064] Em uma modalidade as composições alimentícias compreendem qualquer de uma série de ingredientes ou combinações dos mesmos selecionados para contribuição em várias composições. Assim, um tecnólogo de alimentos versado pode escolher dentre ingredi- entes ou componentes naturais (por exemplo, planta ou derivado de planta, animal ou derivado de animal, e microbiano ou derivado de micróbio), bem como ingredientes sintéticos. Em outras modalidades os ingredientes podem incluir quaisquer de grãos de cereal e/ou frações ou componentes dos mesmos, carne e subprodutos da carne, peixe, moluscos ou outros frutos do mar, outros produtos ou subprodutos animais, ovos de qualquer origem, vitaminas, minerais, sais, edulco-rantes, fibras, flavorizantes ou outros agentes do paladar, colorantes e ingredientes funcionais como emulsificantes, estabilizantes, amacian-tes, revestimentos funcionais e outros. Cereais úteis na invenção incluem todas as plantas reconhecidas como cultivos de "cereal", sejam estas usadas atualmente na agricultura comercial ou simplesmente conhecidas na prática ou botânica como um "cereal". Por exemplo, "cereais" incluem milho, trigo, arroz, cevada, sorgo, painço, aveia, centeio, trigo mourisco, triticale (trigo + centeio), fonio e quinoa. O versado na técnica apreciará que, em uma dada composição alimentar, não é incomum o uso de um ou mais desses cereais. As carnes úteis na invenção incluem produtos de qualquer animal, preferivelmente tecido muscular tal como galinha ou outra ave, cordeiro, ovelha, veado, boi ou porco. Outros produtos animais e subprodutos úteis na invenção incluem produtos de lacticínios ou subprodutos derivados do leite de qualquer espécie. Outros componentes ou ingredientes importantes incluem gorduras e o versado na técnica apreciará que muitas fontes de gorduras vegetais, animais ou microbianas estão disponíveis para as formulações de composições alimentícias. Numa modalidade a fonte de gordura é uma gordura vegetal como de milho, soja ou canola, preferivelmente uma que esteja prontamente disponível. Numa outra modalidade uma gordura animal como de sebo, é útil para proporcionar calorias da gordura, bem como adicionar sabor para os animais consumidores de carne. Naturalmente que, as combinações de quais- quer ingredientes precedentes, tais como gorduras, são do conhecimento da técnica sendo de utilidade para a otimização das composições alimentícias com base nas propriedades funcionais bem como de disponibilidade e preço.
[0065] O versado na técnica irá apreciar também que, na formulação das composições alimentares da invenção, a formulação pode variar um pouco, de modo a ser considerado pelo formulador do preço e/ou disponibilidade de alguns ingredientes nas composições, bem como a variação lote-a-lote na análise de alguns ingredientes. Assim, uma dada composição alimentar ou formulação pode variar ligeiramente de lote-a-lote, planta a planta ou mesmo estação a estação, dependendo de tais fatores. Não obstante essas variações nos ingredientes específicos selecionados para manufatura de um dado lote de uma composição alimentar, a composição geral (por exemplo, análise de proteína, carboidrato, gordura, fibra ou outro componente) pode ser mantida constante ou pelo menos substancialmente constante, por exemplo, de acordo com uma reivindicação do rótulo, como uma reivindicação ou garantia de um percentual mínimo ou máximo de um dado componente.
[0066] Em outras modalidades, as composições da invenção compreendem UFA e NORC e, caso estejam incluídos na composição vitaminas B e antioxidantes numa quantidade eficaz para um ou mais de redução ou prevenção de um declínio de interação social, redução ou prevenção de alterações comportamentais relacionadas com a idade, aumento da capacidade de treinamento, manutenção de função cerebral ótima, facilitar o aprendizado e a memória, redução da perda de memória, retardo do envelhecimento cerebral, prevenção ou tratamento de derrames, prevenção ou tratamento da demência, e manutenção da clareza mental e vivacidade em um animal.
[0067] O versado na técnica entenderá como determinar a quanti- dade apropriada de UFA, NORC, vitaminas B, antioxidantes e quaisquer outros ingredientes par adição a uma dada composição. O formu-lador prático pode considerar importante as espécies animais, idade, tamanho, peso, saúde e outros na determinação de como melhor formular uma dada composição, alimento, ou composição farmacêutica compreendendo o UFA, NORC e outros componentes. Outros fatores que podem ser levados em consideração para a formulação incluem o tipo da composição (por exemplo, composição alimentar para animais domésticos versus suplemento dietético) a desejada dosagem de cada componente (UFA, NORC) o consumo médio dos tipos específicos de composições por diferentes animais (por exemplo, com base nas espécies, peso corporal, demandas de atividade, energia e similar) e as condições de manufatura sob as quais a composição é preparada. Preferivelmente, as concentrações de UFA e de NORC para adição à composição são calculadas com base nos requisitos de energia e nutrientes do animal. Quando da formulação das composições da presente invenção, um versado poderá determinar as quantidades de UFA, NORC e dos outros componentes das composições e de outros compostos ou ingredientes, por exemplo, numa composição alimentar, com base nas desejadas dosagens e características do animal.
[0068] Para alimentos de animais domésticos e produtos alimentares formulados para consumo humano, a quantidade de UFA como uma percentagem da composição fica preferivelmente na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 13% da composição embora uma percentagem maior possa ser fornecida. Em várias modalidades, a quantidade de UFA é de cerca de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1.7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%,2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, ou mais por exemplo, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, ou mais da composição. Até 30, 40, ou 50% de UFA podem ser empregados em algumas modalidades.
[0069] Para alimentos de animais domésticos e produtos alimentares formulados para consumo humano a quantidade de NORC como uma percentagem da composição fica na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 12% da composição, embora uma percentagem maior possa ser fornecida. Em várias modalidades, a quantidade de NORC é de cerca de 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1.7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%,2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, ou mais por exemplo, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, ou mais, até cerca de 15% ou mesmo 20% da composição. Em modalidades específicas, 2 a 2,5% de UFA e 2 a 2,5% de NORC são empregados. Nessas modalidades L-arginina pura é um composto NORC preferido. Os suplementos dietéticos podem ser formulados para conter várias concentrações, maiores que várias vezes de UFA e NORC para suscetibilidade de administração a um animal na forma de um comprimido, cápsula, concentrado líquido, emulsão, suspensão, gel ou outra forma de dosagem, ou para diluição antes da administração tal como por diluição em água, ou adição a um alimento de pet (por exemplo, por pulverização ou borrifação à mesma) e outros modos de administração adequados para administrar esses suplementos dietéticos.
[0070] Numa modalidade alternativa a proporção de UFA e NORC na composição é uma função de uma quantidade necessária para estabelecer concentrações ou uma faixa desejada de concentrações de UFA e/ou NORC, ou um metabólito destes, no soro sanguíneo do animal. As concentrações específicas ou básicas desejadas de UFA e/ou NORC no soro sanguíneo podem ser calculadas determinando-se os níveis de soro no sangue dos animais alimentados com a quantidade recomendada de UFA e NORC dadas acima, como será apreciado pelo versado na técnica.
[0071] Numa modalidade preferida, as composições alimentares compreendem um composição de macronutriente adequada para o tipo de alimento sendo planejado. Numa modalidade, a composição alimentar possui cerca de 20 a 32% de proteínas, cerca de 30 a 50% de carboidrato, cerca de 5% a 20% de gordura, e cerca de 15% a 25% de umidade. Numa modalidade, a composição alimentar é um alimento para animais domésticos como uma composição alimentar para animais domésticos prêmio ou superprêmio. Numa modalidade, o alimento para animais é formulado para caninos tendo um teor proteico de cerca de 20-30%, preferivelmente cerca de 24-28% mais preferivelmente cerca de 25-27%. Numa modalidade, o teor proteico de uma composição alimentar para cães é de cerca de 26% em peso. Numa outra modalidade, a formulação destina-se a felinos tendo um teor de proteína de cerca de 35-45%, preferivelmente 37-42% mais preferivelmente cerca de 39-41%. Numa modalidade, o teor de proteína de uma processo alimentar para gatos é de cerca de 40%. Numa modalidade preferida a composição é um produto alimentar compreendendo UFA e NORC e compreendendo ainda cerca de 15% a cerca de 50% de proteína, cerca de 5% a cerca de 40% de gordura, cerca de 5% a cerca de 10% de teor de cinzas, tendo um teor de umidade de cerca de 5% a cerca de 20%;
[0072] Numa modalidade, a composição alimentar é um alimento úmido, como um alimento enlatado, alimento congelado, ou produto alimentar fresco. Numa modalidade, a composição alimentar é estável em prateleira. Numa outra modalidade, a composição deve ser refrigerada, Em outras modalidades, a composição alimentar é um produto de umidade intermediária ou um produto alimentar seco conforme descrito supra.
[0073] Numa modalidade preferida, o UFA é um óleo de peixe e o NORC é arginina ou um seu derivado de liberação de óxido nítrico. Em algumas modalidades, as composições compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 50% de óleo de peixe e de cerca de 0,1% a cerca de 20% de arginina. Em modalidades preferidas tanto UFA como NORC encontram-se nas faixas preferidas aqui obtidas, quando a composição é um produto alimentício. Essas faixas oferecem palatabilidade melhorada e propriedades funcionais que irão intensificar a aceitação do produto alimentício.
[0074] Em várias modalidades, a composição é uma composição alimentar humana, composições alimentares para animais domésticos ou um suplemento dietético. A composição de suplemento dietético pode conter concentrações muito variadas e diferentes ou quantidades de UFA e NORC de um produto alimentar ou um alimento para animais. Em geral, a palatabilidade e fatores sensórios similares não são uma preocupação com determinados suplementos dietéticos, por exemplo, os que devem ser ingeridos.
[0075] Numa modalidade, o UFA compreende um ou mais óleos de peixe naturais, ALA, EPA, DPA, DHA ou um outro ácido graxo n-3 de qualquer origem. As combinações de fontes de UFA são, naturalmente abrangidas para emprego no presente. UFA com n-3 ou n-6 também estão abrangidos para emprego em várias modalidades.
[0076] Preferivelmente, a composição é formulada para um animal de companhia por exemplo, um cão ou gato. Em outras modalidades, o animal é um ser humano, com ou sem declínio cognitivo relacionado à idade.
[0077] Numa modalidade, a composição é formulada propondo de cerca de 0,5 g a cerca de 10 g cada de UFA e de NORC por dia em uma ou mais partes de uma proporção da dose recomendada. Por exemplo, caso a composição seja destinada a consumo duas vezes ao dia, pode ser proposta uma dose de 10 g pela formulação da composição de modo que, cada parte recomendada (por exemplo, 2 colheres de sopa ou uma parte de 20 g ou outros) para propor 5 g cada de UFA e de NORC.
[0078] Numa modalidade preferida, as composições compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 50% de óleo de peixe e de cerca de 0,1% a cerca de 20% de arginina. Preferivelmente, as composições compreendem também de cerca de 0,1 a 40 vezes as exigências diárias recomendadas de vitaminas B, de cerca de 0,0001% a cerca de 25% de antioxidantes, ou ambos. Numa modalidade, a composição usada nos métodos compreendem de cerca de 0,5 g a cerca de 10 g de UFA e de cerca de 0,5g a cerca de 10g de NORC, com ou sem vitaminas B e antioxidantes.
[0079] Num outro aspecto, as composições compreendem também um ou mais fármacos cognitivos numa quantidade eficaz para intensificar a função cognitiva. O versado na técnica poderá determinar a quantidade de fármaco cognitivo para adição à composição com base na dosagem recomendada para o fármaco oferecido pelo seu fabricante ou mediante o peso, espécie, idade, estado de saúde e outros do animal.
[0080] Num outro aspecto, a invenção propõe composições farmacêuticas compreendendo uma composição da presente invenção e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Geralmente, as composições farmacêuticas são preparadas por mistura com um composto ou composição mais os excipientes, tampões, aglutinantes, plastificantes, colorantes, diluentes, agentes de compressão, lubrificantes, aromatizantes, agentes de umedecimento e outros, incluindo outros ingredientes conhecidos dos versados na téc- nica como sendo úteis na produção dos produtos farmacêuticos e composições farmacêuticas adequados para administração a um animal como produtos farmacêuticos. Opcionalmente, as composições farmacêuticas compreendem ainda um ou mais dentre uma vitamina B e um antioxidante.
[0081] Num outro aspecto, a invenção propõe métodos para intensificar a função cognitiva num animal. Os métodos em geral, compreendem a administração ao animal uma composição compreendendo um ou mais ácidos graxos insaturados (UFA) e um ou mais compostos de liberação de óxido nítrico (NORC) ao animal em uma quantidade eficaz para intensificar a função cognitiva no animal. Em algumas modalidades, as composições compreendem ainda uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou combinações destes.
[0082] Em algumas modalidades, o UFA, NORC, vitaminas B e antioxidantes são administrados ao animal em quantidades aqui oferecidas quando da descrição das composições. Numa modalidade, a composição é administrada numa quantidade eficaz com finalidade de aumentar uma ou mais funções cognitivas, motoras ou comportamen-tais em animais, incluindo animais de todas as idades que são saudáveis ou animais que são suscetíveis de sofrer ou que já sofrem de um declínio na função cognitiva evocada pelo processo de envelhecimento ou por doença. Numa outra modalidade, a composição é administrada numa quantidade eficaz para prevenir, reduzir ou retardar um declínio na função cognitiva em animais, particularmente animais mais idosos suscetíveis a sofrer ou já sofrendo de um declínio na função cognitiva ocasionada pelo processo de envelhecimento ou por doença. Em algumas modalidades, a dose diária para as composições varia desde cerca de 5 mg/dia a cerca de 5.000 mg/dia, 10.000 mg/dia, ou 20.000 ou mais por animal. Preferivelmente, a dose diária varia de cerca de 30 mg/dia a cerca de 10.000 mg/dia por animal, e mais preferivelmente de cerca de 750 mg/dia a cerca de 7.500 mg/dia por animal. A dose diária de UFA e NORC pode ser medida em termos de g de UFA e NORC por kg do peso corporal (BW) do animal. A dose diária de UFA e NORC, portanto, pode variar de cerca de 0,001 g/kg a cerca de 50 g/kg BW do animal, embora doses maiores ou menores possam ser propostas. Preferivelmente, a dose diária de UFA e NORC é de cerca de 0,001 g/kg a cerca de 25 g/kg BW do animal. Mais preferivelmente, a dose diária de UFA e NORC é de cerca de 0,001 g/ kg a cerca de 10 g/kg BW do animal. Mais preferivelmente a dose diária de UFA e NORC é de cerca de 0,001 g/kg a cerca de 5 g/kg BW do animal. Mais preferivelmente, a dose diária de UFA e NORC é de cerca de 0,001 g/ kg a cerca de 1 g/kg BW do animal. Mais preferivelmente, a dose diária de UFA e NORC é de cerca de 0,001 g/kg a cerca de 0,5 g/kg BW do animal.
[0083] Num outro aspecto, a invenção propõe métodos para incrementar a função cognitiva num animal. Os métodos geralmente compreendem a administração a um animal de uma composição compreendendo um ou mais ácidos graxos insaturados(UFA) e um ou mais suplementos que podem ser metabolizados para produzir compostos liberadores de óxido nítrico (NORC) ao animal numa quantidade eficaz para intensificar a função cognitiva no animal. Em algumas modalidades, as composições compreendem ainda uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou suas combinações. Os suplementos são convertidos em NORC por processos metabólicos no animal e os NORCs estão envolvidos na melhora da função cognitiva conforme aqui descrito. Em algumas modalidades preferidas os suplementos são citrulina/citrulina e ornitina. Os suplementos podem ser administrados em qualquer proporção suficiente para se obter as proporções de NORC exigidas aqui com o metabolismo. Tipicamente, os suplementos são administrados em uma composição compreendendo UFA e suplementos, preferivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 50% de UFA e 0,1% a cerca de 20% de suplemento.
[0084] Apenas uma parte da arginina consumida pelo individuo permanece disponível para metabolização em NO. A arginina é meta-bolizada em citrulina e NO via reação sintase enzimática de óxido ní-trico. No máximo 60% da arginina ingerida são metabolizadas no fígado pela arginase antes de ingressar na circulação, onde qualquer arginina remanescente pode ser metabolizada em citrulina e NO. Como uma fonte alternativa para arginina é a produção endógena de arginina do aminoácido citrulina. Esta via contribui em cerca de 20% para a produção total de arginina no corpo. Citrulina é produzida no intestino ingressando na circulação sem ser metabolizada pelo fígado, com conversão quase total em arginina nos rins. A citrulina passa através do fígado com pouca ou nenhuma metabolização, sendo convertida em arginina na mitocôndria. A maior parte da citrulina circulante é convertida nos rins, que são compostos por tecido com alto teor de metabolismo ativo. A citrulina circulante na corrente sanguínea é primeiro convertida em arginina e a seguir nas células em citrulina e NO. Citru-lina pode ser administrada via trato gastrointestinal (GI) em produtos orais e entéricos. A citrulina, endogenamente, é um produto do metabolismo da glutamina no intestino, gerada de ornitina como parte do ciclo da ureia, sendo formada por sintases de óxido nítrico distribuída no corpo. Arginina é gerada da citrulina, principalmente no rim, através de seu metabolismo, por argininossuccinato sintase (Ec 6.3.4.5) e ar-gininossuccinato liase (EC 4.3.2.1). De modo significativo, a conversão de citrulina em arginina ocorre continuamente, desde que a citrulina esteja circulando na corrente sanguínea. Como resultado, a citrulina circulante torna possível manter concentrações elevadas de arginina com o tempo, o que por sua vez, torna possível manter uma liberação constante de NO nas células. Visto o aminoácido citrulina ser um pre- cursor de L-arginina, L-arginina pode substituir citrulina nas composições nutricionais. Diferente da arginina, a citrulina não é metabolizada pelo fígado seguinte ao ingresso na corrente sanguínea pela absorção da dieta ou nova produção intestinal. A citrulina é enzimaticamente convertida em arginina por mitocôndrias via uma parte do ciclo da ureia.
[0085] Similarmente, ornitina é um precursor à L-arginina. Como um resultado, ornitina pode ser substituída por L-arginina nas composições nutricionais. Diferente da arginina, ornitina não é metabolizada pelo fígado seguinte ingresso na corrente sanguínea através da absorção da dieta ou de nova produção intestinal. Ornitina é enzimaticamen-te convertida em arginina pelas mitocôndrias via uma parte do ciclo da ureia.
[0086] A administração de acordo com os métodos pode ser em uma base conforme necessário ou conforme desejado de frequência variada ou regular. Um objetivo da ingestão regular é proporcionar ao animal via uma dose regular e consistente da composição ou os meta-bólitos diretos ou indiretos que resultam dessa ingestão. Essa dosagem regular e consistente terá a tendência em criar níveis sanguíneos constantes dos componentes das composições em seus metabólitos diretos ou indiretos. Assim, administração regular pode ser de uma vez ao mês, uma vez por semana, um vez ao dia, ou mais de uma vez ao dia. Similarmente, a administração pode ser dia sim dia não, semanal, ou mensal, a cada três dias, semana ou mês, a cada quatro dias, semana ou mês e similar. A administração pode se dar a várias vezes ao dia. Quanto utilizado como um suplemento para requisitos dietéticos comuns, a composição pode ser administrada diretamente ao animal, por exemplo, oralmente ou de outro modo. As composições podem, alternativamente, ser contatadas com, ou misturadas com o alimento diário, incluindo um fluido, como água potável, ou uma conexão intra- venosa para um animal que está recebendo esse tratamento. Quando utilizada como alimentação diária ou alimento, a administração será do conhecimento dos versados na técnica.
[0087] A administração também pode ser feita como parte de um regime dietético para o animal. Por exemplo, um regime dietético pode compreender fazer com que a ingestão regular pelo animal de uma composição aqui descrita esteja em uma quantidade eficaz para prevenir, reduzir ou retardar um declínio em uma ou mais funções cognitiva, motora ou comportamental no animal.
[0088] De acordo com os métodos da invenção, a administração das composições incluindo a administração como parte de um regime dietético, pode levar um período de tempo que varia desde o nascimento até a vida adulta do animal. Em várias modalidades, o animal é um ser humano ou animal de companhia tal como um cão ou gato. Em algumas modalidades, o animal é um animal jovem ou em crescimento. Em algumas modalidades preferidas o animal é um animal idoso. Um animal que tenha atingido cerca de 35% de seu tempo de vida projetado é em geral preferido. Nas modalidades atualmente preferidas a administração começa por exemplo, em uma base regular ou prolongada quando o animal atingiu mais do que cerca de 30%, 40%, ou 50% de seu tempo de vida projetado ou antecipado. Em algumas modalidades, o animal já atingiu 40, 45, ou 50% de seu tempo de vida antecipado. Em outras modalidades ainda, o animal é mais velho tendo atingido 60, 66, 70, 75 ou 80% de seu provável tempo de vida. Uma determinação do tempo de vida pode ser à base das tabelas existentes, cálculos, estimativas ou outros, podendo considerar influencias passadas, presentes e futuras ou fatores, que são conhecidos por afetarem positivamente ou negativamente o tempo de vida. Consideração de espécies, gênero, tamanho, fatores genéticos, fatores ambientais e estressantes, estado de saúde presente e passado, e estado nutricio- nal passado e atual, fatores de estresse e similares podem influenciar também, ou serem levados em consideração, quando da determinação do tempo de vida.
[0089] Uma composição ou método para incrementar a função cognitiva possui muitos efeitos em um animal. Muitas funções diárias da vida são dependentes ou estão relacionadas com função cognitiva. Exemplo, a intensificação da função cognitiva está relacionada com a prevenção de um declínio da interação social, redução ou prevenção de alterações comportamentais relacionadas com idade, aumento da capacidade de treinamento, manutenção da função cerebral ótima, fa-cilitação do aprendizado e da memória, redução da perda de memória, retardo do envelhecimento cerebral, prevenção ou tratamento de acidentes vasculares e prevenção ou tratamento da demência em um animal. Similarmente a melhora na função cognitiva promove saúde global do animal, bem como seu bem-estar. Além disso, a intensificação na função cognitiva está junto com a iniciativa de um animal. Portanto, intensificar a função cognitiva resulta em um benefício ao animal em uma ou mais dessas funções, por exemplo, uma função cognitiva incrementada permite ao animal interagir mais convenientemente com outros animais, permitir ao animal ter uma melhor memória e neutralizar o acometimento de demência. Basicamente, a intensificação da função cognitiva resulta em uma melhora nessas e em outras funções. [0090] Em várias modalidades dos métodos, a composição se trata de uma composição alimentar humana, composição alimentar para animais de companhia, ou um suplemento dietético. Em outras modalidades, a composição é uma composição alimentar compreendendo ainda cerca de 15% a cerca de 50% de proteína, cerca de 5% a cerca de 40% de gordura, cerca de 5% a cerca de 10% de teor de cinzas e com um teor de umidade de cerca de 5% a cerca de 20%.
[0091] Em algumas modalidades, o UFA é um óleo de peixe e o NORC é arginina ou um derivado liberador de óxido nítrico deste. [0092] Em algumas modalidades, a composição administrada compreende de cerca de 0,1% a cerca de 50% de óleo de peixe e de cerca de 0,1% a cerca de 20% de arginina. Para modalidades dos métodos como com as composições supra, o UFA compreende um ou mais de um óleo de peixe natural, ALA, EPA, DPA, DHA, um outro ácido graxo poli-insaturado de qualquer origem ou combinações destes.
[0093] Numa modalidade, a composição usada nos métodos é formulada para propor cerca de 0,5 g a cerca de 10 g de cada UFA e NORC por dia via uma ou mais partes de uma dose recomendada. A composição também pode compreender uma ou mais vitaminas B e um ou mais antioxidantes. A vitamina B preferivelmente compreende de cerca de 0,1 a cerca de 50 vezes a RDA e o antioxidante de cerca de 0,0001% a cerca de 25% da composição. Preferivelmente, a composição compreende uma mistura de vitaminas B.
[0094] Numa modalidade, a composição é administrada ao animal em conjunto com um ou mais fármacos cognitivos numa quantidade eficaz para melhorar as funções cognitivas e relacionadas como aqui descrito. Numa modalidade particular. A composição administrada é a composição farmacêutica incluindo um fármaco cognitivo junto com UFA e NORC. Numa modalidade preferida, a composição é administrada ao animal em uma base diária preferivelmente em uma única dose.
[0095] Em algumas modalidades, o animal é um animal idoso saudável. Em outras modalidades, o animal possui um fenótipo associado com dano cognitivo relacionado à idade. Por exemplo quando se compara com um animal de controle que não tem o fenótipo, o animal pode ter um fenótipo incluindo uma ou mais das capacidades reduzidas de recordar, perda de memória a curto prazo, velocidade de aprendi- zado diminuída para o aprendizado, habilidade de solucionar problemas diminuída, medida da atenção diminuída, desempenho motor diminuído, confusão aumentada, ou demência (Alzheimer em seres humanos ou seu equivalentes em outros animais).
[0096] Em um aspecto, a composição compreende UFA e NORC numa quantidade eficaz para melhorar um ou mais comportamentos sociais. Numa modalidade preferida, o animal é um animal de companhia.
[0097] Acredita-se que, as composições, após serem administradas a um animal, aumentam as concentrações circulantes de UFA e NORC no sangue ou plasma sanguíneo do animal. Em algumas modalidades, a concentração sanguínea de um metabólito direto ou indireto resultante do consumo de UFA e NORC está aumentada, e é útil como um indicador da dose. Uma redução na concentração de um ou mais compostos na corrente sanguínea do animal que recebe as composições também pode ocorrer no decurso da medicação. Essa redução pode também ser de utilidade para monitorar ou determinar as dosa-gens. Preferivelmente, a mudança em uma quantidade do componente na corrente sanguínea para medição é dose dependente. Em algumas modalidades, o método resulta em um aumento em um ou mais corpos cetônicos no sangue do animal. Numa modalidade quando são incluídos compostos adicionais nas composições, por exemplo, vitaminas B ou antioxidantes, a administração resulta em um aumento nas composições circulantes desses compostos sendo de utilidade como um indicativo de dose.
[0098] A invenção também propõe outros métodos que influenciam várias funções relacionadas com a função cognitiva, motora ou com-portamental, por exemplo, interação social e envelhecimento cerebral. Geralmente, os métodos compreendem a administração das composições da presente invenção a um animal em quantidades aqui indica- das para as composições e métodos.
[0099] Num aspecto, a invenção propicia métodos para reduzir ou prevenir um declínio da interação social em um animal compreendendo a administração de uma composição que inclui UFA e NORC ao animal numa quantidade eficaz para reduzir ou prevenir um declínio na interação social. Numa modalidade preferida as composições compreendem também uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidade eficaz para reduzir ou prevenir um declínio na interação social do animal. Os métodos asseguram que, um animal idoso permanece envolvido com brincadeiras, participa nas atividades de grupo, interage com os tratadores e similar.
[00100] Em um aspecto, a invenção propicia métodos para reduzir ou prevenir um declínio na interação social do animal, compreendendo a administração de uma composição compreendendo UFA e NORC ao animal numa quantidade eficaz para reduzir ou prevenir um declínio na interação social. Numa modalidade preferida as composições compreendem também uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidade eficaz para reduzir ou prevenir um declínio na interação social do animal. Os métodos asseguram que, um animal idoso permanece envolvido com brincadeiras, participa nas atividades de grupo, interage com os tratadores e similar.
[00101] Em um outro aspecto, a invenção propicia métodos para redução ou prevenção das alterações comportamentais relacionadas à idade, compreendendo a administração de UFA e NORC ao animal em quantidade eficaz para reduzir ou prevenir alterações comportamentais relacionadas à idade no animal. Preferivelmente, as alterações com-portamentais relacionadas à idade são um ou mais dentre: esquecimento completo, desorientação, interação social reduzida, alterações nos hábitos de sono e despertar (particularmente um aumento na atividade noturna), perda de "treinamento doméstico" resultando em alte- rações no ato de urinar e defecar em locais e padrões, confusão, frustração, alteração no temperamento tais como agitação e agressão, passada (andamento) ou divagação. Essas alterações foram observadas em resposta aos declínios cognitivos em seres humanos e outros animais. Em modalidades preferidas, as composições compreendem também uma ou mais vitaminas B um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidades eficazes para reduzir ou prevenir alterações com-portamentais relacionadas à idade no animal.
[00102] Num outro aspecto, a invenção propicia métodos para aumentar a capacidade de treinamento de um animal compreendendo a administração de uma composição compreendendo UFA e NORC ao animal em uma quantidade eficaz para aumentar a capacidade de treinamento. Por exemplo, a administração da composição enquanto se faz treinamento de caça aos animais jovens, cachorrinhos e gatinhos permite ao animal aprender a tarefa mais rapidamente do que se o treinamento tivesse ocorrido sem o uso da composição . De modo similar, as composições poderiam ser úteis para treinamento de animais selvagens como os animais usados em circos ou animais domésticos criados livremente. Em modalidades preferidas, as composições compreendem uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidade eficaz para aumentar a capacidade de treinamento do animal.
[00103] Num outro aspecto, a invenção propõe métodos para manter a função cerebral ótima em um animal. Os métodos compreendem a administração de uma composição compreendendo UFA e NORC ao animal, em uma quantidade eficaz para prevenir ou retardar um declínio na função cerebral, particularmente com o tempo. Em modalidades preferidas, as composições compreendem ainda uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidade eficaz para manter a função cerebral ótima em um animal. Geralmente, os méto- dos garantem que, um animal que envelhece mantém sua função cerebral saudável e ótima por toda a vida e possui uma melhor qualidade de vida, particularmente em animais mais velhos. Os métodos também diminuem o progresso do declínio mental em cães idosos.
[00104] Em um outro aspecto, a invenção propicia métodos para facilitar o aprendizado e memória em um animal. Os métodos compreendem a administração de uma composição compreendendo UFA e NORC ao animal em uma quantidade eficaz para facilitar o aprendizado e a memória no animal. Numa modalidade, o animal já atingiu pelo menos cerca de 50% de sua expectativa de vida. Os métodos ajudam um animal idoso a relembrar fatos e entender instruções. Em modalidades preferidas as composições compreendem ainda uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidade eficaz para facilitar o aprendizado e a memória em um animal.
[00105] Em um outro aspecto, a invenção propicia métodos para reduzir a perda de memória em um animal. Os métodos compreendem a administração de uma composição compreendendo UFA e NORC ao animal em uma quantidade eficaz para reduzir a perda de memória com o tempo. Numa modalidade preferida as composições compreendem ainda uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidade eficaz para retardar o envelhecimento cerebral em um animal.
[00106] Em um outro aspecto a invenção propicia métodos para prevenir ou tratar acidentes cerebrais no animal. Os métodos compreendem a administração de uma composição compreendendo UFA e NORC ao animal em quantidade eficaz para prevenir ou tratar acidentes vasculares. Em modalidades preferidas, as composições compreendem ainda uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidades eficazes para prevenir ou tratar acidentes vasculares em um animal. Os métodos são à base da constatação de que a redução do dano que resulta dos acidentes vasculares, está correlacionado com alguns aspectos da intensificação da função cognitiva , por exemplo, redução da perda de memória.
[00107] Num outro aspecto, a invenção propicia métodos apara prevenir ou tratar a demência em um animal. Os métodos compreendem a administração de uma composição compreendendo UFA e NORC ao animal em uma quantidade eficaz para evitar ou tratar a demência. Em modalidades preferidas, as composições compreendem ainda, uma ou mais Vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidade eficaz para prevenir ou tratar a demência em um animal. A demência pode ser doença de Alzheimer (AD) nos seres humanos, Síndrome da Disfunção Cognitiva Canina (CCDS) em caninos, ou doenças semelhantes em outros animais. Os métodos são à base da constatação de que as composições e os métodos da presente invenção previnem ou reduzem a demência pelo reduzir os efeitos do dano que resulta das causas da demência, por exemplo, depósitos amiloi-des ou deterioração da função arterial.
[00108] Em um outro aspecto, a invenção propicia métodos para manter a acuidade mental e vivacidade em um animal. Os métodos compreendem a administração de uma composição compreendendo UFA e NORC ao animal em uma quantidade eficaz para manter a acuidade e vivacidade mental. Em modalidades preferidas, as composições compreendem também uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidades eficazes para manter a acuidade e vivacidade mental em um animal.
[00109] Em um aspecto, a invenção propicia métodos para promover a saúde e bem-estar de um animal compreendendo a administração de uma composição compreendendo UFA e NORC ao animal em uma quantidade eficaz para manter a acuidade e vivacidade mental. Em modalidades preferidas, as composições compreendem também uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidades eficazes para manter a acuidade e vivacidade mental em um animal.
[00110] Em um aspecto, a invenção propicia métodos para prolongar a jovialidade de um animal compreendendo a administração de uma composição compreendendo UFA e NORC ao animal em uma quantidade eficaz para prolongar a jovialidade do animal. Em modalidades preferidas, as composições compreendem também uma ou mais vitaminas B, um ou mais antioxidantes, ou ambos em quantidades eficazes para prolongar a jovialidade em um animal.
[00111] Nos métodos para reduzir ou prevenir um declínio da interação social, reduzir ou prevenir as alterações comportamentais relacionadas à idade, aumentar a capacidade de treinamento, manter a função cerebral ótima, facilitar o aprendizado e memória, reduzir a perda de memória, retardar o envelhecimento cerebral, prevenir ou tratar acidentes vasculares, prevenir ou tratar a demência, manter a acuidade e vivacidade mental, promover saúde e bem-estar e prolongar a jovialidade do animal, o animal é de preferência um ser humano ou animal doméstico, mais preferivelmente um cão ou gato. As quantidades de UFA e NORC, vitaminas B, antioxidantes, e/ou outros ingredientes usados nesses métodos são quantidades iguais, ou estão nas faixas dadas para incrementar a função cognitiva.
[00112] Em um aspecto posterior, a invenção propõe kits adequados para administração de uma composição compreendendo um ou mais UFA e NORC a um animal. Os kits compreendem recipientes separado em uma única embalagem ou em recipientes individuais, em uma embalagem virtual, como adequado para o componente do kit (a) um ou mais UFAs (b) um ou mais NORCs, e um ou mais dentre (1) um ou mais de outros ingredientes adequados para o consumo pelo animal, (2) uma ou mais vitaminas B, (3) um ou mais antioxidantes, (4) um ou mais fármacos cognitivos, (5) um ou mais prebióticos (6) um ou mais probióticos, (7) um ou mais dispositivos de diagnóstico adequados para determinar se um animal pode ser beneficiado das composições e dos métodos para incrementar a função cognitiva e funções relacionadas (8) instruções para saber como combinar ou preparar os UFA e NORC e quaisquer outros ingredientes proporcionados no kit para o animal (9) instruções de como usar os componentes combinados do kit; preparar os componentes do kit outros componentes do kit para benefício do animal; e (10) um dispositivo para administração do kit combinado ou preparado ao animal. Os componentes são, cada qual, propostos em recipientes separados em uma única embalagem ou em misturas de vários componentes em diferentes embalagens. Em modalidades preferidas, os kits compreendem os UFAs, NORC, vitaminas B e antioxidantes. Os kits podem compreender os ingredientes em combinações variadas. Por exemplo, o kit pode compreender uma mistura de uma ou mais vitaminas B e um ou mais antioxidantes em um recipiente e um ou mais dos outros ingredientes em um ou mais de outros recipientes. De modo similar, o kit pode compreender uma mistura de UFA e NORC em um recipiente e um ou mais dos outros ingredientes em um ou mais de outros recipientes. Outras combinações tais podem ser feitas pelo versado na técnica, com base nas características dos ingredientes e de suas propriedades físicas e químicas e compatibilidades.
[00113] Num outro aspecto, a invenção propicia um meio para informação de comunicação acerca da instrução para um ou mais de (1) uso das composições da presente invenção no incremento da função cognitiva; (2) misturar os UFA e NORC, vitaminas B, antioxidantes, ou outros componentes da invenção para produzir um processo adequado para melhorar a função cognitiva; (3) uso dos kits da presente invenção para incrementar a função cognitiva; e (4) administrar as com- posições ao animal. Os meios compreendem um ou mais de um documento eletrônico ou físico, meio de armazenagem digital, meio de armazenagem óptica, apresentação de áudio, visor audiovisual, ou display visual contendo a informação ou instruções. Preferivelmente, os meios são selecionados do grupo consistindo de um website, um quiosque de apresentação visual, uma brochura um rótulo do produto, uma inserção na embalagem, um anúncio, um panfleto, um anúncio público, uma fita de áudio, uma fita de vídeo, um DVD, um CD-Rom, um chip legível por computador, um cartão legível por computador, um disco legível por computador, um dispositivo USB, um dispositivo FireWire, uma memória de computador e quaisquer combinações dos mesmos.
[00114] Num outro aspecto, a invenção propicia métodos para produção de uma composição alimentar compreendendo UFA e NORC e um ou mais de outros ingredientes adequados para consumo por um animal, por exemplo, proteína, gordura, carboidrato, fibra, vitaminas B e antioxidantes. Os métodos compreendem a mistura de um ou mais ingredientes adequados para consumo por um animal com UFA e NORC e possivelmente, outros ingredientes como vitaminas B e/ou antioxidantes. Alternativamente, os métodos compreendem aplicar UFA e NORC e outros ingredientes, caso conveniente, em separado ou em qualquer combinação sobre a composição alimentar, por exemplo, como um revestimento ou molho. Os UFA e NORC podem ser adicionados em qualquer tempo durante a produção e/ou processamento da composição alimentar. Isto inclui, por exemplo, misturar os UFA e NORC como parte da formulação central do "corpo" da composição alimentar ou aplicá-los como um revestimento, ou seja, principalmente à superfície da composição alimentar após sua produção. As composições podem ser produzidas de acordo com quaisquer métodos do conhecimento da técnica.
[00115] Em um outro aspecto, a presente invenção propicia uma embalagem compreendendo uma composição da presente invenção e um rótulo afixado à embalagem contendo uma palavra ou palavras, quadro, desenho, acrônimo, slogan, frase, ou outro dispositivo, ou combinações dos mesmos, que indicam o conteúdo da embalagem contendo uma composição adequada para incrementar a função cognitiva, reduzir ou prevenir um declínio da interação social, reduzir ou prevenir alterações comportamentais relacionadas com a idade, aumentar a capacidade de treino, manter a função cerebral ótima, facilitar o aprendizado e a memória, reduzir a perda de memória, retardar o envelhecimento cerebral, prevenir ou tratar acidentes vasculares, prevenir ou tratar a demência, ou manter a acuidade e vivacidade mental em um animal, particularmente em um animal idoso. Tipicamente, esse dispositivo compreende as palavras "melhora a função cognitiva", melhora a memória", "reduz a perda de memória em animais idosos", "mantém a acuidade e vivacidade mental" ou uma expressão equivalente impressa na embalagem. Qualquer embalagem ou material de embalagem adequado para contenção da composição é útil na invenção, por exemplo, um saco, caixa, garrafa, lata, bolsa, e outras produções de papel, plástico, folha, metal e similares. E uma modalidade preferida, a embalagem contém uma composição alimentar adaptada para um animal particular tal como um ser humano, cão ou felino, conforme adequado para o rótulo, preferivelmente uma composição alimentar para animais doméstico.
[00116] Num outro aspecto, a invenção propicia o uso de UFA e NORC para preparar um medicamento para intensificar a função cognitiva, reduzir ou prevenir um declínio da interação social, reduzir ou prevenir alterações comportamentais relacionadas com a idade, aumentar a capacidade de treino, manter a função cerebral ótima, facilitar o aprendizado e a memória, reduzir a perda de memória, retardar o envelhecimento cerebral, prevenir ou tratar acidentes vasculares, prevenir ou tratar a demência, ou manter a acuidade e vivacidade mental em um animal. O medicamento pode ainda compreender um ou mais dentre vitaminas B, antioxidantes, ou suas combinações. Geralmente os medicamentos são preparados por mistura de um composto ou composição com excipientes, tampões, aglutinantes, plastificantes, colorantes, diluentes, agentes de compactação, lubrificantes, flavori-zantes, agentes de umedecimento, e outros ingredientes conhecidos dos versados da técnica como úteis para produção dos medicamentos e formulação dos medicamentos adequados para administração ao animal.
[00117] Na presente invenção, o animal pode ser um animal jovem, adulto, sênior ou geriátrico. Tipicamente, para a maioria das modalidades, o animal é um animal idoso. Geralmente, os animais são seniores na última metade de suas expectativas de vida e geriátricos no último quarto de suas existências. Definições de medida de tempo variam para os diversos animais sendo do conhecimento dos versados na técnica. Por exemplo, um animal é considerado jovem até cerca de 16 anos de idade. Para um cão ou gato, o animal é considerado jovem até a idade de 1 ano.
[00118] As composições da invenção incluindo as composições farmacêuticas e os medicamentos são administrados ao animal usando uma série de vias de administração. Essas vias incluem vias orais, intranasal, intravenosa, intramuscular, intragástrica, transpilórica, sub-cutânea, retal,e similares. Preferivelmente, as composições são administradas por via oral.
[00119] As composições da invenção incluindo as composições farmacêuticas e os medicamentos são administrados ao animal durante um tempo necessário para realizar um ou mais dos objetivos da invenção , por exemplo, intensificar a função cognitiva, reduzir ou preve- nir um declínio da interação social, reduzir ou prevenir alterações comportamentais relacionadas com a idade, aumentar a capacidade de treinamento, manter a função cerebral ótima, facilitar o aprendizado e a memória, reduzir a perda de memória, retardar o envelhecimento cerebral, prevenir ou tratar acidentes vasculares, prevenir ou tratar a demência, e manter a acuidade e vivacidade mental no animal. As composições são adequada para administração a longo prazo ou administração em qualquer programa compatível com a composição e os objetivos.
[00120] Em várias modalidades dos métodos e composições da invenção, os antioxidantes compreendem astaxantina sozinha ou em combinação com outros antioxidantes.
EXEMPLOS
[00121] A invenção pode ser ainda ilustrada pelos exemplos a seguir, embora fique entendido que, os exemplos estão incluídos simplesmente com a finalidade de ilustração, não se destinando a limitar o escopo da invenção a menos que, especificado em contrário.
Exemplo 1 Grupos de Animais e testes [00122] Cães beagle experienciados no modo cognitivo (machos e fêmeas variando desde 7,5 a 11,6 anos de idade) foram submetidos ao teste. A idade média dos cães era 9,38 anos. Para serem qualificados, os cães deveriam ter pelo menos 6 meses de experiência de teste cognitivo precedente, incluindo terem sido treinados no teste de posição não-combinado-a, prolongado, bem como o teste de singularidade ou excentricidade.
[00123] Durante uma fase inicial de linha básica, todos os cães foram testados em uma versão prolongada variável da tarefa DNMP (ou em 5x caso fossem dados como incapazes, previamente, de aprender a tarefa) que propiciou um meio de se avaliar a memória de operação viso-espacial e em uma discriminação por tamanho e tarefa invertida. O desempenho nessas tarefas foi empregado para colocar os cães em quatro grupos de tratamento cognitivamente equivalentes (doze cães por grupo): (1) 2% óleo de peixe, 2,5% arginina, 1 a 40 vezes vitaminas B RDA, 150 mg/kg de vitamina C, 900 mg/kg de vitamina E e 0,5 mg/kg de selênio (grupo "SPB"), e (2) Grupo de controle.
Alimentação e Água [00124] Os cães tiveram acesso livre à água por meio de sistemas de fornecimento de água automáticos e/ou recipientes com água. Aos animais proporcionou-se um de cinco alimentos de manutenção para adultos com aproximadamente 32% de proteína, 20% de gordura e 3% de fibras, uma vez ao dia. As quantidades de alimento individuais iniciais foram calculadas usando-se a fórmula "exigência kcal = 110 kcal;dia x (BW x 0,75)", onde BW é peso corpóreo . A fórmula foi destinada a manter um peso corpóreo constante a uma condição do corpo adequada.
[00125] Pesou-se os cães semanalmente no início do tratamento e duas vezes ao mês após a ingestão de alimento e estabilidade da condição corporal, a ingestão de alimento foi ajustada conforme necessário para manter um peso corpóreo relativamente constante. Aos animais foi dado aproximadamente 30 minutos para comer o alimento fornecido. A quantidade aproximada de alimento restante foi registrada em uma folha de dados para monitorar a ingestão de alimento para cada animal.
Condições de encarceramento Bateria de testes Cognitivos Aprendizado de discriminação do marco de referência (dias 7 a 99). Aprendizado egocêntrico e inverso (Dias 100 a 163).
Tarefa de Discriminação do marco de referência [00126] Nesta tarefa, os cães foram treinados para aproximarem-se de um dentre dois objetos, com base em sua proximidade a um marco de referência externo. A tarefa pretendia avaliar a capacidade espacial alocêntrica, que engloba a utilização de marcos de referência externos para se localizar objetos no espaço. Os cães foram testados em versões cada vez mais difíceis do mesmo problema geral.
[00127] Procedimentos gerais do teste: Os cães foram submetidos a dez tentativas por dia, com um intervalo entre os testes de 30 segundos. Realizaram-se os testes como um por dia, aproximadamente seis dias por semana, de modo que, foram realizados um total de 80 sessões. Usou-se um procedimento de correção parcial. Neste procedimento uma vez a cada sessão aos cães permitiu-se corrigir sua resposta após fazer um erro. Cada cão foi testado em até quatro problemas, dependendo do sucesso do cão em solucionar os problemas. Para seguirem do primeiro ao segundo problema, o cão tinha que completar um critério de dois estágios. Para passar do primeiro estágio, o cão tinha de responder corretamente, em pelo menos 9 de 10 tentativas, ou em 8 de 10 tentativas durante 2 dias consecutivos. Os cães tiveram de responder a todas as tentativas para passar o primeiro estágio. O segundo estagio do critério foi dado por terminado quando o cão respondesse corretamente em pelo menos 70% das próximas 30 tentativas durante três sessões consecutivas. Os cães que não tiveram uma resposta em quaisquer dos testes foram atribuídos com uma pontuação de 0,5, que se presumiu ser a resposta com base na escolha aleatória, sendo-lhes dado um dia extra de teste para completar as 30 tentativas. Uma pontuação média de 70% sobre todos os dias de teste foi exigida para passar para o segundo estágio.
[00128] Os objetos discriminadores eram "descansos" brancos idênticos e uma estaca de madeira amarelo de 2 cm x 2 cm x 9 cm, que se prestou como o marco de referência.
[00129] Os descansos circulares brancos foram colocados sobre as duas laterais dos recipientes com alimento na bandeja de apresentação. Abas de velcro de 2 cm de diâmetro, a fim de manter o marco de referência no lugar, foram coladas no centro da parte superior dos descansos. e também em locais adequados na travessa de alimento. [00130] Teste Inicial de Marco de Referência (Referência-0) (L0) o marco de referência foi unido ao centro de um dos dois descansos brancos. Em cada tentativa, o técnico do experimento colocou a recompensa (alimento) aleatoriamente, em quaisquer travessas de alimento direita ou esquerda e posicionou o marco de referência de acordo. Elevou-se a porta e a travessa movimentou-se aproximadamente 25 cm do cão em um ligeiro intervalo de inspeção a fim de permitir ao cão visualizar a disposição espacial da travessa. A travessa foi então apresentada ao cão, permitindo-se que este respondesse. Neste nível e em todos os subsequentes, aos cães exigiu-se que respondessem ao descanso mais próximo do marco de referência para obter a recompensa de alimento. O lado correto foi determinado aleatoriamente por computador com a restrição de que cada lado estivesse correto na metade das tentativas de cada sessão de teste. A cada cão permitiu-se um máximo de 30 sessões de teste. (300 tentativas) para aprender a responder ao estímulo associado com o marco de referência durante L0.
[00131] Treinamento corretivo: Os cães que falharam no teste L0 inicial foi dado um programa de treinamento corretivo para ajudá-los a aprender a tarefa. O treinamento corretivo consistiu de 5 dias adicionais de teste, com 15 tentativas por dia. No início do treinamento corretivo, os animais foram apresentados com um único estímulo de recompensa na maioria das tentativas. Com a continuaçao do teste, foram fornecidas apresentações de estímulos aos pares adicionais. Após o termino da fase de aprendizado corretivo, os animais receberam treinamento adicional, até um máximo de 10 sessões usando o protocolo original. Este protocolo também foi empregado para os cães que falharam em L1. Os cães que falharam em L0 foram deslocados para L1. Os cães que falharam no tratamento corretivo após L1 foram deslocados para a próxima tarefa, caso não tivessem decorridos 80 sessões de teste. Caso restassem no mínimo 10 sessões de teste os animais em L1 receberam sessões de treinamento corretivo extra. [00132] Marco de referência 1 (L1) Um vez que o cão aprendesse a tarefa L0 (ou durante o treinamento inicial ou após o treinamento corretivo), o marco de referência era deslocado 1 cm medianamente e diagonalmente distante da borda do descanso, que constituiu o marco de referência 1 (L1). O marco de referência foi preso à travessa de alimento com uma peça preta de 2 cm de largura de Velcro. Aos cães que não aprenderam dentro das 30 sessões foi dado treinamento corretivo, conforme descrito acima para L0.
Protocolo de Teste Egocêntrico [00133] Procedimento Geral de Teste: No início de uma tentativa, a porta articulada foi aberta para apresentar a travessa de estímulo ao cão e ao cão permitiu-se um máximo de 30 segundos para responder, deslocando um dos dois estímulos idênticos. Uma resposta correta era contada quando o cão deslocasse um objeto do estímulo que cobria a recompensa de alimento. Um erro era contado quando o cão deslocasse o estímulo sem recompensa. Os animais receberam 12 tentativas por sessão durante um período de 63 sessões.
[00134] Fase Preferencial: No primeiro dia do teste aos cães foi dado um teste de preferência que consistiu em 10 tentativas separadas com objetos cobrindo, os dois lados dos recipientes com alimento, para determinar se eles tinham qualquer preferência lateral. O lado preferido era usado como o lado positivo para a fase de aquisição inicial do teste. Assim, caso o animal escolhesse o objeto à sua esquerda mais frequentemente, então o lado esquerdo dos animais era indicado como seu lado preferido. Para animais que não demonstraram uma preferência por quaisquer lados (e responderam cinco vezes a cada lado), atirava-se uma moeda para se determinar o lado da recompensa. [00135] Fase de Aquisição: Cada tentativa consistiu em uma única apresentação da travessa com o estímulo com um estímulo cobrindo uma recompensa no recipiente no lado preferido, ou n centro do recipiente. Um segundo objeto de estímulo sem recompensa cobriu um recipiente do lado não preferido do cão. Consequentemente, o objeto mais próximo ao lado preferido do animal era sempre recompensado. Em qualquer tentativa feita, dispunha-se de três configurações espaciais possíveis (esquerda-centro, esquerda, direita ou direita-centro). Cada configuração teve quatro ocorrências por sessão de teste.
[00136] Critério: A fase de aquisição foi completada com sucesso, uma vez que o cão marcasse um mínimo de 90% de respostas corretas (33/36 tentativas corretas) em três sessões de teste consecutivas. Um máximo de 12 sessões, ou 144 tentativas foram feitas para atender este critério. Os animais que não aprenderam dentro de 12 sessões conferiu-se 5 sessões de treinamento corretivo, seguido para até 10 sessões adicionais.
[00137] Fase Inversa: Um vez que o animal passou pela fase de aquisição, a posição com a recompensa foi trocada para o outro lado. Assim, caso o objeto mais próximo de uma direita do cão fosse recompensado no teste de aquisição, o objeto mais próximo à sua esquerda era recompensado no teste inverso. Para o primeiro teste invertido, o critério de aprendizado foi igual ao teste de aquisição original. Um máximo de 15 sessões, ou 180 tentativas foram feitas para atender este critério. Caso um animal não satisfizesse o critério dentro de 15 sessões, eram feitas 5 sessões de treinamento corretivo. Aos animais foi dado então 10 sessões adicionais para atingir o critério de aprendizado.
[00138] Fase Reversa Repetida (múltipla): Um vez que o animal aprendesse o lado inverso, correto original, este era então trocado e o animal novamente submetido ao teste até que reaprendesse a tarefa. Este procedimento foi repetido até que os animais completassem um total de 52 sessões no protocolo egocêntrico. Os resultados demonstram-se nas Tabelas 1 a 5 [00139] Resultados do teste do Marco de Referência Tabela 1: Resultados do teste Marco de referência-0 [00140] Referindo-se aos dados o Grupo SPB realizou melhor do que o Grupo de Controle Tabela 2. Resultados do teste do Marco de Referência 1 [00141] O Grupo de Controle divergiu significativamente do Grupo SPB.
[00142] Resultados do Teste Egocêntrico Tabela 3. Resultados do teste de aquisição [00143] Referindo-se aos dados, o Grupo de Controle divergiu do grupo SPB.
Tabela 4. Resultados do teste Inverso [00144] Referindo-se aos dados, o Grupo de Controle divergiu significativamente do Grupo SPB.
Tabela 5. Resultados do teste inverso repetidos Exemplo 2 [00145] Ratos Sprague-Dawley machos de Charles Rivers (250 g, Wilmington, MA) foram aclimatados em instalações para animais 3 dias antes da cirurgia com um ciclo claro-escuro de 12 horas. Realizou-se a excisão dos ovários, 2 semanas antes de introduzir a dieta. Quatro semanas após a introdução da dieta, realizou-se oclusão da artéria cerebral mediana passageira (tMCA) sob anestesia, seguinte á injeção intraversadonial de cetamina (60 mg/kg ) e xilazina (10 mg/kg). 15 ratos por grupo foram aleatoriamente atribuídos a um de quatro grupos de tratamento.
[00146] Grupo 1 = castrados + Dieta de Controle [00147] Grupo 2 = castrados + Dieta II
[00148] Grupo 3 = Intactos + Dieta de Controle [00149] Grupo 4 = Intactos + Dieta II
[00150] A dieta de controle era uma dieta para ratos padrão contendo 140 g/kg de caseína, 100 g/kg de sacarose, 50 g/kg de fibra, 155 g/kg de dextrina, 466 g/kg de amido de milho, 35 g/kg de mistura de sal-padrão, 40 g/ kg de óleo de soja, 10 g/kg de mistura de vitamina-padrão, 1,8 g/kg de L-cistina e 2,5 g/kg de cloreto de colina. A dieta II consistiu da Dieta de Controle mais Arginina a 2%, Óleo de peixe Sa-velha a 2%, 4X vitaminas B e antioxidantes (Vitamina E: 500 mg/kg dieta, Vitamina C: 150 mg/kg dieta, Astaxantina: 100 mg/kg, selênio: 0,40 mg/kg).
[00151] Os animais foram anestesiados com injeção intraversado-nial de cetamina (60 mg/kg) e xilazina (10 mg/kg). A oclusão com tMCA foi feita como antes descrito (Simpkins et al., 1997) com ligeira modificação. Resumidamente, a artéria carótida comum esquerda, artéria carótida externa e artéria carótida interna foram expostas por meio de incisão cervical mediana. Uma sutura com monofilamento 3.0 foi introduzida ao lúmen arterial da carótida interna e avançado suavemente até encontrar resistência. O procedimento cirúrgico foi feito em 20 minutos, com sangramento mínimo. A sutura foi mantida no lugar por 60 minutos e a seguir retirada permitindo a reperfusão. Monitorou-se a temperatura retal e manteve-se entre 36,5 e 37°C com uma almofada de aquecimento durante todo o procedimento. Em 24 horas após o início da reperfusão, os animais foram sacrificados sendo os cérebros removidos. Os cérebros foram a seguir dissecados coronal-mente em cortes de 2 mm usando uma matriz cerebral metálica (ASI Instruments; Warren, MI) e manchados por incubação em solução a 2% de cloreto de 2,3,5-trifeniltetrazólio (TTC) em soro fisiológico a 37°C sendo a seguir fixados em formalina a 10%. A análise de fragmentação de DNA com oclusão MCA de Rótulo em Corte Terminal dUTP mediado por TdT (TÚNEL) é um modelo de acidente vascular isquêmico focal amplamente usado (Bederson et al., 1986). Este modelo in vivo para morte neuronal pode induzir rapidamente um processo apoptótico sincronizado em um grande número de neurônios e outras células (Li et al, 1997). Os efeitos da isquemia passageira na apo- ptose foram portanto examinados por analise de fragmentação de DNA com o teste TÚNEL. Realizou-se o manchamento TÚNEL de acordo com as instruções do fabricante modificadas (Gavrieli et al., 1992). Cortes de tecido embebidos em parafina fixos em formalina, foram desparafinizados com xileno, reidratados por meio de tratamento com etanol sendo dada uma lavagem final com PBS. Os cortes foram pós-fixos em 4% de paraformaldeído por 20 minutos. Os cortes foram a seguir lavados e tratados por 15 minutos com 100 pg/mL de proteinase K em PBS, equilibrados com tampão de equilíbrio por 10 minutos, e a seguir incubados com tampão contendo enzima TdT e dUTP rotulado com FITC (Promega, Madison WI) a 37°C em uma câmara úmida. A reação foi terminada por incubação em tampão de SSC 2X pro 15 minutos à temperatura ambiente. Os cortes foram então montados com reagentes antiesmaecimento contendo DAPI (Molecular Probes, Eugene, OR). Os cortes de controle positivo foram imersos em solução de DNase 1 por 10 minutos à temperatura ambiente antes do equilíbrio em tampão TdT. Os cortes foram observados sob um microscópio fluorescente com pares de filtro excitação/emissão apropriados. Após cirurgia, alguns animais morreram antes da necropsia. O número de animais quantificados por volume de lesão variou de 12 a 15 por grupo. Os resultados são mostrados nas Tabelas 6 e 7.
[00152] Os resultados foram analisados com análise de um sentido da variância (ANOVA) usando software Prism (Graphpad Inc; San Diego CA). A significância das diferenças entre os grupos foi determinada por ANOVA um lado seguido por testes de comparação múltiplos de Tukey. Todos os valores foram expressos como média +/- SEM. [00153] Referindo-se às Tabelas 6 e 7, os resultados mostram que, uma dieta contendo um ou mais dos ingredientes dados na Dieta II possui um efeito benéfico na prevenção ou tratamento da isquemia e, como tal, um efeito benéfico em muitas funções cerebrais relaciona- das, por exemplo, função cognitiva, interação social, alterações comportamentais relacionadas com idade, declínio na função cerebral, intensificação da função cerebral, prevenção ou tratamento de acidentes vasculares, retardo do envelhecimento cerebral, e prevenção ou tratamento da demência como doença de Alzheimer.
Tabela 6: Efeito da Dieta II no volume da Lesão (mm3) Induzida por Isquemia Cerebral Focal Passageira Intactos controle + Dieta II + Intactos + + castração castração* Dieta II
Controle n 13 12 14 14 Média 284,9 133,6 244,5 163.1 erro-padrão 32,50 28,53 43,30 31,54 * p < 0.05 Dieta II + Castração vs Controle + Castração Tabela 7. Efeito da Dieta II no Índice Apoptótico Induzido por Isquemia Cerebral (%) Controle + Dieta II + Intactos + Intactos + Castração Castração Controle Dieta II n 13 12 14 14 Média 85,55 46,67 75,15 57,69 Erro-padrão 4,134 7,51 8,208 8,137 [00154] No relatório, foram apresentadas modalidades preferidas típicas da invenção. Embora sejam empregados termos específicos, estes são usados em um sentido geral e descritivo apenas, e não com a finalidade de limitação. O escopo da invenção está descrito nas reivindicações. Obviamente que, muitas modificações e variações da invenção são possíveis à luz dos ensinamentos descritos. Deve ficar entendido, portanto, que, no escopo das reivindicações apensas a invenção pode ser praticada diferentemente do que foi, de modo específico, descrito.
REIVINDICAÇÕES

Claims (11)

1. Composição para uso no reforço da função cognitiva em um animal, sendo que o declínio cognitivo é causado por danos de doenças ou alterações da função cerebral, a dita composição sendo caracterizada pelo fato de que compreende: ácidos graxos insaturados (UFA), compostos liberadores de óxido nítrico (NORC), vitaminas B, e antioxidantes, sendo que a dita composição compreende: de 0,1% a 50% de UFA, de 0,1% a 20% de NORC, de 0,1 a 40 vezes a necessidade diária recomendada de vitaminas B, e de 0,001% a 25% de antioxidantes; sendo que os antioxidantes compreendem astaxantina so- zinha ou em combinação com outros antioxidantes.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a doença é acidente vascular cerebral, perda de memória, demência, ou declínio na função cerebral, ou sendo que o animal apresenta um fenótipo associado a comprometimento cognitivo relacionado à idade.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o animal é um animal em envelhecimento.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o UFA compreende um ou mais de um óleo de peixe natural, ácido alfa-linolênico (ALA), ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosapentaenoico (DPA), ácido docosaesaenoico (DHA), ou outro ácido n-3 graxo de qualquer fonte.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é administrada ao animal em conjunto com um ou mais fármacos cognitivos em uma quantidade eficaz para melhorar a função cognitiva.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o fármaco cognitivo é um ou mais de selegilina, nice-rogolina, fosfatidilserina, propentofina, galantamina, vinpocetina, donepe-zil, um extrato de Ginkgo biloba, um bisfosofonato, raloxifeno, um estro-gênio, um fitoestrogênio, calcitonina, risedronato ou alendronato.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é administrada regularmente de forma prolongada, opcionalmente, na qual a composição é administrada ao animal diariamente.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o animal apresenta um fenótipo associado a deficiências cognitivas relacionadas com a idade.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o fenótipo inclui uma ou mais diminuições da capacidade de memória, perda de memória de curto prazo, diminuição da taxa de aprendizagem, diminuição da capacidade de aprendizagem, diminuição da capacidade de resolução de problemas, diminuição da capacidade de atenção, diminuição do desempenho motor, aumento da confusão ou demência, em comparação com um animal controle sem o fenótipo.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o animal é um ser humano ou um animal de companhia.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o NORC é arginina ou um derivado liberador de óxido nítrico da mesma, ou citrulina ou ornitina.
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