BRPI0817855A2 - Ácido hialurânico e colÁgeno reticulados e usos dos mesmos - Google Patents
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Abstract
ÁCIDO HIALURâNICO E COLÁGENO RETICULADOS E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a uma formulação de ácido hialurônico/colágeno reticulados que tem composição aperfeiçoada para enchimento dermal e persistência maior do que colágeno ou HA reticulado sozinho. São também descritos métodos para preparação de formulações de ácido hialurônico/colágeno reticulados e uso dos mesmos para aumento de tecidos moles em mamíferos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDO HIA-LURÔNICO E COLÁGENO RETICULADOS E USOS DOS MESMOS".
PEDIDO RELACIONADO
O presente pedido reivindica prioridade do Pedido de PatenteProvisório U.S. número de série 60/978.423 depositado em 9 de outubro de2007, que é aqui incorporado a título de referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se, em geral, a composições e mé-todos para produção de materiais para aumento de tecido mole. Mais espe-cificamente, a invenção provê um implante de ácido hialurônico (HA) e colá-geno (Cgn) reticulado de composição e estabilidade aperfeiçoadas ("persis-tência") para aumento de tecido mole em mamíferos.
Antecedentes da Invenção
Ambos o colágeno e o HA são encontrados naturalmente na pe-le. Embora as razões de colágeno:HA variem com a idade, exposição ao sol,tipo de pele e outros fatores, compatibilidade com a composição da pele po-deria ter um efeito positivo sobre a duração e a biocompatibilidade de umacarga dermal.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a implantes de HA e colágenoreticulados para aumento do tecido mole em mamíferos. Em um aspecto, ainvenção refere-se a um método para preparação de um implante. O métodocompreende contato de HA com um reticulante para permitir reticulação doHA pelo reticulante, desta maneira formando uma primeira composição; con-tato da primeira composição com colágeno para permitir reticulação do colá-geno pelo reticulante, desta maneira formando uma segunda composição; econtato da segunda composição com uma solução de HA para permitir reti-culação do HA na solução pelo reticulante, desta maneira produzindo umimplante.
Muitos reticulantes podem ser usados em um método da inven-ção incluindo, e não limitado a, divinil sulfona (VS), 1,4-butanodiol digliciciléter (BDDE), radiação ultravioleta, radiação gama, radiação de feixe de elé-tron e glutaraldeído. Por exemplo, quando VS é usada como o reticulante, aconcentração de VS para formação da primeira composição pode ser cercade 500-10.000 ppm e preferivelmente cerca de 5000 ppm. A reticulação deHA com VS para formação da primeira composição pode acontecer em cer-ca de 50-60°C.
Quando praticando o método da invenção, a concentração e opH do HA para formação da primeira composição podem ser cerca de 30mg/ml ou mais e cerca de 9-12, respectivamente. Em algumas modalidades,o colágeno para contato da primeira composição é solúvel; em algumas mo-dalidades, a concentração de colágeno para contato da primeira composiçãoé cerca de 10-50 mg/ml, preferivelmente cerca de 30 mg/ml; em algumasmodalidades, o pH do colágeno para contato da primeira composição é cer-ca de 2-3; em algumas modalidades, o colágeno para contato da primeiracomposição é colágeno tipo I, II, III, IV ou V, ou uma combinação dos mes-mos. Em algumas modalidades, o pH da segunda composição é cerca de 6-8 e preferivelmente cerca de 7. A concentração da solução de HA para con-tato da segunda composição pode ser cerca de 3-15% peso/volume, e prefe-rivelmente cerca de 5-10% peso/volume. A reticulação do HA na soluçãopelo reticulante pode acontecer em um pH de cerca de 7,0-7,6.
Um método da invenção pode compreender ainda contato dasegunda composição com um agente anestésico local tal como lidocaína. Aconcentração da lidocaína pode ser cerca de 1-7 mg/ml, e preferivelmentecerca de 2,7-3,3 mg/ml, no implante.
Um implante preparado de acordo com um método descrito aci-ma está incluído na invenção. Em particular, a presente invenção provê umimplante compreendendo um núcleo de HA reticulado por um reticulante,uma camada mediana de colágeno circundando e reticulada pelo reticulantepara o núcleo e uma camada externa de HA circundando e reticulada peloreticulante parã a camada de colágeno. Conforme acima mencionado, o reti-culante pode ser VS, BDDE, radiação ultravioleta, radiação gama, radiaçãode feixe de elétron ou glutaraldeído. O implante pode compreender aindacerca de 10 ppm ou menos de reticulante não-reticulado para o HA ou colá-geno. Em algumas modalidades, cerca de 5-50% dos grupos amina no colá-geno são modificados pelo reticulante. Em algumas modalidades, o móduloelástico do implante é maior do que cerca de 200 Pascais ou o implante po-de ter uma força de extrusão através de uma agulha de 24 gauge ou mais decerca de 50 Newtons ou menos.
A invenção refere-se também a um implante preparado atravésdo método descrito acima, em que o reticulante é VS ou BDDE, onde a con-centração da VS para formação da primeira composição é cerca de 500-10.000 ppm, preferivelmente cerca de 5000 ppm e onde a reticulação do HApela VS para formação da primeira composição acontece em cerca de 50-60°C. Em algumas modalidades do implante preparado através do métododescrito acima, a concentração do HA para formação da primeira composi-ção é cerca de 30 mg/ml ou mais e o pH do HA para formação da primeiracomposição é cerca de 9-12. Em algumas modalidades do implante prepa-rado através do método descrito acima, o colágeno para contato da primeiracomposição é solúvel e a concentração do colágeno para contato da primei-ra composição é cerca de 10-50 mg/ml, preferivelmente cerca de 30 mg/ml.
Em algumas modalidades do implante preparado através do método descritoacima, o pH do colágeno para contato da primeira composição é cerca de 2-3 e o colágeno para contato da primeira composição é colágeno tipo I, II, III,IV ou V ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades do im-plante preparado através do método descrito acima, o pH da segunda com-posição é cerca de 6-8, preferivelmente cerca de 7. Em algumas modalida-des do implante preparado através do método descrito acima, a concentra-ção da solução de HA para contato da segunda composição é cerca de 3-15% peso/volume, preferivelmente cerca de 5-10% peso/volume. Em algu-mas modalidades do implante preparado através do método descrito acima,a reticulação do HA na solução pelo reticulante acontece em um pH de cercade 7,0-7,6.
A presente invenção refere-se também a um produto embalado.
O produto compreende uma seringa e uma agulha. A seringa é carregadacom um implante da invenção.A invenção provê ainda um método para enchimento de veios edefeitos e aumento do volume de tecido em um mamífero. O método com-preende administração a um mamífero de um implante da invenção. O im-plante pode ser administrado através de injeção intradermal ou subcutânea.
As características mencionadas acima e outras da presente in-venção e a maneira de obtenção e uso das mesmas se tornarão mais apa-rentes, e serão melhor compreendidas, com referência ao relatório que se-gue, tomado em conjunto com os desenhos acompanhantes. Os desenhosmostram apenas modalidades típicas da invenção e então não limitam seuescopo.
Breve Descrição das Figuras
A Figura 1 é um fluxograma ilustrando um processo representa-tivo para preparação de HAVSCgn.
A Figura 2 mostra módulo elástico e viscoso durante uma varre-dura de freqüência de HAVSCgn.
A Figura 3 mostra efeitos de degradação da hialuronidase (en-zimática) de HAVSCgn com relação a Captique® sobre o módulo elástico.
As Figuras 4A e 4B são traços de FT-IR (transformação de Fou-rier-infravermelho) para HACgn não-reticulado e HAVSCgn reticulado, res-pectivamente.
A Figura 5 mostra persistência de HAVSCgn com relação a Cap-tique® e CosmoPlast®.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, na ines-perada constatação que HA reticulou em uma alta concentração e então re-vestiu com colágeno e HA produz um implante de longa duração. Mais es-pecificamente, a invenção refere-se a HA e colágeno reticulados usando VSpara formular um corretor de ruga fisiologicamente compatível, que é referi-do como HAVSCgn.
Em geral, HA é primeiro reticulado em uma concentração alta. Oreticulante residual é então reagido com colágeno seguido pela adição deuma solução de HA para utilização completa do reticulante e um efeito delaminação. O gel resultante tem um módulo elástico alto e pode ser aindaextrudado através de uma agulha de gauge fino com força mínima. A combi-nação de HA e colágeno imita os componentes naturais da pele e é umacomposição ideal para aumento de tecido mole em mamíferos. O gel de HAe colágeno da presente invenção têm propriedades reológicas e estabilidadeou persistência de volume aperfeiçoadas comparadas a uma formulação deHA de componente único, tal como Captique®, ou uma formulação de colá-geno de componente único, tal como CosmoPlast®.
O processo da presente invenção envolve obtenção de HA ouem forma sólida ou líquida e HA reticulante como uma solução concentrada,seguido pela adição de colágeno e finalmente mais HA. O colágeno da pre-sente invenção deriva principalmente de materiais de fonte de mamífero, talcomo córium bovino ou porcino ou tecido de tendão ou placenta humana.Colágeno produzido a partir de cultura de célula de fibroblasto humano oucolágeno recombinantemente produzido expresso de uma linhagem de célu-la pode ser também usado.
Base (por exemplo, NaOH) é primeiro adicionada a HA para a-justar o pH para 9-12. Um reticulante é adicionado ao HA e a reação é dei-xada prosseguir. Colágeno (pH 2-3) é então adicionado. O colágeno reagecom o reticulante para se ligar covalentemente a HA. O reticulante é consu-mido ligeiramente em reticulação do colágeno. Uma solução de HA é adicio-nada como um lubrificante e sequestrante de reticulador. A formulação finaltem um núcleo de HA reticulado com colágeno ligeiramente reticulado e cir-cundando o núcleo de HA. O HA solúvel adicional consome o reticulante re-sidual e adiciona um benefício de lubrificação. Em geral, qualquer reticulanteque induza ligações covalentes ligando moléculas de HA e colágeno podeser usado. Exemplos de tais reticulantes incluem, mas não estão limitados a,VS, BDDE, radiação ultravioleta, radiação gama, radiação de feixe de elétrone glutaraldeído.
Reticulação de HA e colágeno com VS é provida aqui como umexemplo. Base é adicionada a HA (30 mg/ml ou mais) para aumentar o pHpara 9-12. VS (500-10.000 ppm e preferivelmente 5000 ppm) é adicionada.Reticulação de HA por VS é deixada prosseguir em uma temperatura eleva-da a partir de 50°C a 60°C por cerca de uma hora. O HA reticulado é esfria-do e colágeno ácido (10-50 mg/ml e preferivelmente 30 mg/ml; pH 2-3) éadicionado para trazer o pH para ~7 (por exemplo, 6-8). A reação é deixadaprosseguir da noite para o dia em temperatura ambiente. HA solúvel (3-15%peso/volume e preferivelmente 5-10% peso/volume) é adicionado. Opcio-nalmente, lidocaína pode ser adicionada para uma concentração final delidocaína de 2,7-3,3 mg/ml. A reação é deixada prosseguir por 8 horas - 2semanas em temperatura ambiente e pH 7,0-7,6. O HA sequestrante nãoapenas diminui a quantidade de VS residual, mas também funciona comoum agente de revestimento que por sua vez reduz a força de extrusão doimplante resultante (HAVSCgn). O HAVSCgn contém pouco VS residual (10ppm ou menos) e tem força de extrusão baixa (por exemplo, 50 Newtons oumenos) através de uma agulha de gauge fino (>24 gauge). Grupos amina 5-50% no colágeno são modificados por VS (isto é, perda de grupos aminalivres) no implante.
O HAVSCgn é uma formulação com um módulo elástico alto(>200 Pascais) ainda com platô de extrusão baixo. O módulo elástico (G')pode ser determinado com um Reômetro Bohlin através da medição da ra-zão do estresse para a linhagem multiplicada pelo cosseno do ângulo defase. A força de extrusão pode ser determinada como segue: o implante écheio em uma Seringa Universal de 1 cm3. Uma agulha (por exemplo, agu-lha de 30G1/2, Becton Dickinson Precision Glide) é então encaixada na se-ringa e fechada com uma tampa de proteção. A seringa cheia com o implan-te e tendo a agulha fixada é posta no pegador do Instron, Modelo 4201, e oêmbolo é deslocado em uma velocidade constante de 50 mm/minuto. O pla-tô de força é então calculado e relatado em Newtons.
Um implante de HA-colágeno reticulado da invenção pode serhomogeneizado mais e avaliado forçando a formulação por uma tela de ta-manho de poro definido. A formulação pode ser também cheia em seringascom uma agulha de gauge n° 25 ou mais para injeção. No caso de formula-ções usadas para aumento dermal, o termo "injetável" significa que a formu-lação pode ser aplicada a partir de seringas tendo um gauge tão baixo quan-to n° 25 sob pressão manual normal com um platô de extrusão liso.
As etapas descritas acima para preparação de HA-colágeno reti-culados e enchimento do implante em seringas são preferivelmente realiza-das em condições estéreis usando materiais estéreis.
A invenção provê um aumento de tecido mole injetável que imitaos componentes naturais da pele. A composição da presente invenção podeser injetada intradermalmente ou subcutaneamente para aumentar tecidomole e reparar ou corrigir anomalias congênitas, defeitos adquiridos ou de-feitos cosméticos. Exemplos de tais condições incluem anomalias congêni-tas tais como microssomia hemifacial, hipoplasias malar e zigomática, hipo-plasia mamária unilateral, peito escavado, agênese do músculo peitoral (a-nomalia de Poland) e incompetência velofaringeal secundária a reparo depalato fendido ou palato tendido submucoso (como um implante retrofarin-geal); defeitos adquiridos (pós-traumático, pós-cirúrgico ou pós-infeccioso)tais como cicatrizes com depressão, atrofia subcutânea (por exemplo, se-cundária a lúpus eritematoso discoide), lesões queratóticas, enoftalmos noolho enucleado (também síndrome do sulco superior), mancha de acne naface, escleroderma linear com atrofia subcutânea, deformidade do nariz emsela, doença de Romberg e paralisia da corda vocal unilateral; e defeitoscosméticos tais como linhas glabelares na fronte, pregas nasolabiais, rugasgeográficas circum-orais, bochechas com depressão e hipoplasia mamária.
A presente invenção provê uma carga de HA-colágeno para au-mento e enchimento de defeitos de tecido mole e veios com um material queenche e dá volume ao tecido mole. O HA-colágeno reticulado da invenção éparticularmente útil para correção e definição dermais profundas. Composi-ção e persistência superiores fazem com que ele seja ideal para áreas quesão duras para corrigir e onde um bolo biocompatível pode prover resistên-cia mecânica ao corpo.
O exemplo que segue pretende ilustrar, mas não limitar, o esco-po da invenção. Embora tal exemplo seja típico daqueles que poderiam serusados, outros procedimentos conhecidos daqueles versados na técnicapodem ser alternativamente utilizados. Na verdade, aqueles de habilidadecomum na técnica podem prontamente idealizar e produzir modalidades adi-cionais, com base nos presentes ensinamentos, sem experimentação inde-vida.
Exemplo
Preparação de HAVSCan
HA foi obtido da Lifecore Biomedical, Chaska, Minnesota. Base(NaOH) foi adicionada a HA para ajustar o pH para uma faixa de 9-12. VSquimicamente pura (TCI AMERICA, 9211, N. Harborgate Street, Portland,OR 97203, U.S.A.) foi então adicionada a HA para permitir reação de reticu-lação prosseguir em uma temperatura elevada entre 50°C e 60°C. O HA re-ticulado foi esfriado e colágeno adicionado.
Colágeno humano digerido com pepsina, tipo I, purificado, foiobtido da Inamed Biomaterials, 48490 Milmont Drive, Fremont, CA 94538.Ele foi precipitado aumentando o pH para 7,0-7,6 com uma solução de fosfa-to de sódio e então centrifugação a 17000 χ g por 5-7 minutos. O sobrena-dante foi assepticamente decantado da garrafa da centrífuga. O pélete decolágeno foi assepticamente sugado para um recipiente de homogeneizaçãoe homogeneizado. Tampão de HCI a 0,05M e WFI filtrado estéril (água parainjeção) foram misturados com o homogenato para diminuir o pH final para2-3.
O colágeno foi adicionado ao HA reticulado enquanto o colágenoera solúvel. A VS foi consumida e como resultado o colágeno foi ligeiramen-te reticulado para colágeno e HA. Mais HA em uma solução foi adicionadono final para consumir a VS residual e adicionar um benefício de lubrificação.A formulação final tinha um núcleo de HA reticulado com colágeno ligeira-mente reticulado para o núcleo de HA. O HA adicional foi reticulado paracolágeno e HA para aumentar a formulação. A VS residual após adição dasolução de HA livre, conforme detectado através de HPLC de fase reversa, éindicada na Tabela 1.Tabela 1 Consumo de Divinil Sulfona
<table>table see original document page 10</column></row><table>
VS reage principalmente com os grupos amino no colágeno e osgrupos hidroxila em HA. A porcentagem de grupos amina modificados emcolágeno foi determinada através de um ensaio de amina livre usando TNBS(sulfonato de trinitrobenzeno). Colágeno não-modifiçado foi usado como umcontrole. A formulação de HAVSCgn, 2674-1, tinha cerca de 15% dos gruposamina modificados.
A reação de VS com HA prossegue predominantemente com osgrupos hidroxila de HA e os grupos vinila de VS e resulta na formação deuma ligação éter.
(2) R - OH + CH2 = CH - S02 - CH = CH2
R-O- CH2 - CH2- S02 - CH2 - CH2 -O-R
A figura 4 mostra espectros de FT-IR obtidos para HACgn não-reticulado (uma mistura de HA não-reticulado e colágeno não-reticulado) e aformulação de HAVSCgn. Os picos de absorção representativos em ambasas amostras foram designados para as aminas primárias a 3500-3300 cm"1 egrupos álcool ou OH a 3560-3200 cm"1 que se sobrepõem à ligação éter em1300 cm"1. HAVSCgn reticulado tinha um pico de éter enquanto a amostranão-reticulada não tinha um pico a 1300 cm"1.
Reoloqia de HAVSCgn
A Figura 2 mostra um teste de varredura de freqüência usandoum Reômetro Bohlin para determinar o módulo elástico (G') e o módulo vis-coso (G") de HAVSCgn. O módulo elástico reflete a elasticidade de um ma-terial e indica a resistência e a estabilidade da estrutura tridimensional deHAVSCgn. Estabilidade da estrutura tridimensional refere-se à habilidade deHAVSCgn em resistir à deformação para manter uma forma tridimensional.
Quanto maior o valor de G' em uma dada freqüência, mais elástico o seráHAVSCgn. O módulo viscoso reflete a viscosidade de um material. Quantomaior o valor de G" em uma dada freqüência, mais viscosa será a composi-ção em gel de HAVSCgn.
Resistência da Enzima
O efeito da hialuronidase sobre o módulo elástico foi estudadopara HAVSCgn e Captique® (uma formulação de HA reticulado com VS).Hialuronidase foi obtida da Worthington Biochemical Corporation (730 Vas-sar Avenue, Lakewood, NJ 08701; número do catálogo L5002592). Os im-plantes foram pesados para cerca de 2 ± 0,1 grama. 5 mg de hialuronidaseforam diluídos com 10 ml de solução de PBS para -50 U/ml. 0,020 ml desolução de hialuronidase foi adicionado a cada 2 gramas de amostra de im-plante. As amostras foram incubadas a 37°C por 30 minutos, 1,5 hora, 3 ho-ras e 5 horas. O módulo elástico e o ângulo de fase foram testados a 5 Hzusando um Reômetro Bohlin CVO-100 a 20°C com uma lacuna de 500 mm euma placa paralela (PP20). Conforme mostrado na Figura 3, HAVSCgn eramais resistente à hialuronidase do que Captique®.
Biocompatibilidade
A biocompatibilidade de HAVSCgn foi testada e demonstrou serbiocompatível. A segurança do HAVSCgn foi avaliada através de um estudode citotoxidez e estudos de implante subcutâneo de coelho múltiplos. O es-tudo de citotoxidez foi realizado usando o ISO Elution Method. Conformemostrado na Tabela 2, HAVSCgn não causou nenhuma Iise ou toxidez celu-lar.
Tabela 2 Citotoxidez de HAVSCgn
<table>table see original document page 11</column></row><table>Um estudo de implante subcutâneo de rato foi realizado para de-terminar a persistência de HAVSCgn. Como parte do estudo de implante derato, uma avaliação macroscópica do sítio de implante foi realizada. Nãohouve nenhuma formação de cápsula ou reação adversa para todos os pon-tos de tempo estudados (Tabela 3).
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Eficácia
Para avaliar a eficácia, a persistência de HAVSCgn (2674-1)com relação a CosmoPlast® e Captique® foi avaliada usando recuperação depeso líquido no modelo subcutâneo de rato que é considerada ser uma boamedida da habilidade de um implante em manter correção de ruga (McPher-son e outros, 1988, "Development and Biochemical Characterization of Injec-table Collagen", J. DermatoL Surg. Oncoi 14, Supl. 1). Conforme mostradona Figura 5, HAVSCgn tinha uma recuperação de peso líquido maior do queCosmoPlast® e Captique® após implante.
Todas as patentes e artigos mencionados aqui são incorporadosa título de referência em sua totalidade.
Claims (35)
1. Método para preparação de um implante, compreendendo:contato do ácido hiaíurônico (HA) com um reticulante para permi-tir reticulação do HA pelo reticulante, desta maneira formando uma primeiracomposição;contato da primeira composição com colágeno para permitir reti-culação do colágeno pelo reticulante, desta maneira formando uma segundacomposição; econtato da segunda composição com uma solução de HA parapermitir reticulação do HA na solução pelo reticulante, desta maneira produ-zindo um implante.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o reticulanteé divinil sulfona (VS) ou 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE).
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a concen-tração da VS para formação da primeira composição é cerca de 500-10.000PPm.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a concen-tração da VS para formação da primeira composição é cerca de 5000 ppm.
5. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a reticula-ção do HA pela VS para formação da primeira composição acontece em cer-ca de 50-60°C.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a concen-tração da HA para formação da primeira composição é cerca de 30 mg/ml oumais.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o pH do HApara formação da primeira composição é cerca de 9-12.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o colágenopara contato da primeira composição é solúvel.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a concen-tração do colágeno para contato da primeira composição é cerca de 10-50mg/ml.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a concen-tração do colágeno para contato da primeira composição é cerca de 30mg/ml.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o pH docolágeno para contato da primeira composição é cerca de 2-3.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o colágenopara contato da primeira composição é colágeno tipo I, II, III, IV ou V ou umacombinação dos mesmos.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o pH dasegunda composição é cerca de 6-8.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o pH dasegunda composição é cerca de 7.
15. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a concen-tração da solução de HA para contato da segunda composição é cerca de 3-15% de peso/volume.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a concen-tração da solução de HA para contato da segunda composição é cerca de 5-10% de peso/volume.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a reticulaçãodo HA na solução pelo reticulante acontece em um pH de cerca de 7,0-7,6.
18. Método de acordo com a reivindicação 1, compreendendoainda contato da segunda composição com um agente anestésico local.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o agenteanestésico local é lidocaína.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a concen-tração da lidocaína no implante é cerca de 1-7 mg/ml.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a concen-tração da lidocaína no implante é cerca de 2,7-3,3 mg/ml.
22. Implante preparado de acordo com o método como definidona reivindicação 1.
23. Produto embalado, compreendendo uma seringa e uma agu-lha, em que a seringa é carregada com o implante como definido na reivindi-cação 22.
24. Método para enchimento de veios e defeitos e aumento dovolume de tecido em um mamífero, compreendendo administrar a um mamí-fero um implante como definido na reivindicação 22.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o implan-te é administrado através de injeção intradermal ou subcutânea.
26. Implante, compreendendo:um núcleo de HA reticulado por um reticulante;uma camada mediana de colágeno circundando e reticulada pe-lo reticulante para o núcleo; euma camada externa de HA circundando e reticulada pelo reticu-lante para a camada de colágeno.
27. Implante de acordo com a reivindicação 26, em que o reticu-lante é VS ou BDDE.
28. Implante de acordo com a reivindicação 26, compreendendoainda cerca de 10 ppm ou menos do reticulante não-reticulado para o HA oucolágeno.
29. Implante de acordo com a reivindicação 26, em que cerca de-5-50% dos grupos amina no colágeno são modificados pelo reticulante.
30. Implante de acordo com a reivindicação 26, em que o módu-lo elástico do implante é maior do que cerca de 200 Pascais.
31. Implante de acordo com a reivindicação 26, em que o im-plante tem uma força de extrusão através de uma agulha de 24 gauge oumais de cerca de 50 Newtons ou menos.
32. Implante de acordo com a reivindicação 26, compreendendoainda um agente anestésico local.
33. Implante de acordo com a reivindicação 32, em que o agenteanestésico local é lidocaína.
34. Implante de acordo com a reivindicação 33, em que a con-centração da lidocaína no implante é cerca de 1-7 mg/ml.
35. Implante de acordo com a reivindicação 34, em que a con-centração da lidocaína no implante é cerca de 2,7-3,3 mg/ml.
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