BRPI0807348A2 - Método para preparação de aminas halogenadas - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "METODO PARA PREPARAÇÃO DE AMINAS HALOGENADAS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US n° 60/900.261, depositado em 7 de fevereiro de 2007, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se aos métodos para preparação de aminas halogenadas.
ANTECEDENTES
A substituição de um ou mais átomos de hidrogênio em uma mo- lécula orgânica com um ou mais átomos de flúor pode às vezes alterar sua natureza química e biológica, incluindo sua estabilidade, lipofilicidade, e bio- disponibilidade. Ligação de C-F é conhecida imitar uma ligação de C-H por 15 causa de seu tamanho de ligação similar, e grupos fluorinados são conheci- dos ser isósteres de muitos substituintes comuns. Grupo trifluorometila (CF3) contendo compostos é conhecido ter aplicações no campo de materiais, bem como nas indústrias farmacêuticas e agroquímicas.
SUMÁRIO
Esta invenção refere-se geralmente a métodos para preparação
de compostos contendo uma ou mais aminas halogenadas (por exemplo, aminas bis(trifluorometiladas)) de intermediários e materiais de partida con- tendo nitrila. Os inventores têm descoberto que reagir um composto orgânico contendo nitrila (isto é, C = N, também referido como um grupo ciano) com 25 um agente de transferência de fluoroalquila (Rf) (também referido aqui como um agente de fluoroalquilação) resulta na conversão do nitrila em uma ami- na. Este processo é sumarizado no esquema não-limitante abaixo:
H
2 ''Rf" /Ílk ' / C=N —---—%máÈM-?-nV
I X"
Rf
O círculo sombreado representa 0 composto orgânico, e cada Rf é um grupo fluoroalquila (por exemplo, CF3). Em um aspecto, esta invenção caracteriza um método para pre- paração de um composto orgânico tendo um ou mais (por exemplo, 1,2,3, 4, 5, ou 6, por exemplo, 1 ou 2) substituintes de fórmula (A):
i I /
C-Nv
ξ I V
rf* ^
CA)
em que:
(i) cada de Rf1 e Rf2 pode ser, independentemente, C1-C6 fluo-
roalquila opcionalmente substituída (por exemplo, C1-C4 perfluoroalquila, por exemplo, CF3), por exemplo, opcionalmente substituído com de 1 a 2 substi- tuintes como descrito aqui;
(ii) cada de R3 e R4 pode ser, independentemente, hidrogênio, Ra1 -C(O)H, -C(O)Ra, - C(O)ORa, ou -SO2Ra, em que Ra em cada ocorrência
pode ser, independentemente, qualquer grupo orgânico, por exemplo, alqui- la, cicloalquila, aralquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído como descrito aqui; por exemplo, C1-C12 (por exemplo, (CrCi0, CrC6, ou CrC4) alquila, C3-Ci0 (por exemplo, 15 C3-C8, C3-C6) cicloalquila, C7-C2O (por exemplo, C7-Ci6, C7-Ci2, C7-Ci0) aral- quila, heterociclila incluindo 3 a 10 (por exemplo, 3 a 8, 3 a 6) átomos, C6-Cis (por exemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) arila, ou heteroarila incluindo 5 a 16 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com de 1 a 10 (por exemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 20 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; e
(iii) o composto orgânico pode incluir como parte de sua estrutu- ra qualquer uma ou mais das seguintes estruturas:
(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; por exemplo, C6-Ci8 (por exemplo,
C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com de 1 a 10 (por exemplo, 1 a 5, 1 a 4,1 a 3, 1 a 2, ou 1) subs- tituintes como descrito aqui;
(ii) C7-C20 aralquila ou heteroaralquila incluindo 6 a 20 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; por exemplo, C7-C20 (por exemplo, C7-Ci6, C7-Ci2, C7-Ci6) aralquila ou heteroaralquila incluindo 6 a 20 (por exemplo, 6a14ou6a10) átomos, cada um dos quais pode ser opcio- nalmente substituído com de 1 a 10 (por exemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
(iii) C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, heterociclila incluin- do 3 a 10 átomos, ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 10 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; por exemplo, C3-C10 (por exemplo, C3-C8l C3-C6) cicloalquila, C3-Ci0 (por exemplo, C3-C8, C3-C6) cicloalquenila,
heterociclila incluindo 3 a 10 (por exemplo, 3 a 8, 3 a 6) átomos, ou heteroci- cloalquenila incluindo 3 a 10 (por exemplo, 3 a 8, 3 a 6) átomos, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4,1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
(iv) CrC-I2 alquila, C2-Ci2 alquenila ou C2-Ci2 alquinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; por exemplo, Cl-Ci2 (por exemplo,
CrCio, CrC6, ou C1-C4) alquila, C2-Ci2 (por exemplo, C2-Ci0, C2-C6, ou C2- C4) alquenila ou C2-Ci2 (por exemplo, C2-Ci0, C2-C6, ou C2-C4) alquinila, ca- da um dos quais pode ser opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por e- xemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui;
cada um dos quais (quando duas ou mais subestruturas esão
presentes) pode ser conectado a um outro por meio de uma (ou mais) liga- ções diretas ou ligador(es) contendo heteroátomo (por exemplo, SO2), ou qualquer combinação dos mesmos.
O método inclui reagir um ou mais compostos orgânicos conten- do nitrila (os termos "composto orgânico" e "composto" serão usados alter- nadamente durante toda esta especificação) com um ou mais agentes de fluoroalquilação.
Em algumas modalidades, o método pode ser usado para prepa- rar compostos tendo um substituinte de fórmula A. Nestas modalidades, o método pode incluir reação do composto substituído por nitrila correspon- dente com um agente de fluoroalquilação. O material de partida, intermediá- rios, e/ou produto podem incluir uma ou mais das subestruturas descritas aqui.
Em algumas modalidades, o método pode ser usado para prepa- rar composto tendo dois ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, ou 6, por exemplo, 2) substituintes de fórmula A.
Em certas modalidades, quando o composto orgânico incluir du-
as ou mais subestruturas (por exemplo, um anel de arila; um anel heterocí- clico; e um anel de heteroarila ou um segundo anel de arila), cada um dos substituintes de fórmula A pode estar localizado na mesma subestrutura, ou cada um dos substituintes de fórmula A pode estar distribuído entre duas ou mais das subestruturas.
Em certas modalidades, cada um dos substituintes de fórmula A pode ser introduzido na mesma etapa de reação. Por exemplo, um composto tendo dois substituintes de fórmula A pode ser preparado por reação de um material de partida tendo dois grupos nitrila com uma quantidade apropriada do agente de fluoroalquilação.
Em certas modalidades, cada um dos substituintes de fórmula A pode ser introduzido seqüencialmente. Vide, por exemplo, o esquema não- Iimitante abaixo:
-- A3-Q-Q-A,
Os círculos abertos representam um composto orgânico ou uma subestrutura do mesmo; Ai e A2 cada um representa um substituinte de fór- mula A (cada um dos quais pode ser igual ou diferente); e CN representa um grupo nitrila.
Em outro aspecto, esta invenção caracteriza um método para preparação de um composto de fórmula (I- A) ou um sal do mesmo de um composto de fórmula (II- A).
A estrutura de fórmula (I- A) é mostrada abaixo: em que:
a é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 (por exemplo, 1 ou 2, por exemplo, 1);
Ré:
(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada um 5 dos quais é opcionalmente substituído; por exemplo, Ce-Ci8 (por exemplo, C6-C14, C6-Cio, ou fenila) arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com de 1 a 10 (por exemplo, 1 a 5,1 a 4,1 a 3, 1 a 2, ou 1) subs- tituintes como descrito aqui; ou 10 (ii) C7-C20 aralquila ou heteroaralquila incluindo 6 a 20 átomos,
cada um dos quais é opcionalmente substituído; por exemplo, C7-C20 (por exemplo, C7-Ci6, C7-Ci2, C7-Cio) aralquila ou heteroaralquila incluindo 6 a 20 (por exemplo, 6a14ou6a10) átomos, cada um dos quais pode ser opcio- nalmente substituído com de 1 a 10 (por exemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
(iii) C3-Ci0 cicloalquila, C3-Cio cicloalquenila, heterociclila incluin- do 3 a 10 átomos, ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 10 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; por exemplo, C3-Ci0 (por exemplo, C3-C8, C3-C6) cicloalquila, C3-Cio (por exemplo, C3-C8, C3-C6) cicloalquenila,
heterociclila incluindo 3 a 10 (por exemplo, 3 a 8, 3 a 6) átomos, ou heteroci- cloalquenila incluindo 3 a 10 (por exemplo, 3 a 8, 3 a 6) átomos, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1- 4,1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
(iv) C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila ou C2-Ci2 alquinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; por exemplo, CrC-I2 (por exemplo,
C1-C10, CrC6, ou CrC4) alquila, o qual pode ser opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como des- crito aqui; ou C2-Ci2 (por exemplo, C2-Cio, C2-C6, ou C2-C4) alquenila ou C2- 10
15
20
Ci2 (por exemplo, C2-C10, C2-Ce, ou C2-C4) alquinila, cada um dos quais po- de ser opcionalméntè substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1
cada de Rp1 e Rf2 é, independentemente, CrC6 fluoroalquila opcionalmente substituída, por exemplo, opcionalmente substituída com de
1-2 substituintes como descrito aqui; e
cada de R3 e R4 é, independentemente, hidrogênio, Ra, -C(O)H, - C(O)R3, -C(O)ORa, ou -S02Ra, em que Ra em cada ocorrência é, indepen- dentemente, como definido acima para R.
A estrutura de fórmula (II-A) é mostrada abaixo:
(R e a podem ser como definido acima para a fórmula (1-A)).
O método inclui reagir 0 composto de fórmula (II- A) com um a- gente de fluoroalquilação. Nestas modalidades, quando a > 1 , então os gru- pos nitrila na fórmula (II- A) e substituintes de fórmula A na fórmula (I-A) po- derão estar localizados em qualquer lugar ao longo de R. Por exemplo, se R for um grupo arila que é substituído com, por exemplo, um anel heterocíclico que por si só é também substituído, por exemplo, com outra estrutura cíclica, então os grupos nitrila na fórmula (II-A) e substituintes de fórmula A na fór- mula (I- A) podem estar presentes no substituinte de base (aqui, um grupo arila) e/ou qualquer substituinte dos mesmos (por exemplo, o anel heterocí- clico e/ou a outra estrutura cíclica).
ra preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo de um composto de fórmula (II).
a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui;
Em um outro aspecto, esta invenção caracteriza um método pa-
A estrutura de fórmula (I) é mostrada abaixo:
A estrutura de fórmula (II) é mostrada abaixo:
R—■ C==EBN
W- R, Rf1, Rf2, R3, e R4 podem ser como definido acima para as fórmulas (I- A) e (II-A).
O método inclui reagir o composto de fórmula (II) com um agente de fluoroalquilação.
Em um aspecto, esta invenção caracteriza um método para pre-
paração de um composto de fórmula (I) ou (I- A) ou um sal do mesmo de um composto de fórmula (Il) ou (ll-A), respectivamente, em que R nas fórmulas (I), (I- A), (II), e (II- A) pode ser C6-Ci0 arila ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, cada um dos quais é:
(a) substituído com 1 -SO2NRn1 Rn2 ou -C(O)NRn1 Rn2; e
(b) opcionalmente também substituído com de 1 a 5 substituintes como descrito aqui.
Cada de Rn1 e Rn2 pode ser, independentemente um do outro:
(i) hidrogênio; ou
(ii) CrC12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, ou C1-C4) alquila ou C1-
C12 (por exemplo, C1-Ci0, C1-C6, ou C1-C4) haloalquila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
(iii) C7-C12 (por exemplo, C7-C10, benzila) aralquila; C3-C10 (por exemplo, C3-C8, C3-C6) cicloalquila; heteroaralquila incluindo 6 a 12 (por e-
xemplo, 6 a 10) átomos; C3-C10 (por exemplo, C3-C8, C3-C6) cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 10 (por exemplo, 3 a 8, 3 a 6) átomos; ou heteroci- cloalquenila incluindo 3 a 10 (por exemplo, 3 a 8, 3 a 6) átomos; cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4,1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
(iv) C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
(v) C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a
3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
(vi) -C(O)H, -C(O)Ra, -C(O)ORa, ou -SO2Ra, em que Ra pode ser como definido em qualquer lugar aqui; ou
(vii) Rn1 e Rn2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado, formam uma heterociclila incluindo 3 a 10 (por exemplo, 3 a 8, 3 a 6, 5 a 6) átomos, que é opcionalmente substituída com de 1 a 5 (por 5 exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui. A hete- rociclila pode também incluir um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) heteroáto- mos, por exemplo, nitrogênio ou oxigênio, em adição ao átomo de nitrogênio ao qual cada de Rn1 e Rn2 é ligado. Quando o heteroátomo adicional for um átomo de nitrogênio, este átomo de nitrogênio adicional poderá ser ligado a 10 um átomo de hidrogênio ou um substituinte exceto hidrogênio como descrito aqui.
Em certas modalidades, cada de Rn1 e Rn2 pode ser, indepen- dentemente, um substituinte exceto hidrogênio. Nestas modalidades, Rn1 e Rn2 podem ser o mesmo substituinte ou cada um pode ser um substituinte diferente.
Por exemplo, cada de RN1 e Rn2 pode ser independentemente um do outro C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, ou CrC4) alquila não- substituída.
Como outro exemplo, um de Rn1 e Rn2 pode ser selecionado de (ii)-(v) acima, por exemplo:
• C7-C12 (por exemplo, C7-C10, benzila) aralquila,. que é substituí- da com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
• C3-C10 (por exemplo, C3-C8, C3-C6) cicloalquila, que é substitu- ida com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como
descrito aqui; ou
• C6-Cio arila ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a
3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui;
e 0 outro pode ser -C(O)H, -C(O)Ra, ou -C(O)ORa (por exemplo, -C(O)ORa, em que Ra é uma CrC4 alquila não-substituída).
Como um outro exemplo, RN1 e Rn2 , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado, formam uma heterociclila incluindo 5
ou 6 átomos (por exemplo, piperidila (piperidino), piperazinila, morfolinila
• ’· '· '■* - ♦ . · 1 (morfolino), pirrolinila, e pirrolidinila), que pode ser opcionalmente substituída
com.de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como des- 5 crito aqui. Em certas modalidades, a heterociclila é não-substituída. Em ou- tras modalidades, a heterociclila é substituída exceto com arila opcionalmen- te substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcional- mente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, heterocicloal- quenila opcionalmente substituída, ou não é diretamente substituída com um 10 átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Em ainda outras modalidades, a heterociclila pode ser substituída com de 1 a 5 grupos CrC6 alquila.
Em certas modalidades, R pode ser:
em que um de X e Y é -SO2NRniRn2 ou -C(O)NRn1Rn2, e o outro é hidrogê- nio.
Nestas modalidades, cada de Rn1 e Rn2 pode ser, independen-
temente um do outro, como definido em qualquer lugar aqui.
Em um aspecto, esta invenção caracteriza um método para pre- paração de um composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo de um com- posto de fórmula (VIII).
A estrutura de fórmula (VII) é mostrada abaixo:
em que:
cada de m e n é, independentemente, 0, 1, 2, ou 3 (por exemplo, 0, 1, ou 2, por exemplo, 0 ou 1), contanto que um de m e n seja 1; cada de Rf1, Rf21 Rfr1 e Rf2 é, independentemente, C1-C6 fluoro- alquila opcionalmente substituída, por exemplo, opcionalmente substituída com de 1 a 2 substituintes como descrito aqui;
cada um de R3, R4, R3, e R4 é, independentemente, hidrogênio,
C-I-C6 alquila, -C(O)H, ou - C(O)ORa, em que Ra é C7-C20 aralquila (por e- xemplo, benzila ou fluorenila) ou Ci-C6 alquila (por exemplo, terc-butila), ca- da um dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1 a 3 substituintes como descrito aqui;
o anel B é C6-Cio arila ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, cada um dos quais é opcionalmente também substituído com de 1 a 5 subs- tituintes independentemente selecionados de halo; NRfR9; hidroxila; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, CrC6, C1-C4, ou CrC3) alquila ou C1-C12 (por exem- plo, C1-C10, CrC6, C1-C4, ou C1-C3) haloalquila, cada um dos quais é opcio- nalmente substituída, por exemplo, com de 1 a 5 substituintes como descrito aqui; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) alcóxi opcional- mente substituído, por exemplo, com de 1 a 5 substituintes como descrito aqui; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) haloalcóxi; nitro; C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é op- cionalmente substituída, por exemplo, com de 1 a 5 substituintes como des- crito aqui; C6-C10 arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12 (por exemplo, 5 a 10 ou 5 a 6) átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído, por e- xemplo, com de 1 a 5 substituintes como descrito aqui; heterociclila incluindo 3 a 10 (por exemplo, 3 a 6 ou 5 a 6) átomos, C3-C1O (por exemplo, C3-C6, C3- C6) cicloalquila, C7-C12 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1 a 5 substituintes como descrito aqui; - C(O)ORh; -C(O)NRfR9; ou -NRlC(O)Rj;
cada de Rf, R9, e Rh, em cada ocorrência é, independentemente:
(i) hidrogênio; ou
(ii) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada um dos quais é op- cionalmente substituída; por exemplo, C1-C12 (por exemplo, C1-Ci0l C1-C6l
ou C1-C4) alquila ou C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, ou C1-C4) haloalqui- la; cada um dos quais é opcionalmente substituída com de 1 a 5 (por exem- pio, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
(iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo
6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada um dos quais é opcio-
nalmente substituído; por exemplo, C7-C2O (por exemplo, C7-Ci6, C7-Ci2, C7- C10) aralquila; C3-Cie (por exemplo, C3-Ci0, C3-C8, C3-C6) cicloalquila; hete- roaralquila incluindo 6 a 20 (por exemplo, 6 a 14, 6 a 10) átomos; C3-Ci6 (por exemplo, C3-Ci0, C3-C8, C3-C6) cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 10 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; cada um dos quais é op- cionalmente substituído com de 1 a 10 (por exemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou
(iv) C2-C20 (por exemplo, C2-C12, C2-C10, C2-C6, ou C2-C4) alque- nila ou C2-C2O (por exemplo, C2-C12, C2-C10, C2-C6, ou C2-C4) alquinila; ou
(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada um
dos quais é opcionalmente substituído; por exemplo, C6-C16 (por exemplo, C6-C14, C6-C10, ou fenila) arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, cada um dos quais é opcionalmente substitu- ído com de 1 a 10 (por exemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; ou opcionalmente
(vi) -C(O)H, -C(O)Ra, -C(O)ORa, ou -SO2Ra, em que Ra pode ser como definido em qualquer lugar aqui;
R' é hidrogênio ou C1-C3 alquila não-substituída;
Rj é Rh; ORh; ou NRfR9;
W é C1-C4 alquila; e
0 anel C é C6-Ci0 arila ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, cada um dos quais é opcionalmente também substituído com de 1 a 5 subs- tituintes independentemente selecionados de halo; C1-C12 (por exemplo, C1- C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) alquila ou C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, 30 C1-C4, ou C1-C3) haloalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí- do, por exemplo, com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4,1 a 3, 1 a 2, ou 1) substi- tuintes como descrito aqui; C1-C12 (por exemplo, C1-Ci0, C1-C6, C1-C4, ou C1- C3) alcóxi; C1-Ci2 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) haloalcóxi; nitro; ou C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 (por exemplo, 5 a 10) átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito 5 aqui.
A estrutura de fórmula (VIII) é mostrada abaixo:
w
(VBI)
em que:
o anel B é C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, cada um dos quais é opcionalmente também substituído com de 1 a 5 subs- 10 tituintes independentemente selecionados de halo; NRfR9; hidroxila; C1-C12 (por exemplo, Ci-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) alquila ou C1-C12 (por exem- plo, Ci-C1O, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) haloalquila, cada um dos quais é opcio- nalmente substituído, por exemplo, com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3,
1 a 2, ou 1) substituintes descritos aqui; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) alcóxi opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1 a (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes descritos aqui; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) haloalcóxi; nitro; C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes descritos aqui; C6-C10 arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes descritos aqui; heterociclila incluindo 3 a 10 (por exemplo, 3 a 6 ou 5 a 6) átomos, C3-C10 (por exemplo, C3-C8, C3-C6) cicloalquila, CyC12 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4,1 a 3,1 a 2, ou 1) substituintes descritos aqui; - C(O)Re, em que Re é C1-C6 alquila; -C(O)NRfR9; ou -NRiC(O)Rj; e Rf1 R9, Rh, R', RJ, m, n, anel C, e W podem ser como definido acima em conjunto com a fórmula (VII).
O método inclui reagir o composto de fórmula (VIII) com um a- gente de fluoroalquilação.
Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui podem ser
usados para preparar compostos que modulam (por exemplo, inibem) 113HSD1.
Em um aspecto, esta invenção caracteriza os compostos por si próprios de fórmulas (I), (I- A), e (VII), incluindo qualquer subgênero ou com- posto(s) específico(s) dos mesmos, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma modalidade, o composto pode ser selecionado do grupo consistindo em:
2-(3-{[(2R)-4-{6-[1 -amino-2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etil]piridin-3-il}-2-metilpiperazin-1 -il]sulfonil}fenil)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol;
2-(3-{[(2R)-4-{4-[1-amino-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]-2-
(trifluorometil)fenil}-2-metilpiperazin-1-il]sulfonil}fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-
ol;
2-[4-({(2R)-4-[4-[1-amino-2,2,2-trifiuoro-1-(trifluorometil)etil]-2- (trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1 -il}sulfonil)fenil]-1,1,1 -trifluoropropan-2- ol;
1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-[4-({(2R)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-
2- metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-amina; e
1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-[3-({(2R)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]- 2- metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-amina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em outra modalidade, o composto pode ser selecionado do gru- po consistindo nos compostos dos título de Exemplos 1-13.
Em um aspecto, esta invenção caracteriza uma composição farmacêutica, que inclui um composto de fórmulas (I), (I- A), ou (VII), incluin- do qualquer subgênero ou composto(s) específico(s) dos mesmos, ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) dos mesmos, ou um pro- fármaco dos mesmos (por exemplo, uma quantidade eficaz dos mesmos); e um adjuvante, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, esta invenção caracteriza um método de pre- paração de uma composição farmacêutica que inclui misturar um composto 5 de fórmula (I), (I- A), ou (VII), incluindo qualquer subgênero ou composto(s) específico(s) dos mesmos, ou um sal (por exemplo, um sal farmacêutica- mente aceitável) dos mesmos, ou um profármaco dos mesmos (por exem- plo, uma quantidade eficaz dos mesmos) com um adjuvante, veículo ou dilu- ente farmaceuticamente aceitável.
Em um aspecto, esta invenção refere-se a um método para tra-
tamento de uma doença ou condição mediada por quantidades em excesso ou não-controladas de cortisol e/ou outros corticosteroides, que inclui admi- nistrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), (I- A), ou (VII), incluindo qualquer subgênero ou 15 composto(s) específico(s) dos mesmos, ou um sal (por exemplo, um sal far- maceuticamente aceitável) dos mesmos, ou um profármaco dos mesmos.
Em outro aspecto da invenção, esta invenção refere-se aos mé- todos para tratamento, controle, melhora, prevenção, retardo do início de, ou redução do risco de desenvolver uma ou mais de diabetes (por exemplo, 20 diabetes tipo 1 ou tipo 2), Síndrome X, hiperglicemia, baixa tolerância à gli- cose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeo, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas seqüelas, restenose vascu- lar, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopa- 25 tia, nefropatia, neuropatia, hipertensão, doença cardíaca coronariana, aci- dente vascular cerebral, doença vascular periférica, síndrome de Cushing, glaucoma, osteoperose, hiperinsulinemia, tuberculose, psoríase, distúrbios cognitivos e demência (por exemplo, comprometimento associado a enve- lhecimento e de disfunção neuronal, por exemplo, doença de Alzheimer), 30 depressão, doenças virais, distúrbios inflamatórios, distúrbios imunes); ou promover cicatrização de ferimento, que inclui administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), (I- A), ou (VII), incluindo qualquer subgênero ou composto(s) específi- co(s) dos mesmos, ou urri sal (por exemplo,' um sal farmaceuticamente acei- tável) dos mesmos ou um profármaco dos mesmos.
Modalidades podem incluir uma ou mais das seguintes caracte-
rísticas.
O agente de fluoroalquilação pode ter qualquer uma das fórmu- las delineadas aqui.
Rf1 e Rf2 podem ser iguais ou diferentes. Cada um de RF1 e Rf2 pode ser, independentemente, C1-C4 perfluoroalquila opcionalmente substi- tuída (por exemplo, CF3).
Cada de R3 e R4 pode ser hidrogênio.
R pode ser C6-C10 arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila opcionalmente substituída), por exemplo, opcionalmente substituída com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como des- 15 crito aqui. R pode ser C7-C12 aralquila opcionalmente substituída (por exem- plo, benzila), por exemplo, opcionalmente substituída com de 1 a 5 (por e- xemplo, 1 a 4,1 a 3,1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui.
m nas fórmulas (VII) e (VIII) pode ser 1, e n nas fórmulas (VII) e (VIII) pode ser 0. Em modalidades, cada de Rf1 e Rf2 na fórmula (VII) pode ser CF3. Cada um de R3 e R4 na fórmula (VII) pode ser hidrogênio. O anel C na fórmula (VII) tem fórmula (IX):
em que dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26 podem cada um ser, indepen- dentemente, halo; CrC12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) al- quila ou C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1- C3) haloalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; C1- C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, CrC4, ou CrC3) alcóxi; C1-C12 (por exem- plo, C1-C10, G1-Ce, CrC4, ou CrC3) haloalcóxi; riítrò; ou C6-C10 arila ou hete- roarila incluindo»5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substitu- . ído, por exemplo, com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) subs- 5 tituintes como descrito aqui; e os outros são hidrogênio. Rc22 pode ser CF3 ou flúor; e Rc24 pode ser flúor, cloro, CF3, ou heteroarila opcionalmente subs- tituída.
m nas fórmulas (VII) e (VIII) pode ser 0, e n nas fórmulas (VII) e (VIII) pode ser 1. Em modalidades, cada de Rf1 e Rf2 na fórmula (VII) pode ser CF3. Cada um de R3 e R4 na fórmula (VII) pode ser hidrogênio. O anel B na fórmula (VII) pode ter fórmula (X):
(X)
em que um de Ra2, Ra3, e Ra4 é halo; NRfR9; hidroxila; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, CrC6, CrC4, ou CrC3) alquila ou C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1- C6, CrC4, ou CrC3) haloalquila, cada um dos quais é opcionalmente substi- 15 tuído, por exemplo, com de 1 a 5 substituintes como descrito aqui; C1-C12 (por exemplo, CrC10, C1-C61 C1-C4, ou C1-C3) alcóxi opcionalmente substitu- ído, por exemplo, opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a
4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; C1-C^ (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4l ou C1-C3) haloalcóxi; nitro; C6-C10 arila ou heteroarila 20 incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; C6-C10 arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; he- 25 terociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-C10 (por exemplo, C3-C6) cicloalquila, C7-C12 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído, por exemplo, com de 1 a 5 (por exemplo,
1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes como descrito aqui; -C(O)ORh; - C(O)NRfR9; ou -NR1C(O)Rj; e os outros são hidrogênio. Ra3 ou Ra4 pode ser 5 1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-2-propila (por exemplo, configuração R, S, ou R e S no carbono ligado ao grupo hidroxila). Em algumas modalidades, o anel B na fórmula (VIII) pode ser substituído com -C(O)Re, em que Re é CrC4 alquila. Em certas modalidades, o -C(O)Re pode estar presente quando o grupo nitri- la for deixado reagir com o agente de fluoroalquilação.
Os materiais de partida, intermediários, e produtos podem ser S
ou N-óxidos e/ou sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) dos mesmos.
Os métodos podem também incluir a formação de um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) e/ou mistura do composto com um adjuvante, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os mé- todos podem também incluir a separação de produtos de estereoisômero ou materiais de partida.
A listagem de substituintes opcionais permissíveis para um ma- terial de partida (por exemplo, composto orgânico contendo nitrila como des- crito aqui) pode ser diferente daquela para um produto (por exemplo, com- posto orgânico contendo substituintes tendo a fórmula (A) como descrito a- qui). Por exemplo, o material de partida pode ser apenas também substituído (isto é, em adição ao nitrila) com porções conhecidas serem estáveis ou i- nertes a um agente de fluoroalquilação particular ou classes do mesmo (por exemplo, os agentes de fluoroalquilação descritos aqui). Desse modo, em algumas modalidades, os métodos podem também incluir a introdução de substituintes a um material de partida contendo nitrila particular (específico ou genérico) ou a um composto particular (específico ou genérico) contendo substituintes tendo a fórmula (A). Os métodos podem também incluir a modi- ficação (por exemplo, desproteções) de substituintes que podem estar pre- sentes em um material de partida contendo nitrila particular (específico ou genérico) ou em um composto particular (específico ou genérico) contendo substituintes tendo a fórmula (A). Tais processos incluem, porém não são limitados a, aqueles descritos em US 2007-0219198, depositado em 7 de fevereiro de 2007, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalida- de.
O termo "fluoroalquila" refere-se a um grupo alquila, em que um
ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo de flúor (F). Em algumas modalidades, mais do que um átomo de hidrogênio (por exemplo,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, etc. átomos de hidrogênio) em um grupo alquila podem ser substituídos por mais do que um átomo de flúor (2, 3, 4, 5, 10 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, oü 13 átomos de flúor). O termo "fluoroalquila" também inclui porções de alquila em que todos os átomos de hidrogênio foram subs- tituídos por átomos de flúor (por exemplo, às vezes referidos como porções de perfluoroalquila, tal como trifluorometila).
O termo "agente de fluoroalquilação " refere-se a:
(1) um composto não-iônico, contendo fluoroalquila, que em inte-
ração com (i) uma quantidade catalítica, estequiométrica, ou em excesso de uma entidade química neutra ou carregada; (ii) luz; (iii) aquecimento; ou (iv) qualquer combinação dos mesmos, totalmente ou parcialmente dissocia-se para produzir o radical ou carbânion de fluoroalquila correspondente, ou um equivalente reativo do mesmo; ou
(2) um sal contendo fluoroalquila ou complexo iônico.
O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a qualquer radical de flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "carbóxi" refere-se ao radical -COOH.
Em geral, e a menos que de outra maneira indicado, nomes de 25 prefixo de substituinte (radical) são derivados do hidreto origem (i) substitu- indo-se o "ano" no hidreto origem com os sufixos "ila," "di-ila," "tri-ila," "tetrai- la," etc.; ou (ii) substituindo o "o" no hidreto origem com os sufixos "ila," "di- ila," "tri-ila," "tetraila," etc. (aqui o(s) átomo(s) com a valência livre, quando especificado(s), é (são) fornecido(s) números tão baixos quanto é consisten- 30 te com qualquer numeração estabelecida do hidreto origem). Nomes contra- tados aceitos, por exemplo, adamantila, naftila, antrila, fenantrila, furila, piri- dila, isoquinolila, quinolila, e piperidila, e nomes triviais, por exemplo, vinila, alila, fenila, e tienila são também usados aqui do principio ao fim. Sistemas de numeração/letras convencionais são também aderidos para numeração de substituinte e para nomenclatura de anéis bicíclicos, tricíclicos, policícli- cos, fundidos.
5 O termo "alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto satu-
rada que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo o nú- mero indicado de átomos de carbono. Por exemplo, CrC2O alquila indica que o grupo pode ter de 1 a 20 (inclusive) átomos de carbono nela. Qualquer átomo pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais 10 substituintes. Exemplos de grupos alquila incluem sem limitação metila, etila, e terc-butila.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarbonetos mono- cíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou outros policíclicos saturados. Qualquer áto- mo pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substi- tuintes. Um carbono de anel serve como o ponto de ligação de um grupo cicloalquila à outra porção. Grupos cicloalquila podem conter anéis fundidos. Anéis fundidos são anéis que compartilham um átomo de carbono comum. Porções de cicloalquila podem incluir, por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila, metilciclo-hexila (contanto que o grupo metilciclo-hexila seja ligado à outra porção por meio de um carbono de anel de ciclo-hexila e não ao grupo meti- la), adamantila, e norbornila (biciclo[2.2.1]heptila). O termo "haloalquila" refe- re-se a um grupo alquila, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halo. Em algumas modalidades, mais do que um átomo de hidrogênio (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, etc. átomos de hidrogênio) em um grupo alquila podem ser substituídos por mais do que um halogênio (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, etc. á- tomos de halogênio). Nestas modalidades, os átomos de hidrogênio podem cada um ser substituído pelo mesmo halogênio (por exemplo, flúor) ou os 30 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por uma combinação de dife- rentes halogênios (por exemplo, flúor e cloro). O termo "haloalquila" também inclui porções de alquila em que todos os hidrogênios foram substituídos por halo (por exemplo, às vezes referidos como porções de per-haloalquila, tal como trifluorometila). O termo "fluoroalquila" definido acima é um subgrupo de haloalquila.
O termo "aralquila" refere-se a uma porção de alquila em que um 5 átomo de hidrogênio de alquila é substituído por um grupo arila. Um dos car- bonos da porção de alquila serve como o ponto de ligação do grupo aralquila à outra porção. Aralquila inclui grupos em que mais do que um átomo de hidrogênio em uma porção de alquila foram substituídos por um grupo arila. Qualquer anel ou átomo de cadeia pode ser opcionalmente substituído por 10 exemplo, por um ou mais substituintes. Exemplos de "aralquila" incluem sem limitação grupos benzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, benzidrila (difenilmetila), e tritila (trifenilmetila).
O termo "heteroaralquila" refere-se a uma porção de alquila em que um átomo de hidrogênio de alquila é substituído por um grupo heteroari- 15 Ia. Um dos carbonos da porção de alquila serve como o ponto de ligação do grupo aralquila à outra porção. Heteroaralquila inclui grupos em que mais do que um átomo de hidrogênio em uma porção de alquila foram substituídos por um grupo heteroarila. Qualquer anel ou átomo de cadeia pode ser opcio- nalmente substituído por exemplo, por um ou mais substituintes. Heteroaral- 20 quila pode incluir, por exemplo, 2-piridiletila.
O termo "alquenila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo 2 a 20 átomos de carbono e tendo uma ou mais ligações duplas. Qualquer átomo pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes. Grupos alquenila podem incluir, por 25 exemplo, grupos alila, 1-butenila, 2-hexenila e 3-octenila. Um dos carbonos de ligação dupla pode opcionalmente ser o ponto de ligação da alquenila substituinte. O termo "alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo 2 a 20 átomos de carbono e tendo uma ou mais ligações triplas. Qualquer átomo pode ser opcionalmente substituído, por 30 exemplo, por um ou mais substituintes. Grupos alquinila podem incluir, por exemplo, etinila, propargila, e 3-hexinila. Um dos carbonos de ligação tripla pode opcionalmente ser o ponto de ligação da alquinila substituinte. O termo "alcóxi” refere-se a um radical -O-alquila. O termo "mer- capto" refere-se a um radical SH. O termo "tioalcóxi" refere-se a um radical - S-alquila. Os termos "arilóxi" e "heteroarilóxi" referem-se a um radical -O- arila e radical -O-heteroarila, respectivamente. O termo "tioarilóxi" refere-se a 5 um radical -S-arila. Os termos "aralcóxi" e "heteroaralcóxi" referem-se a um radical -O-aralquila e radical -O-heteroaralquila, respectivamente. O termo "cicloalcóxi" refere-se a um radical -O-cicloalquila. Os termos "cicloalqueniló- xi" e "heterocicloalquenilóxi" referem-se a um radical -O-cicloalquenila e ra- dical -O- heterocicloalquenila, respectivamente. O termo "heterociclilóxi" re- 10 fere-se a um radical -O- heterociclila. Os termos "alquenilóxi" e "alquinilóxi" referem-se a radicais -O-alquenila e - O-alquinila, respectivamente.
O termo "heterociclila" refere-se a um sistema de anel monocícli- co, bicíclico, tricíclico ou outro policíclico saturado tendo 1 a 4 heteroátomos se monocíclico, 1 a 8 heteroátomos se bicíclico, ou 1 a 10 heteroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O1 N, ou S (e mono e dióxidos dos mesmos, por exemplo, N -» 0\ S(O), SO2) (por exemplo, áto- mos de carbono e 1 a 4, 1 a 8, ou 1 a 10 heteroátomos de N, O, ou S se monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, respectivamente). O heteroátomo ou car- bono de anel é o ponto de ligação do substituinte de heterociclila à outra porção. Qualquer átomo pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes. Os grupos heterociclila podem conter anéis fundidos. Anéis fundidos são anéis que compartilham um átomo de carbono comum. Grupos heterociclila podem incluir, por exemplo, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, piperidila (piperidino), piperazinila, morfolinila (morfolino), pirrolinila, e pirrolidinila.
O termo "cicloalquenila" refere-se a grupos hidrocarbonetos mo- nocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou outros policíclicos parcialmente insatura- dos. Um carbono de anel (por exemplo, saturado ou insaturado) é o ponto de ligação do substituinte de cicloalquenila. Qualquer átomo pode ser opcio- 30 nalmente substituído por exemplo, por um ou mais substituintes. Os grupos cicloalquenila podem conter anéis fundidos. Anéis fundidos são anéis que compartilham um átomo de carbono comum. Porções de cicloalquenila po- dem incluir, por exemplo, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ou norbomenila.
O termo "heterocicloalquenila" refere-se a grupos hidrocarbone- tos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou outros policiclicos parcialmente insaturados tendo 1 a 4 heteroátomos se monocíclico, 1 a 8 heteroátomos se bicíclico, ou 1 a 10 heteroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos se- lecionados de O, N, ou S (e mono e dióxidos dos mesmos, por exemplo, N -> 0\ S(O), SO2) (por exemplo, átomos de carbono e1a4, 1a 8, ou1a10 heteroátomos de N, O, ou S se monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, respecti- vamente). Um carbono de anel (por exemplo, saturado ou insaturado) ou heteroátomo é 0 ponto de ligação do substituinte de heterocicloalquenila. Qualquer átomo pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes. Os grupos heterocicloalquenila podem conter anéis fundidos. Anéis fundidos são anéis que compartilham um átomo de carbono comum. Grupos heterocicloalquenila podem incluir, por exemplo, tetra- hidropiridila, e di-hidropiranila.
O termo "arila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico, ou tricíclico aromático, em que qualquer átomo de a- nel pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substi- tuintes. Grupos arila podem conter anéis fundidos. Anéis fundidos são anéis 20 que compartilham um átomo de carbono comum. Porções de arila podem incluir, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, e pirenila.
O termo "heteroarila" refere-se a grupos hidrocarbonetos mono- cíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou outros policiclicos aromáticos tendo 1 a 4 heteroátomos se monocíclico, 1 a 8 heteroátomos se bicíclico, ou 1 a 10 he- 25 teroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O, N, ou S (e mono e dióxidos dos mesmos, por exemplo, N-> O', S(O), SO2) (por exemplo, átomos de carbono e 1 a 4, 1 a 8, ou 1 a 10 heteroátomos de N, O, ou S se monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, respectivamente). Qualquer áto- mo pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais substi- 30 tuintes. Grupos heteroarila podem conter anéis fundidos. Anéis fundidos são anéis que compartilham um átomo de carbono comum. Grupos heteroarila incluem piridila, tienila, furila (furanila), imidazolila, isoquinolila, quinolila e pirrolila.
O termo "oxo" refere-se a um átomo de oxigênio, que forma uma carbonila (C=O) quando ligado ao carbono, ou que forma parte de um grupo sulfinila ou sulfonila quando ligado a um átomo de enxofre, ou que forma 5 parte de um N-óxido quando ligado a um nitrogênio. O termo "tioxo" refere- se a um átomo de oxigênio, que forma uma tiocarbonila (C=S) quando ligado ao carbono.
A expressão "opcionalmente substituído" quando usado em con- junto com qualquer estrutura descrita aqui (por exemplo, alquila, cicloalquila, 10 alquenila, alquinila, aralquila, heteroaralquila, heterociclila, heterocicloalque- nila, cicloalquenila, arila, heteroarila) significa que a estrutura referenciada pode ser não-substituída ou que qualquer um ou mais (por exemplo, 1 a 10, 1,2,3, 4, ou 5) átomos de hidrogênio (e/ou átomos de halo no caso de uma haloalquila) na estrutura podem ser substituídos por um substituinte (isto é, 15 um grupo exceto grupo hidrogênio que é ligado a qualquer átomo das estru- turas anteriormente mencionadas).
Quando R, Ra, Rf, R9, Rh1 Ri, Rj, R3, R4, R3', R4', RN1, ou Rn2 for um grupo arila ou heteroarila (ou um grupo que contém um grupo arila ou heteroarila, por exemplo, um grupo arilóxi ou grupo heteroarilóxi) que é subs- 20 tituído com um ou mais (por exemplo, 1 a 10,1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes, cada um dos substituintes pode ser independentemente sele- cionado de (referido coletivamente como "Grupo A"):
(i) halo; NRfR9; nitro; azido; hidróxi; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, CrC6, C1-C4, ou C1-C3) alcóxi ou C1-C12 (por exemplo, C1-C10, CrC6, C1-C4, 25 ou C1-C3) tioalcóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecionados do Grupo C abaixo; CrCi2 (por exemplo, C1-C10, CrC6, C1-C4, ou C1-C3) haloalcóxi; Ce-Ci6 (por exemplo, C6-C14, C6-Ci0, ou fenila) arilóxi, C6-Ci6 (por exemplo, C6-C14, C6-C1O, ou fenila) tioarilóxi, heteroarilóxi incluin- 30 do 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, ou tioarilóxi inclu- indo 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 10 (por exemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) Ra; C2-C12 (por exemplo, C2-C10, C2-Ce, ou C2-C4) alqueni- lóxi; C2-Ci2 (por exemplo, C2-Ci0, C2-C6, ou C2-C4) alquinilóxi; C3-Ci6 (por exemplo, C3-Ci0, C3-C8, C3-C6) cicloalquilóxi, C3-Ci6 (por exemplo, C3-Ci0, C3-C8, C3-C6) cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 5 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 (por exem- plo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos, C7-C20 (por exemplo, C7-Ci6, C7-Ci2, C7- C10) aralcóxi, ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 (por exemplo, 6 a 14, 6 a 10) átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecio- 10 nados do Grupo B abaixo; mercapto; ciano; -C(O)Rh, -C(O)ORh; -OC(O)Rh; - C(O)SRh; - SC(O)Rh; -C(S)SRh; -SC(S)Rh; -C(O)NRfR9; -NRiC(O)Rj; - OC(O)NRfR9; ou 2 substituintes adjacentes em um anel de arila ou heteroari- la (ou um grupo que contém um grupo arila ou heteroarila) juntos formam C1- C3 alquilenodióxi;
(ii) CrCi2 (por exemplo, C1-C10, CrC6, CrC4, ou C1-C3) alquila
ou C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1- C6, C1-C4, ou C1-C3) haloalquila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a
3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecionados do Grupo D abaixo; ou
(iii) C7-C20 (por exemplo, C7-C16, C7-C12, C7-C10) aralquila; C3-C16
(por exemplo, C3-C10, C3-C8, C3- C6) cicloalquila; heteroaralquila incluindo 6 a 20 (por exemplo, 6 a 14, 6 a 10) átomos; C3-C16 (por exemplo, C3-C10, C3- C8, C3-C6) cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 25 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independen- temente selecionados do Grupo B abaixo; ou
(iv) C2-C20 (por exemplo, C2-C12, C2-C10, C2-C6, ou C2-C4) alque- nila ou C2-C20 (por exemplo, C2-C12, C2-C10, C2-C6, ou C2-C4) alquinila; ou (v) C6-C16 (por exemplo, C6-C14, C6-C10, ou fenila) arila ou hete-
roarila incluindo 5 a 16 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) Ra'.
Ra em cada ocorrência é, independentemente, CrCi2 (por e- xemplo, C1-C10, CrC6, C1-C4, ou C1-C3) alquila, C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-Ce, C1-C4, ou C1-C3) haloalquila, C2-Ci2 (por exemplo, C2-C10, C2-Ce, ou 5 C2-C4) alquenila; C2-C12 (por exemplo, C2-C10, C2-C6, ou C2-C4) alquinila; C3- C6 (por exemplo, C3-C10, C3-C8, C3-C6) cicloalquila; C3-C16 (por exemplo, C3- C10, C3-C8, C3-C6) cicloalquenila, heterociclila incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos, heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 (por exem- plo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; C7-C20 (por exemplo, C7-C16, C7-C12, C7- 10 C10) aralquila; C6-C16 (por exemplo, C6-C14, C6-C10, ou fenila) arila; heteroari- la incluindo 5 a 16 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos; halo; NR- fR9; nitro; azido, hidróxi; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) alcóxi; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6l C1-C4l ou C1-C3) tioalcóxi; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4l ou C1-C3) haloalcóxi; C6-C16 (por exem- 15 pio, C6-C14, C6-C10, ou fenila) arilóxi, C6-C16 (por exemplo, C6-C14, C6-C10l ou fenila) tioarilóxi; heteroarilóxi incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos; tioarilóxi incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos; C2-C12 (por exemplo, C2-C10l C2-C6l ou C2-C4) alquenilóxi; C2- C12 (por exemplo, C2-C10l C2-C6, ou C2-C4) alquinilóxi; C3-C6 (por exemplo, 20 C3-C10l C3-C8, C3-C6) cicloalquilóxi; C3-C16 (por exemplo, C3-C10l C3-C8l C3- C6) cicloalquenilóxi; heterociclilóxi incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; C7-C20 (por exemplo, C7-C16, C7-C12, C7-C10) aral- cóxi; heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 (por exemplo, 6 a 14, 6 a 10) átomos; 25 mercapto; ciano; -C(O)Rh, -C(O)ORh; -OC(O)Rh; -C(O)SRh; -SC(O)Rh; - C(S)SRh; -SC(S)Rh; -C(O)NRfR9; -NRiC(O)Rj; -OC(O)NRfR9; ou 2 substituin- tes adjacentes em um anel de arila ou heteroarila (ou um grupo que contém um grupo arila ou heteroarila) juntos formam C1-C3 alquilenodióxi.
Quando R, Ra1 Rf1 R9, Rh, Ri, Rj, R3, R41 R3', R4’, RN1, ou Rn2 for um grupo aralquila, cicloalquila; heteroaralquila, cicloalquenila, heterociclila, ou heterocicloalquenila (ou um grupo que contém um grupo arila ou heteroa- rila, por exemplo, um cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi; heterociclilóxi, heteroci- cloalquenilóxi, aralcóxi; ou heteroaralcoxi) que é substituído com um ou mais (por exemplo, 1 a 10, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes, cada um dos substituintes pode ser independentemente selecionado de (referido cole- tivamente como "Grupo B"):
5 (i) halo; NRfR9; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk, C1-C12 (por
exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) alcóxi ou C1-C12 (por exemplo, C1- C10, CrC6, C1-C4, ou C1-C3) tioalcóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4,1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecionados do Grupo C abaixo; C1-C12 (por exemplo, 10 C1-C10, CrC6, C1-C4, ou CrC3) haloalcóxi; C6-C16 (por exemplo, C6-C14, C6- C10, ou fenila) arilóxi, C6-C16 (por exemplo, C6-C14, C6-C10, ou fenila) tioariló- xi, heteroarilóxi incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) áto- mos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) á- tomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por 15 exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecio- nados do Grupo A acima; C2-C12 (por exemplo, C2-C10, C2-C6, ou C2-C4) al- quenilóxi; C2-C12 (por exemplo, C2-C10, C2-C6, ou C2-C4) alquinílóxi; C3-C16 (por exemplo, C3-C10, C3-C8, C3-C6) cicloalquilóxi, C3-C16 (por exemplo, C3- C10, C3-C8, C3-C6) cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16 (por exem- 20 pio, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos, C7-C20 (por exemplo, C7-C16, C7-C12, C7-C10) aralcóxi, ou heteroaralcoxi incluindo 6 a 20 (por exemplo, 6 a 14, 6 a
10) átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) Rb; mercapto; ciano; -C(O)Rh, -C(O)ORh; - OC(O)Rh; -C(O)SRh; -SC(O)Rh; -C(S)SRh; -SC(S)Rh; -C(O)NRfR9; - NRiC(O)Rj; - OC(O)NRfR9; ou
(ii) C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) alquila ou C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) haloalquila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a
3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecionados do Grupo D abaixo; ou
(iii) C7-C20 (por exemplo, C7-C16, C7-C12, C7-C10) aralquila; C3-C16 (por exemplo, C3-C10, C3-C8, C3-C6) cicloalquila; heteroaralquila incluindo 6 a 20 (por exemplo, 6 a 14, 6 a 10) átomos; C3-Ci6 (por exemplo, C3-Ci0, C3-C8l C3-C6) cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a
8, 3 a 6) átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 5 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 10 (por exemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) Rb; ou
(iv) C2-C20 (por exemplo, C2-Ci2, C2-Ci0, C2-C6, ou C2-C4) alque- nila ou C2-C20 (por exemplo, C2-Ci2, C2-Ci0, C2-C6, ou C2-C4) alquinila; ou
(v) C6-Ci6 (por exemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) arila ou hete- roarila incluindo 5 a 16 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, cada
um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4,
1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecionados do Grupo A acima.
Rb em cada ocorrência é, independentemente, CrCi2 (por e- xemplo, C1-C10, CrC6, CrC4, ou CrC3) alquila ou CrCi2 (por exemplo, C1- C10, CrC6, CrC4, ou CrC3) haloalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecionados do Grupo D abaixo; C2-Ci2 (por exemplo, C2-Ci0, C2-C6, ou C2-C4) alquenila; C2-Ci2 (por exemplo, C2-C10, C2-C6, ou C2-C4) alquinila; C3-C16 (por exemplo, C3-C10, C3-C8, C3-C6) cicloalquila; C3- C16 (por exemplo, C3-C10, C3-C8, C3-C6) cicloalquenila, heterociclila incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos, heterocicloalquenila inclu- indo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; Cr-C20 (por exemplo, C7-C16, C7-C12, C7-C10) aralquila; C6-C16 (por exemplo, C6-C14, C6-C10, ou fenila) arila; heteroarila incluindo 5 a 16 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos; halo; NRfR9; nitro; azido, hidróxi; oxo, tioxo, =NRk1 C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) alcóxi; C1-C12 (por exemplo, C1- C10, C1-C6, C1-C4l ou C1-C3) tioalcóxi; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) haloalcóxi; C6-C16 (por exemplo, C6-C14l C6-C10, ou fenila) arilóxi, C6-C16 (por exemplo, C6-C14l C6-C10l ou fenila) tioarilóxi; heteroarilóxi incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos; tioarilóxi in- cluindo 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos; C2-C12 (por exemplo, C2-Ci0, C2-C6, ou C2-C4) alquenilóxi; C2-Ci2 (por exemplo, C2-Ci0, C2-C6, ou C2-C4) alquinilóxi; C3-Ci6 (por exemplo, C3-Ci0, C3-C8, C3-C6) ci- cloalquilóxi; C3-Ci6 (por exemplo, C3-Ci0, C3-C8, C3-C6) cicloalquenilóxi; hete- rociclilóxi incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; hetero- 5 cicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) átomos; C7-C20 (por exemplo, C7-Ci6, C7-Ci2, C7-Ci0) aralcóxi; heteroaralcoxi incluin- do 6 a 20 (por exemplo, 6 a 14, 6 a 10) átomos; mercapto; ciano; -C(O)Rh, - C(O)ORh; -OC(O)Rh; -C(O)SRh; -SC(O)Rh; -C(S)SRh; -SC(S)Rh; -C(O)NRfR9; - NRiC(O)Rj; ou -OC(O)NRfR9.
Quando R, Ra, Rf, R9, Rh, Ri, Rj, R3, R4, R3’, R4’, RN1, ou Rn2 for
um grupo alcóxi ou tioalcóxi que é substituído com um ou mais (por exemplo,
1 a 10, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes, cada um dos substituin- tes pode ser independentemente selecionado de (referido coletivamente co- mo "Grupo C"): NRfR9; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk, CrCi2 (por e- 15 xemplo, C1-C10, CrC6, CrC4, ou CrC3) alcóxi ou CrCi2 (por exemplo, Cr C-io, CrC6, CrC4, ou CrC3) tioalcóxi; CrCi2 (por exemplo, CrCi0, CrC6, CrC4, ou CrC3) haloalcóxi; C6-Ci6 (por exemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) arilóxi, C6-Ci6 (por exemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, ou tioarilóxi 20 incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecionados do Grupo A acima; C2-Ci2 (por exemplo, C2-Ci0, C2-C6, ou C2-C4) alquenilóxi; C2-Ci2 (por exem- plo, C2-Ci0l C2-C6, ou C2-C4) alquinilóxi; C3-Ci6 (por exemplo, C3-Ci0, C3-C8, 25 C3-C6) cicloalquilóxi, C3-Ci6 (por exemplo, C3-Ci0l C3- C8, C3-C6) cicloalque- nilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) áto- mos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3a8, 3 a 6) átomos, C7-C20 (por exemplo, C7-Ci6, C7-Ci2, C7-Ci0) aralcóxi, ou heteroa- ralcóxi incluindo 6 a 20 (por exemplo, 6 a 14, 6 a 10) átomos, cada um dos 30 quais é opcionalmente substituído; mercapto; ciano; -C(O)Rh, -OC(O)Rh; - C(O)SRh; - SC(O)Rh; -C(S)SRh; -SC(S)Rh; -C(O)NRfR9; -NRiC(O)Rj; ou - OC(O)NRfR9. Quando Rp1, Rf2, Rf1', Rf2', R, Ra, Rf, R91 Rh1 Ri1 Rj, R3, R41 R3', R4VRni. ou Rn2 for um grupo alquila ou halõalquila (incluindo um grupo fluo- roalquila) que é substituído,com um ou mais (por exemplo, 1 a 10, 1 a 5, 1 a
4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes, cada um dos substituintes pode ser inde- pendentemente selecionado de (referido coletivamente como "Grupo D"): NRfR9; nitro; azido; hidróxi; oxo; tioxo; =NRk; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, CrC6, C1-C4, ou C1-C3) alcóxi ou C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) tioalcóxi, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecionados do Grupo C acima; C1-C12 (por exemplo, C1-C10, C1-C6, C1-C4, ou C1-C3) haloalcóxi; C6-Ci6 (por exemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) arilóxi, C6-Ci6 (por exemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) tioarilóxi, heteroarilóxi incluin- do 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, ou tioarilóxi inclu- indo 5 a 20 (por exemplo, 5 a 12, 5 a 10, ou 5 a 6) átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecionados do Grupo A acima; C2-C12 (por exemplo, C2-Ci0, C2-C6, ou C2-C4) alquenilóxi; C2-C12 (por exem- plo, C2-Ci0, C2-C6, ou C2-C4) alquinilóxi; C3-C16 (por exemplo, C3-C10, C3-C8, C3-C6) cicloalquilóxi, C3-C16 (por exemplo, C3-C10, C3-C8, C3-C6) cicloalqueni- lóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3 a 10, 3 a 8, 3 a 6) áto- mos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3a10, 3a 8, 3a 6) átomos, CyC20 (por exemplo, C7-C16, C7-C12, C7-C10) aralcóxi, ou heteroa- ralcóxi incluindo 6 a 20 (por exemplo, 6 a 14, 6 a 10) átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes independentemente selecionados do Grupo A acima; mercapto; ciano; -C(O)Rh, - C(O)ORh; -OC(O)Rh; -C(O)SRh; -SC(O)Rh; - C(S)SRh; -SC(S)Rh; -C(O)NRfR9; - NRiC(O)Ri; ou -OC(O)NRfR9.
Em modalidades, os Grupos CeD podem também incluir C3-C10 (por exemplo, C3-C6) cicloalquila e heterociclila incluindo 3 a 8 (por exemplo, 3 a 6 ou 5 a 6) átomos, cada um dos quais pode ser opcionalmente substitu- ído com de 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes inde- pendentemente selecionados do Grupo A acima. Rk pode ser como definido para Rf, R91 e Rh.
Quando R, Ra1 Rf1 R91 Rh, Ri1 Rj, R31 R4, R3', R4', Rn1, ou Rn2 for um grupo alquenila ou alquinila que é substituído com um ou mais (por e- xemplo, 1 a 10, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, ou 1) substituintes, cada um dos 5 substituintes pode ser independentemente selecionado de halo ou um grupo substituinte de C ou D.
Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são a- presentados na descrição abaixo. Outras características e vantagens da in- venção estão nas reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Em geral, o material de partida pode ser qualquer composto or- gânico que é substituído com um ou mais grupos nitrila (vide, por exemplo, a seção Sumário da especificação). Em algumas modalidades, materiais de partida (bem como intermediários e produtos formados nos métodos descri- 15 tos aqui) podem também incluir compostos descritos genericamente, subge- nericamente, e especificamente em US 2007-0219198, depositado em 7 de fevereiro de 2007, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalida- de. Os inventores designados no presente pedido e em US 2007-0219198 são obrigados designar ao mesmo cessionário. Materiais de partida (bem 20 como intermediários e produtos formados nos métodos descritos aqui) po- dem também incluir uma ou mais características estruturais descritas em US 2007-0219198.
Em algumas modalidades, a nitrila pode ser ligada a uma C6-Cio arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila). Em outras modalida- des, a nitrila pode ser ligada a uma C7-C12 aralquila opcionalmente substituí- da, por exemplo, benzila.
Em algumas modalidades, o material de partida pode incluir um substituinte tendo a fórmula -C(O)Re, em que Re é CrC6 alquila (por exem- plo, Re pode ser CH3). Em outras modalidades, seleção de substituinte para 30 os materiais de partida pode ser feita com base em se um substituinte parti- cular é conhecido ser estável ou inerte a um agente de fluoroalquilação par- ticular ou classes do mesmo (por exemplo, os agentes de fluoroalquilação descritos aqui). Desse modo, em algumas modalidades, o material de parti- da pode ser apenas também substituído (isto é, em adição ao nitrila) com porções conhecidàs serem estáveis ou inertes a um agente de fluoroalquila- ção particular ou classes do mesmo (por exemplo, os agentes de fluoroalqui- lação descritos aqui).
Os métodos descritos aqui também se estendem ao uso de ma- teriais de partida e intermediários tendo grupos nitrila mascarados ou outros substituintes, que podem fornecer um grupo nitrila (ou seu equivalente) in situ (por exemplo, in situ na presença do agente de fluoroalquilação).
Em algumas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser
um agente de perfluoroalquilação (por exemplo, um agente de trifluorometi- lação).
Em algumas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser um agente de fluoroalquilação nucleofílico (por exemplo, um agente de fluo- roalquilação que pode passar por adição de 1,2 a um composto carbonila enolizável ou não-enolizável).
Em algumas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser um reagente com base em silício, por exemplo, um composto tendo a fórmu- la (III):
Rb
Si-Rc
L
(110
em que:
Rf pode ser CrC6 fluoroalquila; e
cada de Rb, Rc, e Rd pode ser, independentemente, C1-C12 alqui- la ou C2-C12 alquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
Em modalidades, cada de Rb, Rc, e Rd pode ser, independente- mente, CrC4 alquila (por exemplo, CH3 ou CH2CH3). Em outras modalida- des, um de Rb, Rc, e Rd é C2-C4 alquenila (por exemplo, CH=CH2), e os ou- tros dois são cada, independentemente, CrC4 alquila (por exemplo, CH3 ou CH2CH3). Em modalidades, Rf pode ser CrC4 perfluoroalquila (por exem- plo, CF3).
Um agente de fluoroalquilação exemplar de fórmula (III) é CF3Si(CH3)3, às vezes referido como reagente de Ruppert ou o reagente de 5 Ruppert-Prakash. Métodos para a síntese e uso de reagente de Ruppert são descritos em, por exemplo, Prakash, G. K. S.; Krishnamurti, R.; Olah, G. A. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393; Prakash, G. K. S.; Yudin, A. K. Chem. Rev. 1997, 97, 757; e Prakash, G. K. S.; Hu, J.; Olah, G. A., J. Org. Chem.
2003, 68, 4457, incorporados aqui por referência a eles.
Outro agente de fluoroalquilação de fórmula (III) inclui, sem limi-
tação, trietiltrifluorometilsilano, CF3Si(CH2CH3)3, vide, por exemplo, Patente US 5.008.425; e vinil(trifluorometil)dimetilsilano, que é commercialmente dis- ponível, por exemplo, dos seguintes vendedores: ABCR GmbH & CO. (Ryan Scientific in the US), Oakwood Products, Inc. (US), e Gelest, Inc. (US).
Em algumas modalidades, cerca de 2 equivalentes (ou um ex-
cesso relativamente pequeno dos mesmos) do agente de fluoroalquilação de fórmula (III) são usados por grupo funcional nitrila.
Tipicamente, uma porção tendo uma afinidade relativamente for- te para silício (por exemplo, uma fonte de íon fluoreto ou nucleófilo de oxigê- nio) está presente durante a reação entre o composto contendo nitrila e o composto de fórmula (III). Em certas modalidades, cerca de 1 equivalente de íon fluoreto é usado por equivalente de composto contendo nitrila.
Em algumas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser um sal contendo fluoroalquila ou complexo iônico, por exemplo, um comple- 25 xo iônico formado da interação de um haleto de fluoroalquila (por exemplo, um iodeto de fluoroalquila) e um agente de redução. Por exemplo, iodeto de trifluorometila (CF3I) pode ser usado como um agente de trifluorometilação nucleofílico sob a ativação de tetracis-(dimetilamino)etileno de doação de elétron (TDAE). Vide, por exemplo, Ait- Mohand, S.; Takechi, N.; Medebielle, 30 M.; Dolbier, W. Jr. Org. Lett. 2001, 3, 4271. Como um outro exemplo, vide J Org. Chem. 2006, 71, 3564, que descreve o uso de outros iodetos de fluoro- alquila para introduzir outros grupos perfluoroalquila (Rf), tal como C2F5 ou Ai-C4F9, usando-se RfI e TDAE.
Nestas modalidades, os métodos podem também incluir reação de um composto tendo a fórmula (IV): Rf-X, em que Rf é CrC6 fluoroalquila; e X é halo; com um agente de redução (por exemplo, TDAE). Em modalida- des, X pode ser iodo. Em modalidades, Rf é CF3, CF2CF3, ou (CF2)3CF3.
Em algumas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser um hemiaminal que é formado entre fluoral (CF3CHO) e uma amina cíclica. Por exemplo, o agente de fluoroalquilação pode ser o composto tendo a fór- mula (V):
oh ,_
, I ^
Rf-C-N A
I \_
H
(V)
em que Rf pode ser Ci-C6 fluoroalquila; e anel A é morfolinila ou piperazinila opcionalmente substituída.
Em modalidades, Rf pode ser CF3. Vide, por exemplo, Billard, T.
B.; Langlois, B. R. Org. Lett. 2000, 2, 2101; Billard, T.; Langlois, B. R.; Blond, G. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1467; Billard, T.; Langlois, B. R. J. Org. Chem.
2002, 67, 997; e Langlois, B. R.; Billard, T. Synthesis 2003, 185.
Nestas modalidades, uma base está tipicamente presente duran- te a reação do composto do composto contendo nitrila e do composto de fórmula (V). Por meio de exemplo, a base pode ser um sal de metal (por e- xemplo, K+) de um CrC6 alcóxido (por exemplo, ferc-butóxido).
Em algumas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser
um composto tendo a fórmula (VI): Ar-S(O)x-Rp; em que Ar pode ser fenila opcionalmente substituída; x pode ser 0,1 ou 2 (por exemplo, 1 ou 2); e Rf é CrC6 fluoroalquila.
Em modalidades, Rf pode ser CF3. Em modalidades, x pode ser
2. Vide, por exemplo, Patente US 7.087.789 e Prakash, G. K. S.; Hu, J.; O- lah, G. A., J. Org. Chem. 2003, 68, 4457.
Nestas modalidades, uma base está tipicamente presente duran- te a reação do composto do composto contendo nitrila e do composto de fórmula (VI). Por meio de exemplo, a base pode ser um sal de metal (por exemplo, K+) de um C1-C6 alcóxido (por exemplo, ferc-butóxido).
Em algumas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser fluorofórmio (CF3H). Métodos para a síntese, desprotonação, e trifluorometi- 5 lação de fluorofórmio são descritos em, por exemplo, Webster J. L.; Lerou, J. J. Patente US n° 5.446.218, 1995; Shono, T.; Ishifume, M.; Okada, T.; Ka- shimura, S. J. Org. Chem. 1991, 56, 2; Barhdadi, R.; Troupel, M.; Perichon, J. Chem. Comm. 1998, 1251; Folleas, B.; Marek, L; Normant, J.- F.; Saint- Jalmes, L. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2973; Folleas, B.; Marek, L; Normant, 10 J.- F.; Saint- Jalmes, L. Tetrahedron 2000, 56, 275; Russell, J.; Roques, N. Tetrahedron 1998, 54, 13771; Large, S.; Roques, N.; Langlois, B. R J. Org. Chem. 2000, 65, 8848; Roques, N.; Russell, J.; Langlois, B.; Saint-Jalmes, L.; Large, S. Pedido Int. PCT 1998, WO 9822435; e Roques, N.; Mispelaere,
C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6411.
Outros agentes de fluoroalquilação incluem reagentes de trifluo-
rometilcobre; trifiuoroacetato de sódio usados em conjunto com catalisado- res de haleto de cobre, vide, por exemplo, Tet. Lett. 2005, 46, 3161); deriva- dos de ácido trifluoroacético e trifluorometanossulfínico; trifluoroacetamidas, trifluoroacetofenona e aduzidos dos mesmos, e trifluorometanossulfinami- das. Vide, por exemplo, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3133; Synlett.
2004, 2119; e Chem. Eur. J. 2005, 11, 939; Langlois, B. R.; Billard, T. Syn- thesis 2003, 185; Jablonski, L.; Joubert, J.; Billard, T.; Langlois, B. R. Synlett 2003, 230; lnschauspe, D.; Sortais, J.-P.; Billard, T.; Langlois, B. R. Synlett 2003, 233; e Jablonski, L.; Billard, T.; Langlois, B. R. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1055; e Synlett 2002, 646.
Em algumas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser agente que podem usado para introduzir um grupo difluorometila (-CF2H).
Em certas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser difluorometil fenil sulfona (PhSO2CF2H). Vide, por exemplo, Eur. J. Org. Chem. 2005, 2218; Org. Lett. 2004, 6, 4315; Patente US 7.087.789; e An- gew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5882.
Em certas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser TMS-CF2SO2Ph. Vide, por exemplo, Tet Lett. 2005, 46, 8273.
Em certas modalidades, o agente de fluoroalquilação pode ser TMS-CF2H, TMS-CF2SePh, TMSCF2TMS, ou TMS-SiCF2SPh. Vide, por e- xemplo, Yudin, A. K.; Prakash, G. K. S.; Deffieux, D.; Bradley, M.; Bau, R.;
Olah, G. A. J. Am. Chem. Soe. 1997, 119, 1572 1581.
Em algumas modalidades, o método pode também incluir outras etapas de manipulação de grupo de proteção e/ou grupo funcional. Adicio- nalmente, as várias etapas sintéticas podem ser realizadas em uma seqüên- cia ou ordem alternada para fornecer os compostos desejados. Transforma- 10 ções químicas sintéticas e metodologias de grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos descritos aqui são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas tais como descritas em R. La- rock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., 15 John Wiley e Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Eney- elopedia of Reagents for Organie Synthesis, John Wiley e Sons (1995), e edições subsequentes dos mesmos.
Em algumas modalidades, materiais de partida e reagentes po- 20 dem ser sintetizados de acordo com métodos descritos aqui e/ou métodos de síntese de química orgânica, convencionais de materiais de partida e re- agentes comercialmente disponíveis. Como pode ser apreciado pelo técnico versado, outros métodos de sintetizar tais compostos serão evidentes para aqueles versados na técnica.
Os produtos de reação e intermediários descritos aqui podem
ser separados de uma mistura reacional e também purificados por um méto- do tal como cromatografia de coluna, cromatografia líquida de pressão ele- vada, ou recristalização.
Os materiais de partida, intermediários, e produtos dos métodos descritos aqui podem conter dois ou mais centros assimétricos e desse mo- do ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, di- astereômeros individuais e misturas diastereoméricas. Todas as tais formas isoméricas destes compostos são expressamente inclusas na presente in- venção. Os compostos desta invenção podem também conter ligações (por exemplo, ligações carbono-carbono, ligações carbono-nitrogênio tais como ligações de amida) em que a rotação de ligação é restrita em tomo daquela 5 ligação particular, por exemplo, restrição resultante da presença de um anel ou ligação dupla. Consequentemente, todos os isômeros cis/trans e E/Z e isômeros rotacionais são expressamente incluídos na presente invenção. Os compostos desta invenção podem também ser representados em múltiplas formas tautoméricas, em tais exemplos, a invenção expressamente inclui 10 todas as formas tautoméricas dos compostos descritos aqui, mesmo que apenas uma única forma tautomérica possa ser representada. Todas as tais formas isoméricas de tais compostos são expressamente inclusas na pre- sente invenção. Todas as formas cristais dos compostos descritos aqui são expressamente inclusas na presente invenção.
Os compostos desta invenção incluem os compostos por si pró-
prios, bem como seus sais e seus S ou N-óxidos, se aplicável. Um sal, por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um substituinte positivamente carregado (por exemplo, amino) em um composto descrito aqui. Ânions ade- quados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, me- 20 tanossulfonato, trifluoroacetato, e acetato. Da mesma maneira, um sal pode também ser formado entre um cátion e um substituinte negativamente carre- gado (por exemplo, carboxilato) em um composto descrito aqui. Cátions a- dequados incluem íon de sódio, íon de potássio, íon de magnésio, íon de cálcio, e um cátion de amônio tal como íon tetrametilamônio.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta inven-
ção incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais de ácido adequados inclu- em acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bis- sulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, digluconato, dodecilsulfa- 30 to, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicolato, hemissul- fato, heptanoato, hexanoato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2- hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Outros ácidos, tal como oxálico, ao mesmo tempo que não-farmaceuticamente aceitáveis sozinhos, podem ser empregados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis. Sais derivados de bases apropriadas incluem metal de álcali (por exemplo, sódio), metal alcalino-terroso (por exemplo, magné- sio), amônio e sais de N-(alquil)4+. Esta invenção também pretende a qua- ternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básicos dos compostos descritos aqui. Produtos dispersíveis ou solúveis em óleo ou água podem ser obtidos por tal quaternização. Formas de sal dos compostos de qualquer uma das fórmulas anexas podem ser sais de aminoácido de grupos carbóxi (por exemplo sais de L-arginina, -lisina, -histidina).
A invenção será também descrita nos seguintes exemplos. Deve ser entendido que estes exemplos são para propósitos ilustrativos apenas e não devem ser construídos como limitação desta invenção de qualquer ma- neira.
EXEMPLOS Exemplo 1
2.2.2-Triflúor-1-í3-(piperidina-1-sulfonil)-feniH-1-trifluorometil-etilamina Esquema 1
Etapa A. A uma mistura de cloreto de 3-ciano-benzenossulfonila (170 mg, 0,84 mmol, 1A) e trietilamina (0,24 mL, 1,69 mmol) em 2 mL de 25 diclorometano a O0C foi adicionado piperidina (124 μί, 1,26 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 16 h e concentrada para fornecer um resíduo oleoso amarelo. Cromatografia de coluna rápida do resíduo (sílica- gel, hexano : acetato de etila = 1:3) forneceu o composto 3-(piperidina-1- sulfonil)-benzonitrila (189 mg, 90%) como um sólido branco.
10
15
20 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,42 - 1,52 (m, 2 Η), 1,62 - 1,72 (m, 4 Η), 2,99 - 3,08 (m, 4 Η), 7,71 (dd, J = 7,83, 7,83 Hz, 1 Η), 7,89 (d, J =
7,83 Hz, 1 Η), 8,00 (d, J = 7,83 Hz, 1 Η), 8,07 (s, 1 Η).
Etapa Β. A uma mistura de 3-(piperidina-1-sulfonil)-benzonitrila 5 (80 mg, 0,32 mmol) e (trifluorometil)trimetilsilano (0,14 mL, 0,96 mmol) em 3 mL de THF seco a O0C sob nitrogênio foi adicionado fluoreto de tetrabutila- mônio (176 mg, 0,67 mmol) em 1 mL de THF seco. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 2 h e concentrada para fornecer um resíduo oleoso amarelo. Cromatografia de coluna rápida do resíduo (sílica-gel, hexano : a- 10 cetato de etila = 6:1) forneceu 2,2,2-trifluoro-1-[3-(piperidina-1-sulfonil)- fenil]-1-trifluorometil-etilamina 1B (55 mg, 55%) como um óleo incolor e ma- terial de partida 1A (28 mg, 0,112 mmol, 35%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,37 - 1,50 (m, 2 H), 1,56 - 1,70 (m, 4 H), 2,24 (s, 2 H), 2,92 - 3,09 (m, 4 H), 7,63 (dd, J = 8,08, 8,08 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H).
Exemplo 2
2.2.2-T riflúor-1 -r4-(piperidina-1 -sulfoniDfenill-l -trifluorometil-etilamina Esquema 2
tu o g HtQ Et3H. ι|π I ^r~y Mi3SiCFj1Tgytf
Etapa A. 4-(Piperidina-1-sulfonil)-benzonitrila foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa A. Cloreto de 4-ciano-benzenossulfonila (170 mg, 0,84 mmol) foi convertido no produto desejado (200 mg, 95%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,42 - 1,50 (m, 2 H), 1,61 - 1,70 (m, 4 H), 3,00 - 3,07 (m, 4 H), 7,83 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 8,84 Hz, 2 H).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 2 foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B. 4-(Piperidina-1-sulfonil)-benzonitrila (0,12 g, 0,48 mmol) foi convertido no produto desejado (93,0 mg, 50%) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,40 - 1,50 (m, 2 H), 1,62 - 1,71 (m, 4 Η), 2,23 (s, 2 Η), 2,99 - 3,09 (m, 4 Η), 7,82 (d, J = 8,84 Hz, 2 Η), 7,97 (d, J = 8,84 Hz, 2 Η).
Exemplo 3
2.2.2-Triflúor-1-r3-(pirrolidina-1-SuIfoniIVfeniII-I-trifluorometil-etilamina Esquema 3
*1 ,.fLp
Me3SiCF3, TBAf H2I
OCi3W. ΛΒΛ V ---,
--\J~rO
3Α
Etapa A. 3-(Pirrolidina-1-sulfonil)-benzonitrila foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa A. Cloreto de 3-ciano-benzenossulfonila (200 mg, 1,00 mmol) foi convertido no produto desejado (217 mg, 92%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,79 - 1,85 (m, 4 H), 3,24 - 3,32
(m, 4 H), 7,69 (dd, J = 7,83, 7,83 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 3 foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B.
3-(Pirrolidina-1-sulfonil)-benzonitrila 3A (76 mg, 0,32 mmol) foi convertido no produto desejado (35,0 mg, 30%) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,73 - 1,80 (m, 4 H), 2,23 (s, 2 H), 3,22 - 3,29 (m, 4 H), 7,64 (dd, J = 7,83, 7,83 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H).
Exemplo 4
3-( 1 -Amino-2.2.2-trifluoro-1 -trifluorometil-etilVN.N-dietil-
benzenossulfonamida
Esquema 4
HL
f-c* * Htí O
Etapa A. 3-Ciano-/\/,A/-dietil-benzenossulfonamida foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Eta- pa A. Cloreto de 3-ciano-benzenossulfonila (220 mg, 1,09 mmol) foi conver- tido no produto desejado (250 mg, 96%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,82 (t, J = 6,82 Hz, 6 H), 3,28 (q, J = 6,82 Hz, 4 H), 7,68 (dd, J = 7,83, 7,83 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 4 foi preparado de
acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B. 3-Ciano-A/,A/-dietil- benzenossulfonamida 4A (98 mg, 0,41 mmol) foi conver- tido no produto desejado (65,0 mg, 42%) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,11 (t, J = 7,07 Hz, 6 H), 2,24 (s, 2 H), 3,26 (q, J = 7,07 Hz, 4 H), 7,60 (dd, J = 7,83, 7,83 Hz, 1 H), 7,92 (d, J =
7,83 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H).
Exemplo 5
3-( 1 -Amino-2.2.2-trifluoro-1 -trifluorometil-etil)-A/-( terc-butoxicarboniD-A/-ciclo- hexil-benzenossulfonamida Esquema 5
\ “>>-0 V Oi- * ¥-
W g WCHjCb; >—V 2 Me3SCF3rTiiAF o W
Ç-Sa aoc^,4-OMAp‘ F
SA 58
Etapa A. 3-Ciano-A/-(ferc-butoxicarbonil)-/\/-ciclo-hexil-benzenos- sulfonamida. A uma mistura de cloreto de 3-ciano-benzenossulfonila (210 mg, 1,04 mmol) e (0,29 mL, 2,08 mmols) em 2 mL de diclorometano a 0°C foi adicionado ciclo-hexilamina (180 pL, 1,56 mmol). A mistura reacional foi 20 agitada a 25°C durante 16 h e lavada com água e salmoura. A camada or- gânica foi concentrada sob vácuo giratório para fornecer um resíduo oleoso amarelo, que foi em seguida secado sob vácuo elevado durante 16 h para fornecer um sólido amarelo. A este sólido amarelo foi adicionado dicarbonato de di-íerc-butila (330 mg, 1,52 mmol), 4-(dimetilamino)-piridina (20 mg, 0,16 25 mmol), e 3 mL de acetonitrila seco. A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 16 h e concentrada para fornecer um resíduo oleoso amarelo. Cro- matografia de coluna rápida do resíduo (sílica-gel, hexano : acetato de etila = 5:1) forneceu 3-ciano-/V-(/erc-butoxicarbonil)-A/-ciclo-hexil-benzenossul- fonamida 5A (300 mg, 79%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 1,09 - 1,24 (m, 2 Η), 1,29 - 1,47 (ΠΓΊ, 2 Η), 1,38 (s, 9 Η), 1,78 - 1,92 (m, 4 Η), 2,10 - 2,24 (m, 2 Η), 4,25 - 4,37 (m, 1 Η), 7,66 (dd, J = 7,83, 7,83 Hz, 1 Η), 7,87 (d, J = 7,83 Hz, 1 Η), 8,13 (d, J = 7,83 Hz, 1 Η), 8,19 (s, 1 Η).
Etapa Β. O composto do título do Exemplo 5 foi preparado de
acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B.
3-Ciano-A/-(terc-butoxicarbonil)-/V-ciclo-hexil-benzenossulfonamida 5A (150 mg, 0,41 mmol) foi convertido no produto desejado (71,0 mg, 34%) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,30 (s, 9 H), 1,59 - 1,70 (m, 2 H),
1,79 - 1,90 (m, 4 H), 2,13 - 2,22 (m, 4 H), 2,22 (s, 2 H), 4,26 - 4,38 (m, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,83, 7,83 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,30 - 8,34 (s, 1 H).
Exemplo 6
3-( 1 -Amino-2.2.2-trifluoro-1 -trifluorometil-etih-A/-benzil-A/-(ferc- butoxicarbonil)- benzenossulfonamida Esquema 6
WfaCH8C^ls q Et3RCH7Cij- “ Cl
BEfeO, 4-OMAP CHjCN
Etapa A. A/-Benzil-/V-(terc-butoxicarbonil)-3-ciano-benzenossulfo-
namida.
O composto do título foi preparado de acordo com um procedi-
mento similar àquele descrito no Exemplo 5, Etapa A. Cloreto de 3-ciano- benzenossulfonila (245 mg, 1,20 mmol) foi convertido no produto desejado (388,7 mg, 87%) como um sólido branco.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,38 (s, 9 H), 5,06 (s, 2 H), 7,37 - 7,38 (m, 5 H), 7,52 (dd, J = 7,58, 7,58 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,58 Hz, 1 H).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 6 foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B. N-Benzil-N-(íerc-butoxicarbonil)-3- ciano-benzenossulfonamida 6A (165 mg, 0,44 mmol) foi convertido no produto desejado (112,0 mg, 50%) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): & t2f"(s, 9 H), 2,02 (s, 2 H), 5,07 (s,
2 H), 7,28 - 7,43 (m, 5 H), 7,52 (dd, J = 8,34, 7,83 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,04 - 8,10 (s, 1 H).
Exemplo 7
Γ3-( 1 -Amino-2.2.2-trifluoro-1 -trifluorometil-etin-fenin-piperidin-1 -il-metanona Esquema 7
Etapa A. 3-(Piperidina-1 -carbonil)-benzonitrila.
O composto do título foi preparado de acordo com um procedi-
mento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa A. Cloreto de 3-ciano- benzoíla (150 mg, 0,91 mmol) foi convertido no produto desejado (186,7 mg, 97%) como uma mistura de dois isômeros em uma relação de 1 : 1. Sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,50 - 1,59 (m, 2 H), 1,64 - 1,75
(m, 4 H), 3,26 - 3,36 (m, 2 H), 3,65 - 3,76 (m, 2 H), 7,54 (dd, J = 7,83, 7,83 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1 H).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 7 foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B.
3-(Piperidina-1-carbonil)-benzonitrila 7A (110 mg, 0,51 mmol) foi convertido no produto desejado (80,0 mg, 44%) como uma mistura de dois isômeros em uma relação de 1 : 1. Sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,48 - 1,57 (m, 2 H), 1,63 - 1,74 (m, 4 H), 2,20 (s, 2 H), 3,23 - 3,36 (m, 2 H), 3,64 - 3,79 (m, 2 H), 7,46 - 7,54
(m, 2 H), 7,78 - 7,84 (m, 2 H).
Exemplo 8
3-( 1 -Amino-2.2.2-trifluoro-1 -trifluorometil-etih-A/-( ferc-butoxicarbonih-A/-(4- metóxi-fenih-benzenossulfonamida
Esquema 8 V,Jj OVc^
Cl BoÇ20;4-GMAP F
CH3CM
SA ,
Etapa A. 3-Ciano-A/-(ferc-butoxicarbonil)-A/-(4-metóxi-fenil)- ben- zenossulfonamida.
O composto do título foi preparado de acordo com um procedi- mento similar àquele descrito no Exemplo 5, Etapa A. Cloreto de 3-ciano- benzenossulfonila (250 mg, 1,24 mmol) foi convertido no produto desejado (408,9 mg, 85%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,53 (s, 9 H), 3,85 (s, 3 H), 6,94 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J = 8,34, 8,34 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 8 foi preparado de
acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B.
3-Ciano-/V-(ferc-butoxicarbonil)-A/-(4-metóxi-fenil)-benzenossulfonamida 8A (225 mg, 0,58 mmol) foi convertido no produto desejado (120,0 mg, 39%) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,32 (s, 9 H), 2,23 (s, 2 H), 3,84 (s,
3 H), 6,93 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J = 8,08, 8,08 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H).
Exemplo 9
Γ4-( 1 -Amino-2.2.2-trifluoro-1 -trifluorometil-etil)-fenin-piperidin-1 -il-metanona Esquema 9
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ÉliN. Ctt1O, —* η Μ»*®**)
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Etapa A. 4-(Piperidina-1 -carbonil)-benzonitrila.
O composto do título foi preparado de acordo com um procedi- mento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa A. Cloreto de 4-ciano- benzoíla (100 mg, 0,60 mmol) foi convertido no produto desejado (110 mg, 85%) como uma mistura de dois isômeros em uma relação de 1 : 1. Sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,49 - 1,56 (m, 2 Η), 1,66 - 1,75 (m, 4 Η), 3,24 - 3,34 (m, 2 Η), 3,67 - 3,76 (m, 2 Η), 7,49 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η), 7,71 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 9 foi preparado de
acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B.
4-(Piperidina-1-carbonil)-benzonitrila 9A (110 mg, 0,51 mmol) foi convertido no produto desejado (79,0 mg, 44%) como uma mistura de dois isômeros em uma relação de 1 :1. Sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,49 - 1,57 (m, 2 H), 1,62 - 1,74
(m, 4 H), 2,20 (s, 2 H), 3,26 - 3,40 (m, 2 H), 3,68 - 3,77 (m, 2 H), 7,47 (d, J =
8,84 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,84 Hz, 2 H).
Exemplo 10
4-(1-Amino-2.2.2-trifluoro-1-trifluorometil-etil)-A/-(ferc-butoxicarbonil)-A/-(4- metóxi-feniO-benzenossulfonamida Esquema 10
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O BoCjü, 4*DtoAP O f~\ TBAF Q /
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106
Etapa A. 4-Ciano-A/-(ferc-butoxicarbonil)-A/-(4-metóxi-fenil)- ben- zenossulfonamida.
O composto do título foi preparado de acordo com um procedi- mento similar àquele descrito no Exemplo 5, Etapa A. Cloreto de 4-ciano- benzenossulfonila (125 mg, 0,622 mmol) foi convertido no produto desejado (212,4 mg, 88%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,34 (s, 9 H), 3,85 (s, 3 H), 6,94 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 8,11 (d, J = 8,84 Hz, 2 H).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 10 foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B.
4-Ciano-/\/-(ferc-butoxicarbonil)-A/-(4-metóxi-fenil)-benzenossulfonamida 10A (363 mg, 0,935 mmol) foi convertido no produto desejado (250,0 mg, 51 %) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,32 (s, 9 H), 2,23 (s, 2 H), 3,84 (s,
3 H), 6,95 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 9,09 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 8,07 (d, J = 9,09 Hz, 2 H).
Exemplo 11
3-(1-Amino-2.2.2-trifluoro-1-trifluorometil-etil)-A/,A/-dietil-benzamida Esquema 11
Etapa A. 3-Ciano-/\/,A/-dietil-benzamida.
O composto do título foi preparado de acordo com um procedi- mento similar àquele descrito no Exemplo 1A. Cloreto de 3-ciano-benzoíla (190 mg, 1,15 mmol) foi convertido no produto desejado (230 mg, 99%) co- mo uma mistura de dois isômeros em uma relação de 1 : 1. Sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,10 - 1,19 (m, 3 H), 1,22 - 1,31 (m, 3 H), 3,20 - 3,28 (m, 2 H), 3,53 - 3,60 (m, 2 H), 7,53 (dd, J = 7,83, 7,83 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1 H).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 11 foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B.
3-Ciano-A/,A/-dietil- benzamida 11A (230 mg, 1,13 mmol) foi convertido no produto desejado (231,0 mg, 60%) como uma mistura de dois isômeros em uma relação de 1 :1. Sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,09 - 1,14 (m, 3 H), 1,23 - 1,28 (m, 3 H), 2,22 (s, 2 H), 3,16 - 3,24 (m, 2 H), 3,52 - 3,59 (m, 2 H), 7,47 - 7,50 (m, 2 H), 7,79 - 7,82 (m, 2 H).
Exemplo 12
4-(1-Amino-2.2.2-trifluoro-1-trifluorometil-etil)-A/./V-dietil-benzamida Esquema 12
**""0"% h/~
W 12Λ 1ÍB '
Etapa A. 4-Ciano-A/,A/-dietil-benzamida. O composto do título foi preparado de acordo com um procedi- mento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa A. Cloreto de 4-ciano- benzoíla (200 mg, 1,21 mmol) foi convertido no produto desejado (220 mg, 90%) como uma mistura de dois isômeros em uma relação de 1 : 1. Sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,13 (t, J = 6,32 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 6,32 Hz, 3H), 3,18 - 3,25 (m, 2 H), 3,52 - 3,60 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,59 Hz, 2 H).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 12 foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B.
4-Ciano-/V,A/-dietil- benzamida 12A (220 mg, 1,09 mmol) foi convertido no produto desejado (141,0 mg, 38%) como uma mistura de dois isômeros em uma relação de 1 : 1. Sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,13 (t, J = 6,50 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 6,50 Hz, 3 H), 2,20 (s, 2 H), 3,25 (q, J = 6,50 Hz, 2 H), 3,56 (q, J = 6,50 Hz,
2 H), 7,45 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 2 H).
Exemplo 13
4-(1-Amino-2,2.2-trifluoro-1-trifluorometil-etil)-/V.A/-dietil-
benzenossulfonamida
Esquema 13
9 EtjN, CH2Q3 O y— MejSCS1i
hKZ
i-c —.....—T
O oi/ ^— O — TBAF
13A 138
Etapa A. 4-Ciano-A/,A/-dietil-benzenossulfonamida.
O composto do título foi preparado de acordo com um procedi- mento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa A. Cloreto de 4-ciano- benzenossulfonila (240 mg, 1,19 mmol) foi convertido no produto desejado (281 mg, 99%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,15 (t, J = 7,07 Hz, 6 H), 3,28 (q, J = 7,07 Hz, 4 H), 7,80 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,93 (d, J = 8,84 Hz, 2 H).
Etapa B. O composto do título do Exemplo 13 foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 1, Etapa B. 4-Ciano-A/,A/-dietiI- benzenossulfonamida 13A (300 mg, 1,26 mmol) foi con- vertido no produto desejado (123,0 mg, 26%) como um óleo incolor. Observe que o produto final foi isolado por meio de HPLC sob condições neutras.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,14 (t, J = 7,07 Hz, 6 H), 2,27 (s, 2 5 H), 3,27 (q, J = 7,07 Hz, 4 H), 7,87 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,94 (d, J = 8,84 Hz,
2 H).
Exemplo 14
2-(3-(r(2ff)-4-(6-ri-amino-2.2.2-trifluoro-1-(trifluorometil)etinpiridin-3-iD-2-me- tilpiperazin-1 -insulfonil)fenil)-1.1.1 -trifluoropropan-2-ol Esquema 14
Etapa 1A: Uma mistura de (R)-2-metil-piperazina (1,0 g, 9,98 mmols), 2-cianopiridina de 5-bromo (1,66 g, 9,08 mmols), tris(dibenzilidinaacetona)dipaládio (0) (83,15 mg, 0,0908 mmol), rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (169,37 mg, 0,272 mmol) e ferc-butóxido de 15 sódio (1,09 g, 11,35 mmols) foi carregada para um frasconente de micro- ondas. Tolueno (10,0 mL) foi introduzido sob atmosfera de nitrogênio e a mistura reacional foi irradiada a 1100C durante 35 minutos. A reação foi completada como determinado por TLC. Misturas reacionais foram diluídas com diclorometano, lavadas com água, salmoura saturada em seguida se- 20 cadas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna rápida para produzir 5-[(3R)-3-metilpiperazin-1- iI]piridina-2-carbonitriIa como óleo de cor marrom (1,15 g, 39,1% de produ- ção).
Etapa 1B: A uma solução agitada de 5-[(3R)-3-metilpiperazin-1 - 25 iljpiridina-2- carbonitrila (250 mg, 1,24 mmol) e cloreto de 3- acetilbenzenossulfonila (270,3 mg, 1,24 mmol) em diclorometano anidro (4 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,43 mL, 2,48 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi completada como determinado por TLC. A mistura reacional foi purificada por meio de 30 cromatografia de coluna rápida para produzir 5-{(3R)-4-[(3- acetilfenil)sulfonil]-3-metilpiperazin-1-il}piridina-2-carbonitrila em 80,3% de produção (383 mg) comcfum sólido amarelo claro.
Etapa... 1C:, À um frasco de 50 mL contendo 5-{(3R)-4-[(3- acetilfenil)sulfonil]-3-metilpiperazin-1-il}piridina-2-carbonitrila (383 mg, 0,996 5 mmol) e 6,0 mL de TMS-CF3 a 0,5 M foi adicionado 0,996 mL de fluoreto de tetrabutilamônio a 1,0 M em THF a O0C. Após agitação durante 2 h, a solu- ção foi diluída com NaHCC>3 saturado, extraída (2 x CH2CI2), lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. Pu- rificação por cromatografia de coluna rápida para produzir 2-(3-{[(2R)-4-{6-[1- 10 amino-2,2,2-trifiuoro-1 -(trifluorometil)etil]piridin-3-il}-2-metilpiperazin-1 -
il]sulfonil}fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol como um sólido amarelo-claro.
HRMS: calculado para C22H2SFgN4OaS + H+, 595,14199; encon- trado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 595,14231.
Exemplo 15
2-(3-(f(2f?)-4-(4-f1-amino-2.2.2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil1-2-(trifluorometil)- fenil>-2-metilpiperazin-1 -insulfonil)fenil)-1.1.1 -trifluoropropan-2-ol Esquema 15
O composto do título do Exemplo 15 foi preparado de acordo com um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 14. HRMS: calcu- lado para C24H23F12N3OsS + H+, 662,13412; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 662,13513.
Exemplo 16
2-í4-(((2Ry4-f4-í1-amino-2.2.2-trifluoro-1-(trifluorometiDetil1-2-(trifluorometin- fenil1-2-metilPiperazin-1 -il)sulfoninfenin-1.1.1 -trifluoropropan-2-ol Esquema 16
O composto do título foi preparado de acordo com um procedi- mento similar àquele descrito no Exemplo 14. HRMS: calculado para C24H23Fi2N3O3S + H+, 662,13412; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 662,13495.
Exémplo 17
1,1.1,3,3,3-hexafluoro-2-r4-(((2R)-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-
metilpiperazin-1-il)sulfonil)feninpropan-2-amina
Esquema 17
T2 ΓΛ ϊ α-λ /-\
: ( / V-S *' '
FsC
O composto do título foi preparado de acordo com um procedi- mento similar para o Exemplo 14. Na etapa 1B, cloreto de A- cianobenzenossulfonila foi usado como material de partida para preparar o
intermediário. HRMS: calculado para C2iHi9Fi0N3O2S + H+, 568,11110; en- contrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 568,11129.
Exemplo 18
1,1,1.3.3.3-hexafluoro-2-í3-(((2ffl-4-í4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2- metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenillpropan-2-amina Esquema 18
O composto do título foi preparado de acordo com um procedi- mento similar para o Exemplo 14. Na etapa 1B, cloreto de 3- cianobenzenossulfonila foi usado como material de partida para preparar o intermediário. Calculado para C2iHi9Fi0N3O2S + H+, 568,11110; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 568,11142.
Exemplo 19 Teste Biológico
Compostos descritos aqui podem ser testados em um ensaio com base em célula usando uma linhagem de célula CHO estável expres- sando 11 b-HSDI humano. As células são semeadas em 20.000 células/poço em placas de 96 poços e incubadas durante a noite (12 a 16 horas) a 37°C/5% de CO2. As células são tratadas com concentração diferente de composto em 90 microlitros de meios livres de soro e incubadas durante 30 minutos a 37°C/5% de CO2. 10 ul de cortisona a 5 micromolares (concentra- ção final de 500 nM) são em seguida adicionados às células e a placa é in- cubada a 37°C/5% de CO2 durante 120 minutos. 15 microlitros de meios são 5 retirados e a quantidade de cortisol nos meios é medida usando o Ensaio de Cortisol DiscoverX HitHunter (DiscoverX corp, CA).
Para determinar a potência de compostos contra o camundongo Hb-HSDI1 uma linhagem de célula CHO estável expressando camundongo
11 b-HSDI é usada. As células são semeadas a 20.000 células/poço em pla- cas de 96 poços e incubadas durante a noite (12 a 16 horas) a 37°C/5% de CO2. As células são tratadas com concentração diferente de composto em 90 microlitros de meios livres de soro e incubadas durante 30 minutos a 37°C/5% de CO2. Para determinar a potência do composto contra o camun- donfo 11-bHSDI na presença de soro, 90 microlitros de meios contendo 10% de soro humano deslipidizado são usados no lugar de meios livres de soro. ul de cortisona a 5 micromolares (concentração final de 500 nM) são em seguida adicionados às células e a placa é incubada a 37°C/5% de CO2 du- rante 120 minutos. 15 microlitros de meios são retirados e a quantidade de Cortisol nos meios é medida usando o Ensaio de Cortisol DiscoverX HitHun- ter (DiscoverX corp, CA).
Resultados:
Exemplo IC50 humana IC50 de camundon¬ IC50 de camundongo + (μΜ) go (μΜ) soro (μΜ) 1 >10 >10 3,321 2 0,428 0,613 0,731 3 >10 >10 >10 4 >10 >10 >10 5 >10 >10 >10 6 >10 >10 >10 7 2,377 >10 2,692 8 >10 >10 >10 9 >10 >10 8,382 10 >10 >10 >10 Exemplo IC50 humana IC50 de camundon¬ IC50 de camundongo + (μΜ) go (μΜ) soro (μΜ) 11 - - 0,291 12 - - 0,165 13 0,565 0,225 0,645 14 <0,01 0,160 - 15 0,080 0,200 - 16 0,090 <0,1 - 17 0,170 0,013 - Várias modalidades da invenção foram descritas. Todavia, será entendido que várias modificações podem ser feitas sem afastar-se do espí- rito e escopo da invenção. Consequentemente, outras modalidades incluem- se nas reivindicações.
Claims (57)
1. Método para preparação de um composto orgânico ou um sal dó mesmo tendo um ou mais substituintes de fórmula (A): em que: <formula>formula see original document page 53</formula> (i) cada de Rp1 e Rf2 é, independentemente, C1-Ce fluoroalquila opcionalmente substituída; (ii) cada de R3 e R4 é, independentemente, hidrogênio, Ra, - C(O)H, -C(O)Ra, - C(O)ORa, ou -SO2Ra, em que Ra em cada ocorrência é, independentemente, qualquer grupo orgânico, selecionado de alquila, ciclo- alquila, aralquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, cada um dos quais é op- cionalmente substituído; e (iii) o composto orgânico compreende como parte de sua estru- tura qualquer uma ou mais das seguintes estruturas: (i) C6-C18 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou (ii) C7-C2o aralquila ou heteroaralquila incluindo 6 a 20 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou (iii) C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquenila, heterociclila incluin- do 3 a 10 átomos, ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 10 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou (iv) CrCi2 alquila, C2-Ci2 alquenila ou C2-Ci2 alquinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; cada um dos quais, quando duas ou mais subestruturas estive- rem presentes, é conectado um ao outro por uma ligação direta ou um Iigan- te contendo heteroátomo; o método compreendo reagir um composto orgânico contendo nitrila com um agente de fluoroalquilação.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que Rf1 e Rf2 são iguais.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que cada de Rp1 e Rf2 é, independentemente, CrC4 perfluoroalquila opcionalmente substituí- da.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que cada de Rf1 e Rf2 é CF3.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R3 e R4 é hidrogênio.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto orgânico tendo um ou mais substituintes de fórmula (A) é um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo: <formula>formula see original document page 54</formula> em que: Ré: (i) C6-C-I8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; (ii) C7-C20 aralquila ou heteroaralquila incluindo 6 a 20 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou (iii) C3-Cio cicloalquila, C3-Cio cicloalquenila, heterociclila incluin- do 3 a 10 átomos, ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 10 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou (iv) C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila ou C2-Ci2 alquinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; cada de Rf1 e Rp2 é, independentemente, CrC6 fluoroalquila opcionalmente substituída; e cada de R3 e R4 é, independentemente, hidrogênio, Ra, -C(O)H, - C(O)Ra, -C(O)ORa, ou -SO2Ra, em que Ra em cada ocorrência é, indepen- dentemente, como definido acima para R; e 0 composto orgânico contendo nitrila é um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 55</formula> em que R é como definido acima.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que R é C6-Ci0 arila opcionalmente substituída.
8. Método de acordo com a reivindicação 6, em que R é fenila opcionalmente substituída.
9. Método de acordo com a reivindicação 6, em que R é C7-Ci2 aralquila opcionalmente substituída.
10. Método de acordo com a reivindicação 6, em que R é benzila opcionalmente substituída.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de fluoroalquilação é um agente de perfluoroalquilação.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de fluoroalquilação é um agente de trifluorometilação.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de fluoroalquilação é um composto tendo a fórmula (III): <formula>formula see original document page 55</formula> em que: Rf é Ci-Ce fluoroalquila; e cada de Rb, Rc, e Rd é, independentemente, CrCi2 alquila ou C2-Ci2 alquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que um íon de flúor está presente durante a reação do composto de fórmula (II) e o com- posto de fórmula (III).
15. Método de acordo com a reivindicação 13 , em que cada de Rb, Rc, e Rd é, independentemente, C1-C4 alquila.
16. Método de acordo com a reivindicação 13, em que cada de Rb, Rc, e Rd é -CH3.
17. Método de acordo com a reivindicação 13, em que cada de Rb, Rc1 e Rd é -CH2CH3.
18. Método de acordo com a reivindicação 13, em que um de Rb, R^1 e Rd é C2-C4 alquenila, e os outros dois são cada qual, independente- mente, Ci-C4 alquila.
19. Método de acordo com a reivindicação 13, em que um de Rb, Rc, e Rd é -CH=CH2, e os outros dois são cada qual -CH3.
20. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de fluoroalquilação é um sal contendo fluoroalquila ou complexo iônico.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o método também compreende reagir um composto tendo a fórmula (IV): Rf-X em que Rf é C1-C6 fluoroalquila; e X é halo; com um agente de redução.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o agente de redução é tetracis(dimetilamino)etileno (TDAE).
23. Método de acordo com a reivindicação 21, em que X é iodo.
24. Método de acordo com a reivindicação 21, em que Rf é CF3, CF2CF3, ou (CF2)3CF3.
25. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de fluoroalquilação é um composto tendo a fórmula (V): <formula>formula see original document page 56</formula> em que: Rf é C1-C6 fluoroalquila; e anel A é morfolinila ou piperazinila opcionalmente substituída.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que uma base está presente durante a reação do composto de fórmula (II) e o composto de fórmula (V).
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a base é um sal de metal de um C1-C6 alcóxido.
28. Método de acordo com a reivindicação 25, em que Rf é CF3.
29. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de fluòroal.qüilàçap e®um composto tendo a fórmula (VI): Ar-S(O)x-Rp; em que: Ar é fenila opcionalmente substituída; x é 1 ou 2; e Rf é CrC6 fluoroalquila.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que uma base está presente durante a reação do composto de fórmula (II) e o composto de fórmula (VI).
31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a base é um sal de metal de um Ci-C6 alcóxido.
32. Método de acordo com a reivindicação 29, em que Rf é CF3.
33. Método de acordo com a reivindicação 29, em que x é 2.
34. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de fluoroalquilação é CF3H.
35. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o compos- to de fórmula (II) também compreende um substituinte tendo uma fórmula - C(O)Re, em que Re é CrC6 alquila.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que Re é CH3.
37. Método para preparação de um composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo: em que: cada de m e n é, independentemente, 0 ou 1, contanto que um de m e n seja 1; cada de RF1, Rf2, Rf1 , e Rf2 é, independentemente, CrC6 fluo- roalquila opcionalmente substituída; cada de R3, R41 R3 , e R4 é, independentemente, hidrogênio, C1- C6 alquila, -C(O)H, ou C(O)ORa, em que Ra é C7-C20 aralquila ou Ci-C6 alqui- la, cada um dos quais é opcionalmente substituído; anel B é C6-Cio arila ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, ca- da um dos quais é opcionalmente também substituído com de 1 a 5 substitu- intes independentemente selecionados de halo; NRfR9; hidroxila; CrCi2 al- quila ou CrCi2 halõalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; CrC12 alcóxi opcionalmente substituído; C1-C12 haloalcóxi; nitro; C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; C6-C10 arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-C10 cicloalquila, C7-C12 aralcóxi ou heteroaralcoxi incluindo 6 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; -C(O)ORh; -C(O)NRfR9; ou -NRiC(O)Ri; cada de Rf, R9, e Rh, em cada ocorrência é, independentemente: (i) hidrogênio; ou (ii) C1-C12 alquila ou C1-C12 halõalquila; cada um dos quais é op- cionalmente substituído; ou (iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo 6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada um dos quais é opcio- nalmente substituído; ou (iv) C2-C2O alquenila ou C2-C2O alquinila; ou (v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; Rj é Rh; ORh; ou NRfR9; W é C1-C4 alquila; e anel C é C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, ca- da um dos quais é opcionalmente também substituído com 1 a 5 substituin- tes independentemente selecionados de halo; C1-C12 alquila ou CrC12 halo- alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; CrC12 alcóxi; C1- C12 haloalcóxi; nitro; ou C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; de um composto de fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 59</formula> em que: anel B é Ce-Cio arila ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, ca- da um dos quais é opcionalmente também substituído com 1 a 5 substituin- tes independentemente selecionados de halo; NRfR9; hidroxila; C1-C12 alqui- la ou C1-C12 halõalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; C1- Ci2 alcóxi opcionalmente substituído; C1-C12 haloalcóxi; nitro; C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; Ce-Cio arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-C10 cicloalquila, C7-Ci2 aralcóxi ou heteroaralcoxi incluindo 6 a 12 áto- mos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; -C(O)Re, em que Re é C1-C6 alquila; -C(O)NRfR9; ou -NRiC(O)Rj; e m, n, anel C, e W são como definido acima em conjunto com a fórmula (VII); o método compreendo reagir o composto de fórmula (VIII) com um agente de fluoroalquilação.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, em que m nas fórmulas (VII) e (VIII) é 1, e n nas fórmulas (VII) e (VIII) é 0.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, em que cada de Rp1 e Rf2 na fórmula (VII) é CF3.
40. Método de acordo com a reivindicação 38, em que cada de R3 e R4 na fórmula (VII) é hidrogênio.
41. Método de acordo com a reivindicação 38, em que o anel C na fórmula (VII) tem a fórmula (IX): <formula>formula see original document page 60</formula> em que dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc251 e Rc26 são cada qual, independente- mente, halo; C1-C12 alquila ou C1-C12 halõalquila, cada um dos quais é op- cionalmente substituído; CrCi2 alcóxi; C1-C12 haloalcóxi; nitro; ou C6-Ci0 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcional- mente substituído; e os outros são hidrogênio.
42. Método de acordo com a reivindicação 41, em que Rc22 é CF3 ou flúor; e Rc24 é flúor, cloro, CF3, ou heteroarila opcionalmente substitu- ída.
43. Método de acordo com a reivindicação 37, em que m nas fórmulas (VII) e (VIII) é O1 e n nas fórmulas (VII) e (VIII) é 1.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que cada de Rpr e Rf2 na fórmula (VII) é CF3.
45. Método de acordo com a reivindicação 43, em que cada de R3 e R4 na fórmula (VII) é hidrogênio.
46. Método de acordo com a reivindicação 43, em que o anel B na fórmula (VII) tem a fórmula (X): <formula>formula see original document page 60</formula> em que um de Ra2, Ra3, e Ra4 é halo; NRfR9; hidroxila; C1-C12 alquila ou Cr C12 halõalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; C1-C12 alcó- xi opcionalmente substituído; C1-C12 haloalcóxi; nitro; C6-Cio arila ou hetero- arila incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituí- do; C6-Cio ariíóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12 átomos, cada um dos quais e opcionalmente substituído; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3- C-io cicloalquila, C7-C12 aralcóxi ou heteroaralcoxi incluindo 6 a 12 átomos, cada um dos quais é opcionalmente substituído; -C(O)ORh; -C(O)NRfR9; ou -NRlC(O)Rj; e os outros são hidrogênio.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que Ra3 ou Ra4 é 1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-2-propila.
48. Método de acordo com a reivindicação 43, em que o anel B na fórmula (VIII) é substituído com -C(O)Re, em que Re é C1-C4 alquila.
49. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o agente de fluoroalquilação é um composto tendo a fórmula (III): <formula>formula see original document page 61</formula> em que: Rf é CrC6 fluoroalquila; e cada de Rb, Rc, e Rd é, independentemente, C1-C12 alquila ou C2-C12 alquenila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
50. Método de acordo com a reivindicação 49, em que um íon de flúor está presente durante a reação da fórmula (VII) e o composto de fórmu- la (III).
51. Método de acordo com a reivindicação 49, em que cada de Rb, Rc, e Rd é, independentemente, CrC4 alquila.
52. Método de acordo com a reivindicação 49, em que cada de Rb, Rc, e Rd é -CH3.
53. Método de acordo com a reivindicação 49, em que cada de Rb, Rc, e Rd é -CH2CH3.
54. Método de acordo com a reivindicação 49, em que um de Rb, Rc, e Rd é C2-C4 alquenila, e os outros dois são cada qual, independente- mente, CrC4 alquila.
55. Método de acordo com a reivindicação 49, em que um de Rb, Rc, e Rd é -GH=BH2, e os outros dois são cada qual -CH3.
56.Cornpostoselecionadò do grupo consistindo em: 2-(3-{[(2R)-4-{6-[1 -amino-2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etil]piridin-3-il}-2-metilpiperazin-1-iljsulfonil}fenil)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol; 2-(3-{[(2R)-4-{4-[1-amino-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]-2- (trifluorometil)fenil}-2-metilpiperazin-1 -il]sulfonil}fenil)-1,1,1 -trifluoropropan-2- ol;2-[4-({(2R)-4-[4-[1 -amino-2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etil]-2- (trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2- ol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[4-({(2/:?)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]- 2- metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-amina; e1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[3-({(2/?)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]- 2- metilpiperazin-1 -il}sulfonil)fenil]propan-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
57. Composto selecionado do grupo consistindo nos compostos dos título de Exemplos 1-13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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