BRPI0718786A2

BRPI0718786A2 - Sais de ácidos carboxílicos de dihidroxiantraquinona e seu uso terapêutico.

Info

Publication number: BRPI0718786A2
Application number: BRPI0718786-6A
Authority: BR
Inventors: Andrea Walmsley
Original assignee: Sosei R & D Ltd
Priority date: 2006-11-10
Filing date: 2007-11-09
Publication date: 2013-12-03
Also published as: KR20090101171A; NO20092210L; AU2007319067A1; GB0622479D0; EP2079676A1; MX2009004979A; JP2010509303A; IL198506A0; WO2008056156A1; CN101573321A; CA2669038A1; US20090270494A1

Description

SAIS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS DE DIHIDROXIANTRAQUINONA E SEU derivados de ácido carboxilico de dihidroxiantraquinona que são derivados de éster de reina, e a seu uso terapêutico. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O W02005/085170 descreve derivados de éster de reina e seu uso em uma ampla gama de condições anti- inflamatórias, incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, osteoporose, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, periodontite, gengivite, reações de enxerto versus hospedeiro, psoriase, esclerodermia, dermatite atópica, asma, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefropatia e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é relacionada à observação de que derivados de sal da fórmula (I) apresentam parâmetros físicos e químicos aperfeiçoados como solubilidade e estabil idade em relação à base livre. Esses sais têm utilidade clínica na ampla gama de doenças inflamatórias e autoimunes.

Em um primeiro aspecto da invenção, compostos novos são da fórmula geral (!):

USO TERAPÊUTICO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos sais de

OX1 o OX2 em que Xi é H ou CORi e X2 é H ou COR2, porém X1 e X2 não são ambos H;

R1 e R2 são iguais ou diferentes e são, cada um, alquila C^4 substituído com R3, ou um anel de quatro a sete membros que pode ser opcionalmente substituído com R8 e pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre 0, S(O)n e NR9;

R3 é F, CF3, OR4, NR5R6 ou S(O)nR7;

R4, R5 e Rg são iguais ou diferentes e são, cada um, H ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com R3, ou NR5R6 é um anel de heterocicloalquila C4_6 contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre 0, NRs e S(O)n;

cada η é 0-2;

R7 é alquila Ci-4; Rs é como definido para R3 ou alquila C-.-4

opcionalmente substituído com R3 ou halogênio;

Rg é H ou alquila C1-4;

Y é NR9R10R11; e

R1O e R11 são iguais ou diferentes e são cada um H ou alquila C1-6 opcionalmente substituído com R3 ou halogênio ou pode fazer parte de um anel de quatro a sete membros que pode ser opcionalmente substituído com Rg ou COR1, e pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre 0, S(O)n e NR9; e hidratos dos mesmos.

Os compostos da invenção podem ser diésteres (X é COR1 e X2 é COR2; doravante fórmula I) ou monoésteres onde X1 é H (fórmula 2) ou X2 é H (fórmula 3) .

Compostos preferidos são aqueles onde Y = arginina, histidina, lisina, dietanolamina, dietilamina, dietilaminoetanol, dimetilaminometanol, etanolamina,

etilenodiamina, imidazol, 4-(2-hidroxietil)morfolina, N- metil-glucamina, piperazina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, trietanolamina ou trometamina. Os compostos mais preferidos são aqueles onde Y = trometamina ou 4-(2-hidroxietil) morfolina.

Aspectos adicionais da invenção incluem composições farmacêuticas que compreendem os compostos da fórmula (I), seu uso em terapia e, mais particularmente, seu uso no tratamento de condições inflamatórias.

Sais de ácido carboxilico da fórmula (I) inibem a produção de citocina e a proliferação de células-T, e são, portanto, de utilidade no tratamento de doenças mediadas por células-T incluindo aquelas descritas acima. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Será reconhecido que os compostos, de acordo com a invenção, podem conter um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos. A presença de um ou mais desses centros assimétricos em um composto da fórmula (I), pode originar estereoisômeros, e em cada caso a invenção deve ser entendida como se estendendo para todos esses estereoisômeros, incluindo enantiômeros e diastereômeros, e misturas incluindo misturas racêmicas dos mesmos.

0 termo "alquila C1V se refere a uma fração de alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de um a quatro átomos de carbono, incluindo, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila e similar.

0 termo "heterocicloalquila C4-6" se refere a uma fração heterociclica saturada tendo de três a seis átomos de carbono e um ou mais heteroátomo a partir do grupo N, 0, S e inclui, por exemplo, azetidinila, oxetidinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, piperidinila, tetrahidropiranila e similar.

0 termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo

ou iodo.

A preparação dos compostos de base livre da fórmula geral (I), incluindo detalhe experimental, é descrita em W02005/085170. A preparação de sais de compostos da fórmula (I) pode ser obtida ao executar uma gama de experimentos sob várias condições de cristalização, como cristalização evaporativa, variação de temperatura e maturação de pasta, e que serão familiares para aqueles versados na técnica. Uma seleção de formadores de sal foi utilizada em experimentos, incluindo 4-(2-hidroxietil) morfolina e trometamina, que foram caracterizados em mais detalhe por uma gama e técnicas incluindo XRPD e 1H NMR.

Para o tratamento de artrite reumatóide, esclerose múltipla e em outras doenças e indicações que resultam a partir da atividade em excesso de células-T, como aquelas destacadas acima, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados por via oral, tópica, parenteral, por inalação ou pulverização nasal ou por via retal em formulações de unidade de dosagem contendo portadores, adjuvantes e veículos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral, como utilizado aqui, inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de infusão. Além do tratamento de animais de sangue quente como camundongos, ratos, cavalos, gado, carneiros, cães, gatos, etc., os compostos da invenção são eficazes no tratamento de seres humanos.

Uma composição farmacêutica contendo o ingrediente ativo pode estar em uma forma apropriada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pílulas, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes conservantes para fornecer preparados

farmaceuticamente distintos e agradáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são apropriados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação controlada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles podem ser também revestidos pelas técnicas descritas em US4256108, US4166452 ou US4265874, para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação de controle.

As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias onde o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite de oliva.

Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinil pirrolidona de alginato de sódio, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectantes podem ser um fosfatideo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo,

heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol como polioxietileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooletato de sorbitano polioxietileno. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila ou n-propila, p-hidróxi benzoato, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes edulcorantes como sacarose ou sacarina.

Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou ól eo de coco, ou em um óleo mineral como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool de cetila. Agentes edulcorantes como aqueles expostos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer um preparado oral agradável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispersiveis apropriados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectantes apropriados e agentes de suspensão são exemplificados, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e de coloração, também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida ou misturas desses. Agentes emulsificantes apropriados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatideos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano e produtos de condensação dos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de sorbitano polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um emoliente, um conservante e agentes aromatizantes e de coloração. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável stéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes de dispersão

e ou umedecimento apropriados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. O preparado injetável estéril pode também estar em uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável, não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou digl icerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.

Os compostos da fórmula (I) também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal da droga. Essas composições podem ser preparadas por mistura da droga com um excipiente não irritante apropriado que é sólido em temperaturas comuns, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a droga. Tais materiais são manteiga de cacau e polietilenoglicóis.

Para uso tópico, cremes, unguentos, geleias, soluções ou suspensões, etc. contendo os compostos da fórmula (I) são empregados. Para fins desse relatório descritivo, aplicação tópica inclui água de gargarejo e líquidos bucais.

Níveis de dosagem da ordem de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 140 mg por quilograma de peso corpóreo por dia são úteis no tratamento das condições acima indicadas (aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por dia) . Por exemplo, a inflamação pode ser tratada de forma eficaz pela administração de aproximadamente 0,01 a 50 mg do composto por quilograma de peso corpóreo por dia (aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente por dia).

A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais de veiculo para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração especifica. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral em seres humanos pode variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por cento da composição total. Formas unitárias de dosagem conterão genericamente entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 500 mg de um ingrediente ativo.

Será entendido, entretanto, que o nivel de dose especifica para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto especifico empregado, idade, peso corpóreo, saúde em geral, sexo, dieta, horário de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e a gravidade da doença especifica sendo submetida à terapia.

Os Exemplos a seguir ilustram a invenção. Todos os mater iais de partida foram submetidos à secagem estendida antes do uso.

Exemplo 1 sal de 4-(2-hidroxietil)morfolina de 4a,9,9a,10- tetrahidro-4,5-bis(2-[tetrahidro-2H-piran-4-il]-2-oxo etil)-9,10-dioxoantraceno-2-ácido carboxilico

4a,9,9a,10-tetrahidro-4,5-bis(2-[tetrahidro-2H- piran-4-il]-2~oxoetil)-9, 10-dioxoantraceno-2-ácido carboxi- lico (111,6mg) e 4-(2-hidroxietil)morfolina ("o formador de sal", 2 6, 9μ1) foram agitados por 1 dia em THF (30 ml), ciclo de temperatura (máx/min: 60/10 0C (ambos mantidos > 2 ho ras) ) , concentrados sob fluxo de N2 seco a um volume de suspensão de 1-2 ml antes de serem filtrados e secos a vácuo em temperatura ambiente. 1H NMR (DMSO) : 1,7-1,9 (4Η, m) , 2,0 (4Η, m) , 2,5 (solvente DMSO NMR), 2,6-2,7 (6Η, grupo de etilmorfolina m: CH2-N), 3,0 (2H, m) , 3,5 ([^1H, grupo morfolina t: CH2O), 3,6 ( [ 2 ] 1H' grupo etila: CH2O), 3,7 ([4]ΧΗ, m) , 3,8 (solvente residual H2O), 4,0 ( [ 4]1H, m) , 7,6 (1H, d), 7,9 (1H, t), 8,0 (1H, s), 8,1 (1H, d), 8,6 (1H, s).

Essa forma cristalina apresenta um padrão de difração de pó de raios-X característico com picos característicos expressos em valores-d (Angstrom): 27,7 (vw) ; 23,5 (s); 11,6 (m) ; 10,4 (m) ; 9,7 (w) ; 8,8 (vw) ; 7,7 (vw) ; 5,62 (w) ; 5,44 (w) ; 5,30 (w) ; 5,17 (s); 5,03 (vw) ; 4,83 (w); 4,63 (s); 4,53 (m); 4,38 (w); 4,25 (m); 4,02 (s); 3,91 (s) ; 3,77 (w) ; 3,72 (w) ; 3,63 (vw) ; 3,55 (w) ; 3,38 (w); 3,31 (vw); 3,23 (w); 3,15 (w); 3,05 (w). Exemplo 2 sal de trometamina de 4a,9,9a,10-

tetrahidro-4 , 5-bis (2- [tetrahidro-2H-piran-4-il] -2-oxoeti.l) - 9,10-dioxoantraceno-2-ácido carboxilico

4a,9,9a,10-tetrahidro-4,5-bis(2-[tetrahidro-2H- piran-4-il]-2-oxoetil)-9, 10-dioxoantraceno-2-ácido carboxilico (112,1 mg) e 26,7 mg de trometamina ("o formador de sal") foram agitados em THF (30 ml) por 1 dia, ciclo de temperatura (máx/min: 60/10 0C (ambos mantidos > 2 horas)), concentrados sob fluxo de N2 seco a um volume de suspensão de 1-2 ml antes de ser filtrado e seco a vácuo em temperatura ambiente.

1H NMR (DMSO) : 1,7-1,9 (4H, m) , 2,0 (4H, m) , 2,5 (solvente DMSO NMR) , 3,0 (2H, m) , 3,4 (água, solvente residual), 3,4 ([4H]2m), 3,9 (4H, m) , 7,6 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,9 (1H, t), 8,1 (1H, d), 8,5 (1H, s). Essa forma cristalina apresenta um padrão de

difração de pó de raios-X característico com picos característicos expressos em valores-d (Angstrom) : 21,3 (m) ; 11,3 (s); 10,6 (vw) ; 9,0 (vw) ; 8,2 (vw) ; 7,1 (vw); 6,9 (m) ; 5,78 (vw) ; 5,65 (vw) ; 5,48 (vw) ; 5,37 (w) ; 5,30 (vw) ;

5,11 (m) ; 4,90 (vw) ; 4,79 (vw) ; 4,59 (vw) ; 4,52 (w) ; 4,37

(m) ; 4,24 (m) ; 4,15 (m) ; 3,88 (w) ; 3,75 (vw); 3,66 (w) ;

3,50 (vw) ; 3,40 (vw); 3,29 (w) ; 3,18 (vw) ; 3,15 (vw) ; 3,02 (vw) .

Claims

1. Composto da fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 13</formula> em que X1 é H ou COR1 e X2 é H ou COR2, porém X1 e X2 não são ambos H; R1 e R2 são iguais ou diferentes e são, cada um, alquila Ci_4 substituído com R3, ou um anel de quatro a sete membros que pode ser opcionalmente substituído com R8 e pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre O, S(O)n e NR9; R3 é F, CF3, OR4, NR5R6 ou S(O)nR7; R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes e são, cada um, H ou alquila C^4 opcionalmente substituído com R3 ou NR5R6 é um anel de heterocicloalquila C4-6 contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre 0, NR8 e S(O)n; cada η é 0-2; R7 é alquila Ci_4; R8 é como definido para R3 ou alquila C1^4 opcionalmente substituído com R3 ou halogênio; R9 é H ou alquila C1_4; Y é NR9R10Rn; e R10 e R11 são iguais ou diferentes e são cada um H ou alquila C1^ opcionalmente substituído com R3 ou halogênio ou pode fazer parte de um anel de quatro a sete membros que pode ser opcionalmente substituído com R8 ou CORi, e pode conter um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre 0, S(O) η e NRc,; e hidratos dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Xi é COR1 e X2 é COR2.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Xi é H e X2 é COR2.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Xi é CORi e X2 é H.

5. Comp osto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R3 é CF3, OR4, NR5R6 ou S(O)nR?.

6. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, que é um sal de 4-(2-hidroxietil)morfolina.

7. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, que é um sal de trometamina.

8. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, que é um sal de 4,5-ditetrahidropiranoilóxi-9,10- dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-ácido carboxilico.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, que é o sal de 4-(2-hidroxietil)morfolina.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, que é o sal de trometamina.

11. Composição farmacêutica para uso em terapia, compreendendo um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

12. Uso de um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição associada à proliferação de células-T ou que é mediada por citocinas pró-inflamatórias.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a condição é uma doença degenerativa crônica como artrite reumatóide, osteoartrite ou osteoporose.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a condição é uma doença de desmielinização crônica como esclerose múltipla.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a condição é uma doença respiratória como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

16. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a condição é uma doença inflamatória de intestino (IBD) como colite ulcerativa ou doença de Crohn.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a condição é uma condição dermatológica como psoriase, esclerodermia ou dermatite atópica.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a condição é uma doença dental como doença periodontal ou gengivite.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a condição é nefropatia diabética, nefrite por lúpus, nefropatia de IgA ou glomerulonefrite.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a condição é lúpus eritematoso sistêmico (SLE).

21. Uso, de acordo com a reivindicação 12, em que a condição é doença de enxerto versus hospedeiro.