BRPI0714053A2 - composição farmacêutica contendo bicalutamida e um método para seu uso - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO BICALUTAMIDA E UM MéTODO PARA SEU USO. A invenção refere-se a uma formulação oral contendo bicalutamida com um padrão de modificação modificado. A composição é adequada para ser administrada em um esquema de dosagem de duas vezes por semana, duas vezes por semana e uma vez por semana. A composição é usada para a produção de um efeito antiandrogênico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO BICALUTAMIDA E UM MÉTODO PARA SEU USO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao campo da ciência farmacêuti-

ca. Ela se refere a métodos e composições de bicalutamida, um composto antiandrogênio não esteroidal. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Androgênios são compostos naturais ou sintéticos, usualmente hormônios esteroidais, os quais estimulam e controlam o desenvolvimento e manutenção de características masculinas através de ligação a receptores de androgênio. Sendo esteróides anabólicos, eles são conhecidos por esti- mular o crescimento de determinados tecidos, tais como próstata e outros tecidos periféricos, incluindo células de tumor de próstata metastático ou primário.

Androgênios, tal como testosterona e di-hidrotestosterona, exer- cem sua influência sobre as funções celulares através de ligação a recepto- res de androgênio. A alta taxa de resposta à "terapia de privação de andro- gênio" de primeira linha e a presença de receptores de androgênio em célu- Ias de tumor de próstata primário e metastático sustentam a idéia de que o receptor é um mediador importante do desenvolvimento e crescimento de câncer de próstata.

Carcinomas de próstata são dependentes de androgênio; con- sequentemente, várias estratégias de tratamento se focalizam sobre a nega- ção do papel de androgênios (isto é, testosterona e di-hidrotestosterona) em crescimento de tumor de próstata. Essas estratégias de tratamento incluem o uso de análogos de hormônio de liberação de hormônio Iuteinizante ("LH- RH") para suprimir a produção de androgênio testicular (castração química) ou orquiectomia (castração cirúrgica) para eliminar a produção de androgê- nio.

Em anos recentes, uma classe de fármacos, conhecidos como antiandrogênios, tem sido amplamente usada para o tratamento de câncer de próstata. A atividade biológica de androgênios é mediada através da for- mação de um complexo de esteróide-receptor de androgênio não covalente. Anti-androgênios inibem a formação desse complexo e, assim, eliminam o papel de esteróides endógenos no crescimento androgênio-dependente da próstata.

Combinações das estratégias mencionadas acima também têm sido estudadas em uma série de casos para avaliar as eficácias relativas e benefícios para a sobrevivência. Uma combinação de fármacos antiandro- gênio com castração (quer química ou cirúrgica) não apenas impede a ação da testosterona produzida pelos testículos, mas também a pequena, mas importante quantidade a qual é produzida por outras glândulas, isto é, as glândulas adrenais. Tal terapia é, algumas vezes, denominada Bloqueio de Androgênio Máximo ou Completo (CAB ou MAB). Em doença avançada, uma combinação de um análogo de LHRH (por exemplo, goserelina, Ieupro- lida) (geralmente administrado como implantes ou depósitos injetáveis de longa ação) e um antiandrogênio não esteroidal (por exemplo, bicalutamida, fornecida como comprimidos orais) pode ser usada. Experimentos clínicos identificam que homens tratados com tal terapia combinada podem viver mais do que aqueles tratados com um análogo de LHRH apenas. Terapia combinada pode, algumas vezes, também ser usada antes de cirurgia ou radioterapia (neoadjuvante) para reduzir o tamanho do tumor.

Bicalutamida, uma acilanilida, é um antiandrogênio não esteroi- dal, é um antiandrogênio de "segunda geração", o qual tem propriedades mais vantajosas do que os outros antiandrogênios conhecidos, tais como Flutamida ou Nilutamida. (Por exemplo, se refere a Schellhammer PF e et al.es, Urology, 50: 330-6, (1997); e a McLeod DG, Oncologist, 2: 18-27, (1997)). O produto comercialmente disponível da AstraZeneca é CASO- DEX(TM) e sua fórmula química é 4-ciano-3-trifluorometil-N-(3-p-fluorofenil- sulfonil-2-hidróxi-2-metilpropionil)anilina. O composto foi descrito em paten- tes tais como patente dos Estados Unidos N0 4636505 e Patente Européia N0 100172. Sua atividade antiandrogênica reside quase que exclusivamente em (R)-bicalutamida, com pouca, se alguma, atividade em (S)-bicalutamida. Ela é usada em uma dosagem de 50 mg uma vez ao dia em combinação com um análogo de hormônio de liberação de hormônio Iuteinizante ou cas- tração cirúrgica para o tratamento de câncer de próstata avançado. Ela tam- bém é fornecida em uma dosagem de 150 mg uma vez ao dia como monote- rapia para o tratamento de câncer de próstata não metastático precoce (lo- calizado ou localmente avançado). Ela tem uma meia-vida longa de aproxi- madamente 5,8 dias e um tempo para concentração de pico no plasma de cerca de 31 horas.

Relatos sobre a bicalutamida detalham que, após administração diária da bicalutamida a pacientes, a relação entre concentração em estado uniforme (Css) e a dose é linear apenas entre 10 e 50 mg/dia, ela mostra um desvio da linearidade em doses entre 100 e 200 mg por dia e desvio aumen- tado de linearidade a 300 mg/dia. Acima de 300 mg, especialmente quando estudada em uma dose de 450 e 600 mg, nenhum outro aumento na Css é observado. Essa não linearidade e platô na Css em uma dose maior foi atri- buída à absorção diminuída de fármaco e transporte saturável através do trato Gl. Se refere a Tyrell CJ e et al.es, Eur Urol 33: 39-53, (1998).

O câncer de próstata, mais freqüentemente, avança muito len- tamente e muitos pacientes freqüentemente não têm sintomas, particular- mente nos estágios iniciais. A maioria dos homens com câncer de próstata viverão com sua doença durante vários anos. Consequentemente, é impor- tante considerar sua escolha quando defrontado com as terapias de privação de androgênio mencionadas acima. Por exemplo, se refere a Nyman e et al.es, BJU International, 96: 1014-1018, (2005), onde um estudo na Suécia em 150 pacientes foi conduzido para investigar sua escolha entre as três terapias de privação de androgênio: bicalutamida, análogo de GnRH e or- quiectomia. A maioria dos homens preferem comprimidos orais do antian- drogênio bicalutamida, mas eles também indicaram insatisfação; uma das principais razões para isso foi a necessidade de tomar o fármaco diariamen- te. A bicalutamida é freqüentemente usada durante meses a anos. Conse- quentemente, em tais situações, se torna difícil tomar medicamentos diaria- mente e há uma necessidade de uma terapia a qual reduz a freqüência de dosagem, desse modo, aumentando o conforto e conformidade para o paci- ente.

O Pedido dos Estados Unidos N0 2004067257 descreve disper- sões sólidas de bicalutamida com polímeros entéricos tendo uma pKa de 3 a 6 para aumento da biodisponibilidade do fármaco, para redução da variabili- dade interpaciente em concentrações no plasma de bicalutamida; ou para tratamento e/ou redução do risco de câncer de próstata em um paciente. O paciente tem de tomar a dose farmacêutica diariamente.

A Publicação Internacional W02006069098 descreve formula- ções de bicalutamida em nanopartícula tendo partículas de bicalutamida com um tamanho médio eficaz de partícula de menos de cerca de 2000 nm e contendo estabilizantes de superfície, as quais objetivam um aumento na biodisponibilidade do fármaco. A publicação ensina composições que podem ser formuladas para injeção parenteral (por exemplo, intravenosa, intramus- cular ou subcutânea), administração oral na forma sólida, líquida ou em ae- rossol, administração vaginal, nasal, retal, ocular, local (pós, pomadas ou gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal ou tópica e similares. A invenção se refere ao aumento da solubilidade e biodisponibilidade da bicalutamida.

A Publicação Internacional W02006076533 descreve composi- ções com liberação controlada de partículas de acilanilida, particularmente bicalutamida, para uso em terapia combinada e as quais são indicadas como distribuindo o ingrediente ativo de uma maneira pulsada ou bimodal quando de administração oral. As composições são multipartículas onde os pulsos subsequentes são obtidos através de revestimento da população de partícu- Ias. Nenhum detalhe de formulação ou quaisquer exemplos são fornecidos. As composições se destinam à administração uma vez ao dia.

A Publicação Internacional W02006090129 se refere a um mé- todo para tratamento de câncer de próstata metastático através de adminis- tração de formulações de bicalutamida as quais distribuem níveis médios em estado uniforme no plasma de R-bicalutamida de pelo menos 400 ug/ml. E- xemplos fornecidos no pedido são relacionados principalmente a dispersões sólidas e formulações de R-bicalutamida, destinadas a serem fornecidas dia- riamente.

Algumas tentativas foram feitas antes para melhorar a absorção e biodisponibilidade em doses maiores, mas ainda há uma necessidade de desenvolver e proporcionar uma composição de bicalutamida que pode su- perar a absorção saturável e proporcionar uma relação linear entre a con- centração em estado uniforme e a dosagem sobre uma ampla faixa de dose de cerca de 50 a cerca de 600 mg.

Também é desejável ter um método para produção de um efeito antiandrogênico em um mamífero através de fornecimento de bicalutamida com uma freqüência de dosagem reduzida e manutenção de seus níveis terapeuticamente eficazes durante um período prolongado de tempo. Para tal método, embora a dose administrada durante um intervalo de dosagem possa ser a mesma ou menor quando comparado com a dose total fornecida durante o intervalo através de terapia uma vez ao dia convencional, o méto- do utiliza uma dose única maior quando comparado com uma dose uma vez ao dia convencional. Essa dose pode ser de 150mg ou maior, isto é, maior do que a dose unitária uma vez ao dia. Contudo, conforme se sabe, para doses maiores, a bicalutamida exibe cinética não linear, possivelmente em virtude de sua absorção saturável. (Também, se refere a Kolvenbag e et al.es, Prostate, 34: 61-72, (1998). Consequentemente, a inclusão de tais do- ses pode resultar em absorção incompleta, levando a níveis subótimos de fármaco no plasma. Além disso, em doses maiores, alta variabilidade inter- paciente na farmacocinética da bicalutamida foi reportada.

Portanto, há uma necessidade na técnica por um método para produção de um efeito antiandrogênico em um mamífero que precisa do mesmo o qual resolve os problemas acima e outros. BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Os inventores descobriram agora que, contrário à saturação es- perada na absorção de bicalutamida, é possível administrar bicalutamida em doses maiores, de modo que níveis terapeuticamente eficazes no plasma do fármaco sejam mantidos no corpo durante um período de tempo prolongado.

O método e composição da presente invenção proporcionam manutenção do nível terapeuticamente eficaz no plasma de bicalutamida durante um período de tempo prolongado e, consequentemente, permitem uma freqüência de dosagem reduzida.

Um aspecto da presente invenção se refere a um método para a produção de um efeito antiandrogênico em um mamífero que precisa do mesmo através de administração oral de uma quantidade farmaceuticamen- te eficaz de bicalutamida com uma freqüência de dosagem reduzida, tal co- mo uma dosagem de três vezes por semana, uma dosagem de duas vezes por semana e uma dosagem de uma vez por semana. Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para

a produção de um efeito antiandrogênico em um mamífero através de admi- nistração oral, ao mamífero, de uma composição farmacêutica com liberação modificada de bicalutamida em um esquema de dosagem de uma vez por semana.

A presente invenção proporciona uma composição contendo

bicalutamida para dosagem uma vez por semana para produção de um efeito antiandrogênico em um mamífero.

Um aspecto da presente invenção se refere também a uma quantidade farmaceuticamente eficaz de bicalutamida a qual oscila de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg e a qual será eficaz para o método da inven- ção.

Outro aspecto da presente invenção se refere a uma composi- ção farmacêutica com liberação modificada de bicalutamida a qual exibe maior biodisponibilidade e perfil farmacocinético aperfeiçoado de bicalutami- da. A composição é uma composição oral com liberação pulsada em que parte da dose da bicalutamida é liberada de modo substancialmente imedia- to quando de administração e a parte restante da dose é liberada após um intervalo de tempo predeterminado. A porção com liberação imediata é for- mulada na forma de pelo menos um comprimido não-revestido ou revestido com filme e a porção com liberação retardada é formulada na forma de pelo menos um comprimido revestido com polímeros com liberação retardada. DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 mostra os perfis de concentração/tempo no plasma previstos das composições de Teste e de Referência de bicalutamida em níveis em estado uniforme, em comparação com a referência prevista de 50 mg de bicalutamida administrada diariamente.

A figura 2 mostra o perfil de dissolução de uma composição ilus-

trativa de bicalutamida ("Teste") do Exemplo 3. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a um método, de preferência um método oral, para a produção de um efeito antiandrogênico em um mamífero que precisa do mesmo.

O método é proporcionado através de administração oral, a um mamífero, de uma composição farmacêutica com liberação modificada de bicalutamida, a qual é administrada em um esquema de dosagem de três vezes por semana, duas vezes por semana ou uma vez por semana. De pre- ferência, a composição farmacêutica com liberação modificada de bicaluta- mida é administrada em um esquema de dosagem de uma vez por semana.

O método da invenção proporciona manutenção prolongada de níveis terapeuticamente eficazes no plasma de bicalutamida no corpo. A fre- qüência de dosagem é reduzida através de fornecimento de uma composi- ção farmacêutica com liberação modificada que reduz as perdas de bicalu- tamida em virtude de saturação de mecanismos de absorção. Além disso, o método da presente invenção proporciona conformidade aperfeiçoada para o paciente, uma vez que a inconveniência de dosagem diária é evitada. O mé- todo também pode proporcionar variabilidade interpaciente reduzida. O termo "bicalutamida", conforme usado aqui, considera todas

as formas de bicalutamida, tais como a base livre, quaisquer sais, ésteres, solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como o racemato, os isômeros individuais R-bicalutamida e S-bicalutamida e seus sais, ésteres e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Consequentemente, a bicalutami- da é usada na composição farmacêutica da presente invenção na faixa de quantidades equivalentes a cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg de bicalu- tamida. Esquema de dosagem de "três vezes por semana", conforme usado aqui, significa que uma dose de bicalutamida é administrada três ve- zes em uma semana, isto é, três vezes durante um período de sete dias, de preferência nos mesmos três dias de cada período semanal.

O termo esquema de dosagem de "uma vez por semana", con-

forme usado aqui, significa que uma dose de bicalutamida é administrada uma vez em uma semana, isto é, uma vez durante um período de sete dias, de preferência no mesmo dia de cada semana.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de bicalutamida, conforme usado aqui, indica uma quantidade de bicalutamida necessária a ser administrada a um mamífero para obter um resultado terapêutico dese- jado, especialmente um efeito antiandrogênio. A dose utilizada para a finali- dade acima geralmente será de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg.

"Freqüência de dosagem reduzida", conforme usado aqui, signi- fica que a freqüência de administração de bicalutamida a um mamífero é menor do que uma vez ao dia. Assim, por exemplo, a freqüência pode ser três vezes por semana, duas vezes por semana ou uma vez por semana.

O método da presente invenção é geralmente aplicável a um mamífero que precisa de terapia antiandrogênio. De preferência, o mamífero é um paciente humano, mais preferi-

velmente um homem e particularmente um homem que tenha sido identifica- do como sofrendo de distúrbios proliferativos, tais como câncer de próstata, hiperplasia de próstata benigna ou possivelmente quaisquer outros cânceres genito-urinários.

Um aspecto do método da presente invenção considera adminis-

tração da composição de bicalutamida da presente invenção sozinha, bem como em combinação com outros agentes farmacêuticos, tais como anties- trogênios, por exemplo, tamoxifeno; inibidores de aromatase, por exemplo, anastrazola; análogos de LH-RH, por exemplo, goserelina; agentes citotóxi- cos, tal como ciclofosfamida; e quaisquer outros agentes adequados. A composição pode também ser administrada como um adjunto com orquiec- tomia. Outro aspecto do método da presente invenção considera admi- nistração de uma ou mais doses de carga de bicalutamida, seguido por ad- ministração da composição da invenção como uma terapia de manutenção. Isso permitirá obtenção rápida de níveis em estado uniforme, seguido por sua manutenção durante o período de terapia.

A composição da invenção é administrada como uma dosagem unitária e a dose unitária pode oscilar de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg de bicalutamida. De preferência, ela varia de cerca de 150 mg a cerca de 600 mg e, mais preferivelmente, de cerca de 150 mg a cerca de 400 mg de bicalutamida administrada em um esquema de dosagem de três vezes por semana, duas vezes por semana ou uma vez por semana.

A composição farmacêutica com liberação modificada da pre- sente invenção compreende bicalutamida e excipientes adequados. A com- posição pode demonstrar qualquer tipo de perfil de liberação modificada o qual permitirá uma freqüência de dosagem reduzida. Assim, o perfil de libe- ração modificada de acordo com a invenção pode ser uma liberação contro- lada, liberação reduzida, liberação prolongada, liberação retardada, libera- ção pulsada, liberação dupla, liberação sincronizada, liberação Iocal- específica e outras, incluindo quaisquer combinações das mesmas. Em uma modalidade da invenção, a composição está na forma

de um produto oral com liberação retardada em que, quando de administra- ção, a dose toda de bicalutamida é liberada após um intervalo de tempo pre- determinado, na última parte do trato gastrintestinal. A liberação pode ser "toda de uma vez" ou de uma maneira sustentada. Em uma modalidade da invenção, a composição está na forma

de um produto oral com liberação pulsada, em que parte da dose de bicalu- tamida é liberada de modo substancialmente imediato quando de adminis- tração e a parte restante da dose é liberada após um intervalo de tempo predeterminado.

Em outra modalidade da invenção, a composição está na forma

de um produto oral com liberação pulsada, em que parte da dose de bicalu- tamida é liberada de modo substancialmente imediato quando de adminis- tração e a dose restante é liberada de uma maneira sustentada após um intervalo de tempo predeterminado.

A composição das modalidades acima pode incluir vários excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, diluentes tais como celu- Iose microcristalina, lactose, sacarose, fosfatos de cálcio; desintegrantes, tais como amido, derivados de celulose, gomas, polímeros reticulados e si- milares; aglutinantes, tais como amido, gelatina, açúcares, derivados de ce- lulose, polivinil pirrolidona e similares; lubrificantes, tais como talco, esteara- to de magnésio, dióxido de silício coloidal, polietileno glicol e misturas dos mesmos.

A composição pode ser formulada na forma de grânulos, com- primidos, comprimidos em camadas, minicomprimidos e péletes ou como cápsulas cheias de pó, péletes, minicomprimidos e/ou comprimidos. Os pro- cessos para a preparação dessas composições são bem-conhecidos por aqueles habilitados na técnica e são incluídos aqui por referência.

Em uma modalidade, bicalutamida e excipientes adequados são formulados juntos na forma de grânulos. Os grânulos são comprimidos para formar minicomprimidos de bicalutamida. Eles podem ser opcionalmente revestidos com filme. Esses minicomprimidos liberam bicalutamida de modo substancialmente imediato quando de administração da composição. Os mi- nicomprimidos são, então, revestidos com polímeros adequados os quais modificam a taxa e tempo de liberação de bicalutamida. Esses polímeros geralmente pertencem à categorias tais como celuloses, polímeros de vinil pirrolidona, homopolímeros de óxido de alquileno, polímeros superdesinte- grantes, polímeros de ácido acrílico e gomas de origem vegetal, animal, mi- neral ou sintética.

De preferência, os polímeros retardam a liberação de bicaluta- mida até um intervalo de tempo predeterminado. Preferidos para essa finali- dade são polímeros entéricos, tais como ésteres de celulose e seus deriva- dos, polímeros e copolímeros de vinila, copolímeros de ácido metacrílico sensíveis ao pH, goma-laca, etc. Uns poucos exemplos os quais podem ser usados nas composições da invenção são ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, ftalato de metilcelulose, ftalato de etilhidro- xicelulose, ftalato de acetato de polivinila, acetato de polivinilbutirato, copo- límero de acetato de vinila-anidrido maléico, copolímero de monoéster de estireno-maléico, copolímero de metil acrilato-ácido metacrílico, copolímero de metacrilato-ácido metacrílico-octil acrilato, etc.

Em uma modalidade, uma cápsula de gelatina dura é enchida com os minicomprimidos revestidos, correspondendo à dose total de bicalu- tamida a ser administrada, para formar a composição com liberação retarda- da da invenção.

Em uma modalidade preferida, uma cápsula de gelatina dura é

enchida com uma combinação de minicomprimidos não-revestidos (ou re- vestidos com filme) e revestidos. O número de minicomprimidos não- revestidos e revestidos enchidos depende da quantidade de bicalutamida a ser liberada imediatamente e após um período de tempo predeterminado quando de administração. Cerca de 80 mg a cerca de 600 mg de bicalutami- da são incluídos nos minicomprimidos não-revestidos para liberação imedia- ta e cerca de 60 mg a cerca de 400 mg de bicalutamida são incluídos nos minicomprimidos revestidos para liberação retardada.

Em uma modalidade alternativa, a composição é formulada na forma de um único comprimido, consistindo em um núcleo contendo bicalu- tamida e revestido com um ou mais polímeros os quais modificam a taxa de liberação do fármaco.

Em outra modalidade alternativa, a composição pode ser formu- lada como uma composição de matriz, em que bicalutamida e o polímero adequado são misturados juntos para formar uma matriz a qual modifica a liberação de bicalutamida.

Em ainda outra modalidade, a composição é fornecida como parte de um kit compreendendo agentes para terapia combinada. Outros agentes os quais podem ser incluídos como parte do kit são antiestrogênios, por exemplo, tamoxifeno; inibidores de aromatase, por exemplo, anastrazol; análogos de LH-RH, por exemplo, goserelina; agentes citotóxicos, tal como ciclofosfamida; e quaisquer outros agentes adequados. Em outro aspecto, a composição do kit é administrada diariamente, até um máximo de 4 sema- nas ou até que um estado uniforme seja obtido, como uma dose de carre- gamento, seguido por administração semanal da mesma composição como uma dose de manutenção.

O segundo aspecto da invenção se refere a uma composição

farmacêutica com liberação modificada de bicalutamida. Surpreendentemen- te, descobriu-se que, quando a composição é formulada como uma combi- nação de componentes com liberação imediata e liberação controlada de uma maneira específica, há um aumento substancial nos níveis de bicaluta- mida no plasma. Também descobriu-se, surpreendentemente, que a área sob a curva e os níveis séricos no plasma para bicalutamida administrada usando a composição acima eram maiores quando comparado com uma dose similar sendo fornecida em composição de bicalutamida convencional.

A composição é uma composição oral sólida em que o compo- nente com liberação imediata é formulada como um comprimido não- revestido ou comprimido revestido com filme o qual dispersa para liberar bi- calutamida de modo substancialmente imediato quando de administração oral. O componente com liberação retardada é formulado através de reves- timento do comprimido não-revestido com polímeros os quais retardam a liberação de bicalutamida durante um intervalo de tempo predeterminado. Os polímeros são, de preferência, polímeros entéricos selecionados do gru- po de ésteres de celulose e seus derivados, polímeros e copolímeros de vini- Ia e copolímeros de ácido metacrílico sensíveis ao pH. Tabletes não- revestidos ou revestidos com filme e comprimidos revestidos com liberação imediata são combinados para formar a composição com liberação modifi- cada da invenção.

Essa composição pode ser usada para obter maior eficácia e melhor tratamento de cânceres de próstata avançados, localmente avança- dos, não metastáticos, bem como metastáticos. A dose e o regime de dosa- gem podem ser adequadamente selecionados dependendo das necessida- des e do estado doentio dos pacientes e dependendo se ela é fornecida co- mo parte da terapia combinada ou como monoterapia. Uma modalidade dessa composição a qual demonstra biodispo- nibilidade aperfeiçoada quando comparado com a composição de bicaluta- mida convencional é uma composição farmacêutica com liberação modifica- da de bicalutamida em que a composição é uma composição oral com Iibe- ração pulsada formulada como combinação de componentes com liberação imediata e com liberação retardada compreendendo bicalutamida em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 80% da dose total no componente com liberação imediata e em uma quantidade de cerca de 80% a cerca de 20% da dose total no componente com liberação imediata. Em uma modalidade específica, a composição farmacêutica com

liberação modificada quando submetida ao teste de dissolução em um apa- relho USP do Tipo I usando o método de alteração de pH com fluido gástrico simulado com pH de 1,2, tampão com pH de 4,5 e fluido intestinal simulado com pH de 6,8, libera bicalutamida de acordo com o seguinte perfil de disso- lução; entre 20% e 65% de bicalutamide são liberados em fluido gástrico simulado; entre 40% e 75% são liberados no tampão com pH de 4,5; e não menos do que 60% são liberados no fluido intestinal simulado. O meio de dissolução compreende Iauril sulfato de sódio a 1% e a composição pode ser testada em fluido gástrico simulado durante cerca de 2 horas, em tampão com pH de 4,5 durante cerca de 2 horas e em fluido intestinal simulado du- rante o período de tempo restante. Estudo Clínico:

Um estudo de um pequeno grupo de voluntários foi projetado para avaliar a farmacocinética de administração de uma única dose de com- posição da invenção e compara-la com a farmacocinética de uma dose simi- lar de Casodex® durante um período de tempo de uma semana. Design do Estudo:

Estudo de farmacocinética de rótulo aberto, aleatório, em jejum, com dose única usando o design de estudo paralelo. 12 voluntários huma- nos saudáveis foram usados (6 voluntários para cada grupo). A composição de teste compreendia 250 mg de bicalutamida e foi formulada para liberar parte da dose após um intervalo de tempo predeterminado. A composição de referência era cinco comprimidos Casodex® de 50 mg administrados juntos. Amostragem de sangue foi feita pré-dose e após intervalos de tempo prede- terminados durante uma semana. Os parâmetros farmacocinéticos avaliados foram Cmax, Tmax, AUCt e AUCinf. Resultados:

Os dados de farmacocinética derivados do experimento foram conforme fornecido na Tabela 1 abaixo. Tabela 1

Produto N Obs Parâmetro N Média R 6 Cmax (ng/ml) 6 1774,43 AUCt (ng.h/ml) 6 201978,96 AUCinf (ng.h/ml) 6 325810,62 T 6 Cmax (ng/ml) AUCt (ng.h/ml) AUCinf (ng.h/ml) 6 6 6 1928,17 231661,88 489684,23

Conforme observado a partir da tabela, a AUCinf para o produto de teste é cerca de 1,5 vezes maior do que a AUCinf para o produto de refe- rência, indicando uma absorção e biodisponibilidade aperfeiçoadas obtidas a partir da composição da presente invenção. A absorção aumentada será útil na obtenção mais rápida de níveis em estado uniforme, além de freqüência de dosagem/dosagem reduzida. Para prever e comparar a cinética das composições de teste e

de referência em estado uniforme, os dados do experimento foram alimenta- dos no software Winnonlin®. Os perfis de concentração/tempo no plasma previstos das composições de Teste e de Referência em níveis em estado uniforme são mostrados na figura 1. Conforme pode ser observado a partir da figura, o método e a

composição da invenção resultam em um perfil aperfeiçoado de bicalutamida no plasma quando comparado com o produto de referência. Também, o ní- vel no plasma mantido através de administração uma vez por semana duran- te uma semana pode ser comparável ou maior do que o nível previsto no plasma de administração diária de 50 mg da referência.

Os parâmetros de farmacocinética em estado uniforme foram previstos para os produtos de teste e de referência no 85° dia de dosagem. Os dados são apresentados na Tabela 2 a seguir. Tabela 2

Parâmetro Média dos mínimos quadrados Propor- ção Intervalo de confiança de 90% Teste Referência Mínimo Máximo AUC 0-τ (ng-h/mL) 437704 320207 1,367 0,921 1,813 Cmax (ng/ml_) 3417 2625 1,302 0,972 1,631 Cmin (ng/ml_) 1805 1148 1,572 0,907 2,236 Tmax (ho- ra) 32,8 27,7 1,184 - - TV2 (hora) 131 105 1,251 - - Flutuação (%) 67,9 81,1 0,836 - -

Conforme observado na tabela 2 acima, para todos os parâme-

tros farmacocinéticos em estado uniforme previstos, o produto de teste tinha um valor maior do que o produto de referência e o produto de teste tinha menos flutuação comparado com o produto de referência, indicando melhor absorção e biodisponibilidade e uma meia-vida prolongada para o produto de teste, bem como um potencial por variabilidade reduzido.

Várias modificações do método da invenção podem ser feitas

sem se desviar do espírito ou escopo da invenção. Os exemplos não Iimitati- vos a seguir ilustram uma modalidade da invenção e não deverão ser cons- truídos como limitando o escopo da invenção. Exemplo 1

Tabela 3: Fórmula (comprimido de núcleo):

Sr. N0 Ingrediente Quant. (mg/tab) 1 Bicalutamida 250,00 2 Mono-hidrato de Iactose 188,00 3 Amido glicolato de sódio 35,00 Sr. N0 Ingrediente Quant. (mg/tab) 4 Polivinil pirrolidona 7,50 Água purificada q,s, 6 Amido glicolato de sódio 17,50 7 Estearato de magnésio 2,00 Tabela 4: Fórmula (composição de sub-revestimento): Sr. N0 Ingredientes Quant. (gms/Kg) 1 Hidroxipropil metilcelulose 50,00 2 Polietileno glicol (PEG 6000) 7,50 3 Metanol 628,30 4 Diclorometano 314,20 Tabela 5: Fórmula (composição de revestimento entérico): Sr. N0 Ingredientes Quant. (gms/Kg) 1 Copolímero de ácido metacrílico (copolíme- ro de ácido metacrílico - metil metacrilato (1:2)) 53,85 2 Copolímero de ácido metacrílico (copolíme- ro de ácido metacrílico - metil metacrilato (1:1)) 23,07 3 Citrato de trietila 15,38 4 Acetona 276,92 Álcool isopropílico 553,07 6 Água purificada 39,23 7 Talco 38,46

Bicalutamida, amido glicolato de sódio (porção intra-granular) e mono-hidrato de Iactose foram amassados e misturados nas quantidades mencionadas na Tabela 2 acima. Polivinil pirrolidona dissolvida em uma quantidade suficiente de água purificada foi usada para granular a mistura em pó seco.

A mistura foi seca e peneirada para obter grânulos secos. Os grânulos foram, então, misturados com a quantidade restante de amido gli- colato de sódio e estearato de magnésio. A mistura Iubrificada foi prensada em comprimidos usando extrusoras redondas.

A solução de sub-revestimento foi preparada através de dissolu- ção de PEG 6000 e hidroxipropil metil celulose na mistura de metanol e di- clorometano. Os comprimidos foram revestidos usando a solução de silico- ne, até que um ganho de peso do comprimido de cerca de 2-3% peso/peso foi obtido. Exemplo 2

Tabela 6: Fórmula (comprimido de núcleo):

Sr. Ingrediente Quant. N0 (mg/tab) 1 Bicalutamida 50,00 2 Mono-hidrato de Iactose 37,60 3 Amido glicolato de sódio 7,00 4 Polivinil pirrolidona 1,50 Água purificada q,s, 6 Amido glicolato de sódio 3,50 7 Estearato de magnésio 0,40 Tabela 7: Fórmula (composição de sub-revestimento): Sr. Ingredientes Quant. N0 (gms/Kg) 1 Hidroxipropil metilcelulose 50,00 2 Polietileno glicol (PEG 6000) 7,50 3 Metanol 628,30 4 Diclorometano 314,20 Tabela 8: Fórmula (composição de revestimento entérico) Sr. Ingredientes Quant. N0 (gms/Kg) 1 Copolímero de ácido metacrílico (copolímero 53,85 de ácido metacrílico - metil metacrilato (1:2)) 2 Copolímero de ácido metacrílico (copolímero de ácido metacrílico - metil metacrilato (1:1)) 23,07 3 Citrato de trietila 15,38 4 Acetona 276,92 Álcool isopropílico 553,07 6 Água purificada 39,23 7 Talco 38,46

O processo foi o mesmo conforme no Exemplo 1. Os comprimi- dos correspondendo a uma dose total de 250 mg de bicalutamida (isto é, cinco comprimido revestidos) foram enchidos em cápsulas de gelatina dura vazias.

Exemplo 3

Tabela 9: Fórmula (comprimido de núcleo):

Sr. Ingrediente Quant. N0 (mg/tab) 1 Bicalutamida (Micronizada) 50,00 2 Mono-hidrato de Iactose 61,00 3 Amido glicolato de sódio 11,20 4 Polivinil pirrolidona 2,40 Água purificada q,s, 6 Amido glicolato de sódio 4,60 7 Estearato de magnésio 0,60 Tabela 10: Fórmula (composição de sub-revestimento): Sr. N0 Ingredientes Quant. (gms/Kg) 1 Opadry (pó de revestimento de hipromelose) 100 2 Água purificada q.s. 900 Tabela 11: Fórmula (composição de revestimento entérico) Sr. Ingredientes Quant. N0 (gms/Kg) 1 Copolímero de ácido metacrílico (copolímero de ácido metacrílico - metil metacrilato (1:2)) 53,850 2 Copolímero de ácido metacrílico (copolímero de ácido metacrílico - metil metacrilato (1:1)) 23,078 3 Citrato de trietila 15,386 4 Acetona 276,920 Álcool isopropílico 553,077 6 Água purificada 39,230 7 Talco 38,460

O processo seguido foi o mesmo conforme no Exemplo 1. Três

comprimidos não-revestidos, correspondendo a uma dose total de 150 mg e dois comprimidos revestimentos, correspondendo a uma dose total de 100 mg foram enchidos em uma cápsula de gelatina dura. A composição foi submetida a um estudo de dissolução usando o método de alteração do pH usando tampões com pH de 1,2, 4,5 e 6,8 com Iauril sulfato de sódio a 1% (SLS). O estudo foi realizado em um aparelho USP do Tipo 1. O perfil de dissolução obtido é indicado na figura 2. Exemplo 4

Tabela 12: Fórmula (comprimido de núcleo):

Sr. N0 Ingredientes Quant. (mg/tab) 1 Bicalutamida 350,00 2 Mono-hidrato de Iactose 199,60 3 Polivinil pirrolidona 18,00 4 Amido glicolato de sódio 30,00 Estearato de magnésio 2,40 Tabela 13: Fórmula (composição de sub-revestimento): Sr. N0 Ingredientes Quant. (gms/Kg) 1 Hidroxipropil metil celulose 50,00 2 Polietileno glicol 7,50 3 Metanol 628,30 Sr. N0 Ingredientes Quant. (gms/Kg) 4 Diclorometano 314,20

Tabela 14: Fórmula (composição de revestimento entérico)

Sr. N0 Ingredientes Quant. (gms/Kg) 1 Copolímero de ácido metacrílico (copo- límero de ácido metacrílico - metil me- tacrilato (1:2)) 80,00 2 Copolímero de ácido metacrílico (copo- límero de ácido metacrílico - metil me- tacrilato (1:1)) 6,4 3 Citrato de trietila 16,80 4 Acetona 297,90 Álcool isopropílico 515,60 6 Água purificada 42,40 7 Talco 43,20

O processo de fabricação foi similar àquele no Exemplo 1.

Exemplo 5

Tabela 15: Fórmula (comprimido de núcleo):

Sr. N0 Ingrediente Quant. (mg/tab) 1 Bicalutamida 70,00 2 Mono-hidrato de Iactose 39,92 3 Polivinil pirrolidona 3,60 4 Amido glicolato de sódio 6,00 Estearato de magnésio 0,48 Tabela 16: Fórmula (composição de sub-revestimento): Sr. N0 Ingredientes Quant. (gms/Kg) 1 Hidroxipropil metilcelulose 50,00 2 Polietileno glicol 7,50 3 Metanol 628,30 4 Diclorometano 314,20 Tabela 17: Fórmula (composição de revestimento entérico):

Sr. N0 Ingredientes Quant. (gms/Kg) 1 Copolímero de ácido metacrílico (copolímero de ácido metacrílico - metil metacrilato (1:2)) 80,00 2 Copolímero de ácido metacrílico (copolímero de ácido metacrílico - metil metacrilato (1:1)) 6,4 3 Citrato de trietila 16,80 4 Acetona 297,90 Álcool isopropílico 515,60 6 Água purificada 42,40 7 Talco 43,20

A fórmula e processo foram similares àqueles no Exemplo 1. Os

comprimidos correspondendo a uma dose total de 350 mg de bicalutamida (isto é, cinco comprimidos revestidos) foram enchidos em cápsulas de gela- tina dura vazias.

Exemplo 6

Tabela 18: Fórmula (comprimido de núcleo):

Sr. N0 Ingrediente Quant. (mg/tab) 1 Bicalutamida 50,00 2 Celulose microcristalina 36,10 3 Hidroxipropil metilcelulose 60,00 4 Amido glicolato de sódio 3,50 Estearato de magnésio 0,40 Tabela 19: Fórmula (composição de sub-revestimento): Sr. N0 Ingredientes Quant. (gms/Kg) 1 Hidroxipropil metilcelulose 50,00 2 Polietileno glicol 7,50 3 Metanol 628,30 4 Diclorometano 314,20 Tabela 20: Fórmula (composição de revestimento entérico):

Sr. N0 Ingredientes Quant. (gms/Kg) 1 Copolímero de ácido metacrílico (copolímero de ácido metacrílico - metil metacrilato (1:2)) 80,00 2 Copolímero de ácido metacrílico (copolímero de ácido metacrílico - metil metacrilato (1:1)) 6,4 3 Citrato de trietila 16,80 4 Acetona 297,90 Álcool isopropílico 515,60 6 Água purificada 42,40 7 Talco 43,20

Bicalutamida, celulose microcristalina e hidroxipropil metilcelulo-

se foram amassados e misturados nas quantidades mencionadas na Tabela 18 acima. A mistura foi ainda misturada com amido glicolato de sódio e Iubri- ficada com estearato de magnésio. A mistura Iubrificada foi prensada em comprimidos sobre uma máquina de compressão de comprimidos giratória. Os comprimidos foram sub-revestidos e, então, revestidos entéricos de a- cordo com o procedimento mencionado no Exemplo 1. Os comprimidos cor- respondendo a uma dose total de 250 mg de bicalutamida (isto é, cinco comprimidos revestidos) foram enchidos em cápsulas de gelatina dura vazi- as.

Exemplo 7

Tabela 21: Fórmula (comprimido com liberação imediata):

Sr. Ingrediente Quant. N0 (mg/tab) 1 Bicalutamida 100,00 2 Mono-hidrato de Iactose 75,20 3 Amido glicolato de sódio 14,00 4 Polivinil pirrolidona 3,00 Água purificada q.s. 6 Amido glicolato de sódio 7,00 7 Estearato de magnésio 0,80 Tabela 22: Fórmula (comprimido com liberação sustentada):

Sr. N0 Ingrediente Quant. (mg/tab) 1 Bicalutamida 250,00 2 Celulose microcristalina 180,50 3 Hidroxipropil metilcelulose 300,00 4 Amido glicolato de sódio 17,50 Estearato de magnésio 2,00

Tablete com liberação imediata: bicalutamida, amido glicolato de

sódio (porção intra-granular) e mono-hidrato de Iactose foram amassados e misturados nas quantidades mencionadas na Tabela 20 acima. Polivinil pir- rolidona, dissolvida em uma quantidade suficiente de água purificada, foi usada para granular a mistura em pó seco. A mistura foi seca e peneirada para obter grânulos secos. Os grânulos foram, então, misturados com a quantidade restante de amido glicolato de sódio e estearato de magnésio. A mistura Iubrificada foi comprimida em prensada usando extrusoras redondas de 6 mm.

Tablete com liberação sustentada: bicalutamida, celulose micro- cristalina e hidroxipropil metilcelulose foram amassados e misturados nas quantidades mencionadas na Tabela 22 acima. A mistura foi ainda prensada em comprimidos sobre uma máquina de compressão de comprimidos girató- ria. Os comprimidos foram sub-revestidos e, então, revestidos entéricos de acordo com o procedimento de fabricação mencionado no Exemplo 1. Am- bos os comprimidos do exemplo foram enchidos em uma cápsula de gelatina dura vazia.

Claims (24)

1. Método para a produção de um efeito antiandrogênico em um mamífero que precisa do mesmo compreendendo administração oral ao mamífero de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de bicalutamida em um esquema de dosagem selecionado do grupo de dosagem três vezes por semana, dosagem duas vezes por semana e dosagem uma vez por semana.

2. Método de acordo com a reivindicação 1 compreendendo ad- ministração oral ao mamífero de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de bicalutamida em um esquema de dosagem uma vez por semana.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida- de farmaceuticamente eficaz de bicalutamida oscila de cerca de 150 mg a cerca de 1000 mg.

4. Método para produção de um efeito antiandrogênico em um mamífero que precisa do mesmo compreendendo administração oral ao mamífero de uma composição farmacêutica com liberação modificada de bicalutamida em um esquema de dosagem de uma vez por semana.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a composi- ção farmacêutica com liberação modificada de bicalutamida é administrada como uma monoterapia.

6. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a composi- ção farmacêutica com liberação modificada de bicalutamida é administrada como parte de uma terapia combinada.

7. Composição farmacêutica com liberação modificada de bicalu- tamida para produção de um efeito antiandrogênico em um mamífero que precisa do mesmo, em que a composição é administrada em um esquema de dosagem de uma vez por semana.

8. Composição farmacêutica com liberação modificada de acor- do com a reivindicação 7, compreendendo bicalutamida na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg.

9. Composição farmacêutica com liberação modificada de acor- do com a reivindicação 8, compreendendo bicalutamida na faixa de cerca de 150 mg a cerca de 600 mg.

10. Composição farmacêutica com liberação modificada de a- cordo com a reivindicação 7, formulada na forma de grânulos, comprimidos, comprimidos em camada, minicomprimidos, péletes ou cápsulas.

11. Composição farmacêutica com liberação modificada de a- cordo com a reivindicação 7, em que a liberação modificada é uma liberação controlada, liberação sustentada, liberação prolongada, liberação retardada, liberação pulsada, liberação dupla, liberação sincronizada ou liberação Iocal- específica.

12. Composição farmacêutica com liberação modificada de a- cordo com a reivindicação 11, em que a liberação modificada é liberação retardada ou liberação pulsada.

13. Composição farmacêutica com liberação modificada de a- cordo com a reivindicação 7, em que a composição é uma composição oral com liberação pulsada compreendendo pelo menos um comprimido com liberação imediata e pelo menos um comprimido revestido com polímero de liberação retardada.

14. Composição farmacêutica com liberação modificada de bica- Iutamida administrada em um esquema de dosagem selecionado do grupo de dosagem três vezes por semana, dosagem duas vezes por semana e dosagem uma vez por semana.

15. Kit compreendendo uma composição farmacêutica com libe- ração modificada de bicalutamida para administração oral em um esquema de dosagem de uma vez por semana.

16. Kit de acordo com a reivindicação 15, em que a composição farmacêutica com liberação modificada é administrada uma vez por dia até um máximo de quatro semanas, como uma dose de carregamento, seguido por administração semanal da mesma composição como uma dose de ma- nutenção.

17. Kit de acordo com a reivindicação 15, em que a composição farmacêutica com liberação modificada é administrada uma vez por dia co- mo uma dose de carregamento até que um nível em estado uniforme no plasma de bicalutamida seja obtido, seguido por administração seminal da mesma composição como uma dose de manutenção.

18. Composição farmacêutica com liberação modificada de bica- Iutamida em que a composição é uma composição oral com liberação pulsa- da formulada como uma combinação de um componente com liberação ime- diata e liberação retardada compreendendo bicalutamida em uma quantida- de de cerca de 20% a cerca de 80% da dose total no componente com libe- ração imediata e em uma quantidade de 80% a cerca de 20% da dose total no componente com liberação retardada.

19. Composição farmacêutica com liberação modificada de a- cordo com a reivindicação 18, em que a composição oral com liberação pul- sada compreende pelo menos um comprimido com liberação imediata e pelo menos um comprimido revestido com polímeros com liberação retardada, em que a composição demonstra biodisponibilidade aperfeiçoada quando comparado com uma composição de bicalutamida convencional.

20. Composição farmacêutica com liberação modificada de bica- lutamida tendo biodisponibilidade aperfeiçoada, em que a composição com- preende um ou mais excipientes ou misturas dos mesmos os quais prolon- gam a meia-vida da bicalutamida.

21. Composição farmacêutica com liberação modificada de a- cordo com a reivindicação 20, em que um ou mais excipientes incluem polí- meros que modificam a taxa e tempo de liberação de bicalutamida selecio- nados do grupo de celuloses, polímeros de vinil pirrolidona, homopolímeros de oxido de alquileno, polímeros superdesintegrantes, polímeros de ácido acrílico e gomas de origem vegetal, animal, mineral ou sintética.

22. Composição farmacêutica com liberação modificada de a- cordo com a reivindicação 21, em que os polímeros são polímeros entéricos, tais como ésteres de celulose e seus derivados, polímeros e copolímeros de vinila, copolímeros de ácido metacrílico sensíveis ao pH, goma-laca e simila- res e misturas dos mesmos.

23. Composição farmacêutica com liberação modificada de bica- lutamida a qual libera a bicalutamida de acordo com o seguinte perfil de dis- solução: entre 20% e 65% de bicalutamida são liberados em fluido gástrico simulado; entre 40% e 75% são liberados em tampão com pH de 4,5; e não menos do que 60% são liberados em fluido intestinal simulado; quando tes- tado em um aparelho USP do Tipo I usando o método de alteração de pH com fluido gástrico simulado com pH de 1,2, tampão com pH de 4,5 e fluido intestinal simulado com pH de 6,8 e em que o meio de dissolução compre- ende Iauril sulfato de sódio a 1%.

24. Composição farmacêutica com liberação modificada de a- cordo com a reivindicação 23, em que a teste de dissolução é realizada em fluido gástrico simulado durante cerca de 2 horas, em tampão com pH de 4,5 durante cerca de 2 horas e em fluido intestinal simulado com pH de 6,8 du- rante o período restante.