MX2009000268A - Composicion farmaceutica que contiene bicalutamida y un metodo para su uso. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una formación oral que contiene bicalutamida con un patrón de liberación modificada; la composición es adecuada para ser administrada en un programa de dosificación de tres veces a la semana, dos veces a la semana y una vez a la semana; la composición se usa para producir un efecto antiandrogénico.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE BICALUTAMIDA Y UN METODO PARA SU USO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención pertenece al campo de las ciencias farmacéuticas. Se refiere a métodos y composiciones de bicalutamida, un compuesto antiandrogénico no esteroideo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los andrógenos son compuestos naturales o sintéticos, usualmente hormonas esferoides, que estimulan y controlan el desarrollo y mantenimiento de las características masculinas mediante su unión a los receptores de andrógeno. Al ser esferoides anabólicos, se sabe que estimulan el crecimiento de algunos tejidos como los de la próstata y otros tejidos periféricos, incluyendo células de tumor de próstata primario o metastásico. Los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona ejercen su influencia sobre las funciones celulares uniéndose a los receptores de andrógeno. La alta proporción de respuesta a la "terapia de privación de andrógeno" de primera línea, y la presencia de receptores de andrógeno en las células de tumor de próstata tanto primario como metastásico, apoyan la idea de que el receptor es un mediador importante del desarrollo y crecimiento del cáncer de próstata. Los carcinomas prostéticos son dependientes de andrógeno; por lo tanto, varias estrategias de tratamiento se enfocan en abolir la función de los andrógenos (esto es, la testosterona y la dihidrotestosterona) en el crecimiento del tumor de próstata. Estas estrategias de tratamiento incluyen el uso de análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante ("LHRH") para suprimir la producción testicular de andrógeno (castración química) u orquiectomía (castración quirúrgica) para eliminar la producción de andrógeno. En años recientes una clase de fármacos conocida como antiandrógenos se ha usado para el tratamiento del cáncer de próstata. La actividad biológica de los andrógenos es mediada por la formación de un complejo no covalente de receptor de andrógeno-esteroide. Los antiandrógenos inhiben la formación de este complejo y por lo tanto suprimen la función de los esteroides endógenos en el crecimiento de la próstata dependiente de andrógeno. También se han estudiado en varios casos combinaciones de las estrategias anteriormente mencionadas para evaluar las eficacias relativas y los beneficios de supervivencia. Una combinación de fármacos antiandrogénicos con castración (química o quirúrgica), no solo impide la acción de la testosterona producida por los testículos, sino que también la cantidad pequeña pero importante que es producida por otras glándulas, esto es, las glándulas adrenales. Dicha terapia algunas veces es denominada Bloqueo de Andrógeno Completo o Máximo (CAB o MAB). En la enfermedad avanzada se puede usar una combinación de un análogo de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprolida) (administrado generalmente como implantes o depósitos inyectables de acción prolongada), y un antiandrógeno no esteroideo (por ejemplo, bicalutamida administrada como tabletas orales). Las pruebas clínicas identifican que lo hombres tratados con dicha terapia de combinación pueden vivir más tiempo que los tratados con un análogo de LHRH solo. Algunas veces la terapia de combinación también se puede usar antes de la cirugía o la radioterapia (neoadyuvante) para reducir el tamaño del tumor. La bicalutamida, una acilanilida, es un antiandrógeno no esteroideo; es un antiandrógeno de "segunda generación" que tiene propiedades más ventajosas que los otros antiandrógenos conocidos, como flutamida o nilutamida (véase por ejemplo Schellhammer PF y otros, Urology, 50: 330-6 (1997); y Mcleod DG, Oncologist, 2:18-27 (1997)). El producto disponible comercialmente de AstraZeneca es CASODEX(TM) y su nombre químico es 4-ciano-3-trifluorometil-N-(3-p-fluorofenilsulfonil-2-hidroxi-2-metilpropionil)anilina. El compuesto se ha descrito en patentes como la patente de EE. UU. No. 4636505 y la patente Europea No. 100172. Su actividad antiandrogénica reside casi exclusivamente en la (R)-bicalutamida, con poca o ninguna actividad de (S)-bicalutamida. Se usa a una dosis de 50 mg una vez al día, en combinación con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante o castración quirúrgica para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. También se administra a una dosis de 150 mg una vez al día como monoterapia para el tratamiento del cáncer de próstata temprano (localizado o avanzado localmente) sin metástasis. Tiene una vida media prolongada de aproximadamente 5.8 días, y el tiempo para alcanzar la concentración plasmática pico es de aproximadamente 31 horas. Reportes detallados de la bicalutamida informan que después de la administración diaria de bicalutamida a los pacientes, la relación entre la concentración de estado estable (Css) y la dosis es lineal solo entre 10 mg/d ía y 50 mg/día, se desvía de la linealídad a dosis entre 100 mg y 200 mg por día, y se desvía más de la linealídad a 300 mg/día. Por arriba de 300 mg, especialmente cuando se estudia a una dosis de 450 mg y 600 mg, no se observa mayor incremento en la Css. Esta falta de linealídad y meseta en la Css a dosis más altas se han atribuido a una disminución de la absorción del fármaco y transporte saturable a través del tracto Gl; véase Tyrell CJ y otros, Eur Urol 33:39-53 (1998). El cáncer de próstata más frecuentemente avanza muy lentamente y a menudo muchos pacientes no tienen síntomas, particularmente en las etapas tempranas. La mayoría de los hombres con cáncer de próstata viven con su enfermedad durante muchos años. Por lo tanto es importante considerar su elección cuando se enfrentan a las terapias de privación de andrógeno anteriormente mencionadas. Por ejemplo, véase Nyman y otros, BJU International, 96: 1014 - 1018 (2005), en donde se realizó un estudio Sueco en 1 50 pacientes para investigar su elección entre las tres terapias de privación de andrógeno: bicalutamida, análogo de GnRH y orquiectomia. La mayoría de los hombres prefirieron tabletas orales del antiandrógeno bicalutamida, pero también indicaron insatisfacción; una de las principales razones fue la necesidad de tomar el fármaco todos los días. La bicalutamida se usa frecuentemente durante meses hasta años juntos. Por lo tanto, en dichas situaciones, se hace difícil tomar los medicamentos diariamente y existe la necesidad de una terapia que reduzca la frecuencia de dosificación, aumentando asi la comodidad y cumplimiento del paciente. La solicitud de EE. UU. No. 2004067257 describe dispersiones sólidas de bicalutamida con polímeros entéricos que tienen un pKa de 3 a 6 para aumentar la biodisponibilidad del fármaco, para reducir la variabilidad entre pacientes en las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, o para tratar o reducir el riesgo del cáncer de próstata en un paciente. El paciente tiene que tomar la dosis farmacéutica diariamente. La publicación internacional WO2006069098 describe formulaciones de bicalutamida en nanopartículas, que tienen partículas de bicalutamida con un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm, y que contienen estabilizadores de superficie, que alcanzan un aumento de la biodisponibilidad del fármaco. La publicación enseña composiciones que se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma sólida, liquida o aerosol, o administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, o tópica, etc. La invención se refiere a aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de la bicalutamida. La publicación internacional WO2006076533 describe composiciones de liberación controlada de partículas de acilanilida, particularmente bicalutamida, para usarse en terapia de combinación y que tienen la finalidad de suministrar el ingrediente activo de una manera impulsada o bimodal por administración oral. Las composiciones son de multipartículas, en donde los impulsos subsiguientes se obtienen recubriendo la población de partículas. No se dan detalles de la formulación ni tampoco ejemplos. Las composiciones están destinadas para administración una vez al día. La publicación internacional WO2006090129 se refiere a un método de tratamiento del cáncer de próstata metastásico administrando formulaciones de bicalutamida que suministran concentraciones plasmáticas medias de estado estable de R-bicalutamida de por lo menos 40 ug/ml. Los ejemplos dados en la solicitud se relacionan principalmente con dispersiones sólidas y formulaciones de R-bicalutamida, destinadas para su administración diaria. Anteriormente se ha intentado mejorar la absorción y biodisponibilidad de la bicalutamida a dosis más altas, pero todavía existe la necesidad de desarrollar y proveer una composición de bicalutamida que pueda superar la absorción saturable y proveer una relación lineal entre la concentración de estado estable y la dosis en una amplia escala de dosis, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg. También es deseable tener un método para producir un efecto antiandrogénico en un mamífero, suministrando bicalutamida con una menor frecuencia de dosis y manteniendo sus concentraciones terapéuticamente efectivas durante un periodo prolongado. Para dicho método, aunque la dosis administrada durante un intervalo de dosificación puede ser igual o menor a la dosis total administrada durante el intervalo con la terapia convencional de una vez al día, el método utiliza una dosis de una sola vez más alta que una dosis convencional de una vez al día. Esta dosis puede ser de 1 50 mg o más alta, esto es, más alta que la dosis unitaria de una vez al día. Sin embargo, como se sabe, para altas dosis, la bicalutamida exhibe una cinética no lineal debido posiblemente a su absorción saturable (véase también Kolvenbag y otros, Prostate, 34:61 -72 ( 1998). Por lo tanto, la inclusión de dichas dosis puede resultar en absorción incompleta, llevando a concentraciones de fármaco subóptimas en el plasma. Además, a dosis más altas, se ha informado de una variabilidad alta de la farmacocinética de la bicalutamida entre los pacientes. Por lo tanto, existe la necesidad de un método para producir un efecto antiandrogénico en un mamífero en necesidad del mismo que solucione los anteriores problemas y otros más.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los inventores han encontrado ahora que, contrario a la saturación esperada de la absorción de bicalutamida, es posible administrar bicalutamida a dosis más altas, de modo que las concentraciones plasmáticas terapéuticamente efectivas del fármaco se mantienen en la sangre durante un periodo prolongado. El método y la composición de la presente invención proveen el mantenimiento de la concentración plasmática terapéuticamente efectiva de la bicalutamida durante un periodo prolongado, y por lo tanto permiten reducir la frecuencia de dosificación. Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para producir un efecto antiandrogenico en un mamífero en necesidad del mismo, mediante la administración oral de una cantidad farmacéuticamente efectiva de bicalutamida con una menor frecuencia de dosificación, por ejemplo una dosificación de tres veces a la semana, dos veces a la semana y una vez a la semana. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de producción de un efecto antiandrogénico en un mamífero, administrando por vía oral al mamífero una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada en un programa de dosificación de una vez a la semana. La presente invención provee una composición de administración una vez a la semana que contiene bicalutamida para producir un efecto antiandrogénico en un mamífero. Un aspecto de la presente invención también se refiere a una cantidad farmacéuticamente efectiva de bicalutamida que varía de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, y que es efectiva para el método de la invención. Otro aspecto en la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada que exhibe una mayor biodisponibilidad y un perfil farmacocinético mejorado de la bicalutamida. La composición es una composición de liberación impulsada oral en donde una parte de la dosis de bicalutamida se libera de manera sustancialmente inmediata tras su administración, y la parte restante de la dosis se libera después de un intervalo predeterminado. La porción de liberación inmediata se formula en forma de por lo menos una tableta recubierta con película o no recubierta, y una porción de liberación retardada se formula en forma de por lo menos una tableta recubierta con polímeros de liberación retardada.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra los perfiles de tiempo de la concentración plasmática predicha de composiciones de bicalutamida de prueba y de referencia en valores de estado estable, en comparación con la referencia predicha de 50 mg de bicalutamida administrados diariamente.

La figura 2 muestra el perfil de disolución de una composición ilustrativa de bicalutamida ("prueba") del ejemplo 3.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método, preferiblemente un método oral, para producir un efecto antiandrogénico en un mamífero en necesidad del mismo. El método es provisto por la administración oral a un mamífero de una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada, que se administra en un programa de dosificación de tres veces a la semana, dos veces a la semana, o una vez a la semana. Preferiblemente, la composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada se administra en un programa de dosificación de una vez a la semana. El método de la invención provee un mantenimiento prolongado de concentraciones plasmáticas terapéuticamente efectivas de bicalutamida en el cuerpo. La frecuencia de dosificación se reduce suministrando una composición farmacéutica de liberación modificada que reduce las pérdidas de bicalutamida debido a la saturación de los mecanismos de absorción. Además, el método de la presente invención mejora el cumplimiento del paciente puesto que se evita la inconveniencia de la dosificación diaria. El método también puede reducir la variabilidad entre pacientes.

El término "bicalutamida", como se usa aquí, contempla todas las formas de bicalutamida, tales como la base libre, cualquier sal farmacéuticamente aceptable, ésteres, y solvatos de la misma, así como también el racemato, los isómeros individuales R-bicalutamida y S-bicalutamida y sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y solvatos. Por consiguiente, la bicalutamida se usa en la composición farmacéutica de la presente invención en una escala de cantidades equivalentes de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg de bicalutamida. "Programa de dosificación de tres veces a la semana", como se usa aquí, significa que una dosis de bicalutamida se administra tres veces a la semana, es decir, tres veces durante un periodo de siete días, preferiblemente los mismos tres días de cada periodo semanal. Un programa de dosificación de "dos veces a la semana", como se usa aquí, significa que una dosis de bicalutamida se administra dos veces a la semana, es decir, dos veces durante un periodo de siete días, preferiblemente los mismos dos días de cada periodo semanal. El término programa de dosificación de "una vez a la semana", como se usa aquí, significa que una dosis de bicalutamida se administra una vez a la semana, es decir, una vez durante un periodo de siete días, preferiblemente el mismo día de cada semana. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" de bicalutamida, como se usa aquí, indica una cantidad de bícalutamida que se requiere administrar a un mamífero para obtener un resultado terapéutico deseado, especialmente un efecto antiandrogénico. La dosis utilizada para el propósito anterior será por lo general de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg. "Frecuencia de dosificación reducida", como se usa aquí, significa que la frecuencia de administración de bicalutamida a un mamífero es menor a una vez al día. De esta manera, por ejemplo, la frecuencia puede ser tres veces a la semana, dos veces a la semana o una vez a la semana. En general, el método de la presente invención es aplicable a un mamífero en necesidad de terapia antiandrogénica. Preferiblemente, el mamífero es un paciente humano, preferiblemente masculino, y particularmente un varón que ha sido identificado por padecer trastornos proliferativos, tales como cáncer de próstata, hiperplasia prostética benigna o posiblemente cualquier otro cáncer genitourinario. Un aspecto del método de la presente invención contempla administrar la composición de bicalutamida de la presente invención sola y también en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como antiestrógenos, por ejemplo tamoxifeno; inhibidores de aromatasa, por ejemplo anastrosol; análogos de LH-RH, por ejemplo goserelina; agentes citotóxicos como ciclofosfamida; y cualquier otro agente adecuado. La composición también se puede administrar como un auxiliar con orquiectomía. Otro aspecto del método de la presente invención contempla la administración de una o más dosis de carga de bicalutamida, seguida por la administración de la composición de la invención como una terapia de mantenimiento. Esto permitirá obtener rápidamente concentraciones de estado estable, seguido por su mantenimiento durante el periodo de la terapia. La composición de la invención se administra como una dosis unitaria y la dosis unitaria puede variar de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg de bicalutamida. Preferiblemente varía de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg, de preferencia de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 400 mg de bicalutamida, administrada en un programa de dosificación de tres veces a la semana, dos veces a la semana, o una vez a la semana. La composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención comprende bicalutamida y excipientes adecuados. La composición puede mostrar cualquier tipo de perfil de liberación modificada que permita reducir la frecuencia de dosificación. De esta manera, el perfil de liberación modificada de acuerdo con la invención puede ser una liberación controlada, liberación sostenida, liberación prolongada, liberación retardada, liberación impulsada, liberación doble, liberación cronometrada, liberación específica de sitio y otras, incluyendo cualquier combinación de las mismas. En una modalidad de la invención, la composición está en forma de un producto oral de liberación retardada, en donde tras su administración la dosis completa de bicalutamida es liberada después de un intervalo predeterminado en la parte final del tracto gastrointestinal. La liberación puede ser "todo a la vez" o de una manera sostenida. En una modalidad de la invención, la composición está en forma de un producto oral de liberación impulsada, en donde una parte de la dosis de bicalutamida es liberada de forma sustancialmente inmediata tras su administración, y la parte restante de la dosis es liberada después de un intervalo de tiempo predeterminado. La composición de las modalidades anteriores puede incluir varios excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo diluentes como celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, fosfatos de calcio; desintegrantes como almidón, derivados de celulosa, gomas, polímeros entrelazados y similares; aglutinantes como almidón, gelatina, azúcares, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, etc.; lubricantes como talco, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, polietilenglicol, y mezclas de los mismos. La composición se puede formular en forma de gránulos, tabletas, tabletas estratificadas, minitabletas y pellas, o como cápsulas llenas con polvo, pellas, minitabletas o tabletas. El procedimiento de preparación de estas composiciones es muy conocido y se incluye en la presente como referencia. En una modalidad, la bicalutamida y excipientes adecuados se formulan juntos en forma de gránulos. Los gránulos se comprimen para formar minitabletas de bicalutamida. Opcionalmente se recubren con una película. Estas minitabletas liberan la bicalutamida de forma sustancialmente inmediata tras la administración de la composición. Después, las minitabletas se recubren con polímeros adecuados que modifican la velocidad y tiempo de liberación de la bicalutamida. Generalmente estos polímeros pertenecen a categorías tales como celulosas, polímeros de vinilpirrolidona, homopolímeros de óxido de alquileno, polímeros superdesíntegrantes, polímeros de ácido acrílico y gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintético. Preferiblemente, los polímeros retrasan la liberación de la bicalutamida hasta un intervalo de tiempo predeterminado. Para este fin se prefieren polímeros entéricos, tales como los ésteres de celulosa y sus derivados, polímeros y copolímeros de vinilo, copolímeros de ácido metacrílico sensibles al pH, goma laca, etc. Algunos ejemplos que se pueden usar en las composiciones de la invención son acetatoftalato de celulosa, acetatosuccinato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de etilhidroxicelulosa, acetatoftalato de polivinilo, acetatobutirato de polivinilo, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico, copolímero de acrílato de metilo-ácido metacrílico, copolímero de metacrilato-ácido metacrílico-acrilato de octilo, etc. En una modalidad, una cápsula dura de gelatina se llena con las minitabletas recubiertas, que corresponden a la dosis total de bicalutamida por administrar, para formar la composición de liberación retardada de la invención. En una modalidad preferida, una cápsula dura de gelatina se llena con una combinación de minitabletas no recubiertas (o recubiertas con película) y minitabletas recubiertas. El número de minitabletas recubiertas y no recubíertas con que se llena la cápsula depende de la cantidad de bicalutamida por liberar inmediatamente y después de un periodo predeterminado del tiempo de administración. En las minitabletas no recubiertas para liberación inmediata se incluyen de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 600 mg de bicalutamida, y en las minitabletas recubiertas para liberación retardada se incluyen de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 400 mg de bicalutamida. En una modalidad alternativa, la composición se formula en forma de una sola tableta que consiste en un núcleo que contiene bicalutamida, recubierta con uno o más polímeros que modifican la velocidad de liberación del fármaco. En otra modalidad alternativa, la composición se puede formular como una composición de matriz, en donde la bicalutamida y el polímero adecuado se mezclan entre si para formar una matriz que modifica la liberación de la bicalutamida. En otras modalidades, la composición se da como parte de un equipo de comprende agentes de terapia de combinación. Otros agentes que se pueden incluir como parte del equipo son antiestrógenos, por ejemplo tamoxifeno; inhibidores de aromatasa, por ejemplo anastrosol; análogos de LH-RH, por ejemplo goserelina; agentes citotóxicos como ciclofosfamida; y cualquier otro agente adecuado. En otro aspecto, la composición del equipo se administra diariamente, hasta un máximo de cuatro semanas, o hasta alcanzar un estado estable, como una dosis de carga, seguido por la administración semanal de la misma composición como una dosis de mantenimiento.

El segundo aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada. Se ha encontrado sorprendentemente que cuando la composición se formula como una combinación se componentes de liberación inmediata y liberación retardada de una manera específica, hay un aumento sustancial de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida. También se ha encontrado sorprendentemente que el área bajo la curva y las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, administrada usando la composición anterior, son más altas en comparación con una dosis similar administrada en una composición de bicalutamida convencional. La composición es una composición oral sólida, en donde el componente de liberación inmediata se formula como una tableta no recubierta o una tableta recubierta con película que se dispersa para liberar la bicalutamida de forma sustancialmente inmediata después de su administración oral. El componente de liberación retardada se formula recubriendo la tableta no recubierta con polímeros que retardan la liberación de la bicalutamida durante un intervalo de tiempo predeterminado. Preferiblemente, los polímeros son polímeros entéricos seleccionados del grupo de ésteres de celulosa y sus derivados, polímeros y copolímeros de vinilo, y copolímeros de ácido metacrílico sensibles al pH. Las tabletas no recubiertas o recubiertas con película, y las tabletas recubiertas de liberación retardada, se combinan para formar la composición de liberación modificada de la invención.

Esta composición se puede usar para obtener mayor eficacia y mejor tratamiento del cáncer de próstata avanzado, avanzado localmente no metastático, y también metastásico. La dosis del régimen de dosificación se puede seleccionar adecuadamente dependiendo de las necesidades y estado de enfermedad de los pacientes, y dependiendo de si se administra como parte de una terapia de combinación o como una monoterapia. Una modalidad de esta composición que muestra mayor biodisponibilidad en comparación con una composición convencional de bicalutamida, es una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada que es una composición de liberación impulsada oral formulada como una combinación de componentes de liberación inmediata y liberación retardada, que comprende bicalutamida en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de la dosis total en el componente de liberación inmediata, y en una cantidad de aproximadamente 80% a aproximadamente 20% de la dosis total en el componente de liberación retardada. En una modalidad específica, cuando la composición farmacéutica de liberación modificada se somete a pruebas de disolución usando un aparato USP de tipo I, usando el método de cambio del pH con fluido gástrico simulado de pH 1 .2, amortiguador de pH 4.5 y fluido intestinal simulado de pH 6.8, libera la bicalutamida de acuerdo con el siguiente perfil de disolución: se libera entre 20% y 65% de bicalutamida en el fluido gástrico simulado; se libera entre 40% y 75% en el amortiguador de pH 4.5; y se libera no menos de 60% en fluido intestinal simulado. El medio de disolución comprende 1 % de laurilsulfato de sodio y la composición se puede probar en fluido gástrico simulado durante 2 horas aproximadamente, en un amortiguador de pH 4.5 durante 2 horas aproximadamente, y en el fluido intestinal simulado durante el periodo restante.

Estudio clínico Se diseñó un estudio en un grupo pequeño de voluntarios para evaluar la farmacocinética de la administración de una sola dosis de la composición de la invención, y se comparó con la farmacocinética de una dosis similar de Casodex® durante un periodo de una semana. Diseño del estudio: Estudio farmacocinético aleatorizado abierto de una sola dosis en ayunas, usando un diseño de estudio en paralelo. Se usaron 12 voluntarios humanos sanos (6 voluntarios para cada grupo). La composición de prueba comprendió 250 mg de bicalutamida y se formuló para liberar parte de la dosis inmediatamente después de la administración, y parte de la dosis después de un intervalo de tiempo predeterminado. La composición de referencia fue cinco tabletas de 50 mg de Casodex® administradas juntas. La muestra de sangre se realizó antes de la dosis y después de intervalos de tiempo predeterminados por más de una semana. Los parámetros farmacocinéticas valorados fueron Cmax, Tmax, AUCt y AUCinf.

Resultados Los datos farmacocinéticas derivados de la prueba se dan en el cuadro 1 siguiente: CUADRO 1 Como se observa en el cuadro, el ABCinf para el producto de prueba es aproximadamente 1 .5 veces mayor que el ABCinf para el producto de referencia, indicando un incremento de absorción y biodisponibilidad obtenido con la composición de la presente invención. El incremento de absorción será útil en la acumulación más rápida de concentraciones de estado estable, además de reducir la dosis/frecuencia de dosificación. Para predecir y comparar la cinética de las composiciones de prueba y referencia en estado estable, los datos de la prueba se cargaron en el software Winnonlin®. En la figura 1 se muestran los perfiles de tiempo de concentración plasmática predichos de las composiciones de prueba y de referencia a concentraciones de estado estable. Como puede verse en la figura, el método y la composición de la invención darán como resultado un perfil plasmático mejorado de la bicalutamida en comparación con el producto de referencia. También, la concentración plasmática mantenida con la administración una vez a la semana durante una semana, puede ser comparable o más alta que la concentración plasmática predicha de la administración diaria de 50 mg de la referencia. Los parámetros farmacocinéticos de estado estable se predijeron para los productos de prueba y referencia el día 85 después de la dosificación. Los datos se presentan en el cuadro 2 siguiente.

CUADRO 2 Como puede verse en el cuadro 2 anterior, para todos los parámetros farmacocinéticas de estado estable predichos, el producto de prueba tuvo un valor más alto que el producto de referencia, y el producto de prueba tuvo menos fluctuación en comparación con el producto de referencia, indicando una mejor absorción y biodisponibilidad y una vida media prolongada del producto de prueba, así como también un potencial de variabilidad reducida. Se pueden hacer varias modificaciones del método de la invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran una modalidad de la invención y no se debe considerar que limitan el alcance de la invención.

EJEMPLO 1 CUADRO 3 Fórmula de núcleo de tableta CUADRO 4 Fórmula de composición de sub-recubrimiento No. Ingrediente Cantidad serie (g/kg) 1 Hidroxipropilmetilcelulosa 50.00 2 Polietilenglicol (PEG 6000) 7.50 3 Metanol 628.30 4 Diclorometano 314.20 CUADRO 5 Fórmula de la composición de recubrimiento entérico La bicalutamida, el almidón glicolato de sodio (porción intragranular) y la lactosa monohidratada se tamizaron y se mezclaron en las cantidades indicadas arriba en el cuadro 2. Se usó polivinilpirrolidona disuelta en una cantidad suficiente de agua purificada para granular la mezcla de polvos secos. La mezcla se secó y se tamizó para obtener gránulos secos. Después, los gránulos se mezclaron con la cantidad restante de almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio. La mezcla lubricada se comprimió en tabletas usando punzones redondos. La solución de sub-recubrimiento se preparó disolviendo PEG 6000 e hidroxipropilmetilcelulosa en la mezcla de metanol y diclorometano. Las tabletas se recubrieron usando esta solución hasta obtener una ganancia en peso de tableta de 2-3% aproximadamente.

La dispersión de recubrimiento entérico se preparó mezclando acetona, isopropanol y agua purificada y dispersando en ellos los copolímeros de ácido metacrílico, talco y citrato de trietilo. Las tabletas sub-recubiertas se recubrieron con la solución anterior hasta obtener una ganancia en peso de 10-1 1 %.

EJEMPLO 2 CUADRO 6 Fórmula de núcleo de tableta CUADRO 7 Fórmula de composición de sub-recubrimiento No. Ingrediente Cantidad serie (g/kg) 1 Hidroxipropilmetilcelulosa 50.00 2 Polietilenglicol (PEG 6000) 7.50 3 Metanol 628.30 4 Diclorometano 314.20 CUADRO 8 Fórmula de la composición de recubrimiento entérico El procedimiento fue el mismo del ejemplo 1 . Las tabletas que corresponden a una dosis total de 250 mg de bicalutamida (esto es, cinco tabletas recubiertas), se introdujeron en una cápsula dura de gelatina.

EJEMPLO 3 CUADRO 9 Fórmula de núcleo de tableta No. Ingrediente Cantidad serie (mg/tab) 1 Bicalutamida (micronizada) 50.00 2 Lactosa monohídratada 61 .00 3 Almidón glicolato de sodio 1 1 .20 4 Polivinilpirrolidona 2.40 5 Agua purificada es. 6 Almidón glicolato de sodio 4.60 7 Estearato de magnesio 0.60 CUADRO 10 Fórmula de composición de sub-recubrimiento El procedimiento fue el mismo del ejemplo 1 . Las tabletas no recubiertas que corresponden a una dosis total de 150 mg, y dos tabletas sin recubrir que corresponden a una dosis total de 100 mg, se introdujeron en una cápsula dura de gelatina. La composición se sometió a un estudio de disolución usando el método del cambio del pH, usando amortiguadores de pH 1 .2, 4.5 y 6.8 con laurilsulfato de sodio (SLS) al 1 %. El estudio se efectuó en un aparato USP de tipo I. El perfil de disolución obtenido se indica en la figura 2.

EJEMPLO 4 CUADRO 12 Fórmula de núcleo de tableta No. Ingrediente Cantidad serie (mg/tab) 1 Bicalutamida 350.00 2 Lactosa monohidratada 199.60 3 Polivinilpirrolidona 18.00 4 Almidón glicolato de sodio 30.00 5 Estearato de magnesio 2.40 CUADRO 13 Fórmula de composición de sub-recubrimiento No. Ingrediente Cantidad serie (g/kg) 1 Hidroxipropilmetilcelulosa 50.00 2 Polietilenglicol 7.50 3 Metanol 628.30 4 Diclorometano 314.20 CUADRO 14 Fórmula de la co mposición de recubrimiento entérico El procedimiento de fabricación fue similar al del ejemplo 1 .

EJEMPLO 5 CUADRO 15 Fórmula de núcleo de tableta No. Ingrediente Cantidad serie (mg/tab) 1 Bicalutamida 70.00 2 Lactosa monohidratada 39.92 3 Polívinilpirrolidona 3.60 4 Almidón glícolato de sodio 6.00 5 Estearato de magnesio 0.48 CUADRO 16 Fórmula de composición de sub-recubrimiento La fórmula y el procedimiento fueron similares al ejemplo 1 . Las tabletas que corresponden a una dosis total de 350 mg de bicalutamida (esto es, cinco tabletas recubiertas), se introdujeron en las cubiertas de una cápsula dura de gelatina.

EJEMPLO 6 CUADRO 18 Fórmula de núcleo de tableta No. Ingrediente Cantidad serie (mg/tab) 1 Bicalutamida 50.00 2 Celulosa microcristalina 36.10 3 Hidroxipropilmetilcelulosa 60.00 4 Almidón glicolato de sodio 3.50 5 Estearato de magnesio 0.40 CUADRO 19 Fórmula de composición de sub-recubrimiento No. Ingrediente Cantidad serie (g/kg) 1 Hidroxipropilmetilcelulosa 50.00 2 Polietilenglicol 7.50 3 Metanol 628.30 4 Diclorometano 314.20 CUADRO 20 Fórmula de la composición de recubrimiento entérico La bicalutamida, la celulosa microcristalina y la hidroxipropilmetilcelulosa, se tamizaron y se mezclaron en las cantidades indicadas en el cuadro 18. La mezcla se mezcló con almidón glicolato de sodio y se lubricó con estearato de magnesio. La mezcla lubricada se comprimió en tabletas en una máquina rotativa de compresión de tabletas. Las tabletas se sometieron a un sub-recubrimiento y después a un recubrimiento entérico de acuerdo con el procedimiento de fabricación indicado en el ejemplo 1 . Las tabletas que corresponden a una dosis total de 250 mg de bicalutamida (esto es, cinco tabletas recubiertas), se introdujeron en cubiertas de cápsula dura de gelatina.

EJEMPLO 7 CUADRO 21 Fórmula de tableta de liberación inmediata Tableta de liberación inmediata: La bicalutamida, el almidón glicolato de sodio (porción intragranular) y la lactosa monohidratada se tamizaron y se mezclaron en las cantidades indicadas en el cuadro 20. La polivinilpirrolidona disuelta en una cantidad suficiente de agua purificada se usó para granular la mezcla de polvo seco. Esta mezcla se secó y se tamizó para obtener granulos secos. Entonces estos granulos se mezclaron con la cantidad restante de almidón glicolato de sodio y el estearato de magnesio. La mezcla lubricada se comprimió en tabletas usando punzones redondos de 6 mm. Tableta de liberación sostenida: La bicalutamida, la celulosa microcristalina y la hidroxipropilmetilcelulosa se tamizaron y se mezclaron en las cantidades indicadas en el cuadro 22. Esta mezcla se mezcló con almidón glicolato de sodio y se lubricó con estearato de magnesio. La mezcla lubricada se comprimió en tabletas en una máquina rotativa de compresión de tabletas. Las tabletas se sometieron a un sub-recubrimiento y después a un recubrimiento entérico de acuerdo con el procedimiento de fabricación indicado en el ejemplo 1 . Las dos tabletas de este ejemplo se introdujeron en una cubierta de cápsula dura de gelatina.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- El uso de bicalutamida para preparar un medicamento útil para producir un efecto antiandrogénico en un mamífero, en donde el medicamento está adaptado para ser oralmente administrable en un programa de dosificación seleccionado del grupo de: dosificación tres veces a la semana, dosificación dos veces a la semana, y dosificación una vez a la semana.

2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento está adaptado para ser oralmente administrable al mamífero en un programa de dosificación de una vez a la semana.

3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento comprende bicalutamida en una cantidad que varía de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1000 mg.

4. - El uso de una composición farmacéutica de liberación modificada de bicalutamida para la elaboración de un medicamento útil para producir un efecto antiandrogénico en un mamífero que lo necesita, en donde el medicamento está adaptado para ser oralmente administrable al mamífero en un programa de dosificación de una vez a la semana.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable como una monoterapia.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable como parte de una terapia de combinación. 7 - Una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada para producir un efecto antiandrogénico en un mamífero en necesidad del mismo, en donde la composición está adaptada para ser administrable en un programa de dosificación de una vez a la semana. 8. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque comprende bicalutamida en una escala de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg. 9. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque comprende bicalutamida en una escala de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg. 10. - Una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada adaptada para ser administrable en un programa de dosificación seleccionado del grupo de: dosificación tres veces a la semana, dosificación dos veces a la semana, y dosificación una vez a la semana 1 . - Un equipo que comprende una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada adecuada para administración oral en un programa de dosificación de una vez a la semana. 12. - El equipo de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la composición farmacéutica de liberación modificada está adaptada para ser administrable una vez al día hasta un máximo de cuatro semanas, como dosis de carga, seguido por la administración semanal de la misma composición como dosis de mantenimiento. 13. - El equipo de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la composición farmacéutica de liberación modificada está adaptada para ser administrable una vez al día como dosis de carga hasta alcanzar una concentración plasmática de estado estable de bicalutamida, seguido por la administración semanal de la misma composición como dosis de mantenimiento. 14. - Una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada que es una composición de liberación impulsada oral formulada como una combinación de componentes de liberación inmediata y liberación retardada, que comprende bicalutamida en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de la dosis total en el componente de liberación inmediata, y en una cantidad de aproximadamente 80% a aproximadamente 20% de la dosis total en el componente de liberación retardada. 15. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la composición de liberación impulsada oral comprende por lo menos una tableta de liberación inmediata y por lo menos una tableta recubierta con polímeros de liberación retardada, en donde la composición exhibe biodisponibilidad mejorada en comparación con una composición convencional de bicalutamida. 16. - Una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada que tiene biodisponibilidad mejorada y comprende uno o más excipientes, o mezclas de los mismos, que prolongan la vida media de la bicalutamida. 1

7. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque los excipientes incluyen polímeros que modifican la velocidad y tiempo de liberación de la bicalutamida, seleccionados del grupo de celulosas, polímeros de vinilpirrolidona, homopolímeros de óxido de alquileno, polímeros superdesintegrantes, polímeros de ácido acrílico y gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintético. 1

8. - La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque los polímeros son polímeros entéricos tales como ésteres de celulosa y sus derivados, polímeros y copolímeros de vinilo, copolímeros de ácido metacrílico sensibles al pH, goma laca, etcétera. 1

9. - Una composición farmacéutica de bicalutamida de liberación modificada que libera la bicalutamida de acuerdo con el siguiente perfil de disolución: se libera entre 20% y 65% de bicalutamida en fluido gástrico simulado; se libera entre 40% y 75% en amortiguador de pH 4.5; y se libera no menos de 60% en fluido intestinal simulado, cuando se prueba en el aparato USP de tipo 1 usando el método de cambio de pH, con fluido gástrico simulado de pH 1.2, amortiguador de pH 4.5, y fluido intestinal simulado de pH 6.8, y en donde el medio de disolución comprende 1 % de laurilsulfato de sodio. 20.- La composición farmacéutica de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque las pruebas de disolución se efectúan en fluido gástrico simulado durante 2 horas aproximadamente, en amortiguador de pH 4.5 durante 2 horas aproximadamente, y en fluido intestinal simulado de pH 6.8 durante el periodo restante.