CN101478963A - 包含比卡鲁胺的药物组合物及其用法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有调节释放模式的包含比卡鲁胺的口服制剂。该组合物适于以一周三次、一周两次和一周一次剂量给药方案被给予。该组合物用于产生抗雄激素作用。

Description

包含比卡鲁胺的药物组合物及其用法
技术领域
本发明属于药物学领域。本发明涉及比卡鲁胺(一种非甾体抗雄激素化合物)的方法和组合物。
背景技术
雄激素是天然或合成的化合物，通常是甾族激素，其通过结合于雄激素受体来刺激和控制男性特征的发育和保持。作为同化激素类，已知它们促进某些组织如前列腺和其它周围组织(包括原发性或转移性前列腺肿瘤细胞)的生长。雄激素如睾酮和二氢睾酮通过结合于雄激素受体来发挥其对细胞功能的影响。对一线“雄激素剥夺治疗”的高应答率和在原发性和转移性前列腺肿瘤细胞中雄激素受体的存在支持了这样一种观念：受体是前列腺癌发育和生长的重要介质。
前列腺癌是雄激素依赖性的；因此各种治疗策略集中在消除雄激素(即睾酮和二氢睾酮)在前列腺瘤生长中的作用。这些治疗策略包括使用黄体生成素释放激素(“LHRH”)类似物来抑制睾丸雄激素生成(化学去势)或使用睾丸摘除(手术阉割)以消除雄激素生成。
最近几年中，一类已知为抗雄激素类的药物，被广泛地用于治疗前列腺癌。雄激素的生物活性通过形成非共价的雄激素受体-甾体复合物而被介导。抗雄激素药物抑制这种复合物的形成，并因此取消了内源性甾族化合物在前列腺的雄激素依赖性生长中的作用。
上述策略的组合也在多种病例中进行研究，以计算相对效力和存活益处。抗雄激素药物与阉割(通过化学去势或手术去势)的组合，不仅防止由睾丸产生的睾酮的作用，而且防止由其它腺体即肾上腺产生的少量但是重要的激素。这种疗法有时被称作完全的或最大的雄激素阻断(CAB或MAB)。在晚期疾病中，可以使用LHRH类似物(例如戈舍瑞林、利普安醋酸亮内瑞林)(通常作为长效的可注射植入物或储库形式被给药)和非甾体抗雄激素药物(例如比卡鲁胺，以口服片剂形式被给药)的组合。临床试验鉴定了用这种联合疗法治疗的男性可比用单独的LHRH类似物治疗的男性存活更久。联合疗法有时可在手术或放射疗法(新辅助疗法)之前被使用以减小肿瘤的尺寸。
比卡鲁胺，属于酰基苯胺，是一种非甾体抗雄激素药物，即，“第二代”抗雄激素药物，其比其它已知的抗雄激素如氟他胺或尼鲁米特具有更有利的性质。(例如，参见Schellhammer PF等人，Urology，50：330-6，(1997)；和参见McLeod DG，Oncologist，2：18-27，(1997))。由AstraZeneca销售的产品是CASODEXTM，并且其化学式是4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-对-氟苯基磺酰基-2-羟基-2-甲基丙酰基)苯胺。该化合物已经公开在如美国专利4636505和欧洲专利100172的专利中。其抗雄激素活性几乎仅仅存在于(R)-比卡鲁胺中，如果在(S)-比卡鲁胺中有此活性的话，也是很小的。其以每天一次50mg的剂量与黄体生成素释放激素类似物或手术阉割联合使用，用于治疗晚期前列腺癌。其还以每日一次150毫克的剂量作为单一疗法被使用，用于治疗早期(局部化或局部晚期)的非转移性前列腺癌)。其具有约5.8天的较长的半衰期，并且达到血浆峰浓度的时间为约31小时。
关于比卡鲁胺的报告详细阐述了在每日对患者给药比卡鲁胺之后在稳态浓度(Css)和剂量之间只在10毫克/天到50毫克/天之间的范围内时呈线性关系，其表明在每天100毫克到200毫克之间的剂量下偏离了线性关系，并且在每天300毫克剂量下偏离线性的程度增加。在300毫克以上，特别当在450毫克和600毫克剂量下进行研究时，没有观察到Css的进一步增加。这种在更高剂量下的非线性和在Css中的平稳段已经归因于药物穿过胃肠道的吸收和可饱和的转运降低。参见TyrellCJ等人，Eur Urol 33：39-53，(1998)。
前列腺癌最经常是极其缓慢地发展，并且许多患者特别是在初期通常没有症状。大部分患有前列腺癌的男性患该疾病长达数年。因此，重要的是当面临上述的雄激素剥夺疗法时要考虑他们的选择。例如，参见Nyman等人，BJU International，96：1014-1018，(2005)，其中在瑞典150名患者中进行的研究旨在调查他们对三种雄激素剥夺疗法的选择：比卡鲁胺、GnRH类似物和睾丸摘除。大部分男性更喜欢抗雄激素药物比卡鲁胺的口服片剂，但是他们也表现出不满意；主要原因之一是需要每天服药。比卡鲁胺通常总共使用达数月到数年。因此，在这种情况下，变得难以每天给药，并且需要一种疗法，其降低剂量给药频率，从而提高患者的舒适感和顺从性。
美国申请2004067257公开了比卡鲁胺与肠溶聚合物的固态分散剂，其具有3到6的pKa，用于提高药物的生物利用度，用于降低比卡鲁胺血浆浓度在不同患者之间存在的变化；或用于治疗和/或降低患者前列腺癌的风险。患者不得不每天服用该药物。
国际公报WO2006069098公开了纳米粒子比卡鲁胺制剂，该制剂具有低于约2000纳米有效平均粒度的比卡鲁胺粒子并包含表面稳定剂，其目标是增加药物的生物利用度。该公报教导了该组合物可配制用于非肠道注射(例如静脉内，肌肉内或皮下)，以固体、液体或气雾剂形式口服给药，经阴道，经鼻，经直肠，经眼，局部(粉剂，膏剂或滴剂)，经颊，脑池内，腹膜内或体表给药等等。该发明涉及提高比卡鲁胺的溶解度和生物利用度。
国际公报WO2006076533公开了酰基苯胺粒子特别是比卡鲁胺的控制释放组合物，用于联合疗法中并且该公报声称当口服给药时以脉冲方式或双模方式递送活性成分。该组合物是多粒子形式，其中随后的脉冲通过包覆粒子群而获得。没有给出详细的制剂或任何实施例。该组合物用于每天一次给药。
国际公报WO2006090129涉及一种治疗转移性前列腺癌的方法，该方法包括给药比卡鲁胺制剂，该制剂递送至少40微克/毫升的R-比卡鲁胺的平均稳态血浆水平。在该公报中给出的实施例主要涉及固态分散剂和R-比卡鲁胺制剂，用于每天给药。
早先已经进行了一些努力以试图改善在更高剂量下的比卡鲁胺的吸收和生物利用度，但是仍然需要开发和提供比卡鲁胺的组合物，该组合物可以克服饱和吸收问题并且在约50毫克到600毫克的较宽的剂量范围内在稳态浓度和剂量之间提供线性关系。
还希望获得一种用于在哺乳动物中通过以降低的剂量给药频率提供比卡鲁胺并保持其治疗有效水平达延长时段而产生抗雄激素作用的方法。对于这种方法，尽管在剂量给药间隔期间给予的剂量与通过常规每天一次疗法的间隔期间给予的总剂量相比可能相同或更低，但是该方法与常规的每天一次剂量相比采用了更高的一次用剂量。该剂量可以是150毫克或更高，即，高于每天一次单位剂量。然而，如已知的，对于高剂量，比卡鲁胺可能由于其饱和吸收而显示非线性动力学。(也参见Kolvenbag等人，Prostate，34：61-72，(1998)。因此，这种剂量的包含可导致不完全吸收，导致在血浆中的亚最佳药物水平。另外，在更高剂量下，已经报道了在比卡鲁胺的药代动力学中在不同患者之间存在高的变化性。
因此，本领域需要一种在有需要的哺乳动物中产生抗雄激素作用的方法，该方法解决了以上所述的和其它的问题。
发明概述
本发明人目前已经发现，与比卡鲁胺吸收中预期的饱和相反，有可能在更高剂量下给药比卡鲁胺，从而在体内保持药物的治疗有效血浆水平达延长时段。
本发明的方法和组合物提供了保持比卡鲁胺的治疗有效血浆水平达延长时段，因此，允许降低剂量给药频率。
本发明的一方面涉及通过以降低的剂量给药频率诸如一周三次剂量给药、一周两次剂量给药和一周一次剂量给药口服给药药学有效量的比卡鲁胺而在有需要的哺乳动物中产生抗雄激素作用的方法。
本发明的另一个方面涉及通过以一周一次剂量给药方案对哺乳动物口服给药比卡鲁胺的调节释放药物组合物而在哺乳动物中产生抗雄激素作用的方法。
本发明提供了用于在哺乳动物中产生抗雄激素作用的包含比卡鲁胺的一周一次用组合物。
本发明的一方面还涉及约50毫克到约1000毫克的药学有效量的比卡鲁胺，并且该量对于本发明的方法是有效的。
本发明的另一个方面涉及比卡鲁胺的调节释放药物组合物，其显示出比卡鲁胺的更高的生物利用度和改善的药代动力学模式。该组合物是口服脉冲释放组合物，其中比卡鲁胺剂量的一部分当给药时实质上立即被释放，比卡鲁胺剂量的剩余部分在预定的时间间隔之后被释放。直接释放部分被配制成至少一个无包衣片剂或薄膜包衣片剂的形式，并且延迟释放部分被配制成至少一个用延迟释放聚合物包衣的片剂的形式。
附图说明
图1表示供试的和参考的比卡鲁胺组合物在稳态水平下的预测的血浆浓度-时间曲线，与每天给药50毫克的比卡鲁胺的预测参考值相比。
图2表示得自实施例3的示例性的比卡鲁胺组合物(“供试”)的溶出曲线。
发明详述
本发明涉及用于在有需要的哺乳动物中产生抗雄激素作用的方法，优选口服方法。
该方法如下提供：对哺乳动物口服给药比卡鲁胺的调节释放药物组合物，该组合物以一周三次、一周两次或一周一次的剂量给药方案被给予。
优选地，比卡鲁胺的调节释放药物组合物以一周一次剂量给药方案被给予。
本发明的方法延长了比卡鲁胺在体内的治疗有效血浆水平的保持。通过提供调节释放药物组合物降低了剂量给药频率，该组合物减少了由于吸收饱和机制所导致的比卡鲁胺损失。另外，本发明的方法提供了改善的患者顺从性，因此避免了每天剂量给药的不便。该方法还提供了减少在不同患者之间的变化性。
本文使用的术语“比卡鲁胺”涵盖了比卡鲁胺的所有形式，诸如游离碱，其任何的可药用的盐，酯，溶剂合物以及外消旋物，单个异构体R-比卡鲁胺和S-比卡鲁胺及其可药用的盐、酯和溶剂合物。因此，比卡鲁胺在本发明的药物组合物中在相当于约50毫克到约1000毫克比卡鲁胺的范围内被使用。
本文使用的“一周三次”剂量给药方案是指比卡鲁胺的剂量在一周内被给药三次，即，在七天内被给药三次，优选在每周内的相同的三天被给药。
本文使用的“一周两次”剂量给药方案是指比卡鲁胺的剂量在一周内被给药两次，即，在七天内被给药两次，优选在每周内的相同的两天被给药。
本文使用的“一周一次”剂量给药方案是指比卡鲁胺的剂量在一周内被给药一次，即，在七天内被给药一次，优选在每周内的相同的一天被给药。
本文使用的术语比卡鲁胺的“药学有效量”是指被给药到哺乳动物以实现所需的治疗结果特别是抗雄激素作用所必需的比卡鲁胺的量。用于上述目的的剂量通常为约50毫克到约1000毫克。
本文使用的“降低的剂量给药频率”是指对哺乳动物给药比卡鲁胺的频率低于每天一次。因此，例如，该频率可以是一周三次、一周两次或一周一次。
本发明的方法通常适用于需要抗雄激素治疗的哺乳动物。优选地，哺乳动物是人患者，更优选是男性，并且特别是已经确定为罹患增殖病症如前列腺癌、良性前列腺增生或可能的任何其它泌尿道癌的男性。
本发明的方法的一方面涵盖了给予单独的本发明的比卡鲁胺组合物及其与诸如以下的其它药剂的组合：抗雌激素，如他莫昔芬；芳香化酶抑制剂，如阿那曲唑；LH-RH类似物，如戈舍瑞林；胞毒剂，如环磷酰胺；和任何其它适当的药剂。该组合物也可作为睾丸切除术的助剂被给药。
本发明方法的另一个方面涵盖了给药一个或多个负荷剂量的比卡鲁胺，然后给药本发明的组合物作为维持治疗。这将允许迅速达到稳态水平，然后在治疗时段内维持该稳态水平。
本发明的组合物作为单位剂量被给药，并且该单位剂量可包含约50毫克到约1000毫克的比卡鲁胺。优选地，可为约150毫克到约600毫克，更优选为约150毫克到约400毫克的比卡鲁胺，以一周三次、一周两次或一周一次的剂量给药方案被给予。
本发明的调节释放药物组合物包括比卡鲁胺和适当的赋形剂。该组合物可显示任何类型的允许降低剂量给药频率的调节释放模式。因此，本发明的调节释放模式可以是控制释放，持续释放，延长释放，延迟释放，脉冲释放，双释放，按时释放，定位释放和其它释放模式，包括它们的任何组合。
在本发明的一个实施方案中，该组合物是口服延迟释放产品形式，其中，当给药时，比卡鲁胺的全部剂量在预定时间间隔之后在胃肠道的靠后部分内被释放。该释放可以是“突释(all-at-once)”或者是持续释放的方式。
在本发明的实施方案中，组合物是口服脉冲释放产品的形式，其中，比卡鲁胺剂量的一部分当给药时实质上立即被释放，并且比卡鲁胺剂量的剩余部分在预定时间间隔之后被释放。
在本发明的另一个实施方案中，组合物是口服脉冲释放产品的形式，其中，比卡鲁胺剂量的一部分当给药时实质上立即被释放，并且比卡鲁胺剂量的其余部分在预定时间间隔之后以持续方式被释放。
上述实施方案的组合物可包括各种可药用的赋形剂，例如稀释剂，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、磷酸钙；崩解剂，如淀粉、纤维素衍生物、胶类、交联聚合物等；粘合剂，如淀粉、明胶、糖、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮等；润滑剂，如滑石、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、聚乙二醇及其混合物。
组合物可以被配制成以下形式：颗粒剂，片剂，分层片，迷你片剂和丸剂，或者是填充有粉末、药丸、迷你片和/或片剂的胶囊形式。制备这些组合物的方法是本领域技术人员公知的并且作为参考被包含在本文内。
在一个实施方案中，将比卡鲁胺和适当的赋形剂一起配制成颗粒形式。将颗粒压缩形成比卡鲁胺的迷你片。它们可任选地用薄膜包衣。这些迷你片当给药组合物时实质上立即释放比卡鲁胺。然后，迷你片用适当的调节比卡鲁胺的释放速度和时间的聚合物进行包衣。这些聚合物通常属于诸如以下的类别：纤维素，乙烯基吡咯烷酮聚合物，烯化氧均聚物，超级崩解剂(superdisintegrant)，丙烯酸聚合物，以及植物、动物、矿物或合成来源的胶类。
优选地，聚合物在预置时间间隔之前延迟比卡鲁胺的释放。对于这一目的优选肠溶聚合物，诸如纤维素及其衍生物的酯，乙烯基聚合物和共聚物，pH依赖性甲基丙烯酸共聚物，虫胶等。可被用于本发明组合物中的一些实施例是醋酞纤维素，醋酸琥珀酸纤维素，甲基纤维素酞酸酯，乙羟纤维素酞酸酯，聚乙酸肽酸乙烯酯(polyvinylacetatephtalate)，聚丁酸乙酸乙烯基酯(polyvinylbutyrateacetate)，醋酸乙烯酯-马来酐共聚物，苯乙烯-马来酸单酯共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。
在一个实施方案中，硬明胶胶囊用相当于要给予的比卡鲁胺的总剂量的包衣迷你片填充，以形成本发明的延迟释放组合物。
在优选方案中，硬明胶胶囊用无包衣(或薄膜包衣)的迷你片和有包衣的迷你片的组合填充。无包衣的迷你片和有包衣的迷你片的填充数目根据当给药时要立即释放的和在预定时段后释放的比卡鲁胺的量的不同而异。约80毫克到约600毫克的比卡鲁胺被包含在无包衣的迷你片中用于立即适当，且约60毫克到约400毫克的比卡鲁胺被包含在有包衣的迷你片中用于延迟释放。
在备选的实施方案中，组合物被配制成单一片的形式，其由包含比卡鲁胺的核和一种或多种调节药物释放速度的聚合物包衣组成。
在另一个备选的实施方案中，组合物可被配制成基质组合物，其中比卡鲁胺和适当的聚合物混合在一起形成调节比卡鲁胺释放的基质。
在另一个实施方案中，组合物作为包括用于联合疗法的药剂的药包的一部分被给予。可作为药包的一部分被包含在内的其它药剂是抗雌激素，例如他莫昔芬；芳香化酶抑制剂，例如阿那曲唑；LH-RH类似物，例如戈舍瑞林；胞毒剂，如环磷酰胺；和任何其它适当的药物机。在另一个方面，药包的组合物作为负荷剂量被每天给药，直到最长4周或者达到稳态为止，然后每周给药作为维持剂量的相同组合物。
本发明的第二方面涉及比卡鲁胺的调节释放药物组合物。令人惊讶地发现，当组合物以特定方式被配制成立即释放组分和延迟释放组分的组合时，比卡鲁胺的血浆水平有显著增加。还令人惊讶地发现，使用上述组合物给药比卡鲁胺的曲线下面积和谷血浆水平与以常规的比卡鲁胺组合物提供的类似剂量获得的结果相比更高。
该组合物是固体口服组合物，其中立即释放组分被配制成无包衣的片剂或薄膜包衣的片剂，其当口服给药时分散以实质上立即释放比卡鲁胺。延迟释放组分通过用延迟比卡鲁胺释放达预定时间间隔的聚合物对无包衣的片剂进行包衣而配制。聚合物优选是肠溶聚合物，选自纤维素及其衍生物的酯、乙烯基聚合物和共聚物以及pH依赖性甲基丙烯酸共聚物。无包衣的片剂或薄膜包衣的片剂和延迟释放包衣片剂被组合以形成本发明的调节释放组合物。
该组合物可用于获得对晚期的、局部晚期的、非转移性以及转移性前列腺癌的更高效力和更好治疗。剂量和剂量给药方案可以根据患者的需要和疾病状态以及根据是否作为联合疗法的一部分或作为单一疗法来进行选择。
当与常规的比卡鲁胺组合物相比显示改善的生物利用度的组合物的一个实施方案是比卡鲁胺的调节释放药物组合物，其中，该组合物是口服脉冲释放组合物，其被配制成立即释放组分和延迟释放组分的组合，在立即释放组分中包含总剂量的约20％到约80％的比卡鲁胺且在延迟释放组分中包含总剂量的约80％到约20％的比卡鲁胺。
在具体的实施方案中，调节释放药物组合物当经历USP apparatus I型的溶出试验时，该试验使用pH1.2的人工胃液，pH4.5的缓冲剂和pH6.8的人工肠液的pH改变方法，该调节释放药物组合物根据以下溶出模式释放比卡鲁胺：在人工胃液中释放20％到65％的比卡鲁胺；在pH4.5的缓冲剂中释放40％到75％的比卡鲁胺；和在人工肠液中释放不低于60％的比卡鲁胺。溶出介质包括1％的十二烷基硫酸钠，并且组合物可在人工胃液中测试约2小时，在pH4.5的缓冲剂中测试约2小时，和在人工肠液中测试达剩余时段。
临床研究：
设计了在小组志愿者中进行研究，以评价在一周内，单一剂量给药本发明的组合物的药代动力学，与相似剂量的Casodex
Figure A200780024093D0016143112QIETU
的药代动力学相比较。
研究设计：开放标记、随机、快速的单剂量药代动力学研究，使用平行研究设计。12名健康人志愿者(每组6名志愿者)。供试组合物包括250毫克的比卡鲁胺并且被配制成当给药时立即释放剂量的一部分和在预置时间间隔之后释放剂量的其余部分。参考组合物是五个50毫克的casodexTM片剂，一起给药。在一周内在剂量给药之前和在预定时间间隔之后采血，评价的药代动力学参数是Cmax，Tmax，AUCt和AUCinf。
结果：
得自上述试验的药代动力学数据如下表1中所示：
表1
 
产品 观测个数 参数 N 平均值
参考 6 Cmax(ng/ml)AUCt(ng.hr/ml)AUCinf(ng.hr/ml) 666 1774.43201978.96325810.62
供试 6 Cmax(ng/ml)AUCt(ng.hr/ml)AUCinf(ng.hr/ml) 666 1928.17231661.88489684.23
从表中可知，供试产品的AUCinf是参考产品的AUCinf的约1.5倍，表明从本发明的组合物获得改善的吸收和生物利用度。该增加的吸收除了降低剂量给药频率之外，还可用于更快地建立稳态水平。
为了预测和比较供试组合物和参考组合物在稳态下的动力学，将试验数据代入软件
Figure A200780024093D00171
中，供试组合物和参考组合物在稳态水平下的预测的血浆浓度-时间曲线如图1所示。
从图1可知，本发明的方法和组合物与参考产品相比可获得改善的比卡鲁胺血浆曲线。另外，在一周内，通过一周一次给药保持的血浆水平可与每天给药50毫克参考产品的预测血浆水平相媲美或更高。
预测了在剂量给药的第85天供试产品和参考产品的稳态药代动力学参数。数据如下表2中所示。
表2：
Figure A200780024093D00181
从上面的表2可知，对于所有的预测的稳态药代动力学参数，供试产品比参考产品具有更高的值，并且供试参品比参考产品具有更小的波动，表明供试产品具有更好的吸收和生物利用度以及延长的半衰期，以及可能具有减少的变化性。
可对本发明的方法进行多种修饰而不脱离本发明的精神和范围。以下的非限制性实施例说明了本发明的实施方案而不对本发明的范围构成限制。
实施例1
表3：制剂(核心片)
 
序号 成分 量量(毫克/片)
1 比卡鲁胺 250.00
2 一水合乳糖 188.00
3 淀粉羟乙酸钠 35.00
4 聚乙烯基吡咯烷酮 7.50
5 纯净水 适量
6 淀粉羟乙酸钠 17.50
7 硬脂酸镁 2.00
表4：制剂(底包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 羟丙甲基纤维素 50.00
2 聚乙二醇(PEG 6000) 7.50
3 甲醇 628.30
4 二氯甲烷 314.20
表5：制剂(肠溶包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)) 53.85
2 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)) 23.07
3 柠檬酸三乙酯 15.38
4 丙酮 276.92
5 异丙醇 553.07
6 纯净水 39.23
7 滑石 38.46
比卡鲁胺、淀粉羟乙酸钠(颗粒内部分)和一水合乳糖过筛并以表3所示量混合。将聚乙烯基吡咯烷酮溶解在足够量的纯净水中，用于对干燥粉末混合物造粒。
将混合物干燥并过筛，获得干燥颗粒，然后将颗粒与剩余量的淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合。使用圆形冲模将经过润滑的混合物压缩成片。
底包衣溶液的制备如下：将PEG 6000和羟丙甲基纤维素溶解在甲醇和二氯甲烷的混合物中。使用上述溶液对片剂包衣，直到获得片剂的增重为约2-3％w/w。
肠溶包衣分散液如下制备：将丙酮、异丙醇和纯净水混合，并在其中分散甲基丙烯酸共聚物、滑石和柠檬酸三乙酯。用上述溶液将具有底包衣的片剂进行包衣直到获得增重为10-11％w/w。
实施例2
表6：制剂(核心片)
 
序号 成分 量(毫克/片)
1 比卡鲁胺 50.00
2 一水合乳糖 37.60
3 淀粉羟乙酸钠 7.00
4 聚乙烯基吡咯烷酮 1.50
5 纯净水 适量
6 淀粉羟乙酸钠 3.50
7 硬脂酸镁 0.40
表7：制剂(底包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 羟丙甲基纤维素 50.00
2 聚乙二醇(PEG 6000) 7.50
3 甲醇 628.30
4 二氯甲烷 314.20
表8：制剂(肠溶包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)) 53.85
2 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)) 23.07
3 柠檬酸三乙酯 15.38
4 丙酮 276.92
5 异丙醇 553.07
6 纯净水 39.23
7 滑石 38.46
根据实施例1的相同方法进行。将相当于250毫克总剂量的比卡鲁胺的片剂(即，五个包衣片剂)填充到空的硬明胶胶囊中。
实施例3
表9：制剂(核心片)
 
序号 成分 量(毫克/片)
1 比卡鲁胺(微粉化) 50.00
2 一水合乳糖 61.00
3 淀粉羟乙酸钠 11.20
4 聚乙烯基吡咯烷酮 2.40
5 纯净水 适量
6 淀粉羟乙酸钠 4.60
7 硬脂酸镁 0.60
表10：制剂(底包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 Opadry(羟丙甲基纤维素包衣粉末) 100
2 纯净水，适量 900
表11：制剂(肠溶包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
I 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)) 53.850
2 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)) 23.078
3 柠檬酸三乙 15.386
4 丙酮 276.920
5 异丙醇 553.077
6 纯净水 39.230
7 滑石 38.460
根据实施例1的相同方法进行。将相当于150毫克总剂量的三个无包衣的片剂和相当于100毫克总剂量的两个包衣片剂填充到硬明胶胶囊中。使用pH改变方法，使用含1％十二烷基硫酸钠(SLS)的pH为1.2、4.5和6.8的缓冲剂，对组合物进行溶出研究。该研究在USPapparatus I型中进行。获得的溶出曲线如图2所示。
实施例4
表12：制剂(核心片)
 
序号 成分 量(毫克/片)
1 比卡鲁胺 350.00
2 一水合乳糖 199.60
3 聚乙烯基吡咯烷酮 18.00
4 淀粉羟乙酸钠 30.00
5 硬脂酸镁 2.40
表13：制剂(底包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 羟丙甲基纤维素 50.00
2 聚乙二醇 7.50
3 甲醇 628.30
4 二氯甲烷 314.20
表14：制剂(肠溶包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)) 80.00
2 甲基丙烯酸(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)) 6.4
3 柠檬酸三乙 16.80
4 丙酮 297.90
5 异丙醇 515.60
6 纯净水 42.40
7 滑石 43.20
进行与实施例1相似的制造过程。
实施例5
表15：制剂(核心片)
 
序号 成分 量(毫克/片)
1 比卡鲁胺 70.00
2 一水合乳糖 39.92
3 聚乙烯基吡咯烷酮 3.60
4 淀粉羟乙酸钠 6.00
5 硬脂酸镁 0.48
表16：制剂(底包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 羟丙甲基纤维素 50.00
2 聚乙二醇 7.50
3 甲醇 628.30
4 二氯甲烷 314.20
表17：制剂(肠溶包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)) 80.00
2 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)) 6.4
3 柠檬酸三乙 16.80
4 丙酮 297.90
5 异丙醇 515.60
6 纯净水 42.40
7 滑石 43.20
根据实施例1的相同方法进行配制和制造。将相当于350毫克总剂量的比卡鲁胺的片剂(即，五个包衣片剂)填充到空的硬明胶胶囊壳中。
实施例6
表18：制剂(核心片)
 
序号 成分 量(毫克/片)
1 比卡鲁胺 50.00
2 微晶纤维素 36.10
3 羟丙甲基纤维素 60.00
4 淀粉羟乙酸钠 3.50
5 硬脂酸镁 0.40
表19：制剂(底包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 羟丙甲基纤维素 50.00
2 聚乙二醇 7.50
3 甲醇 628.30
4 二氯甲烷 314.20
表20：制剂(肠溶包衣组合物)
 
序号 成分 量(克/千克)
1 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)) 80.00
2 甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)) 6.4
3 柠檬酸三乙 16.80
4 丙酮 297.90
5 异丙醇 515.60
6 纯净水 42.40
7 滑石 43.20
将表18中所述量的比卡鲁胺、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素过筛并混合。混合物进一步与淀粉羟乙酸钠混合并用硬脂酸镁润滑。将经过润滑的混合物在旋转压片机上压缩成片。根据实施例1所述的过程将片剂涂覆底包衣，然后进行肠溶包衣。将相当于250毫克总剂量的比卡鲁胺的片剂(即，五个包衣片剂)填充到空的硬明胶胶囊壳中。
实施例7
表21：制剂(立即释放片剂)
 
序号 成分 量(毫克/片)
1 比卡鲁胺 100.00
2 一水合乳糖 75.20
3 淀粉羟乙酸钠 14.00
4 聚乙烯基吡咯烷酮 3.00
5 纯净水 适量
6 淀粉羟乙酸钠 7.00
7 硬脂酸镁 0.80
表22：制剂(持续释放片剂)
 
序号 成分 量(毫克/片)
1 比卡鲁胺 250.00
2 微晶纤维素 180.50
3 羟丙甲基纤维素 300.00
4 淀粉羟乙酸钠 17.50
5 硬脂酸镁 2.00
立即释放片剂：将表21中所述量的比卡鲁胺、淀粉羟乙酸钠(颗粒内部分)和一水合乳糖过筛并混合。将聚乙烯基吡咯烷酮溶解在足够量的纯净水中用于对干燥粉末混合物造粒，将混合物干燥并过筛以获得干燥颗粒。然后将颗粒与剩余量的淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合。使用6毫米的圆形冲模将经过润滑的混合物压缩成片。
持续释放片剂：将表22中所述量的比卡鲁胺、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素过筛并混合。混合物进一步与淀粉羟乙酸钠混合并用硬脂酸镁润滑。将经过润滑的混合物在旋转压片机上压缩成片。根据实施例1所述的过程将片剂进行底包衣，然后进行肠溶包衣。将实施例1的两种片剂都填充到空的硬明胶胶囊壳中。

Claims (24)

1.用于在有需要的哺乳动物中产生抗雄激素作用的方法，该方法包括以选自一周三次剂量给药、一周两次剂量给药和一周一次剂量给药的剂量给药方案对哺乳动物口服给药药学有效量的比卡鲁胺。
2.权利要求1的方法，包括以一周一次剂量给药方案对哺乳动物口服给药药学有效量的比卡鲁胺。
3.权利要求1的方法，其中比卡鲁胺的药学有效量是约150毫克到约1000毫克。
4.用于在有需要的哺乳动物中产生抗雄激素作用的方法，该方法包括以一周一次剂量给药方案对哺乳动物口服给药比卡鲁胺的调节释放药物组合物。
5.权利要求4的方法，其中比卡鲁胺的调节释放药物组合物作为单一疗法被给予。
6.权利要求4的方法，其中比卡鲁胺的调节释放药物组合物作为联合疗法的一部分被给予。
7.用于在有需要的哺乳动物中产生抗雄激素作用的比卡鲁胺的调节释放药物组合物，其中组合物以一周一次剂量给药方案被给予。
8.权利要求7的调节释放药物组合物，其包含约50毫克到约1000毫克的比卡鲁胺。
9.权利要求8的调节释放药物组合物，其包含约150毫克到约600毫克的比卡鲁胺。
10.权利要求7的调节释放药物组合物，其被配制成颗粒剂、片剂、分层片、迷你片、丸剂或胶囊的形式。
11.权利要求7的调节释放药物组合物，其中调节释放是控制释放，持续释放，延长释放，延迟释放，脉冲释放，双释放，按时释放或定位释放。
12.权利要求11的调节释放药物组合物，其中调节释放是延迟释放或脉冲释放。
13.权利要求7的调节释放药物组合物，其中组合物是包括至少一个立即释放片剂和至少一个用延迟释放聚合物包衣的片剂的口服脉冲释放组合物。
14.以选自一周三次剂量给药、一周两次剂量给药和一周一次剂量给药的剂量给药方案给予的比卡鲁胺的调节释放药物组合物。
15.药包，其包括用于以一周一次剂量给药方案口服给药的比卡鲁胺的调节释放药物组合物。
16.权利要求15的药包，其中调节释放药物组合物作为负荷剂量每天给药一次直到最长四周为止，然后每周给药作为维持剂量的相同组合物。
17.权利要求15的药包，其中调节释放药物组合物作为负荷剂量每天给药一次直到达到比卡鲁胺的稳态血浆水平为止，然后每周给药作为维持剂量的相同组合物。
18.比卡鲁胺的调节释放药物组合物，其中该组合物是被配制成立即释放组分和延迟释放组分的组合的口服脉冲释放组合物，在立即释放组分中包含总剂量的约20％到约80％的比卡鲁胺并且在延迟释放组分中包含总剂量的约80％到约20％的比卡鲁胺。
19.权利要求18的调节释放药物组合物，其中口服脉冲释放组合物包括至少一个立即释放片剂和至少一个用延迟释放聚合物包衣的片剂，其中该组合物与常规的比卡鲁胺组合物相比具有改善的生物利用度。
20.具有改善的生物利用度的比卡鲁胺的调节释放药物组合物，其中该组合物包括延长比卡鲁胺的半衰期的一种或多种赋形剂或其混合物。
21.权利要求20的调节释放药物组合物，其中一种或多种赋形剂包括调节比卡鲁胺的释放速度和时间的聚合物，该聚合物选自：纤维素，乙烯基吡咯烷酮聚合物，烯化氧均聚物，超级崩解剂，丙烯酸聚合物，以及植物、动物、矿物或合成来源的胶类。
22.权利要求21的调节释放药物组合物，其中聚合物是肠溶聚合物，如纤维素及其衍生物的酯，乙烯基聚合物和共聚物，pH依赖性甲基丙烯酸共聚物，虫胶等。
23.比卡鲁胺的调节释放药物组合物，当在USP apparatus I型中使用pH 1.2的人工胃液、pH 4.5的缓冲剂和pH 6.8的人工肠液的pH改变方法并且其中溶出介质包含1％的十二烷基硫酸钠进行试验时，该组合物根据以下溶出模式释放比卡鲁胺：在人工胃液中释放20％到65％的比卡鲁胺；在pH 4.5的缓冲剂中释放40％到75％的比卡鲁胺；和在人工肠液中释放不低于60％的比卡鲁胺。
24.权利要求23的调节释放药物组合物，其中溶出试验在人工胃液中进行约2小时，在pH 4.5的缓冲剂中进行约2小时，和在pH 6.8的人工肠液中进行剩余时段。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050008691A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Arturo Siles Ortega Bicalutamide compositions
JP2005060302A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法
US20060269596A1 (en) * 2005-01-12 2006-11-30 Gary Liversidge Controlled release compositions comprising an acylanilide

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103860487A (zh) * 2012-12-10 2014-06-18 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种比卡鲁胺片及其制备工艺
CN103860487B (zh) * 2012-12-10 2016-07-06 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种比卡鲁胺片及其制备工艺

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