BRPI0713395A2 - medicamento para aumento da função cognitiva e neuroproteção - Google Patents
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Abstract
MEDICAMENTO PARA AUMENTO DA FUNçãO COGNITIVA E NEUROPROTEçãO. A invenção está relacionada ao uso de 4- cloro-5-{2- [4- (G-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil- amino}-2-metil-3- (2H)piridazinona da Fórmula (I) ou de sais farmaceuticamente aceitáveis desta para a preparação de medicamentos adequados ao aumento da função cognitiva ou à obtenção de efeito neuroprotetor. Os medicamentos que contêm 4 -cloro-5-{2- [4- (6-flúor-1,2-benz [d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil- amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal terapeuticamente aceitável desta podem ser usados para o tratamento ou a prevenção de morte neuronal, declínio mental, esclerose múltipla, Doença de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, alteração da memória, perda de memória, amnésia, acidente vascular cerebral ou para a melhora da função de memória ou da habilidade de aprendizado.
Description
MEDICAMENTO PARA AUMENTO DA FUNÇÃO COGNITIVA E NEUROPROTEÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada ao uso de 4- cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz [d] isoxazol-3-il)piperidina- 1-il] etil-amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I)
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e sais farmaceuticamente aceitáveis desta para a preparação de medicamentos adequados ao aumento da função cognitiva ou que possuem efeito neuroprotetor e métodos de tratamento correspondentes.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il) piperidina-1-il]etil-amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis desta foram revelados pela primeira vez no Pedido de Patente Internacional publicado N0 WO 03/010166 e no Pedido de Patente Húngara N0 P0103063.
Sabe-se da técnica estabelecida que 4-cloro-5-{2-[4- (6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il)piperidina-1-il] etil- amino}-2-metil-3-(2Η)piridazinona da Fórmula (I) é um candidato a fármaco que possui efeito neuroléptico valioso útil no tratamento de psicoses, especialmente esquizofrenia. A expressão "efeito neuroléptico" é entendida de acordo com a técnica estabelecida como o efeito atenuador do fármaco antipsicótico em relação a confusão, delírios, alucinações e excitação psicomotora que resultam de psicoses em pacientes que sofrem desses distúrbios.
Nas últimas décadas, surgiram várias doenças no campo do interesse da pesquisa medicinal que estão associadas à morte neuronal, decadência neuronal crônica, declínio das capacidades mentais ou demência resultantes da progressão do envelhecimento.
Esses distúrbios incluem esclerose múltipla, doença de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, acidente vascular cerebral e morte neuronal em conseqüência de traumas cerebrais ou medulares agudos ou que resultam da exposição de substâncias tóxicas ou em conseqüência de isquemia. Os sintomas característicos dos distúrbios mencionados acima são a diminuição da capacidade de aprendizado, perda de memória e, em alguns casos, o declínio da habilidade mental.
De acordo com a técnica estabelecida, dois tipos de memória são distinguidos. A chamada "memória de curto prazo" caracteriza a retenção da informação por um intervalo de tempo curto que varia de alguns minutos a várias horas. A expressão "memória de longo prazo" refere- se à retenção da informação pelos períodos que variam de horas a anos (Baddley e Warington, J. Verb. Learn. Verb. Behav. 9, 176-179 [1970]; Wright e cols., Science 229, 287- 289 [1985]) .
O processo da transferência de informação da memória de curto prazo para a memória de longo prazo é denominado consolidação.
O processo de recordar a informação da memória de curto ou de longo prazo é denominado retenção.
Embora a amnésia total seja relativamente rara, a incidência dos distúrbios acompanhados por memória confusa ou declínio da memória é crescente. Dezoito milhões de pessoas sofrem de doença de Alzheimer em todo o mundo, e espera-se um aumento significativo no número de pacientes que sofrem dessa doença nos próximos anos (Fletcher, Mol. Med. Today, 3/10 p. 429-434, 1997).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Com base nos fatos acima, o objetivo de nossa pesquisa foi desenvolver medicamentos adequados ao tratamento dos distúrbios e doenças associados à memória confusa e ao declínio da memória, que não estejam relacionados às psicoses.
O objetivo acima é solucionado pela presente invenção.
A presente invenção se baseia no reconhecimento surpreendente de que 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1, 2- benz [d] isoxazol-3-il) piperidina-1-il] etil-amino} -2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta provou ser eficaz na prevenção de morte neuronal resultante de isquemia cerebral global ou na prevenção de lesão neuronal em conseqüência de isquemia cerebral focai em experimentos com modelo animal. Além disso, constatou-se que a risperidona quimicamente similar {3-(2-(4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il) -1- piperidinil)-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona} da Fórmula (II)
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ou outros fármacos antipsicóticos são desprovidos de um efeito desse tipo. Portanto, pode-se concluir que o efeito neuroprotetor acima mencionado não está relacionado ao efeito antipsicótico conhecido do composto da Fórmula (I).
Em função do efeito neuroprotetor atualmente reconhecido, 4-cloro-5-{2- [4- (6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol- 3-il)piperidin-1-il]etil-amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis desta podem ser usados para a melhora de parâmetros comportamentais que resultam de morte neuronal em esclerose múltipla, doença de neurônios motores (ou seja, esclerose lateral amiotrófica, ALS), doença de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Huntington e doença de Parkinson.
Além disso, durante os testes farmacológicos realizados com 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d] isoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil-amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona da Fórmula (I), constatou-se que o composto é eficaz naqueles modelos animais in vivo que são adequados à detecção do aumento da capacidade de aprendizado e dos efeitos funcionais associados aos efeitos de melhora da memória, por exemplo, modelo comportamental de fuga passiva (passive avoidance), modelo de labirinto de oito divisões, e o denominado modelo de reconhecimento de objetos. A técnica estabelecida é omissa em relação ao efeito de aumento da capacidade de aprendizado e aos efeitos de melhora da memória de antipsicóticos, por exemplo, a risperidona quimicamente similar da Fórmula (II).
Os efeitos neuroprotetor e de melhora da memória surpreendentes, além do efeito de melhora do aprendizado de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3- il) piperidin-1-il]etil-amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona, descritos acima se manifestam em indivíduos que não sofrem de psicoses. Portanto, os efeitos mencionados acima são independentes do efeito antipsicótico do composto da Fórmula (I) conhecido na técnica estabelecida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Com base nos efeitos mencionados acima, 4-cloro-5-{2- [4-(6-flúor-1,2-benz [d] isoxazol-3-il)piperidina-1-il] etil- amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis desta são adequados ao tratamento de doenças e distúrbios associados à perda de habilidade de aprendizado, alterações da memória ou declínio mental, por exemplo, condições decorrentes de lesão cerebral ou medular aguda, acidente vascular cerebral, espasmos cerebrais, morte neuronal em conseqüência de traumas cerebrais ou medulares. Além disso, o declínio mental em conseqüência do envelhecimento e o declínio das funções cognitivas resultante do efeito de substâncias tóxicas também podem ser tratados por administração de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d] isoxazol-3-il)piperidin-l-il]etil-amino}-2-metil-3- (2H)piridazinona da Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta.
Na presente descrição, a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" significa os sais preparados por reação de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol- 3-il) piperidin-l-il]etil-amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico atóxico farmaceuticamente adequado. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis são sais do composto da Fórmula (I) , por exemplo, com cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido lático, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulf ônico, ácido metanossulfônico etc.
O efeito neuroprotetor de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor- 1, 2-benz[d]isoxazol-3-il)piperidin-l-il]etil-amino} - 2- metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) foi testado em gerbos por modelo de isquemia cerebral global por oclusão bilateral da artéria carótida e em ratos por modelo de isquemia cerebral focai por meio da oclusão permanente da artéria cerebral central. Risperidona [3-(2-(4-(6-flúor- 1, 2-benz[d] isoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil)-6,7,8,9- tetrahidro-2-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona] da Fórmula (II) foi usada como composto de referência.
Os testes no modelo de isquemia cerebral global foram realizados em machos de gerbos pesando 50-80 g. Durante s cirurgia, os animais foram anestesiados com éter, as artérias carótidas foram liberadas na região paratraqueal por uma incisão ventral na região central. As artérias carótidas foram separadas do tronco nervoso vago-simpático, foram ocluídas por 3 minutos com o uso de uma pinça arterial, e subseqüentemente foram liberadas. A temperatura corporal dos animais foi verificada durante a cirurgia, e foi mantida na faixa normal com o uso de uma lâmpada infravermelha (37,5 ± 0,5°C). A substância de teste 4- cloro-5-{2-[4-(6-flúor-l,2-benz [d]isoxazol-3-il)piperidin- 1-il] etil-amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) e a substância de referência, risperidona da Fórmula (II), foram administradas em uma dose de 0,1 mg/kg por via intraperitoneal 4 5 minutos após a cirurgia.
Quatro dias após a cirurgia, os animais foram anestesiados com a utilização de pentobarbital-Na (60 mg/kg i.p., 10 ml/kg) e os cérebros foram perfundidos com solução salina através do ventrículo esquerdo. A perfusão continuou por mais 30 minutos com o uso de solução de fixação (200 ml/animal). A solução de fixação continha 0,1% de glutaraldeido, 4% de paraformaldeído e 0,2% de ácido picrico em tampão fosfato 0,1 M (pH 7,4). Após a perfusão, os cérebros foram removidos dos crânios e foram armazenados na solução de fixação mencionada acima por pelo menos uma semana a 40C em um refrigerador.
A parte cerebral que contém o hipocampo dorsal foi dissecada em cortes coronais com espessura de 60 μπι com o uso de um micrótomo de congelamento. Os cortes foram lavados quatro vezes por agitação por 30 minutos em tampão fosfato 0,1 M (pH 7,4), e durante esse tempo os cortes cerebrais flutuavam na solução de lavagem.
Subseqüentemente, os cortes cerebrais foram corados com o uso de impregnação de prata. A coloração pelo método de impregnação de prata compreende: (a) imersão da amostra em uma solução preparatória duas vezes por 5 minutos (a solução preparatória compreende solução aquosa de hidróxido de sódio 2% e hidróxido de amônio 0,875%); (b) imersão da amostra em solução de impregnação por 10 minutos (solução de hidróxido de amônio 0,875% e nitrato de prata 0,5% em água), (c) lavagem da amostra duas vezes por 2 minutos e, finalmente, por um minuto na solução de carbonato de sódio 0,5%, e nitrato de amônio 0,01% em etanol aquoso 29,1%; (d) desenvolvimento por um minuto por imersão do corte em uma solução de desenvolvimento (formaldeído 1-1,5% e nitrato de amônio 0,01% em etanol 9,9%), (e) fixação três vezes por três minutos cada em solução de ácido acético 0,5%. Os cortes cerebrais corados foram colocados em tampão fosfato 0,1 M (pH 7,4) e subseqüentemente em gelatina crômica, montados em lâminas e desidratados (secos), tratados com xileno por 10 minutos, e as lamínulas foram afixadas com o uso de adesivo histológico DPX (Fluka).
As lesões neuronais bilaterais na região CA1 do hipocampo foram avaliadas em uma escala de seis pontos da seguinte forma: 0 - sem lesão observada; 1 - 0-10% de lesão neuronal; 2 - 10-30% de lesão neuronal; 3 - 30-50% de lesão neuronal; 4 - 50-70% de lesão neuronal; 5 - 70-90% de lesão neuronal; 6 - 90-100% de lesão neuronal. As pontuações médias medidas no grupo tratado foram expressas na percentagem das pontuações médias observadas no caso dos animais de controle. A avaliação estatística foi realizada pelo teste U não paramétrico de Mann-Whitney. Os resultados estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1
O efeito de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3- il) piperidin-1-il] etil-amino}-2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) e risperidona sobre a lesão neuronal do hipocampo observada na isquemia global produzida por oclusão bilateral da artéria carótida em gerbos
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ρ < 0,01, vs. controle, teste U de Mann-Whitney
Os dados experimentais acima provam que 4-cloro-5-{2- [4- (6-f lúor-1, 2-benz [d] isoxazol-3-il) piperidin-1-il] etil- amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) diminuiu significativamente a proporção da lesão neuronal na região CA1 do hipocampo na dose de 0,1 mg/kg i. ρ. , enquanto risperidona da Fórmula (II) foi ineficaz na mesma dose.
Nos experimentos destinados a estudar o efeito do composto da Fórmula (I) em um modelo de isquemia cerebral focal, foi usado o procedimento de Brint e colaboradores (Brint, S. "Focai brain ischemia in the rat: methods for reproducible neocortical infarction using tandem occlusion of the distai middle cerebral and ipsilateral common carotid arteries" .J. Cereb. Blood Flow Metab. 8: 474- 485,1988).
Machos de ratos SPRD pesando 200 a 220 g foram anestesiados com 60 mg/kg i.p. de pentobarbital e o ramo distal da artéria cerebral central e a artéria carótida no mesmo lado foram ocluídos com o uso de um cautério elétrico. Os compostos de teste e de referência foram administrados por via intraperitoneal 30 minutos após a cirurgia. Quarenta e oito horas após a cirurgia, os ratos foram anestesiados novamente usando 120 mg/kg i.p. de pentobarbital, e os cérebros foram perfundidos através do ventrículo cardíaco esquerdo com 3 ml de solução de cloreto de 2,3,5-trifeniltetrazólio (TTC) 4%. Após uma hora, os cérebros foram removidos, e foram colocados instantaneamente em solução salina gelada por 1-2 minutos.
Subseqüentemente, os cérebros foram colocados em solução de formal ina 8% um a um. Após 24 horas, foram feitos cortes coronais com 1 mm de espessura, e a área do tecido cerebral danificado foi determinada por um sistema computadorizado de registro e análise de imagens. A análise estatística foi realizada por ANOVA e teste de Duncan. Os resultados estão resumidos na Tabela 2 e na Figura 1. Tabela 2
O efeito de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d] isoxazol- 3-il)-piperidin-1-il]etil-amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona e risperidona sobre a isquemia focal permanente em ratos
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*P < 0,01 Com base nos resultados obtidos no modelo de isquemia cerebral focai em ratos, concluiu-se que 4-cloro-5-{2-[4- (6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il] etil- araino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) diminuiu o tamanho do infarto cerebral de forma estatisticamente significativa se administrada na dose de 0,03 mg/kg i.p., enquanto risperidona da Fórmula (II) provou ser ineficaz na mesma faixa de dosagem (0,01-0,3 mg/kg i.p.).
Nos experimentos animais apresentados acima, 4-cloro- 5-{2-[4-(6 - flúor-1,2-benz [d]isoxazol-3-il)piperidin-l-il] etil-amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) evitou a lesão neuronal resultante de isquemia cerebral global e a lesão do tecido cerebral em conseqüência de isquemia cerebral focai. Esses efeitos de 4-cloro-5-{2-[4- (6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il] -etil- amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona da Fórmula (I) são inesperados, uma vez que risperidona da Fórmula (II), que possui efeito similar à atividade antipsicótica conhecida de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il) piperidin-l-il] etil-amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona, não exibe nenhum efeito neuroprotetor.
A influência de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d] isoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil-amino}-2-metil-3- (2H)piridazinona sobre os processos de aprendizado e memória foi investigada em ratos com a utilização de testes de fuga passiva, do labirinto radial de oito divisões e de reconhecimento de objetos.
Os testes de fuga passiva foram realizados em machos de ratos Wistar pesando 200 a 220 g (Charles River, Budapeste). Os animais experimentais foram mantidos em uma sala que possui períodos circadianos de claro-escuro de 12- 12 horas. A luz era ligada às 6 horas da manhã. A umidade relativa da sala era de 60 ± 10%.
Os testes foram realizados em um aparelho do tipo denominado step-through com cinco canais que é adequado para o teste de aprendizado de fuga passiva.
O aparelho compreende duas caixas de plexiglass de 20 χ 20 χ 16 cm. Uma das caixas é transparente, a outra não é transparente, pintada de preto. Há uma parede de separação entre as caixas que possui uma abertura de 7,5 χ 8 cm. A referida abertura pode ser aberta ou fechada por uma fechadura controlada por um computador. A transição do rato de uma caixa para dentro da outra é detectada por duas fileiras de fotocélulas paralelas, e a porta se fecha automaticamente após a transição do animal. O chão da caixa pintada de preto consiste em bastões de aço inoxidável equipados com um circuito elétrico adequado à liberação de um choque elétrico. Há uma lâmpada de 10 W acima da porta no lado claro (transparente) do aparelho.
Os testes foram realizados em dois dias subseqüentes com um intervalo de tempo de 24 horas.
A primeira parte do teste é o chamado período de aquisição, em que o animal é capaz de obter informações específicas características da situação (com a entrada na caixa escura, é liberado um choque elétrico). A segunda parte do teste é o chamado período de retenção. Nesse estágio, a habilidade do animal para recordar as informações que foram coletadas na primeira parte é testada (com a entrada na parte escura, será liberado um choque elétrico e, portanto, é menos traumático ficar no compartimento claro).
No primeiro dia do teste (período de aquisição) , os animais numerados são colocados no compartimento claro do aparelho, enquanto a porta de comunicação está fechada.
Após 30 segundos, a porta é aberta e o animal pode entrar livremente na caixa escura. Ao mesmo tempo, o relógio para a medida da latência da transição era iniciado. A latência da transição é o período de tempo que é decorrido entre a abertura da porta de comunicação e a transição do animal do compartimento claro para o escuro. Quando o animal entrava na caixa escura, o relógio que mede a latência era interrompido. Três segundos após a entrada no compartimento escuro, um choque elétrico de 0,4 mA é liberado por 10 segundos aos animais na forma de um choque na pata. Os animais que pertencem aos grupos de controle absoluto não receberam um choque na pata. Após o choque elétrico, os animais eram imediatamente removidos do aparelho. Um período de 180 segundos era disponível para que os animais entrassem no compartimento escuro. 0 papel do grupo de controle absoluto é demonstrar que o animal é capaz de se lembrar do choque elétrico. Essa é a essência da aquisição.
Durante o teste do segundo dia (retenção) após 24 horas, os animais eram colocados novamente no aparelho. A parte subseqüente do procedimento era idêntica àquela realizada no primeiro dia, com a única diferença de que, exceto para um grupo, nenhum choque elétrico era aplicado aos animais. Da mesma forma que o primeiro dia, eram dados 180 segundos para que os animais entrassem na caixa escura.
Durante os testes dirigidos à determinação do efeito de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il) piperidin-1-il] etil-amino} -2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I), os animais experimentais foram tratados com a substância de teste [composto da Fórmula (I)] e com a substância de referência [risperidona da Fórmula (II)] ou com veículo (metilcelulose 0,4%) no segundo dia, 60 minutos antes da colocação dos animais no aparelho. 0 tratamento foi realizado por via oral, em uma dose de 0,005 mg/kg em um volume de 5 ml/kg.
A avaliação estatística foi realizada com análise de variância em múltiplas vias. As diferenças entre os grupos foram analisadas pelo teste de Duncan.
Os resultados são demonstrados na Tabela 3 e na Figura 2. Com base nos resultados do teste, pode-se concluir que 4-cloro-5-{2 - [4- (6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il) piperidin-1-il] etil-amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona da Fórmula (I) melhorou significativamente a memória em uma dose extremamente baixa, de 0,005 mg/kg. Na mesma dose, risperidona não exibiu nenhum efeito.
Tabela 3
Os efeitos de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol- 3-il) piperidin-l-il]etil-amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona e risperidona no modelo de fuga passiva em ratos
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**: ρ < 0,05 comparado com controle
++: ρ < 0,05 comparado com choque elétrico de 0,4 mA/10 seg
O teste do labirinto radial de oito divisões é adequado ao estudo de processos de aprendizado e memória, e também para o rastreamento de candidatos a fármaco que influenciam esses processos.
O aparelho consiste em um estágio central octogonal (diâmetro de 3 0 cm, altura de 25 cm) e oito divisões de 70 cm de comprimento com 11 cm de altura anexadas ao estágio central e que possuem sua extremidade oposta fechada por um recipiente de ração. A base do labirinto é de aço inoxidável, as paredes e o teto são feitos de plexiglass. Os recipientes de ração são feitos de aço inoxidável.
Durante os estudos, são usados machos de ratos SPRD pesando 24 0 a 250 g. O ciclo de claro-escuro dos animais é de 12-12 horas, e a luz é ligada às 7 da manhã. Os testes foram realizados no ciclo de claro (entre 9 da manhã e 3 da tarde).
Durante o chamado período dietético, os animais ficam parcialmente em jejum, na medida em que a privação de comida é usada para o aprendizado. Portanto, os animais são mantidos em uma dieta que consiste em 2 pedaços de péletes de ração padronizada/dia por uma semana. Após umá semana, o peso corporal dos animais alcança aproximadamente 80 a 85% daquele dos animais alimentados normalmente.
Durante o período de aclimatação, os animais são colocados no labirinto por 10 minutos nos primeiros dois dias. Cada recipiente de ração é preenchido com um pequeno pedaço de biscoito. Os animais só recebem ração após visitarem o labirinto.
Durante o período de aprendizado, que dura 10 a 12 dias, o animal deve aprender a encontrar todos os pedaços de biscoito no labirinto e a evitar entrar naquelas divisões que já foram visitadas. Após passarem cinco minutos no labirinto, os animais retornam às suas gaiolas onde a porção diária de ração é servida.
O objetivo da fase de seleção realizada após a fase de aprendizado é que somente seriam selecionados para participar do experimento aqueles animais que aprenderam a tarefa, ou seja, aqueles animais que erram no máximo uma vez em três tentativas (TE ≤ 1 e ICR ≥ 7, t ≤ 5 minutos). O movimento do animal foi monitorado com o uso de uma câmera de video, que foi montada na sala vizinha.
Durante o teste real, os animais foram divididos em três grupos: C (controle), S (escopolamina) e T (teste). Os animais do grupo C, como controles absolutos, foram tratados i.p. com veiculo (metilcelulose 0,4%, tempo de pré-tratamento de 40 minutos) e por via subcutânea com solvente (solução salina, tempo de pré-tratamento: 30 minutos). Os do Grupo S foram tratados i.p. com veiculo e por via subcutânea com 0,5 mg/kg de escopolamina. 0 teste só pode ser avaliado quando o desempenho dos animais do Grupo S é significativamente pior do que os do Grupo C. Os animais do Grupo T foram tratados por via intraperitoneal com uma dose de 0,01 mg/kg de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-l,2- benz[d] isoxazol-3-il)piperidin-l-il]etil-amino}-2-metil-3- (2H)piridazinona ou 0,01 mg/kg de risperidona, respectivamente, e com uma de 0,5 mg/kg dose de escopolamina por via subcutânea.
Durante o teste, os animais foram colocados no labirinto individualmente, e seu movimento foi monitorado com o uso de uma câmera de vídeo. Quando os animais completavam sua tarefa, eles eram removidos do labirinto.
A avaliação dos resultados compreendia a determinação das seguintes variáveis: número de respostas corretas iniciais; número de erros totais (erro TE); número de divisões em que foram entradas em várias ocasiões (erro WM) , número de divisões em que não foram entradas (erro RM) , número de divisões entradas antes do primeiro erro (ICR). O erro da memória de trabalho (WM) indica que a memória de trabalho do animal está danificada, já que o animal não consegue se lembrar da entrada da divisão específica. O erro RM indica o dano da memória de referência, já que o animal não consegue recordar quais as divisões em que ele deve entrar (no presente teste, todas elas).
A avaliação estatística foi realizada por análise de variância. As diferenças entre os grupos foram determinadas pelo teste de Duncan.
Com base nos resultados do teste resumidos na Tabela 4, pode-se concluir que 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-l,2- benz [d] isoxazol-3 -il) piperidin-1-il] etil-amino}-2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) evitou significativamente a degradação da memória decorrente do tratamento com escopolamina em todos os três parâmetros estudados quando administrada na dose de 0,01 mg/kg por via intraperitoneal. Na mesma dosagem, o neuroléptico risperidona não apresentou nenhum efeito significativo.
Tabela 4
O efeito de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3- il)piperidin-1-il]etil-amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona e risperidona sobre o déficit de memória induzido por escopolamina em um modelo de labirinto com oito divisões em ratos
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ρ < 0,01 quando comparado com o controle
++ ρ < 0,01, + ρ < 0,05 quando comparado com os do Grupo S
ICR: número de respostas corretas iniciais
WME: número de erros da memória de trabalho
TE: número de erros totais
O teste de reconhecimento de objetos em ratos se baseia na observação de que, quando os animais se encontram com um ambiente desconhecido, eles vasculham o local e descobrem a área disponível. Eles agem de forma similar no caso de objetos desconhecidos dispostos dentro de sua área.
No presente arranjo experimental, um dia antes do real dia de teste, os animais são colocados em uma caixa onde têm dois minutos para se familiarizar com o ambiente. No primeiro dia do experimento, dois objetos idênticos (no presente arranjo, a garrafa plástica de lavagem e uma garrafa de vidro), são colocados na caixa e é determinada a duração do tempo que os animais gastam durante o exame dos dois objetos. A duração do período de teste é de 4-5 minutos. A diferença entre os períodos de tempo gastos com o exame de cada objeto é o chamado índice de discriminação.
No Segundo dia (24 horas após o primeiro período de teste) do experimento, dois objetos diferentes são colocados na caixa, dentre os quais um é conhecido para os animais e o outro é desconhecido.
No grupo de controle, o índice de discriminação não difere significativamente, o que significa que os animais não conseguem se lembrar do objeto com o qual se familiarizaram no primeiro dia. Quando um fármaco de melhora da memória é administrado aos animais no primeiro dia (por exemplo, por via oral, 60 minutos antes do teste), os animais são capazes de se lembrar dos objetos já conhecidos, e o índice de discriminação aumenta em favor do objeto desconhecido.
Verificou-se que 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1, 2- benz [d] isoxazol-3-il) piperidin-1-il] etil-amino} -2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) aumentou significativamente as funções de memória, mesmo em doses extremamente baixas de 0,01 mg/kg (Tabela 5).
Tabela 5
O efeito de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-l,2-benz [d]isoxazol-3- il) piperidin-l-il] etil-amino} -2-metil-3- (211) piridazinona da Fórmula (I) no modelo de reconhecimento de objetos
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ρ < 0,05 quando comparado com o dia 1
Em resumo, a presente invenção se baseia no reconhecimento surpreendente de que 4-cloro-5-{2-[4-(6- flúor-1, 2-benz [d] isoxazol-3-il)piperidin-1-il] etil-amino}- 2-metil-3- (2H)piridazinona da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis desta possuem efeito neuroprotetor significativo, na medida em que os referidos compostos são adequados à prevenção da morte neuronal na região CAl do hipocampo que resulta da isquemia cerebral global em conseqüência da oclusão de artérias carótidas em gerbos, e que os referidos compostos diminuíram significativamente as lesões cerebrais resultantes de isquemia focai em ratos.
Além disso, foi descoberto inesperadamente que 4- cloro-5- {2- [4- (6-flúor-1, 2-benz [d] isoxazol-3 - il) piperidin- 1-il] etil-amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis desta exibem efeitos favoráveis na melhora dos processos de aprendizado e de memória. Portanto, concluiu-se que 4- cloro-5 - {2 - [4 - (6-flúor-1, 2-benz [d] isoxazol-3 - il) piperidin- 1-il] etil-amino}-2-metil-3 - (2H) piridazinona da Fórmula (I) pode ser usada terapeuticamente com vantagens em lesão neuronal aguda cerebral ou medular de origem isquêmica ou traumática, incluindo, sem limitação, diferentes formas de acidente vascular cerebral, espasmos cerebrais, vasoconstricção cerebral, lesões cranianas ou medulares em conseqüência de um acidente, doenças neurodegenerativas crônicas, incluindo doença de neurônios motores (ALS), esclerose múltipla, doença de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Huntington, doença de Parkinson e em qualquer doença, distúrbio ou estado no qual os neurônios ou uma parte destes sejam danificados ou destruídos para a diminuição da taxa de morte neuronal e, dessa forma, diminuição da taxa de progressão da doença.
Além disso, 4-cloro-5-{2-[4-(6-flüor-1,2-benz[d] isoxazol-3-il) piperidin-1-il] etil-amino}-2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) e sais f armaceuticamente aceitáveis desta são adequados ao tratamento e/ou à prevenção de doenças, distúrbios ou estados nos quais as funções de aprendizado ou de memória estejam danificadas ou haja um risco dessa danificação.
Essas doenças são doença de Alzheimer, doença de Korsakoff, síndrome de Huntington e doença de Parkinson, além do declínio mental em conseqüência do envelhecimento, demência de origem cerebrovascular ou perdas de funções cognitivas resultante da exposição a substâncias tóxicas.
O efeito acima mencionado não decorre da atividade antipsicótica de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d] isoxazol-3-il) piperidin-1-il] etil-amino} -2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) conhecida na técnica estabelecida, na medida em que o composto de referência risperidona da Fórmula (II) também possui atividade antipsicótica, mas é desprovido dos efeitos neuroprotetores e de aumento da cognição mencionados acima.
De acordo com o aspecto da presente invenção, é fornecido um método para uso de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor- 1, 2-benz[d]isoxazol-3-il)piperidin-l-il]etil-amino}-2- metil-3-(2H) piridazinona da Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta para a obtenção de um efeito neuroprotetor ou para influenciar as funções cognitivas. O uso do composto da Fórmula (I) é normalmente obtido por meio de medicamentos, por administração de medicamentos que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3- il) piperidin-l-il] etil-amino} -2-metil-3- (2H) piridazinona ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta a um paciente que necessita deste tratamento.
A determinação da dose real de 4-cloro-5- {2- [4- (6- flúor-1, 2-benz [d] isoxazol-3-il) piperidin-l-il] etil-amino}- 2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta é tarefa de um médico.
A dose diária comum do composto da Fórmula (I) é de 0,01-300 mg/kg, que depende, por exemplo, do tipo, qualidade e gravidade da doença curada, da idade, do sexo, do estado fisiológico do paciente, de outros tratamentos e do método de administração.
Um aspecto adicional da presente invenção é o uso de 4-cloro-5 -{2 -[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il) piperidin-1-il] etil-amino} -2-metil-3 - (2H) piridazinona da Fórmula (I) e de sais farmaceuticamente aceitáveis desta para a preparação de um medicamento útil para influenciar a função cognitiva ou para fornecer um efeito neuroprotetor.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, são fornecidos medicamentos que contêm 4-cloro-5- {2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il)piperidin-1- il] etil-amino} -2-metil-3 - (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e um veículo farmaceuticamente aceitável em uma mistura, opcionalmente com um ou mais agentes farmacêuticos auxiliares conhecidos de acordo com a técnica estabelecida.
O teor do ingrediente ativo no medicamento de acordo com a presente invenção é normalmente entre 0,1-95 por cento por peso, de preferência 1 a 50 por cento por peso e, mais vantajosamente, entre 5 e 30 por cento por peso.
Os medicamentos de acordo com a presente invenção podem ser administrados oralmente. Medicamentos orais podem ser apresentados na forma de pós, comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, microcápsulas, grânulos, drágeas, tabletes, soluções ou emulsões. Outros tipos dos medicamentos de acordo com a presente invenção são adequados à administração parenteral, por exemplo, injeções adequadas, injeções intravenosas, subcutâneas ou intraperitoneais, ou infusões. Tipos diferentes do medicamento de acordo com a presente invenção devem ser administrados por via retal (por exemplo, supositórios), transdérmica (por exemplo, emplastros), na forma de implantes ou localmente (por exemplo, cremes, pomadas ou emplastros). Os medicamentos sólidos, semi- sólidos ou líquidos de acordo com a presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica estabelecida.
Medicamentos adequados à administração oral de acordo com a presente invenção contêm o ingrediente ativo 4-cloro- 5-{2-[4-(6-flúor-l,2-benz [d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il] etil-amino}-2-metil-3-(2H)-piridazinona da Fórmula (I) ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável desta, juntamente com veículo ou agente de preenchimento (por exemplo, lactose, glicose, amido, fosfato de cálcio, celulose microcristalina), aglutinante (por exemplo, gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona), agentes de desintegração (por exemplo, croscarmelose, carboximetil celulose sódica, crospovidona), auxiliares ma formação de comprimidos (por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, ácido silícico, dióxido de silício) ou tensoativos (por exemplo, lauril sulfato de sódio).
Medicamentos adequados ã administração oral que contêm 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-l,2-benz[d]isoxazol-3-il) piperidin-l-il] etil-amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta apresentados na forma líquida podem ser uma solução, xarope, suspensões ou emulsões, e podem conter agentes que auxiliam na suspensão (por exemplo, gelatina, carboximetil celulose), solventes (por exemplo, água, óleos, glicerol, propileno glicol, etanol), tampões (por exemplo, tampões de acetato, fosfato ou citrato) e agentes estabilizantes (por exemplo, metil-4-hidróxi-benzoato).
Medicamentos parenterais que contêm 4-cloro-5-{2-[4- (6-flúor-l,2-benz [d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil- amino} -2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta como ingrediente ativo são soluções isotônicas estéreis, que podem conter, além do solvente, tampões e agentes estabilizantes.
Medicamentos semi-sólidos que contêm 4-cloro-5-{2-[4- (6- flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il)piperidin-l-il]etil- amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta contêm o ingrediente ativo disperso homogeneamente na base da preparação (por exemplo, polietileno glicol, manteiga de cacau).
Os medicamentos de acordo com a presente invenção que contêm 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3-il) piperidin-l-il]etil-amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta podem ser preparados de acordo com os métodos da tecnologia farmacêutica conhecidos na técnica estabelecida. 0 ingrediente ativo é misturado com veículos sólidos ou líquidos e agentes auxiliares homogeneamente, e transformado em uma forma de dosagem farmacêutica. Veículos e materiais auxiliares adequados, além de processos adequados, são revelados na técnica estabelecida ("Remington1S Pharmaceutical Sciences", 18a edição, Mack Publishing Co., Easton, EUA, 1990).
Medicamentos que contêm 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2- benz[d] isoxazol-3-il)piperidin-l-il]etil-amino}-2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta contêm o ingrediente ativo em uma forma de dosagem unitária.
Um objetivo adicional da presente invenção é um processo para influenciar a função cognitiva ou fornecer efeito neuroprotetor por administração ao paciente que necessita desse tratamento de 4-cloro-5 -{2-[4-(6-flúor- 1, 2-benz[d]isoxazol-3-il)piperidin-l-il]etil-amino}-2- metil-3-(2H)piridazinona ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável desta em uma quantidade terapeuticamente eficiente.
Claims (14)
1. Uso de 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d] isoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil-amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamentos neuroprotetores.
2. Uso de 4-Cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d] isoxazol-3 - il) piperidin-l-il] etil-amino} -2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal f armaceuticamente aceitável desta, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento adequado para influenciar a memória ou a habilidade de aprendizado.
3. Uso de 4-Cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2- benz [d] isoxazol-3-il) piperidin-1-il] etil-amino} - 2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento adequado ao tratamento ou ã prevenção de morte neuronal, declínio mental, esclerose múltipla, doença de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson ou acidente vascular cerebral.
4. Uso de 4-Cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2- benz [d] isoxazol-3-il) piperidin-l-il] etil-amino} - 2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento adequado à melhora da memória, ao tratamento ou à prevenção de perda de memória, alterações da memória ou amnésia.
5. Medicamento neuroprotetor caracterizado por compreender 4-cloro-5-{2- [4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3- il) piperidin-l-il] etil-amino} -2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável desta e um ou mais veículos e/ou agente auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
6. Medicamento adequado ao tratamento de morte neuronal, declínio mental, esclerose múltipla, Doença de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson ou acidente vascular cerebral, caracterizado pelo fato de que compreende 4- cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3- il) piperidin-l-il] etil-amino} -2-metil-3- (2H) -piridazinona da Fórmula (I) e um ou mais veículos ou agentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
7. Medicamento adequado à melhora da memória ou da habilidade de aprendizado, caracterizado pelo fato de que compreende 4-cloro-5-{2- [4-(6-flúor-1,2-benz[d]isoxazol-3- il) piperidin-l-il] etil-amino} - 2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal de adição ácida desta como ingrediente ativo, e um ou mais veículos e/ou agentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
8. Medicamento adequado à melhora da memória ou à prevenção ou ao tratamento de perda de memória, de alterações da memória ou amnésia, caracterizado pelo fato de que compreende 4-cloro-5-{2-[4-(6-flúor-1, 2- benz [d] isoxazol-3-il) piperidin-l-il] etil-amino} -2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em mistura com um veículo e/ou agente auxiliar farmaceuticamente aceitável.
9. Processo para a fabricação de um medicamento de qualquer uma das reivindicações 5, 6, 7 ou 8, caracterizado por compreender a mistura de 4-cloro-5- {2- [4- (6-flúor-1, 2- benz [d] isoxazol-3 -il) piperidin-l-il] etil-amino} - 2- metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta com uma quantidade apropriada de um veículo farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente, com outros agentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, e a transformação da mistura assim obtida em uma forma de dosagem farmacêutica.
10. Uso de 4-Cloro-5 -{2 -[4 -(6 - flúor-1, 2 - benz [d] isoxazol-3-il) piperidin-l-il] etil-amino} -2-metil-3- (2H) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, caracterizado pelo fato de ser na prevenção ou tratamento de morte neuronal, declínio mental, esclerose múltipla, Doença de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson ou acidente vascular cerebral.
11. Uso de 4-Cloro-5-(2-[4-(6-flúor-l,2- benz[d] isoxazol-3-il) piperidin-l-il]etil-amino}-2-metil-3- (2Η) piridazinona da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, caracterizado pelo fato de ser no aumento da habilidade de aprendizado ou na melhora da memória ou para a prevenção ou tratamento de perda de memória, alteração da memória ou amnésia.
12. Método para o tratamento de morte neuronal, declínio mental, esclerose múltipla, Doença de Creutzfeldt- Jacob, síndrome de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson ou acidente vascular cerebral, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a uma pessoa que necessita desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-cloro-5-{2- [4- (6-flúor-l, 2-benz [d] isoxazol-3-il) piperidin-l-il] etil- amino}-2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta.
13. Método para a melhora da memória ou no tratamento ou prevenção de perda de memória, alteração da memória ou amnésia, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a uma pessoa que necessita desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente aceitável de 4-cloro-5- {2- [4- (6-flúor-l, 2-benz [d] isoxazol-3-il) piperidin-l- il] etil-amino}-2-metil-3-(2H) piridazinona da Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta.
14. Método para o aumento da habilidade de aprendizado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a uma pessoa que necessita desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-cloro-5-(2- [4- (6-flúor-l, 2-benz [d] isoxazol-3-il) piperidin-l-il] etil- amino} -2-metil-3-(2H)piridazinona da Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável desta.
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