CN101516373A - 用于增强认知功能和神经保护的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的4－氯－5－{2－[4－(6－氟－1，2－苯并[d]异噁唑－3－基)哌啶－1－基]乙基－氨基}－2－甲基－3－(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐用于制备适于改善认知功能或者获得神经保护作用的药物的用途。含有式(I)的4－氯－5－{2－[4－(6－氟－1，2－苯并[d]异噁唑－3－基)哌啶－1－基]乙基－氨基}－2－甲基－3－(2H)哒嗪酮或其治疗上可接受的盐的药物可以用于治疗或预防神经元死亡、智力衰退、多发性硬化、克罗伊茨费尔特－雅各布病、亨廷顿综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病、记忆障碍、记忆丧失、遗忘症、中风或用于改善记忆功能或学习能力。
Description
发明领域
本发明涉及式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮及其药学上可接受的盐用于制备适于增强认知功能或具有神经保护作用的药物的用途以及相应的治疗方法。
技术背景
公布的国际专利申请No.WO03/010166和匈牙利专利申请No.PO103063中首次公开了式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮及其药学上可接受的盐。
从现有技术中得知式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮是具有有价值的安定作用的、可用于治疗精神病，尤其是精神分裂症的候选药物。按照现有技术，措词“安定作用”被理解为抗精神病药物在患有下述疾病的病人中所起的缓解作用：窘迫、妄相、幻觉和由于精神病而导致的精神性运动兴奋。
近几十年来，在药物研究领域中出现了若干疾病，其与由不断衰老而引起的神经元死亡、慢性神经元衰退、智力衰退或痴呆有关。
这些疾病包括多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布(Creuzfeld-Jacob)病、亨廷顿综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、帕金森病、中风和由于急性脑或脊髓外伤导致的或者由于暴露于毒性物质而引起的或者因为局部缺血而产生的神经元死亡。上述病症的特征性症状是学习能力下降、记忆丧失以及在一些情况下的智力衰退。
根据现有技术可以划分出两类记忆。所谓的“短期记忆”特征在于信息的保留时间短，从一些分钟至若干小时。措词“长期记忆”指信息的保留时间从几小时至几年(Baddley和Warington，J.Verb.Learn.Verb.Behav.9，176-179[1970])；Wright等人，Science229，287-289[1985])。
信息从短期记忆转变为长期记忆的过程称作巩固。
将信息从短期或长期记忆中回忆起来的过程称作记忆。
虽然记忆完全丧失相对而言是很少的，但是伴随错乱的记忆或记忆力衰退而发生的病症却不断上升。全世界有一千八百万人口患有阿尔茨海默病，而且在未来一些年中预计患有该疾病的病人数量会显著增加(Fletcher，MoI.Med.Today，3/10 p.429-434，1997)。
发明概述
基于上述事实，我们研究的目的是开发适于治疗那些与错乱的记忆和记忆力衰退有关，但不涉及精神病的病症和疾病的药物。
本发明实现了上述目的。
本发明基于下述的令人惊讶的认识：据证实在动物模型试验中式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐可以有效预防由全脑缺血引起的神经元死亡或者预防由于局灶性脑缺血所导致的神经元损伤。此外，据发现化学上类似的式(II)的利培酮{3-(2-(4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)-1-哌啶基)-乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮}或其它抗精神病药物不具有这种作用。
因此，可以得出结论上述的神经保护作用与式(I)化合物的已知的抗精神病作用无关。
鉴于目前认识到的神经保护作用，式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮及其药学上可接受的盐可用于改善由多发性硬化、运动神经元疾病(即，肌萎缩性脊髓侧索硬化症，ALS)、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿综合征和帕金森病中的神经元死亡所产生的行为参数。
此外，在使用式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮进行药理学试验的过程中，发现所述化合物在以下体内动物模型中有效：所述动物模型适于用来检测对学习能力以及对与记忆改善作用有关的机能作用的增强，其中所述模型例如为被动回避行为模型、八-臂迷宫模型和所谓的物体识别模型。现有技术中并未提及对学习能力以及抗精神病药物，例如化学上类似的式(II)的利培酮的记忆力改善作用的增强作用。
上述4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮的令人惊讶的神经保护和记忆力增强作用以及学习能力改善作用证明其本身在没有遭受精神病的个体中。因此，上述作用与现有技术中已知的式(I)化合物的抗精神病作用是相互独立的。
发明详述
基于上述作用，式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮及其药学上可接受的盐适合用于治疗与学习能力丧失、记忆障碍或智力衰退有关的疾病或病症，例如由急性脑或脊髓损伤所导致的病症、中风、脑痉挛、脑或脊髓外伤之后的神经元死亡。此外，给药式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐还可以治疗老龄化所引起的智力衰退、有毒物质的作用而导致的认知功能衰退。
在本发明的描述中，措词“药学上可接受的盐”意指使式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮与药学上适当的、无毒的无机或有机酸反应而制得的盐。这种药学上可接受的盐为式(I)化合物例如与氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、酒石酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸等所形成的盐。
借助颈动脉双侧阻塞的沙鼠全脑缺血模型和中枢脑动脉永久阻塞的大鼠局灶性脑缺血模型来试验式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮的神经保护作用。将式(II)的利培酮[3-(2-(4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮]用作参考化合物。
在重50-80g的雄性沙鼠中进行全脑缺血模型试验。在手术过程中，用乙醚麻醉动物，在中央部位进行腹部切割，从而释放气管区域内的颈动脉。使颈动脉与迷走交感神经主干分离，使用动脉钳阻塞动脉3分钟，随后再释放。在手术过程中监测体温并使用红外线灯将体温保持在正常范围内(37.5±0.5℃)。手术之后以0.1mg/kg的剂量经腹膜给药试验物质式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮和参考物质式(II)的利培酮。
手术四天后，使用戊巴比妥-Na(60mg/kg ip.，10ml/kg)麻醉动物，并用生理盐水灌注大脑直至整个左侧脑室。使用固定液(200ml/动物)再继续灌注30分钟。固定液含有0.1％的戊二醛、4％的多聚甲醛和溶于0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的0.2％的苦味酸。经灌注之后，从头骨中分离出大脑并贮存在上述固定液中，在冰箱中于4℃下保持至少一周。
使用冷冻显微切片机将含有背侧海马状突起的脑部切成60-μm厚的冠状部分。在0.1M的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中将该部分洗涤4次并振荡30分钟，在该过程中所述脑部分漂浮在洗涤溶液中。随后，使用银浸渍法对所述脑部分进行着色。通过银浸渍法所进行的着色作用包括(a)将所述试样在预备溶液中浸没2次，历时5分钟(所述的预备溶液包含2％的氢氧化钠水溶液和0.875％的氢氧化铵水溶液)；(b)使所述试样在溶液中浸渍10分钟(0.875％的氢氧化铵和0.5％的硝酸银在水中的溶液)，(c)洗涤试样2次，历时2分钟，最后在溶于29.1％的乙醇水溶液中的、0.5％的碳酸钠和0.01％的硝酸铵溶液中洗涤1分钟；(d)通过将所述部分浸没在显影溶液(在9.9％乙醇中的1-1.5％的甲醛和0.01％的硝酸铵)中而显影1分钟；(e)定影3次，历时3分钟，每次都在0.5％的醋酸溶液中进行。将着色的脑部分放置在0.1M的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，随后放置在铬的白明胶中，将其安放在载玻片上并脱水(干燥)、用二甲苯处理10分钟并使用DPX组织粘合剂(Fluka)粘合盖片。
按照下列6分制评价在海马CA1区内的双侧神经元损伤情况：0-未观察到损伤；1-0-10％的神经元损伤；2-10-30％的神经元损伤；3-30-50％的神经元损伤；4-50-70％的神经元损伤；5-70-90％的神经元损伤；6-90-100％的神经元损伤。将在处理组中测得的平均分数以在照动物的情况下观察到的平均分数的百分数表示。借助非参数的Mann-Whitney U-试验进行统计学评价。结果总结在表1中。
表1
在沙鼠双侧颈动脉阻塞所致的全脑缺血中观察到的、式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮和利培酮对海马神经元损伤的作用
| 化合物 | 剂量mg/kg ip. | CA1损伤(分数) | 作用％ |
| 对照4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮[式(I)化合物] | -0.1 | 5.222.80** | --46 |
| 对照利培酮[式(II)化合物] | -0.1 | 4.754.67 | --2 |
**p＜0.01，vs.对照，Mann-Whitney U-试验
上述试验数据证明，在0.1mg/kg i.p.的剂量下，式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮显著降低海马CA1区内的神经元损伤比例，而同样剂量的式(II)的利培酮没有作用。
在意图研究式(I)化合物在局灶性脑缺血模型中的作用的试验中，采用Brint及其同事们的方式(Brint，S.Focal brain ischemiain the rat：methods for reproducible neocortical infarctionusing tandem occlusion of the distal middle cerebral andipsilateral common carotid arteries.J.Cereb.Blood FlowMetab.8：474-485，1988)。
用60mg/kg i.p.的戊巴比妥麻醉重200-220g的雄性SPRD大鼠，使用电烧灼器阻塞中枢脑动脉的末梢臂和同一侧的颈动脉。手术之后经腹膜给药试验化合物和参考化合物30分钟。手术的48小时之后，使用120mg/kg i.p.的戊巴比妥再次麻醉大鼠并用3ml 4％的氯化2，3，5-三苯基四唑(TTC)溶液灌注大脑直至整个左侧脑室。1小时之后，除去所述大脑并将其立即放入冰冷的生理盐水中保持1-2分钟。
随后，将所述大脑一个接一个地放置在8％的福尔马林溶液中。24小时之后，制备1-mm厚的冠状部分，用计算机图像记录和分析系统确定损伤的大脑组织区域。用ANOVA和Duncan-试验进行统计学分析。结果总结在表2和图1中。
表2
4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮和利培酮在大鼠永久性局灶性缺血中的作用
*P＜0.01
基于在局灶性脑缺血的大鼠模型中获得的结果得出结论，如果以0.03mg/kg i.p.的剂量给药，则式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮在统计学上以显著的方式降低脑梗死的尺寸，而据证明式(II)的利培酮在同样的剂量范围内(0.01-0.3mg/kg ip.)是无效的。
在上面提供的动物试验中，式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮预防由全脑缺血所引起的神经元损伤和由于局灶性脑缺血所导致的大脑组织损坏。由于与已知具有抗精神病活性的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]-乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮具有类似作用的式(II)的利培酮并未显示任何神经保护作用，因此式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮的这些作用是预料不到的。
使用被动回避、八-臂径向迷宫和物体识别试验，在大鼠中研究了4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮对学习和记忆过程的影响。
在重200-220g(Charles River，Budapest)的雄性Wistar大鼠中进行了被动回避试验。将试验动物置于具有12-12小时昼夜亮-暗周期的空间内。在6:00am打开照明。空间的相对湿度为60±10％。
在带有五个通道的所谓步入型装置中进行试验，所述装置适合进行被动回避学习试验。
所述装置包括两个20×20×16cm的树脂玻璃箱子。一个箱子是透明的，另一个是不透明的、涂黑的。在具有7.5×8cm开口的两个箱子之间具有一个分隔墙。所述开口可以通过受计算机控制的开闭门而被打开或关闭。借助两个平行的光电池排来检测大鼠从一个箱子至另一个箱子的转移，在动物转移之后门自动关闭。涂黑的箱子的地板由不锈钢杆组成，所述不锈钢杆装备了适于输送电击的电路。在装置的光亮(透明)侧的门之上有10-W的灯泡。
在相差24小时的连续两日中进行试验。
试验的第一部分是所谓的获取周期，其中所述动物能够获得该情形下(一进入暗箱就输送电击)特有的信息。试验的第二部分是所谓的保留周期。在该阶段中，对动物回忆起在第一部分中收集到的信息的能力进行试验(一进入暗箱就输送电击，因此留在亮室中受伤较少)。
在试验的第一天(获取周期)，将编号的动物放置在装置的透明室中，同时关闭闸门。30秒之后，打开门，动物可以自由进入暗箱中。同时，将用于测定转移潜伏期的时钟打开。转移潜伏期是闸门打开至动物从亮室转移至暗室所经历的时间长短。当动物进入暗箱时，测量潜伏期的时钟停止。进入暗室后3秒钟时，以爪击的形式向动物输送0.4mA的电击并保持10秒。属于绝对对照组的动物未遭受爪击。经电击之后，将动物立刻从装置中移出。给动物180秒的时间来进入暗室。绝对对照组的作用是证明动物能够回忆起该电击。这是获取过程的本质。
在24小时之后的第二天的试验(保留周期)中，将所述动物再次置于装置中。该方法的随后部分与第一天相同，差别仅在于除了一组之外，其它都未向动物输送电击。与第一天类似，给动物180秒的时间来进入暗箱。
第二天时，在确定式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮的作用的试验过程中，在将动物置于所述装置中之前，用试验物质[式(I)化合物]和参考物质[式(II)的利培酮]或者用载体(0.4％的甲基纤维素)处理试验动物。以0.005mg/kg的剂量、5ml/kg的体积进行口服治疗。
用多因素(multiple way)方差分析法进行统计学评价。用Duncan-试验分析各组之间的差异。
表3和图2中说明了结果。基于试验结果可以得出结论，式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮在极低、0.005mg/kg的剂量下即显著改善记忆。在同样的剂量下利培酮未显示任何作用。
表3
4-氯-5-{2-[4-(6-氟1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮和利培酮在大鼠被动回避模型中的作用
| 化合物 | 剂量mg/kg p.o. | 转移潜伏期第一天 秒±SE | 试验编号N |
| 对照 | - | 22.4±3.9 | 10 |
| 0.4mA/10秒电击 | - | 60.4±11.3** | 8 |
| 0.4mA/10秒电击+4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮治疗 | 0.005 | 155.9±15.5++ | 9 |
| 用4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮治疗 | 0.005- | 21.2±8.8 | 8 |
| 对照 | - | 32.4±7.4 | 10 |
| 0.4mA/10秒电击 | - | 92.1±25.0** | 10 |
| 0.4mA/10秒电击+利培酮处理 | 0.005 | 85.5±22.0 | 9 |
| 用利培酮处理 | 0.005- | 36.1±15.9 | 10 |
**：p＜0.05，与对照相比
++：p＜0.05，与0.4mA/10秒电击的情况相比
八-臂径向迷宫试验适用于研究学习和记忆过程，也适用于筛选影响这种过程的候选药物。
所述装置由八边形的中央平台(直径30cm，高25cm)和连接在中央平台上的八个70cm长、11cm高的臂组成，所述臂的相对端被饲料容器所封闭。迷宫的底部是不锈钢的，墙壁和顶棚由树脂玻璃制成。饲料容器由不锈钢制成。
在研究过程中，使用重240-250g的雄性SPRD大鼠。动物的亮-暗周期是12-12小时，在7:00am进行照明转化。在照明周期(9:00am-3:00pm)内进行试验。
在所谓的食物疗法期间，由于采用饥饿驱动力来进行学习，因此所述动物被部分固定。因而，动物规律地每天进食由2份标准饲料球所组成的饮食，保持一周。一周之后，动物的体重达到正常进食动物的约80-85％。
在适应期间，在最初的两天内将动物放置在迷宫中10分钟。将每个饲料容器中装满小片饼干。只有在经过了迷宫之后才给动物喂食饲料。
在持续10-12天的学习期间，所述动物应该学会在迷宫中找到所有的饼干片并且避免进入到那些已经经过了的臂中。在迷宫中耗时5分钟之后，所述动物返回至它们的笼子中，笼子中提供每日的那份饲料。
在学习阶段之后进行选择阶段，其目的是仅将那些已经学会了任务，即经过三次试验只犯一次大错(TE＜＝1和ICR＞＝7，t＜＝5分钟)的动物选出来参与试验。使用装在隔壁房间的摄像机监测动物的活动。
在实际的试验过程中，将所述动物分成三个组：C(对照)，S(东莨菪碱)和T(试验)。用经i.p.的载体(0.4％的甲基纤维素，预处理时间40分钟)和经皮下的溶剂(生理盐水，预处理时间：30分钟)来处理作为绝对对照的组C。用经i.p.的载体和经皮下的0.5mg/kg东莨菪碱处理组S。只有在组S的特性显著差于组C时才能评价所述试验。分别用经腹膜的、0.01mg/kg剂量的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或0.01mg/kg的利培酮和经皮下的0.5mg/kg剂量的东莨菪碱处理组T。
在试验过程中，将所述动物单独置于所述迷宫中，使用摄像机监测它们的活动。当所述动物完成它们的任务时，从迷宫中移出动物。
结果评价包括确定下列变量：初始正确答案数；总错误数(TE错误)；被多次进入的臂数(WM错误)、未被进入过的臂数(RM错误)、在第一次错误之前被进入的臂数(ICR)。工作记忆(WM)错误表明动物的工作记忆被损坏，因为动物不能记得其进入到特定的臂中。RM错误表明参考记忆受到损坏，因为动物不能回忆起应该进入到哪个臂中(在本试验中为其所有)。
用方差分析法进行统计学评价。用Duncan-试验确定各组之间的差异。
基于表4中总结的试验结果可以得出结论，当以0.01mg/kg的剂量经腹膜给药时，在被研究的所有三个参数中，式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮都显著预防由东莨菪碱治疗所引起的记忆退化。在同样的剂量下，精神病抑制药利培酮未显示显著的作用。
表4
在大鼠的八-臂迷宫模型中，4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯基[d]基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮和利培酮对东莨菪碱-诱发的记忆力缺乏的作用
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 试验编号N | ICR(秒) | WME | TE |
| 对照(C) | - | 7 | 8.0±0 | 0±0 | 0±0 |
| 东莨菪碱(S) | 0.5 | 7 | 3.4±0.3** | 4.6±1.2** | 5.6±0.9** |
| 利培酮(A-r) | 0.01 | 8 | 3.0±0.1** | 4.2±0.3** | 6.0±0.3** |
| 4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮(A-t) | 0.01 | 8 | 6.0±0.4**++ | 1.5±0.5+ | 2.3±0.5+ |
**p＜0.01，与对照相比
++p＜0.01，+p＜0.05，与组S相比
ICR：初始正确响应数
WME：工作记忆错误数
TE：总错误数
大鼠的物体识别试验是以观察动物面临未知环境时的情况为基础的，它们四处狂奔和发现可用的区域。在有未知物体放置在它们的区域范围内时其具有类似的表现。
在本发明的试验设置中，在实际试验的前一天，将动物放置在箱子中，在此动物们有两分钟时间来熟悉环境。在试验的第一天，将两个同样的物体(在本设置中为塑料冲洗瓶和玻璃瓶)放置在所述箱子中，确定动物考察两个物体所耗费的时间长度。试验时间长度为4-5分钟。考察每个物体所耗费的时间长度差就是所谓的辨别指数。
在试验的第二天(在第一个试验周期之后的24小时)，将两个不同的物体放置在所述箱子中，其中的一个物体对动物而言是已知的而另一个是未知的。
在对照组中，辨别指数没有显著差别，这表示所述动物不能回忆起其第一天已经熟悉了的物体。当在第一天将增强记忆力的药物给药于所述动物(例如，口服，试验前60分钟)时，所述动物能够更好地回忆起已经认知的物体，未知物体的辨别指数有利地得到提高。
已经发现，式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮甚至在极低的剂量，0.01mg/kg下也显著增强了记忆功能(表5)。
表5
式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮在物体识别模型中的作用
*p＜0.05，与第1天相比
总之，本发明基于下述的令人惊讶的认识，由于式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮及其药学上可接受的盐适合预防由沙鼠颈动脉阻塞所致的全脑缺血而引起的海马CA1区内的神经元死亡，因此其具有显著的神经保护作用，并且所述化合物显著降低由于局灶性缺血而导致的大鼠的脑损伤。
此外，还出乎意料地发现，式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮及其药学上可接受的酸加成盐在提高学习和记忆过程中显示出有利的作用。因此得出结论，式(I)的-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮可以有利地用于治疗缺血或外伤引起的急性脑和脊髓神经元损伤(包括但不限于不同形式的中风、脑痉挛、脑血管收缩、由事故造成的头或脊髓受伤、慢性神经退化疾病，包括运动神经元疾病(ALS)、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿综合征、帕金森病)以及任何其中神经元或其一部分受到损伤或破坏的疾病、病症或状态，用以降低神经元死亡速度，从而降低疾病的进展速度。
此外，式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮及其药学上可接受的盐适用于治疗和/或预防其中学习或记忆功能受到损伤或者存在受到这种损伤风险的疾病、病症或状态。
这些疾病为阿尔茨海默病、科尔萨科夫病(Korsakoff-disease)、亨廷顿综合征和帕金森病以及由于老龄化而引起的智力衰退、由脑血管所引起的痴呆或者由于暴露于有毒物质而导致的认知功能丧失。
由于参考化合物，式(II)的利培酮同样具有抗精神病活性，但是却不具有上面提及的神经保护和认知增强作用，因此上述作用并不遵循于式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮的由现有技术已知的抗精神病活性。
根据本发明的第一方面，提供一种式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐用于获得神经保护作用或用于影响认知功能的用途。式(I)化合物的用途通常是通过将含有治疗有效量的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐的这种药物给药于需要该治疗的病人而实现的。
确定式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯基[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐的实际剂量是医生的任务。
式(I)化合物的常用日剂量为0.01-300mg/kg，其取决于例如待治疗的疾病的类型、质量和严重程度、病人的年龄、性别、生理状态、其它治疗和给药方法。
本发明的进一步的方面是式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮及其药学上可接受的盐用于制备可用于影响认知功能或提供神经保护作用的药物的用途。
本发明的进一步的方面提供含有式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体以及任选地混有一种或多种现有技术中已知的药学上可接受的助剂的药物。
根据本发明的药物中的活性成分含量通常为0.1-95重量％，优选为1-50重量％，最有利为5-30重量％。
根据本发明的药物可以口服给药。口服药物可以呈粉末、片剂、糖衣片剂、咀噁片剂、胶囊、微胶囊、颗粒、糖衣丸、锭剂、溶液或乳液形式。根据本发明的药物的另一种类型适于肠道外给药，例如适用于静脉内的注射液、皮下或腹膜内注射液或者为输注液。根据本发明的、不同类型的药物经直肠给药(例如，栓剂)，经皮肤给药(例如，药膏)，植入或局部用的形式(例如，乳霜、软膏或药膏)。根据本发明的固体、半固体或液体药物可以通过现有技术中已知的方法来制备。
根据本发明的适于口服给药的药物含有活性成分，式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)-哒嗪酮或其药学上可接受的酸加成盐以及载体或添加剂(例如，乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙、微晶纤维素)，粘结剂(例如，白明胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮)，崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮)，成片助剂(例如，硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅酸、二氧化硅或表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)。
适合口服给药、呈液体形式的、含有式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐的药物可以为溶液、糖浆、悬浮液或乳液，并且可以含有悬浮助剂(例如，白明胶、羧甲基纤维素)，溶剂(例如，氺、油、甘油、聚乙二醇、乙醇)，缓冲液(例如，醋酸盐、膦酸盐或柠檬酸盐缓冲液)和稳定剂(例如，4-羟基苯甲酸甲酯)。
含有式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐作为活性成分的肠道外药物是无菌等渗溶液，除了溶剂之外其还可以含有缓冲液和稳定剂。
含有式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐的半固体药物含有均匀分散在制剂基质(例如，聚乙二醇、可可油)中的活性成分。
可以根据现有技术中已知的药物学方法来制备本发明的含有4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐的药物。将活性成分与固体或液体载体和助剂均匀混合并将其转变为药物剂型。适当的载体和辅助物质以及适当的方法在现有技术中已经公开(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18版，Mack PublishingCo.，Easton，USA，1990)。
含有式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐的药物含有单元剂型的活性成分。
本发明的进一步目的是一种用于影响认知功能或提供神经保护作用的方法：向需要这种治疗的病人给药治疗有效量的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的酸加成盐。
Claims (14)
1.式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐用于制备神经保护药物的用途
2.式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐用于制备适于影响记忆或学习能力的药物的用途。
3.式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐用于制备适于治疗或预防神经元死亡、智力衰退、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病或中风的药物的用途。
4.式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐用于制备适于改善记忆，治疗或预防记忆丧失、记忆障碍或遗忘症的药物的用途。
5.神经保护药物，其包含式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的酸加成盐和一种或多种药学上可接受的载体和/或助剂。
6.适于治疗神经元死亡、智力衰退、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病或中风的药物，其包含式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮和一种或多种药学上可接受的载体或助剂。
7.适于增强记忆或学习能力的药物，其包含作为活性成分的式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其酸加成盐和一种或多种药学上可接受的载体和/或助剂。
8.适于改善记忆或预防或治疗记忆丧失、记忆障碍或遗忘症的药物，其包含与药学上可接受的载体和/或助剂相混合的式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐。
9.制备根据权利要求5-8中任一项的药物的方法，该方法包括将式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐与适当量的药学上可接受的载体以及任选的其它药学上可接受的助剂相混合，并将如此获得的混合物转变为药物剂型。
10.式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐用于预防或治疗神经元死亡、智力衰退、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病或中风的用途。
11.式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐用于改善学习能力或增强记忆或预防或治疗记忆丧失、记忆障碍或遗忘症的用途。
12.治疗神经元死亡、智力衰退、多发性硬化、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病或中风的方法，该方法包括向需要这种治疗的人给药治疗有效量的式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐。
13.改善记忆或治疗或预防记忆丧失、记忆障碍或遗忘症的方法，该方法包括向需要这种治疗的人给药治疗有效量的式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐。
14.改善学习能力的方法，该方法包括向需要这种治疗的人给药治疗有效量的式(I)的4-氯-5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-1-基]乙基-氨基}-2-甲基-3-(2H)哒嗪酮或其药学上可接受的盐。
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