EA016142B1 - ПРИМЕНЕНИЕ 4-ХЛОР-5-{2-[4-(6-ФТОР-1,2-БЕНЗ[d]ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ]ЭТИЛАМИНО}-2-МЕТИЛ-3-(2H) ПИРИДАЗИНОНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ДЛЯ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ (ВАРИАНТЫ), ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) - Google Patents
ПРИМЕНЕНИЕ 4-ХЛОР-5-{2-[4-(6-ФТОР-1,2-БЕНЗ[d]ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ]ЭТИЛАМИНО}-2-МЕТИЛ-3-(2H) ПИРИДАЗИНОНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ДЛЯ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ (ВАРИАНТЫ), ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Download PDFInfo
- Publication number
- EA016142B1 EA016142B1 EA200900088A EA200900088A EA016142B1 EA 016142 B1 EA016142 B1 EA 016142B1 EA 200900088 A EA200900088 A EA 200900088A EA 200900088 A EA200900088 A EA 200900088A EA 016142 B1 EA016142 B1 EA 016142B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyridazinone
- chloro
- fluoro
- benz
- piperidin
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 65
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 28
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 23
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 16
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 16
- -1 isoxazole- 3-yl Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract description 8
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 2
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 abstract description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 53
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 10
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 9
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 9
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 7
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 7
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 3
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 2
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC=CC1=O TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUXFTJCUPHVPKZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC(=O)N21 UUXFTJCUPHVPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000243812 Arenicola marina Species 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- 208000007204 Brain death Diseases 0.000 description 1
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010059109 Cerebral vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 210000005110 dorsal hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2H) пиридазинона формулы (I)или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных препаратов, пригодных для улучшения когнитивной функции или получения нейропротективного эффекта. Лекарственные препараты, содержащие 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2H) пиридазинон формулы (I) или его терапевтически приемлемую соль, можно применять для лечения или предотвращения гибели нейронов, слабоумия, рассеянного склероза, болезни Крейцфельда-Якоба, синдрома Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, нарушения памяти, потери памяти, амнезии, инсульта или для улучшения функций памяти или способности к обучению.
Description
(57) Изобретение относится к применению 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I)
016142 Β1
или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных препаратов, пригодных для улучшения когнитивной функции или получения нейропротективного эффекта. Лекарственные препараты, содержащие 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) или его терапевтически приемлемую соль, можно применять для лечения или предотвращения гибели нейронов, слабоумия, рассеянного склероза, болезни Крейцфельда-Якоба, синдрома Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, нарушения памяти, потери памяти, амнезии, инсульта или для улучшения функций памяти или способности к обучению.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к применению 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I)
и его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных препаратов, пригодных для улучшения когнитивной функции или имеющих нейропротективный эффект, и соответствующим способам лечения.
Уровень техники
4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли впервые были описаны в опубликованной международной заявке на патент №. νθ 03/010166 и в венгерской заявке на патент №. Р0103063.
Из уроня техники известно, что 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) представляет собой потенциальное лекарственное средство, имеющее ценный нейролептический эффект, пригодный при лечении психозов, особенно шизофрении. Под выражением нейролептический эффект согласно существующему уровню техники понимают ослабляющий эффект нейролептического лекарственного средства в отношении смятения, бреда, галлюцинаций и психомоторного возбуждения, являющихся результатом психозов у пациентов, страдающих такими расстройствами.
За последние десятилетия в круг интересов исследователей в области медицины был включен ряд заболеваний, которые связаны с гибелью нейронов, хроническим распадом нейронов, снижением умственных способностей или деменцией, возникающих в процессе старения.
Такие расстройства включают рассеянный склероз, болезнь Крейцфельда-Якоба, синдром Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона, инсульт и гибель нейронов вследствие внезапных черепно-мозговых травм или травм позвоночника, или в результате воздействия токсических веществ, или в результате ишемии. Характерными симптомами вышеупомянутых расстройств являются снижение способности к обучению, потеря памяти и, в некоторых случаях, снижение умственных способностей.
Согласно предшествующему уровню техники, различают два типа памяти. Так называемая кратковременная память характеризуется удерживанием информации в течение короткого промежутка времени, длящегося от нескольких минут до нескольких часов. Выражение долговременная память относится к удерживанию информации в течение периодов, находящихся в диапазоне от часов до лет (Вабб1еу аиб ΧνηπηβΙοη. 1. УегЬ. Беат. УегЬ. Вейау. 9, 176-179 [1970]; \νπ§1ιΙ е! а1., 8с1еисе 229, 287-289 [1985]).
Процесс передачи информации из кратковременной памяти к долговременной памяти называют консолидацией.
Процесс возврата информации из кратковременной или долговременной памяти называют удержанием.
Хотя тотальная амнезия является сравнительно редкой, частота возникновения расстройств, сопровождающихся помрачением памяти или снижением памяти, возрастает. Во всем мире восемнадцать миллионов человек страдают болезнью Альцгеймера, и в ближайшие годы ожидается значительное увеличение количества пациентов, страдающих данным заболеванием (Б1е1сйег, Мо1. Меб. Тобау, 3/10 р. 429-434, 1997).
Краткое изложение сущности изобретения
На основе вышеизложенных фактов целью данных исследований было разработать лекарственные препараты, пригодные для лечения тех расстройств и заболеваний, связанных с помрачением памяти и снижением памяти, которые не относятся к психозам.
Вышеуказанная цель решена при помощи настоящего изобретения.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н)пиридазинон формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как доказано, эффективны при предотвращении гибели нейронов, происходящей в результате всеобщей церебральной ишемии, или при предотвращении повреждения нейронов вследствие фокальной церебральной ишемии в экспериментальных моделях на животных. Кроме того, было обнаружено, что похожий по химическому строению ризперидон {3-(2-(4-(6-фтор-1,2бенз[б]изоксазол-3-ил)-1-пиперидинил)-этил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4- 1 016142 один} формулы (II)
или другие нейролептические лекарственные средства лишены такого эффекта. Таким образом, можно сделать вывод, что вышеупомянутый нейропротективный эффект не связан с известным нейролептическим эффектом соединения формулы (I).
Благодаря признанному в настоящее время нейропротективному эффекту 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли можно применять для улучшения параметров поведения, которые являются результатом гибели нейронов при рассеянном склерозе, мотонейронной болезни (т.е. боковом амиотрофическом склерозе, БАС), болезни Крейцфельда-Якоба, синдроме Хантингтона и болезни Паркинсона.
Кроме того, в ходе фармакологических экспериментов, проводимых с использованием 4-хлор-5-{2[4-(6-фтор-1,2-бенз[б] изоксазол-3-ил)пиперидин-1 -ил]этиламино}-2-метил-3 -(2Н) пиридазинона формулы (I), было обнаружено, что соединение эффективно на тех моделях на животных ίη νίνο, которые подходят для обнаружения усиления способности к обучению и функциональных эффектов, связанных с эффектами улучшения памяти, например, модель условной реакции пассивного избегания, модель приподнятого крестообразного лабиринта и так называемая модель узнавания предмета. В предшествующем уровне техники отсутствуют данные об эффекте усиления способности к обучению и эффектах улучшения памяти нейролептических лекарственных средств, например, похожего по химическому строению ризперидона формулы (II).
Неожиданный нейропротективный и усиливающий память эффект, а также эффект улучшения способности к обучению, присущий 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил -3-(2Н) пиридазинону, описанному выше, проявляются у лиц, не страдающих психозами. Следовательно, вышеупомянутые эффекты не зависят от нейролептического эффекта соединения формулы (I), известного из области техники.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлен эффект 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н)-пиридазинона (Т) и ризперидона (К) на модели перманентной очаговой ишемии у крыс.
На фиг. 2 представлен эффект 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона (тест) и ризперидона (ризп) на модели пассивного избегания.
На фиг. 3 представлен эффект 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н)-пиридазинона (тест-вещество) при индуцированном скополамином ухудшении памяти на модели восьмилучевого радиального лабиринта у крыс. Отражены исходные правильные ответы, ошибки рабочей памяти и количество общих ошибок.
На фиг. 4 представлен эффект 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона на модели узнавания предмета (тест-вещество).
Подробное описание изобретения
Вследствие вышеупомянутых эффектов, 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли пригодны для лечения заболеваний и расстройств, связанных с потерей способности к обучению, помрачением памяти или слабоумием, например, состояниями, возникающими в результате внезапного повреждения головного мозга или позвоночника, инсульта, спазмов головного мозга, гибели нейронов вследствие черепно-мозговых травм или травм позвоночника. Кроме того, слабоумие вследствие старения, ослабление когнитивных функций в результате воздействия токсических веществ также можно лечить введением 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем описании под выражением фармацевтически приемлемая соль понимают соли, полученные в результате реакции 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) и фармацевтически подходящей нетоксичной неорганической или органической кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли соединения формулы (I), например, с хлористым водородом, бромистым водородом, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой, уксусной кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой,
- 2 016142 фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, бензолсульфокислотой, толуолсульфокислотой, метансульфокислотой и т.д.
Нейропротективный эффект 4-хлор-5-[2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[6]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) тестировали на мышах-песчанках при помощи модели полной ишемии головного мозга путем двусторонней окклюзии сонной артерии и на крысах при помощи модели очаговой церебральной ишемии путем постоянной окклюзии центральной мозговой артерии. В качестве сравнительного вещества использовали ризперидон [3-(2-(4-(6-фтор-1,2бенз[6]изоксазол-3 -ил)-1 -пиперидинил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4один] формулы (II).
Эксперименты на модели полной ишемии головного мозга осуществляли на самцах мышейпесчанок массой 50-80 г. При выполнении хирургических операций животных подвергали анестезии при помощи диэтилового эфира, высвобождали сонные артерии в паратрахеальной области путем вентрального надреза в центральном участке. Сонные артерии отделяли от вагосимпатического нервного ствола и зажимали на 3 мин, используя артериальные зажимы, и впоследствии освобождали. Во время хирургических операций проверяли температуру тела животных и поддерживали ее в нормальном диапазоне (37,5±0,5°С) с помощью инфракрасной лампы. Исследуемое вещество 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2бенз[6]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) и вещество сравнения ризперидон формулы (II) вводили в дозе, равной 0,1 мг/кг, внутрибрюшинно (в/б) через 45 мин после хирургической операции.
Через четыре дня после хирургической операции животных анестезировали, используя пентобарбитал натрия (60 мг/кг внутрибрюшинно, 10 мл/кг), и мозг животных подвергали перфузии физиологическим раствором через левый желудочек. Перфузию продолжали далее в течение 30 мин с использованием фиксирующего раствора (200 мл/животное). Фиксирующий раствор содержал 0,1% глутаральдегида, 4% параформальдегида и 0,2% пикриновой кислоты в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4). После перфузии мозг удаляли из черепа животных и хранили в вышеупомянутом фиксирующем растворе в течение по меньшей мере одной недели при 4°С в холодильнике.
Часть мозга, содержащую дорсальный гиппокамп, иссекали на коронарные срезы толщиной 60 мкм, используя замораживающий микротом. Срезы промывали четыре раза встряхиванием в течение 30 мин в 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4), в течение чего коронарные срезы плавали на поверхности в промывающем растворе. После этого коронарные срезы окрашивали путем импрегнации серебром. Окрашивание способом импрегнации серебром включает (а) погружение образца в раствор для предварительной обработки дважды на 5 мин (раствор для предварительной обработки содержит водный 2% раствор гидроксида натрия и 0,875% раствор гидроксида аммония); (б) погружение образца в раствор для импрегнации на 10 мин (раствор 0,875% гидроксида аммония и 0,5% нитрата серебра в воде); (в) промывание образца дважды в течение 2 минут и затем в течение одной минуты в растворе 0,5% карбоната натрия и 0,01% нитрата аммония в водном 29,1% этаноле; (г) проявка в течение одной минуты путем погружения среза в раствор для проявки (1-1,5% формальдегида и 0,01% нитрата аммония в 9,9% этаноле); (д) фиксация три раза по три минуты каждый в 0,5% растворе уксусной кислоты. Окрашенные срезы головного мозга помещали в 0,1 М фосфатный буфер (рН 7,4) и затем в хромированный желатин, закрепляли на слайдах и дегидратировали (высушивали), обрабатывали ксилолом в течение 10 мин и прикрепляли покровные пластины с использованием гистологического адгезива ΌΡΧ (Ийка).
Двустороннее повреждение нейронов в области гиппокампа СА1 оценивали по шестибалльной шкале в соответствии с нижеследующим: 0 - не наблюдали повреждение; 1 - 0-10% повреждение нейронов; 2 - 10-30% повреждение нейронов; 3 - 30-50% повреждение нейронов; 4 - 50-70% повреждение нейронов; 5 - 70-90% повреждение нейронов; 6 - 90-100% повреждение нейронов. Средние баллы, измеренные в экспериментальной группе, выражали в процентах от средних баллов, наблюдаемых в случае контрольных животных. Статистическую оценку проводили путем непараметрического И-критерия МаннаУитни. Результаты суммированы в табл. 1.
- 3 016142
Таблица 1. Эффект 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[Ф]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) и ризперидона на повреждение нейронов гиппокампа, наблюдаемое при полной ишемии, полученной путем двусторонней окклюзии сонной артерии у мышей-песчанок
| Соединение | Доза мг/кг, в/б | Повреждение СА1 (балл) | Эффект % |
| Контроль | - | 5,22 | - |
| 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор- 1,2-бенз[Ф]изоксазол-3ил)пиперидин-1 -ил] этил-амино}-2-метил -3(2Н) пиридазинон [соединение Формулы (!)] | 0,1 | 2,80“ | -46 |
| Контроль | - | 4,75 | - |
| Ризперидон [соединение Формулы ()] | 0,1 | 4,67 | -2 |
р<0,01, относительно контроля, Мапп-УУИИпеу и-тест
Вышеприведенные экспериментальные данные подтверждают, что 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз [Ф]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) значительно уменьшил процент повреждения нейронов в области гиппокампа СА1 в дозе, равной 0,1 мг/кг при внутрибрюшинном (в/б) введении, в то время как ризперидон формулы (II) был неэффективен в той же самой дозе.
В экспериментах, нацеленных на исследование эффекта соединения формулы (I) в модели фокальной ишемии, головного мозга использовали методику Βηηΐ с соавторами (ΒτίηΙ. 8. Роса1 Ьгаш Ьсйепиа ίη Ите га1: шсПюТ Гог гергоФис1Ь1е нсосогЦса1 тГагсйоп гыпд 1апФет оссйгФоп о! Ите Φίδΐηΐ 1шФФ1е сегеЬга1 апф ίρδίΐαίοπιΐ соттоп сагоФФ аФепек. 1. СегеЬ. В1ооФ Иоте Ме1аЬ. 8: 474-485, 1988).
Крыс-самцов линии 8ргадие-Бате1еу массой от 200 до 220 г анестезировали при помощи 60 мг/кг в/б пентобарбитала и вызывали окклюзию дистальной ветви центральной мозговой артерии и сонной артерии на той же стороне, используя электрохирургический каутер. Исследуемое соединение и вещество сравнения вводили внутрибрюшинно через 30 мин после хирургической операции. Через 48 ч после хирургической операции крыс снова анестезировали, используя 120 мг/кг в/б пентобарбитала, и мозг животных подвергали перфузии через левый желудочек сердца при помощи 3 мл 4% раствора 2,3,5трифенилтетразолия хлорида (ТТХ). Через один час мозг животных удаляли и немедленно помещали в ледяной физиологический раствор на 1-2 мин.
После этого мозг животных один за другим помещали в 8% раствор формалина. Через 24 ч сделали срезы головного мозга толщиной 1 мм и определяли зону поврежденной ткани мозга при помощи компьютеризованной системы записи и анализа изображений. Статистический анализ выполняли при помощи ΑΝΟΥΑ и Бипсап-теста. Результаты суммированы в табл. 2 и на фиг. 1.
- 4 016142
Таблица 2. Эффект 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н) пиридазинона и ризперидона на модели перманентной фокальной ишемии у крыс
| Соединение | Доза мг/кг, в/б | Объем мертвого мозга мм3+СКП | Эффект % | Количество испытаний |
| Контроль | - | 64,41±4,80 | 8 | |
| 4-хлор-5-(2-[4-(6-фтор-1,2бенз[с1]изоксазол-3ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон | 0,01 | 64,33+7,66 | 0 | 11 |
| 0,03 | 45,70+4,11* | -29 | 11 | |
| Контроль | 73,83+2,61 | 15 | ||
| 4-хлор-5-{2-[4-(В-фтор-1,2бенз[4]изоксазол-3ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон | 0,1 | 62,63+4,86* | -15 | 12 |
| 0,3 | 61,70+2,59* | -16 | 10 | |
| Контроль | - | 66,37+5,31 | - | 8 |
| Ризперидон | 0,01 | 65,91+6,08 | -1 | 8 |
| 0,03 | 69,09+5,71 | 4 | 8 | |
| Контроль | - | 67,41+8,72 | - | 8 |
| Ризперидон | 0,1 | 62,17+5,17 | -8 | 8 |
| 0,3 | 72.07+5,48 | 7 | 8 |
*Р<0,01
СКП - среднеквадратическая погрешность измерений
На основе результатов, полученных на модели очаговой церебральной ишемии у крыс, следует сделать вывод, что 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил3-(2Н) пиридазинон формулы (I) уменьшил размер церебрального инфаркта статистически достоверным образом при введении в дозе, равной 0,03 мг/кг, в/б, в то время как ризперидон формулы (II), как показано, являлся неэффективным при том же самом диапазоне дозировок (0,01-0,3 мг/кг в/б).
В экспериментах на животных, представленных выше, 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) предотвращал повреждение нейронов, являющееся результатом полной ишемии головного мозга, и повреждение ткани головного мозга вследствие фокальной ишемии головного мозга. Данные эффекты 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) являются неожиданными, поскольку ризперидон формулы (II), оказывающий эффект, похожий на известную нейролептическую активность 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона, не проявляет какого-либо нейропротекторного эффекта.
Влияние 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3(2Н) пиридазинона на процессы обучения и запоминания было исследовано на крысах с использованием тестов пассивного избегания, восьмилучевого радиального лабиринта и узнавания предмета.
Тесты пассивного избегания проводили на крысах-самцах линии ^181ат массой от 200 до 220 г (С11аг1с5 Кй'сг. Вибарек!). Экспериментальных животных содержали в комнате, имеющей циркадные периоды света-темноты, равные 12-12 ч. Свет включали в 6:00 утра. Относительная влажность в комнате была 60±10%.
Тесты проводили в аппарате так называемого переходного типа с пятью каналами, который подходит для тестирования обучения пассивному избеганию.
Аппарат включает две камеры из плексигласа размером 20x20x16 см. Одна из камер прозрачная, другая непрозрачная, покрашенная черной краской. Между камерами существует разделительная стенка, имеющая отверстие размером 7,5x8 см. Указанное отверстие может открываться или закрываться посредством управляемой компьютером задвижной двери. Переход крысы из одной камеры в другую детектируется двумя параллельными рядами фотоэлементов, и дверь автоматически закрывается после перехода животного. Пол камеры, покрашенной черной краской, состоит из прутьев, сделанных из нержавеющей стали, оборудованных электрической цепью, способной произвести удар электрическим током. На светлой (прозрачной) стороне аппарата над дверью имеется лампочка мощностью 10 Вт.
Тесты проводили последовательно в течение двух дней с 24-часовой разницей во времени.
- 5 016142
Первая часть теста представляет собой так называемый период приобретения, когда животное способно приобрести специфическую информацию, характерную для ситуации (при входе в темную камеру происходит удар электрическим током). Вторая часть теста прой так называемый период удержания. На этой стадии тестируют способность животного помнить информацию, которая была собрана в первой части (при входе в темную часть произойдет удар электрическим током, следовательно, менее травматично оставаться в светлом отделении).
На первый день тестирования (период приобретения) пронумерованных животных помещают в прозрачное отделение аппарата, в то время как раздвижная дверь закрыта. Через 30 с дверь открывают так, чтобы животное могло свободно войти в темную камеру. Одновременно запускали таймер для измерения задержки перехода. Задержка перехода представляет собой промежуток времени, который проходит между открытием раздвижной двери и переходом животного из светлого отделения в темное отделение. Когда животное вошло в темную камеру, таймер, измеряющий задержку, останавливают. Через 3 с после входа в темное отделение животное получало удар электрического тока силой 0,4 мА в течение 10 с в виде электрошока в лапу. Животные, принадлежавшие к группам абсолютного контроля, не получали электрошока в лапу. После электрошока животных немедленно удаляли из аппарата. Животным позволяли войти в темное отделение в течение периода времени, равного 180 с. Роль группы абсолютного контроля заключается в том, чтобы продемонстрировать, что животное способно помнить электрический шок. Это является сутью приобретения.
Во время теста второго дня (удержание знаний) через 24 ч животных снова помещали в аппарат. Последующая часть процедуры была идентична таковой, выполнявшейся в первый день, с единственным отличием, что, за исключением одной группы, животные не получали удар электрическим током. Так же, как и в первый день, животным предоставляли 180 с. для входа в темную камеру.
Во время экспериментов, направленных на определение эффекта 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-амино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I), на второй день за 60 мин до помещения животных в аппарат экспериментальным животным давали исследуемое вещество [соединение формулы (I)] и сравнительное вещество [ризперидон формулы (II)] или носитель (0,4% раствор метилцеллюлозы). Схему эксперимента выполняли перорально в дозе, равной 0,005 мг/кг, в объеме, равном 5 мл/кг.
Статистическую обработку проводили путем многофакторного дисперсионного анализа. Различия между группами анализировали при помощи критерия Дункана.
Результаты продемонстрированы в табл. 3 и на фиг. 2. На основе результатов тестов можно сделать вывод, что 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) значительно улучшал память в исключительно низкой дозе, равной 0,005 мг/кг. В той же самой дозе ризперидон не проявлял никакого эффекта.
Таблица 3. Эффекты 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил) пиперидин-1-ил] этиламино }-2метил-3-(2Н) пиридазинона и ризперидона на модели пассивного избегания у крыс
| Соединение | Доза мг/кг перорально | Задержка перехода Первый день сек±СКП | Количество случаев |
| Контроль | - | 22,413,9 | 10 |
| 0,4 мА/10 сек электрический шок | ео,4±11,з | 8 | |
| 0,4 мА/10 сек электрический шок + введение 4-хлор-5-{2-[4-(6фтор-1,2)бенз[с1]изоксазол-3ил)л иперидин-1 -ил]этил-амино}2-метил-3-(2Н) пиридазиноном | 0,005 | 155,9115,5 | 9 |
| схема с 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор- 1,2-бензИизоксазоп-Зил)пиперидин-1-ил]этил-амино) 2-метил-3-(2Н) пиридазиноном | 0,005- | 21,218,8 | 8 |
| Контроль | - | 32,4+7,4 | 10 |
| 0,4 мА/10 сек электрический шок | - | 92,1125,0” | 10 |
| 0,4 мА/10 сек электрический шок + схема с ризперидоном | 0,005 | 85,5122 0 | 9 |
| Схема с ризперидоном | 0,005- | 36,1115,9 | 10 |
**: р<0,05 в сравнении с контролем ++: р<0,05 в сравнении с 0,4 мА/10 сек электрическим шоком
- 6 016142
Тест на модели восьмилучевого радиального лабиринта пригоден для исследования процессов обучения и запоминания и также для скрининга потенциальных лекарственных средств, оказывающих влияние на эти процессы.
Аппарат состоит из восьмиугольной центральной платформы (диаметр 30 см, высота 25 см) и восьми ответвлений длиной 70 см, имеющих высоту 11 см, присоединенных к центральной платформе и имеющих противоположный конец, закрытый кормушкой. Основание лабиринта выполнено из нержавеющей стали, стены и потолок сделаны из плексигласа. Кормушки сделаны из нержавеющей стали.
Во время исследований используют крыс-самцов линии 8ргадие-ОаМеу массой от 240 до 250 г. Цикл света-темноты для животных составляет 12-12 ч, свет включают в 7:00 утра. Эксперименты проводили в светлой части цикла (между 9:00 утра и 3:00 пополудни).
Во время так называемого диетического периода животные частично голодают, поскольку побуждение голодом используют для обучения. По этой причине животных содержат на диете, состоящей из 2 кусочков стандартного кормового брикета в день, в течение одной недели. Через неделю масса тела животных достигает приблизительно 80-85% массы тела животных, питающихся нормально.
Во время периода акклиматизации животных помещают в лабиринт на 10 мин в течение первых двух дней. В каждую кормушку кладут маленький кусочек печенья. Животным дают пищу только после посещения лабиринта.
Во время периода обучения, который длится в течение 10-12 дней, животное должно научиться находить все кусочки печенья в лабиринте и избегать входа в те ответвления, в которых оно уже побывало. Через 5 мин пребывания в лабиринте животных возвращают в их клетки, куда помещают дневную порцию корма.
Целью фазы отбора, выполняемой после фазы обучения, является отобрать для участия в эксперименте только тех животных, которые выучили задание, т. е. животных, которые ошибаются максимум в одном из трех испытаний (ТЕ<1 и 1СК>7, 1<5 мин). Передвижение животного подвергали мониторингу с использованием видеокамеры, которую устанавливали в соседней комнате.
Во время самого эксперимента животных разделяли на три группы: С (контроль), 8 (скополамин) и Т (тест). Животным из группы С как абсолютному контролю вводили носитель внутрибрюшинно (в/б) (0,4% раствор метилцеллюлозы, время предварительной обработки: 40 мин) и подкожно растворитель (физиологический раствор, время предварительной обработки: 30 мин). Группам 8 вводили в/б носитель и подкожно 0,5 мг/кг скополамина. Тест можно оценивать только в случае, если выполнение задачи группами 8 гораздо хуже, чем таковое для группы С. Группе Т вводили внутрибрюшинно дозу 4-хлор-5{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-амино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона, равную 0,01 мг/кг, или 0,01 мг/кг ризперидона, соответственно, а также вводили подкожно дозу скополамина, равную 0,5 мг/кг.
Во время испытаний животных помещали в лабиринт по отдельности и подвергали их движение мониторингу с использованием видеокамеры. После выполнения животными своего задания их удаляли из лабиринта.
Оценка результатов включала определение следующих переменных величин: количество первоначальных правильных ответов; количество общих ошибок (ТЕ ошибка); количество ответвлений, в которые входили неоднократно (\УМ ошибка), количество ответвлений, в которые не входили (КМ ошибка), количество ответвлений, в которые входили до первой ошибки (1СК). Ошибка рабочей памяти (\УМ) показывает, что рабочая память (етогктд тетогу) животного повреждена, поскольку животное не может запомнить вход в конкретное ответвление. Ошибка КМ указывает на повреждение долгосрочной (справочной) памяти (геГегепсе тетогу), т.к. животное не может вспомнить, в какие ответвления нужно зайти (в настоящем эксперименте, все они).
Статистическую оценку проводили дисперсионным анализом. Различия между группами определяли при помощи критерия Дункана.
На основе результатов тестов, суммированных в табл. 4, можно сделать вывод, что 4-хлор-5-{2-[4(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) в значительной степени предотвращал ухудшение памяти, возникающее вследствие введения скополамина, по всем трем параметрам, исследованным при введении в дозе, равной 0,01 мг/кг, внутрибрюшинно. В той же самой дозировке нейролептик ризперидон не показал значительного эффекта.
- 7 016142
Таблица 4. Эффект 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н) пиридазинона и ризперидона при индуцированном скополамином ухудшении памяти на модели восьмилучевого радиального лабиринта у крыс
| Режим | Доза (мг/кг) | Количество случаев | 1СК (сек) | №МЕ | ТЕ |
| Контроль (С) | - | 7 | 8,010 | 0±0 | 010 |
| Скополамин (3) | 0,5 | 7 | 3.410.3” | 4,611,2” | 5,610,9” |
| Ризлеридон (А-г) | 0,01 | 8 | 3,010,1” | 4,210,3” | 6,010,3” |
| 4-хлор-5-{2-[4-(6фтор-1,2бенз[8]изоксазол3-ил)пиперидин-1ил]этил-амино}-2метил-3-(2Н) пиридазинон (Α-ί) | 0,01 | 8 | 6,0±0,4‘”+' | 1,510,5* | 2,310,5- |
**р<0,01 в сравнении с контролем — р<0,01,+ р<0,05 в сравнении с группами 3
ЮК количество первоначальных правильных ответов \Л/МЕ: количество ошибок рабочей памяти
ТЕ: количество общих ошибок
Тест узнавания предмета у крыс основан на наблюдении, что когда животные сталкиваются с незнакомой обстановкой, то они ее исследуют и осваивают доступную территорию. Они ведут себя схожим образом в случае незнакомых предметов, расположенных в пределах их территории.
При организации настоящего эксперимента, за сутки до дня самих испытаний животных помещают в камеру, где им предоставляют две минуты на ознакомление с окружающей обстановкой. На первый день эксперимента два идентичных предмета (в настоящем опыте это пластиковая бутыль для ополаскивания и стеклянная бутыль) помещают в камеру и определяют длину периода, который животные тратят на изучение двух предметов. Продолжительность периода тестирования составляет 4-5 мин. Разница между продолжительностью периодов времени, потраченных на изучение каждого предмета, представляет собой так называемый индекс различения.
На второй день (через 24 ч после первого периода тестирования) эксперимента в камеру помещают два различных предмета, из которых один известен животным, а другой неизвестен.
В контрольной группе индекс различения не отличается значительно, что означает, что животные не могут запомнить предмет, с которым они познакомились в первый день. В случае, когда животным в первый день вводят лекарственное средство для улучшения памяти (например, перорально (п/о), за 60 мин до начала тестирования), животные в состоянии лучше вспоминать уже известные предметы, и индекс различения увеличивается в пользу неизвестного предмета.
Было обнаружено, что 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) значительно улучшал функции памяти даже в исключительно низкой дозе, равной 0,01 мг/кг (табл. 5).
Таблица 5. Эффект 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) на модели узнавания предмета
| Схема опыта | Доза (мг/кг п/о) | Индекс(ы) различения | Количество случаев | |
| День 1 | День 2 | |||
| 4-хлор-5-{2-[4-(6фтор-1,2бенз[с!]изок:сазол-3ил)пилеридин-1ил]этил-амино}-2метил-3-(2Н) пиридазинон | 0,01 | 0,410,8 | 10,911,4* | 14 |
| Контроль | - | 0,911,0 | 2,811,5 | 16 |
*р<0,05 в сравнении с днем 1
Если суммировать, то настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что 4-хлор-5-{2[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли обладают значительным нейропротективным эффектом, по
- 8 016142 скольку указанные соединения пригодны для предотвращения гибели нейронов в СА1 области гиппокампуса, являющейся результатом полной ишемии головного мозга вследствие окклюзии сонных артерий у мышей-песчанок, и что указанные соединения значительно уменьшали повреждение головного мозга, возникающее в результате фокальной ишемии у крыс.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, проявляют благоприятный эффект в отношении улучшения процессов обучения и запоминания. Таким образом, было сделано заключение, что 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) можно выгодно применять терапевтически при внезапном повреждении нейронов головного или спинного мозга ишемической или травматической природы, включая, без ограничения, различные формы инсульта, спазмы головного мозга, церебральную вазоконстрикцию, черепно-мозговые травмы или травмы позвоночника вследствие несчастного случая, хронические нейродегенеративные заболевания, включая мотонейронную болезнь (БАС), рассеянный склероз, болезнь Крейцфельда-Якоба, синдром Хантингтона, болезнь Паркинсона, и при любом заболевании, расстройстве или состоянии, где нейроны или их часть повреждены или разрушены, чтобы уменьшить скорость гибели нейронов и таким образом уменьшить степень прогрессирования болезни.
Кроме того, 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил3-(2Н) пиридазинон формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли пригодны для лечения и/или предотвращения заболеваний, расстройств или состояния, где нарушены функции обучения или запоминания или имеется риск такого нарушения.
Такими заболеваниями являются болезнь Альцгеймера, болезнь Корсакова, синдром Хантингтона и болезнь Паркинсона а также слабоумие вследствие старения, деменция цереброваскулярной природы или потеря когнитивных функций, возникающая в результате влияния токсических веществ.
Вышеупомянутые эффекты не следуют из нейролептической активности 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I), известной из уровня техники, поскольку вещество сравнения ризперидон формулы (II) также имеет нейролептическую активность, но не обладает вышеупомянутыми нейропротективным и усиливающим когнитивные функции эффектами.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предложен способ применения 4-хлор-5-{2-[4(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил-амино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для достижения нейропротективного эффекта или для влияния на когнитивные функции. Применение соединения формулы (I) обычно осуществляют при помощи лекрственных препаратов путем введения такого лекарственного препарата, содержащего терапевтически эффективное количество 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Определение активной дозы 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является задачей лечащего врача.
Обычно суточная доза соединения формулы (I) составляет 0,01-300 мг/кг, и зависит, например, от типа, особенностей и тяжести излечиваемого заболевания, возраста, пола, физиологического состояния пациента, других режимов лечения и способа введения.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного препарата, пригодного для влияния на когнитивную функцию или для оказания нейропротективного эффекта.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложены лекарственные препараты, содержащие 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино }-2-метил3-(2Н) пиридазинон формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, возможно в смеси с одним или более фармацевтическим вспомогательным веществом, известным из уровня техники.
Содержание активного ингредиента в лекарственном препарате согласно настоящему изобретению обычно составляет 0,1-95 мас.%, предпочтительно 1-50 мас.%, наиболее предпочтительно 5-30 мас.%.
Лекарственные препараты согласно настоящему изобретению можно вводить перорально. Пероральные лекарственные препараты могут быть представлены в форме порошков, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, жевательных таблеток, капсул, микрокапсул, гранул, драже, пастилок, растворов или эмульсий. Другие виды лекарственных препаратов согласно настоящему изобретению пригодны для парентерального введения, например, инъекционные препараты, пригодные для внутривенных, подкожных или внутрибрюшинных инъекций или в виде инфузионных препаратов. Различные виды лекарственных препаратов согласно настоящему изобретению предназначены для введения ректально (например, суппозитории), трансдермально (например, пластыри), в форме имплантов или местно (например, кремы, мази
- 9 016142 или пластыри). Твердые, мягкие или жидкие лекарственные препараты согласно настоящему изобретению можно получить способами, известными из уровня техники.
Лекарственные препараты, пригодные для перорального введения согласно настоящему изобретению, содержат активный ингредиент 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил)пиперидин-1ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, вместе с носителем или наполнителем (например, лактоза, глюкоза, крахмал, кальция фосфат, микрокристаллическая целлюлоза), связывающим веществом (например, желатин, сорбит, поливинилпирролидон), разрыхлителем (например, кроскармелоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон), добавками, облегчающими таблетирование (например, магния стеарат, тальк, полиэтиленгликоль, кремниевая кислота, кремния диоксид), или сурфактантом (например, натрия лаурилсульфат).
Лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, содержащие 4-хлор-5-{2-[4-(6фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, представленные в жидкой форме, могут представлять собой раствор, сиропы, суспензии или эмульсии и могут содержать добавки, облегчающие суспендирование (например, желатин, карбоксиметилцеллюлоза), растворители (например, вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные растворы (например, ацетатный, фосфатный или цитратный буферные растворы) и стабилизаторы (например, метил-4-гидроксибензоат).
Парентеральные лекарственные препараты, содержащие 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в виде активного ингредиента, представляют собой стерильные изотонические растворы, которые могут содержать, помимо растворителя, буферные растворы и стабилизаторы.
Мягкие лекарственные препараты, содержащие 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил) пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, содержат активный ингредиент, гомогенно диспергированный в основе препарата (например, полиэтиленгликоль, масло какао).
Лекарственные препараты согласно настоящему изобретению, содержащие 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон или его фармацевтически приемлемую соль, можно получить согласно способам фармацевтической технологии, известным из уровня техники. Активный ингредиент гомогенно смешивают с твердым или жидким носителями и вспомогательными веществами и превращают в фармацевтическую лекарственную форму. Подходящие носители и вспомогательные вещества, а также подходящие способы описаны в уровне техники (Кеттдои'к Рйаттасеийса1 Заеисек, Εάίΐίοη 18, Маск РиЫкЫид Со., Еайои, И8А, 1990).
Лекарственные препараты, содержащие 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, содержат активный ингредиент виде стандартной лекарственной формы.
Дополнительной целью настоящего изобретения является способ влияния на когнитивную функцию или оказания нейропротективного эффекта путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в терапевтически эффективном количестве.
Claims (14)
1. Применение 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н)пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления нейропротективных лекарственных препаратов.
2. Применение 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[й]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата, пригодного для влияния на память или способность к обучению.
- 10 016142
3. Применение 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата, пригодного для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с гибелью нейронов, выбранных из слабоумия, рассеянного склероза, болезни Крейцфельда-Якоба, синдрома Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона или инсульта.
4. Применение 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата, пригодного для улучшения памяти, лечения или предотвращения потери памяти, нарушений памяти или амнезии.
5. Нейропротективный лекарственный препарат, содержащий 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз [б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и один или более фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
6. Лекарственный препарат, пригодный для лечения заболеваний, связанных с гибелью нейронов, выбранных из слабоумия, рассеянного склероза, болезни Крейцфельда-Якоба, синдрома Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона или инсульта, содержащий 4-хлор-5-{2-[4-(6фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) и один или более фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
7. Лекарственный препарат, пригодный для улучшения памяти или способности к обучению, содержащий 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) или его кислотно-аддитивную соль в качестве активного ингредиента, и один или более фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
8. Лекарственный препарат, пригодный для улучшения памяти или предотвращения или лечения потери памяти, нарушений памяти или амнезии, который содержит 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз [б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинон формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым носителем и/или вспомогательным веществом.
9. Способ изготовления лекарственного препарата по любому из пп.5-8, который включает смешивание 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]этиламино }-2-метил-3 -(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с подходящим количеством фармацевтически приемлемого носителя и, возможно, с другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и превращение полученной таким образом смеси в фармацевтическую лекарственную форму.
10. Применение 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с гибелью нейронов, выбранных из слабоумия, рассеянного склероза, болезни Крейцфельда-Якоба, синдрома Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона или инсульта.
11. Применение 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для улучшения способности к обучению или улучшения памяти, или для предотвращения или лечения потери памяти, нарушений памяти или амнезии.
12. Способ лечения заболеваний, связанных с гибелью нейронов, выбранных из слабоумия, рассеянного склероза, болезни Крейцфельда-Якоба, синдрома Хантингтона, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона или инсульта, который включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ улучшения памяти или лечения или предотвращения потери памяти, нарушений памяти или амнезии, который включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически приемлемого количества 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ улучшения способности к обучению, который включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
- 11 016142
Эффект 4-хлор-5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бенз[б]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-3-(2Н) пиридазинона (Т) и ризперидона (Я) на модели перманентной очаговой ишемии у крыс 4-хлор-5-{2-[4-(6фтор-1,2-бенз [б]изоксазол-3 -ил)пиперидин-1-ил] этиламино }-2-метил-3 -(2Н) пиридазинон (Т)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0600555A HUP0600555A3 (en) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | Use of 4-chloro-5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benz[d]izoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino}2-methyl-3(2h)-piridazinon for the production of pharmaceutical compositions for influencing cognitive functions and causing neuroprotective effect |
| PCT/HU2007/000059 WO2008004013A2 (en) | 2006-07-03 | 2007-07-03 | Medicament for the enhancement of cognitive function and neuroprotection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200900088A1 EA200900088A1 (ru) | 2009-12-30 |
| EA016142B1 true EA016142B1 (ru) | 2012-02-28 |
Family
ID=89986887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200900088A EA016142B1 (ru) | 2006-07-03 | 2007-07-03 | ПРИМЕНЕНИЕ 4-ХЛОР-5-{2-[4-(6-ФТОР-1,2-БЕНЗ[d]ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ]ЭТИЛАМИНО}-2-МЕТИЛ-3-(2H) ПИРИДАЗИНОНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ДЛЯ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ (ВАРИАНТЫ), ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8318743B2 (ru) |
| EP (1) | EP2049113B8 (ru) |
| JP (1) | JP5174018B2 (ru) |
| KR (1) | KR101465415B1 (ru) |
| CN (1) | CN101516373B (ru) |
| AT (1) | ATE468854T1 (ru) |
| AU (1) | AU2007270910B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0713395A2 (ru) |
| CA (1) | CA2656549C (ru) |
| CY (1) | CY1110741T1 (ru) |
| DE (1) | DE602007006813D1 (ru) |
| DK (1) | DK2049113T3 (ru) |
| EA (1) | EA016142B1 (ru) |
| HK (1) | HK1131032A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20100465T1 (ru) |
| HU (1) | HUP0600555A3 (ru) |
| IL (1) | IL196315A (ru) |
| MA (1) | MA30951B1 (ru) |
| MX (1) | MX2009000243A (ru) |
| NZ (1) | NZ574596A (ru) |
| PL (1) | PL2049113T3 (ru) |
| PT (1) | PT2049113E (ru) |
| RS (1) | RS51429B (ru) |
| SI (1) | SI2049113T1 (ru) |
| WO (1) | WO2008004013A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200900507B (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998015541A1 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Novel isoxazol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the novel compounds |
| WO2001017993A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
| WO2003010166A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient |
| WO2003042212A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Improved process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one |
| WO2003091244A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | New piperidinyl-alkylamino-pyridazinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030024849A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Nielsen Jacob Sturich | Package for blister pack strips |
-
2006
- 2006-07-03 HU HU0600555A patent/HUP0600555A3/hu unknown
-
2007
- 2007-07-03 KR KR1020097002214A patent/KR101465415B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-07-03 DK DK07766491.0T patent/DK2049113T3/da active
- 2007-07-03 EA EA200900088A patent/EA016142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-07-03 RS RSP-2010/0375A patent/RS51429B/en unknown
- 2007-07-03 CN CN2007800306551A patent/CN101516373B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-03 SI SI200730327T patent/SI2049113T1/sl unknown
- 2007-07-03 NZ NZ574596A patent/NZ574596A/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-07-03 BR BRPI0713395-2A patent/BRPI0713395A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-03 AU AU2007270910A patent/AU2007270910B2/en not_active Ceased
- 2007-07-03 WO PCT/HU2007/000059 patent/WO2008004013A2/en active Application Filing
- 2007-07-03 CA CA2656549A patent/CA2656549C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-03 JP JP2009517450A patent/JP5174018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-03 PT PT07766491T patent/PT2049113E/pt unknown
- 2007-07-03 DE DE602007006813T patent/DE602007006813D1/de active Active
- 2007-07-03 ZA ZA200900507A patent/ZA200900507B/xx unknown
- 2007-07-03 AT AT07766491T patent/ATE468854T1/de active
- 2007-07-03 US US12/307,385 patent/US8318743B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-03 EP EP07766491A patent/EP2049113B8/en active Active
- 2007-07-03 MX MX2009000243A patent/MX2009000243A/es active IP Right Grant
- 2007-07-03 PL PL07766491T patent/PL2049113T3/pl unknown
-
2009
- 2009-01-01 IL IL196315A patent/IL196315A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-01-27 MA MA31589A patent/MA30951B1/fr unknown
- 2009-09-11 HK HK09108358.0A patent/HK1131032A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-18 CY CY20101100766T patent/CY1110741T1/el unknown
- 2010-08-23 HR HR20100465T patent/HRP20100465T1/hr unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998015541A1 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Novel isoxazol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the novel compounds |
| WO2001017993A1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-15 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
| WO2003010166A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient |
| WO2003042212A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Improved process for the preparation of 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one |
| WO2003091244A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | New piperidinyl-alkylamino-pyridazinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103596562B (zh) | 基于巴氯芬和阿坎酸的神经性障碍疗法 | |
| Berghmans et al. | Zebrafish based assays for the assessment of cardiac, visual and gut function—potential safety screens for early drug discovery | |
| Bussey et al. | Dissociable effects of anterior and posterior cingulate cortex lesions on the acquisition of a conditional visual discrimination: facilitation of early learning vs. impairment of late learning | |
| RU2334514C1 (ru) | СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| CN105085474B (zh) | 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
| EA015256B1 (ru) | Производные тетрагидроизохинолина для повышения функции памяти | |
| CN107810002B (zh) | 左乙拉西坦的延时释放药物组合物 | |
| CN103313712B (zh) | 用于治疗认知障碍的哒嗪衍生物、组合物和方法 | |
| JPH05201859A (ja) | 神経障害治療剤 | |
| CN111658653B (zh) | 磷酸二酯酶抑制剂的用途 | |
| CN108578396A (zh) | 用于改善记忆表现的益智组合物 | |
| CN116075302A (zh) | GABAAα5激动剂和SV2A抑制剂的组合以及在认知损害的治疗中的使用方法 | |
| JP6959371B2 (ja) | 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストの新たな使用 | |
| EA016142B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 4-ХЛОР-5-{2-[4-(6-ФТОР-1,2-БЕНЗ[d]ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ]ЭТИЛАМИНО}-2-МЕТИЛ-3-(2H) ПИРИДАЗИНОНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ДЛЯ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ (ВАРИАНТЫ), ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | |
| CN107709326A (zh) | 降低应激诱导的p‑tau的三唑并吡啶和三唑并嘧啶 | |
| EA000531B1 (ru) | Активное вещество при производстве фармацевтического препарата для лечения травматического повреждения головного мозга | |
| Mali et al. | Screening of nootropics: An overview on preclinical evaluation techniques | |
| RU2726926C1 (ru) | Способ моделирования токсического поражения сердца у крыс | |
| Contreras et al. | Urine and plasma levels of dopamine metabolites in response to apomorphine and neuroleptics in schizophrenics. | |
| US20220409574A1 (en) | Use of ginkgolide a in the treatment of autism | |
| CN112972654B (zh) | Fgf21在制备治疗脑神经损伤的药物中的应用 | |
| RU2693633C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения последствий черепно-мозговой травмы и способ её получения (варианты) | |
| Hralová et al. | Is learning ability and spatial memory in rats influenced by single dose of nicotine | |
| CN115804767A (zh) | 苜蓿素在制备治疗/预防帕金森病的药物中的应用 | |
| CN115403553A (zh) | 一种抗抑郁和抗焦虑的取代桂皮酰胺化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |