BRPI0712561A2 - agente antiviral da doenÇa da febre aftosa, mÉtodo de tratamento de doenÇa da febre aftosa, alimento para uma ovelha, e, mÉtodo preventivo ou terapÊutico para doenÇa da febre aftosa - Google Patents

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Abstract

AGENTE ANTIVIRAL DA DOENÇA DA FEBRE AFTOSA, MÉTODO DE TRATAMENTO DE DOENÇA DA FEBRE AFTOSA, ALIMENTO PARA UMA OVELHA, E, MÉTODO PREVENTIVO OU TERAPÊUTICO PARA DOENÇA DA FEBRE AFTOSA. É descrito um agente antiviral da doença da febre aftosa para um animal que pertence à família Suidae, que compreende 3-oxo-3,4-diidro-2pirazincarboxamida ou um sal do mesmo. o agente é extremamente usado para a prevenção ou tratamento da doença da febre aftosa em um animal que pertence à família Suidae. Também é descrito um agente antiviral da doença da febre aftosa para ovelha, que compreende 3-oxo-3,4-diidro-2-pirazincarboxamida ou um sal do mesmo. O agente é extremamente usado para a prevenção, terapia ou similares da doença da febre aftosa em ovelha.

Description

"AGENTE ANTIVIRAL DA DOENÇA DA FEBRE AFTOSA, MÉTODO DE TRATAMENTO DE DOENÇA DA FEBRE AFTOSA, ALIMENTO PARA UMA OVELHA, E, MÉTODO PREVENTIVO OU TERAPÊUTICO PARA DOENÇA DA FEBRE AFTOSA" CAMPO TÉCNICO
A presente invenção diz respeito a um agente antiviral de doença da febre aftosa para um animal que pertence à família Suidae ou uma ovelha (daqui em diante referido como "animais Suidae, etc."), contendo 3- oxo-3,4-diidro-2-pirazinacarboxamida (daqui em diante referido como Τ-1105), ou um sal do mesmo; um alimento de animal para animais Suidae, etc., contendo T-1105 ou um sal do mesmo; e um método de tratamento incluindo um método preventivo ou terapêutico para doença da febre aftosa dos animais Suidae, etc.
FUNDAMENTOS DA TECNOLOGIA
Doença da febre aftosa é uma das doenças fortemente transmissíveis entre animais domésticos, isto é, animais artiodactila, incluindo um bovino, um porco e uma ovelha, etc. Adicionalmente, esta doença causa desordens de desenvolvimento, movimento e similares em animais domésticos, rapidamente abaixam seu valor comercial, e é uma doença infecciosa específica de animais domésticos, mas não infecciosa a humanos. Para o negócio de criação de gado no mundo, a doença da febre aftosa é posicionada como a doença animal mais importante a ser alertada do ponto de vista dos países tanto de exportação quanto de importação.
A doença da febre aftosa também é um doença infecciosa internacional e prevalece atualmente em todo o mundo incluindo Asia, África, e América do sul. Também no Japão, sua explosão ocorreu em 2000. Uma vez que a doença ocorre, muitas dificuldades são acompanhadas na prevenção de sua propagação em virtude de o vírus ser altamente transmissível. A emergência da doença diz respeito a um grande choque para o negócio de criação de gado. Desta forma, despende-se muito esforço no tratamento, incluindo a prevenção e terapia de doença da febre aftosa no mundo inteiro.
As contramedidas para controlar esta doença são restrição de importação rigorosa, controle de higiene, quarentena e abatimento dos animais afetados. Em uma explosão, um programa de vacinação é conduzido usando uma vacina inativada como uma contramedida preventiva em nível nacional ou regional, ou nas redondezas da área de explosão. Entretanto, é difícil detectar precocemente esta doença, e a doença se espalha tão rapidamente que a vacinação não pode contê-la. Além disso, uma vez que o vírus é altamente mutante, a vacinação sozinha não pode prevenir a infecção completamente. Isto é, atualmente, não existe nenhum método terapêutico excelente para os animais Suidae, etc., de Artiodactyla.
O panfleto WO 00/10569 descreve que T-1105 tem um excelente efeito no vírus anti-influenza (Documento patente 1). Especialmente, entretanto, não descreve-se nem um agente antiviral da doença da febre aftosa para os animais Suidae, etc., nem um método de tratamento incluindo um método preventivo ou terapêutico para doença da febre aftosa de animais Suidae, etc.
Documento patente 1: panfleto WO 00/10569
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Existe uma grande necessidade de um excelente agente antiviral da doença da febre aftosa para os animais Suidae, etc., e um método de tratamento incluindo método preventivo ou terapêutico para doença da febre aftosa de animais Suidae, etc.
Nestas circunstâncias, o presente inventor, como um resultado de exame perspicaz, observou que um agente antiviral da doença da febre aftosa contendo T-1105 ou um sal do mesmo tem um potente efeito terapêutico da doença da febre aftosa em um animal Suidae, e é usado para o tratamento, incluindo terapia de doença da febre aftosa de animal Suidae; e assim completou a invenção.
Além disso, o presente inventor observou que o agente antiviral da doença da febre aftosa contendo T-1105 ou um sal do mesmo tem um forte efeito terapêutico na doença da febre aftosa em uma ovelha, e é usado para o tratamento, incluindo terapia de doença da febre aftosa da ovelha; e assim completou a invenção.
O agente antiviral da doença da febre aftosa contendo T-1105 ou um sal do mesmo é usado para o tratamento, incluindo a prevenção e terapia de doença da febre aftosa dos animais Suidae, etc.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Daqui em diante a presente invenção será ilustrada em detalhe.
Neste relatório descritivo, a menos que de outra forma indicado, quando um solvato e um hidrato de T-1105 ou um sal do mesmo existe, eles pode ser usados. Também, várias formas de cristais podem ser usadas.
Um sal de T-1105 inclui um sal normalmente conhecido formado em um grupo hidroxila. O sal formado em um grupo hidroxila inclui, por exemplo, um sal com um metal alcalino, tais como sódio e potássio; um sal com um metal alcalino terroso, tais como cálcio e magnésio; um sal de amônio; bem como um sal com uma base orgânica contendo nitrogênio, tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-p-fenetilamina, 1-efenamina e Ν,Ν1- dibenziletilenodiamina. Entre estes sais descritos anteriormente, um sal preferível inclui um sal farmacologicamente aceitável, e um sal de sódio é mais preferível.
O agente antiviral da doença da febre aftosa para animais Suidae, etc., contendo T-1105 ou um sal do mesmo da invenção mostra um excelente efeito antiviral no vírus da doença da febre aftosa que pertence ao gênero Aphthovirus. O vírus da doença da febre aftosa inclui, por exemplo, serotipos A, O e C do tipo europeu, sorotipo da Ásia 1 do tipo asiático, sorotipos SAT1, SAT2 e SAT3 do tipo africano e subtipos destes.
O agente antiviral da doença da febre aftosa para os animais Suidae, etc., contendo T-1105 ou um sal do mesmo da invenção é mais eficaz, em particular, para sorotipos A, O e C, bem como Ásia 1 cuja emergência foi observada na Asia.
O animal Suidae na presente invenção significa um animal que pertence à família Suidae, Artiodactyla, Mammalia, Vertebrata; especificamente inclui um porco e um javali selvagem e é preferivelmente um porco.
T-1105 ou um sal do mesmo pode ser administrado aos animais Suidae, etc., parenteralmente como injeções depois diluído com água destilada para injeção ou salina fisiológica; ou pode ser administrado oral ou parenteralmente como uma formulação animal, por exemplo, comprimidos, pílulas de tamanho grande, pós, grânulos, grânulos finamente divididos, cápsulas, emulsões, líquidos, suspensões, formulações pré-misturadas, xaropes, pastas, ou aerossóis de acordo com um método de fabricação farmacêutico conhecido, usando diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, conforme desejado.
T-1105 ou um sal do mesmo ou a formulação animal deste pode ser usado misturado com o alimento de animal, conforme necessário, por exemplo, alimentos grosseiros, tais como feno, palha, pastagem, lavouras de solo de alimento verde, lavouras de raiz e frutas, plantas selvagens, folhas de árvore e silagem; e alimentos concentrados, tais como grãos, cereais, e fertilizantes misturados. Também, ele pode ser usado adicionando à água de bebida e similares.
A forma preferida de administração inclui administração na forma de injeções, tais como injeções intramuscular, subcutânea e intraperitoneal e administração oral de alimento misturado misturando T-1105 em um alimento de animal.
O agente antiviral da doença da febre aftosa para animais Suidae, etc., e o alimento de animal para animais Suidae, etc., da presente invenção podem ser fabricados, por exemplo, estabilizando T-1105 ou um sal do mesmo por meio de diluição ou encapsulação com veículos sólidos ou líquidos para preparar, por exemplo, comprimidos, pílulas de tamanho grande, pós, grânulos, grânulos finamente divididos, cápsulas, emulsões, líquidos, suspensões, formulações pré-misturadas, xaropes, pastas, ou aerossóis, alternativamente dispersando-o diretamente nos alimentos ou bebidas, ou veículos e adicionando-o. Os veículos sólidos incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, farinha de trigo, farinha de milho, farelo, torta de óleo de soja, farelo de arroz desengordurado, torta de colza, resíduo de coalhada de feijão, celulose, célula de levedura, carne de peixe, restos de amendoim, carne de tartaruga e carbonato de cálcio; os veículos líquidos incluem, por exemplo, água, salina fisiológica, e solventes orgânicos inócuos fisiológicos. Também, adjuvantes, tais como agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes umectantes, agentes espessantes, agentes gelantes e agentes solubilizantes podem ser adicionados, conforme necessário. Eles podem ter a forma pré-misturada. Adicionalmente, conservantes, bactericidas, vermicidas, antioxidantes, agentes corantes, flavorizantes, agentes antibactericidas, antibióticos, preparações de enzima, preparações de lactobacillus, antipiréticos, agentes analgésicos e agentes antiinflamatórios podem ser compostos. Outros medicamentos animais podem ser compostos. Também, vários tipos de vitaminas, minerais, e aminoácidos podem ser compostos.
O agente antiviral da doença da febre aftosa para os animais Suidae, etc., da presente invenção é administrado com o propósito de tratamento incluindo prevenção e/ou terapia de doença da febre aftosa em criação de gado ou animais dos animais Suidae, etc. Preferivelmente, ele é administrado em particular a um porco.
A dosagem pode ser selecionada apropriadamente dependendo da idade, peso corporal, sintomas do animal sujeito e da via de administração. Por exemplo, uma dosagem de 1 a 2.000 mg/kg do peso corporal de um animal pode ser administrada dividindo-a em uma a várias vezes ao dia. A freqüência pode ser aumentada dependendo dos sintomas. O período de administração não é particularmente limitado, enquanto que normalmente 1 a 10 dias de administração são suficientes para obter eficácia suficiente. Também, ele pode ser administrado intermitentemente. EXEMPLOS
Agora, a presente invenção será ilustrada pelos exemplos de teste, que de nenhuma maneira limitam a presente invenção. T-1105 ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser obtido comprando um produto comercial ou pode ser produzido por qualquer método conhecido ou métodos com base neles ou combinações destes. Os seguintes experimentos nos exemplos de teste 1 a 3 foram conduzidos no National Institute of Animal Health em Tokyo of National Agriculture and Food Research Organization, a instituição administrativa independente.
Exemplo de teste 1. Efeito antiviral da doença da febre aftosa in vitro
(1)O efeito de T-1105 no vírus da doença da febre aftosa (cepa 0/JPN/2000) foi determinado.
O vírus da doença da febre aftosa (cepa 0/JPN/2000) foi adsorvido nas células subcultivadas de rim derivado de suíno em aproximadamente 30 a 100 cópias/disco a 37°C por 1 hora. A solução de vírus foi removida e as células foram lavadas com meio de cultura MEM que foi ajustado para pH 7,4, seguido pela sobreposição de meio de cultura MEM contendo 2% de soro bovino suplementado com 1,5% de metilcelulose em que 20 μg/mL de T-1105 foram diluídos em 2 etapas e adicionados. Depois de 3 dias de cultivo, as células foram fixadas e coradas com 10% de formalina tamponada neutra contendo 0,2% de cristal violeta, e então o número de placas foi contado. Comparando o número de placas com a do grupo não tratado, a taxa inibitória de 50% da formação de placa (IC50) foi determinada.
O resultado foi 1,6 \µglmL.
(2) O efeito de T-1105 no vírus da doença da febre aftosa (sorotipos A, C, e Ásia 1) foi determinado.
As concentrações virais para A, C, e Ásia 1 foram 10 TCID50, 10 TCID50, e 10^1.5 TCID50, respectivamente. Depois que o vírus foi adsorvido nas células IBRS-2 a 37°C ou 1 hora, 20 μg/mL de T-1105 foram diluídos em 2 etapas e cada uma das soluções diluídas foi adicionada às células, e 48 horas depois as células fora fixadas e coradas com formalina tamponada neutra 10% contendo 0,2% de cristal violeta. Quando a inibição do efeito citopático foi observada em uma ou mais células de 4 poços em cada concentração, a concentração foi determinada como eficaz. O resultado é apresentado na tabela 1.
[Tabela 1]
<table>table see original document page 8</column></row><table>
T-1105 apresentou um excelente no vírus da doença da febre aftosa.
Exemplo de teste 2
(1). Estudo farmacocinético de T-1105 (porcos, bovino)
Alimentação composta de 1% de T-1105 foi administrada oralmente aos porcos (convencional, 10 kg de peso corporal, 2 indivíduos) e bovinos (gado japonês de cabeça preta, 200 kg de peso corporal, 2 indivíduos) na dosagem de 100 mg/kg. Em 2 e 8 horas depois da administração, 1,5 mL de sangue foi retirado da veia jugular em cada animal usando uma seringa rinsada com heparina, centrifugado a 4°C e 2.000 rpm por 10 minutos, e 250 μl. do plasma sangüíneo foram dispensados em um microtubo de 1,5 mL. Com base em uma curva de calibração preparada usando plasma em branco, a concentração de T-1105 foi medida. Para preparar uma curva de calibração, o mesmo procedimento foi conduzido como pré-tratamento para o plasma adicionando 50 |iL de solução de T-1105 concentrada 5 vezes a 200 JiL de plasma em branco. A cada um dos 250 yL de amostra de teste de plasma e amostra de teste de plasma para uma curva de calibração, 500 μΙ. de metanol foram adicionados e cada um dos resultantes foi agitado e centrifugado a 4°C e 10.000 rpm por 10 minutos. O sobrenadante foi coletado, desproteinizado, e então evaporado até secura. O resíduo foi dissolvido em 500 μΐ. da fase móvel do HPLC, a solução resultante foi centrifugada a 10°C e 3.000 rpm por 10 minutos, e o sobrenadante foi coletado para medição. As condições de medição por HPLC foram como se segue.
Coluna analítica: Develosil ODS-MG-5 (4,6 mm I.D. χ 250 mm), Nomura Chemical Co., Ltd.
Coluna de proteção: Develosil ODS-MG-5 (4,0 mm I.D. χ 10 mm),
Nomura Chemical Co., Ltd.
Temperatura da coluna: 40°C
Fase móvel do HPLC: metanol/1 mol/L de tampão de fosfato (pH 7,0)/água destilada/TBA-Br (50:50:900:1.6, v/v/v/p) Vazão: l,0mL/min
Comprimento de onda de detecção: 350 nm
Volume de injeção: 100 μL
Temperatura do autoamostrador: 10°C pré-ajustado
Tempo de análise: aproximadamente 18 minutos
A curva de calibração foi preparada, e as concentrações de Τ- 105 nas amostras de teste de plasma para os respectivos indivíduos foram determinadas com base na área de pico e apresentadas como média aritmética.
Exemplo de teste 2
(2). Estudo farmacocinético de T-1105 (ovelha)
Alimentação composta de 1% de T-1105 foi administrada oralmente à ovelha (Corriedale, 63 kg e 67 kg de peso corporal, 2 indivíduos) em uma dosagem de 100 mg/kg. Em 2 e 8 horas depois da administração, 1,5 mL de sangue foi retirado da veia jugular em cada animal usando uma seringa rinsada com heparina, centrifugado rapidamente a 4°C e 2.000 rpm por 10 minutos, e 250 μL do plasma sangüíneo foi dispensado em um microtubo de 1,5 mL. 500 μL de metanol foram adicionados à amostra de teste de plasma, que foi agitada e centrifugada a 4°C e 10.000 rpm por 10 minutos. O sobrenadante foi coletado, desproteinizado e evaporado até secura. O resíduo foi dissolvido em 500 μL da fase móvel do HPLC, a solução resultante foi centrifugada a 10ºC e 3.000 rpm por 10 minutos, e o sobrenadante foi coletado para medição. A medição foi conduzida nas mesmas condições que o exemplo de teste 2(1).
Uma curva de calibração foi preparada com a solução padrão e as concentrações de T-1105 nas amostras de teste de plasma para os respectivos indivíduos foram determinadas com base na área do pico e apresentadas como média aritmética.
O resultado do exemplo de teste 2(1) e (2) é apresentado na tabela 2.
[Tabela 2]
<table>table see original document page 10</column></row><table>
T-1105 reteve uma alta concentração de sangue em porcos e ovelha, apresentando excelente farmacocinética. Exemplo de teste 3. Teste de eficácia da administração de alimento misturado
O efeito terapêutico de T-1105 na doença da febre aftosa foi avaliado usando um modelo de infecção sistêmica de porco.
Porcos (convencional, 10 kg de peso corporal, 2 indivíduos no grupo administrado (No. 1 e 2), e 2 no grupo não administrado (No. 3 e 4)) foram inoculados com 106 TCID50 do vírus da doença da febre aftosa na sua para dianteira e a infecção iniciou.
T-1105 foi oralmente administrado na forma de alimento misturado a 200 mg/kg 1 hora antes da inoculação do vírus, então duas vezes por dia (400 mg/kg/dia) por 6,5 dias. O curso da manifestação clínica foi observado até 8 dias depois da inoculação do vírus. Também, o curso da carga viral no plasma e no esfregão nasal foi determinado até 3 dias depois da inoculação do vírus.
O curso da manifestação clínica é apresentado na tabela 3, a carga viral plasmática na tabela 4, e a carga viral no esfregão nasal na tabela 5 a seguir.
[Tabela 3]
<table>table see original document page 11</column></row><table>4
-:normal, +: debilidade, ++: astasia
O grupo de animais não administrados com T-1105 mostrou debilidade, distasia, e formação de bolhas nos pés no dia 2 e seguintes depois da inoculação do vírus, enquanto que o grupo de animais administrados com T-1105 não apresentou nenhuma mudança na sua aparência. [Tabela 4]
<formula>formula see original document page 12</formula>
Unidade: TCID50/gL
A carga viral plasmática aumentou abruptamente no grupo não administrado com T-1105, enquanto que ela permaneceu no limite de detecção ou abaixo dele no grupo administrado com T-1105.
T-1105 apresentou um excelente efeito terapêutico no modelo
de infecção sistêmica em porco. [Tabela 5]
<formula>formula see original document page 12</formula>
Unidade: TCID5(yVL de solução de esfregão
A carga viral no esfregão nasal aumentou no grupo não administrado com T-1105, enquanto que ela quase que não aumentou no grupo administrado com T-1105.
T-1105 apresentou um excelente efeito terapêutico no modelo de infecção sistêmica de porco.
Além disso, os porcos no grupo administrado com T-1105 não apresentaram nenhuma descoberta tóxica durante o período de administração.
Exemplo de teste 4. Citotoxicidade
Em uma placa de 96 poços (IWAKI Co., Ltd.), um meio de cultura contendo uma concentração predeterminada de T-1105 foi carregada em 100 μL/poço. Então, células Vero foram preparadas em 2x104 células/mL com o meio de cultura, o resultante foi semeado a 100 μΕ/poço e cultivado na condição de 5% de CO2 a 37°C por 4 dias. No final do cultivo, o número de células viáveis foi determinado pelo método XTT (por exemplo, CÂNCER RESEARCH, vol. 48, pp. 4827-4833 (1988)).
A concentração inibitória de 50% do crescimento celular (IC50) de T-1105 foi 250 μ^ηΛ ou mais.
Conforme evidente a partir do resultado anterior, T-1105 é muito seguro e eficaz como um agente antiviral da doença da febre aftosa para animal Suidae, etc., no tratamento de doença da febre aftosa induzida pelo vírus da doença da febre aftosa.
Exemplo de formulação 1. Comprimidos
10 g de T-1105 foram misturados com 4,4 g de lactose, 4,4 g de celulose cristalina, 1,0 g de carboximetil amido de sódio e 0,20 g de estearato de magnésio e então a mistura em pó foi comprimida em um comprimido de 200 mg para dar um comprimido que contém 100 mg de Τ- 1105 por comprimido.
Exemplo de formulação 2. (alimentação composta)
30 g de T-1105 foram misturados com 2.970 g de alimentos comercialmente disponíveis para porcos (JA ZEN-NOH) para obter 3.000 g de alimento composto de 1% de T-1105. Neste alimento, T-1105 foi estável sem ser degradado por 24 horas.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O agente anti-doença da febre aftosa contendo T-1105 ou um sal do mesmo é usado para o tratamento, incluindo prevenção ou terapia de doença da febre aftosa para os animais Suidae, etc.

Claims (10)

1. Agente antiviral da doença da febre aftosa para um animal que pertence à família Suidae, caracterizado pelo fato de que o agente compreende 3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinacarboxamida ou um sal do mesmo.
2. Agente antiviral da doença da febre aftosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o animal que pertence à família Suidae é um porco.
3. Alimento de animal para um animal que pertence à família Suidae, caracterizado pelo fato de que o alimento compreende -oxo-3,4- diidro-2-pirazinacarboxamida ou um sal do mesmo.
4. Alimento de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o animal que pertence à família Suidae é um porco.
5. Método de tratamento de doença da febre aftosa em um animal que pertence à família Suidae, caracterizado pelo fato de que é pela administração de uma quantidade eficaz de 3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinacarboxamida ou um sal do mesmo ao animal que pertence à família Suidae.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o método de tratamento é método preventivo ou terapêutico.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o animal que pertence à família Suidae é um porco.
8. Agente antiviral da doença da febre aftosa para uma ovelha, caracterizado pelo fato de que o agente compreende 3-oxo-3,4-diidro-2- pirazinacarboxamida ou um sal do mesmo.
9. Alimento para uma ovelha, caracterizado pelo fato de que o alimento compreende 3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinacarboxamida ou um sal do mesmo.
10. Método preventivo ou terapêutico para doença da febre aftosa em uma ovelha, caracterizado pelo fato de que é pela administração de uma quantidade eficaz de 3-oxo-3,4-diidro-2-pirazinacarboxamida ou um sal do mesmo a uma ovelha.
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