BRPI0712197A2 - composição em forma de um tablete processo para a preparação da composição, mistura de partida para a preparação de uma composição granulado, e, uso da composição - Google Patents

composição em forma de um tablete processo para a preparação da composição, mistura de partida para a preparação de uma composição granulado, e, uso da composição Download PDF

Info

Publication number
BRPI0712197A2
BRPI0712197A2 BRPI0712197-0A BRPI0712197A BRPI0712197A2 BR PI0712197 A2 BRPI0712197 A2 BR PI0712197A2 BR PI0712197 A BRPI0712197 A BR PI0712197A BR PI0712197 A2 BRPI0712197 A2 BR PI0712197A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
composition
mixture
candesartan cilexetil
compound
phthalate
Prior art date
Application number
BRPI0712197-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Tillmann Roehrich
Waltraud Bueb
Enno Schweinberger
Original Assignee
Siegfried Generics Int Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37717552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0712197(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Siegfried Generics Int Ag filed Critical Siegfried Generics Int Ag
Publication of BRPI0712197A2 publication Critical patent/BRPI0712197A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSIçãO EM FORMA DE UM TABLETE, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DA COMPOSIçãO, MISTURA DE PARTIDA PARA A PREPARAçãO DE UMA COMPOSIçãO, GRANULADO, E, USO DA COMPOSIçãO Composição em forma de um tablete que contém candesartan cilexetila e, eventualmente, outras substâncias ativas, bem como aditivos usuais, sendo que nesta composição a superficie, pelo menos da substânciaativa candesartan cilexetila, é dotada com um revestimento constituído de um composto ou de uma mistura de compostos, selecionados dentre tri-(C~ 1~-C~ 6~) citrato de alquila, di-(C~ 1~-C~ 6~) fialato de alquila, di-(C~ 1~-C~ 6~)sebacato de alquila e polidimetilsiloxanos, e processo para sua preparação.

Description

"COMPOSIÇÃO EM FORMA DE UM TABLETE, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO, MISTURA DE PARTIDA PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO, GRANULADO, E, USO DA COMPOSIÇÃO"
A presente invenção refere-se a uma composição sólida farmaceuticamente eficaz em forma de tabletes contendo Candesartan Cilexetila, para administração oral.
A composição Candesartan Cilexetila corresponde à fórmula química
<formula>formula see original document page 2</formula>
Candesartan Cilexetila é denominada quimicamente (±)-1- [[(ciclo-hexilóxi)carbonil]óxi]etil-2-etóxi-1 -[[2'-( 1H-tetrazol-5-il)[1,1 bifenil]-4-il]metil]-lH-benzimidazol-7-carboxilato. Candesartan Cilexetila é um antagonista de receptor de angiotensina II. A candesartan cilexetila é usada como precursora da candesartana, sendo que é hidrolisada a candesartana após entrar no corpo.
A candesartan cilexetila, como substância ativa em forma de tablete, é relativamente instável e forma, particularmente no caso de armazenamento prolongado, subprodutos indesejados. Assim forma-se, por exemplo, Desetil-Candesartana e compostos relacionados, que reduzem o teor de substância ativa no tablete. Freqüentemente esta decomposição também pode ser atribuída aos aditivos usados no tablete, mas isto é difícil de determinar.
Verificou-se então que a candesartan cilexetila pode ser processada com aditivos usuais ou comprimida a tabletes, quando a composição contém candesartan cilexetila, e eventualmente substâncias ativas adicionais, bem como aditivos usuais, e, nesta composição, a superfície de pelo menos a substância ativa candesartan cilexetila é dotada com um revestimento constituído de uma composição ou de uma mistura de compostos selecionados dentre tri(C1-C6)citrato de alquila, di(C1-C6)ftalato de alquila, di(C1-C6)sebacato de alquila e polidimetilsiloxanos, sendo que esta composição ou a mistura destas composições sozinha forma o revestimento, ou representa uma parte substancial do revestimento.
De acordo com a invenção, a superfície da substância ativa candesartan cilexetila é dotada, antes da compressão, com o revestimento de acordo com a invenção. Neste caso, a substância sozinha, ou em mistura com eventuais aditivos, pode ser dotada com o revestimento de acordo com a invenção. A substância ativa e quaisquer outras substâncias ativas eventualmente presentes, encontram-se presentes antes da aplicação do revestimento, de preferência, em forma finamente granulada. Eventualmente a composição pode ser granulada previamente à compressão.
Para o revestimento usa-se, de preferência, um composto selecionado dentre tri(C1-C6)citrato de alquila, di(C1-C6)ftalato de alquila, di(C1-C6)sebacato de alquila e polidimetilsiloxanos com uma viscosidade na faixa de 20 a 1300 cSt, ou uma mistura destes compostos. De forma surpreendente, este composto ou uma mistura destes compostos estabiliza a substância ativa, tanto na mistura de partida como também no tablete, de modo que quase não ocorrem ocorrências de degradação, mesmo após tempo de armazenamento prolongado.
A presente invenção é definida nas reivindicações de patente. A invenção refere-se particularmente a uma composição farmaceuticamente eficaz em forma de um tablete, que contém candesartan cilexetila e, eventualmente, outras substâncias ativas adicionais, bem como aditivos usuais, caracterizada pelo fator de que, nesta composição, a superfície de pelo menos a substância ativa candesartan cilexetila é dotada com um revestimento constituído de um composto ou de uma mistura de compostos, selecionados dentre tri(C1-C6)citrato de alquila, di(C1-C6)ftalato de alquila, di(C1 C6)sebacato de alquila e polidimetilsiloxanos, sendo que esta composição sozinha ou a mistura destas composições forma o revestimento ou um componente substancial do revestimento.
A presente invenção refere-se também à mistura de partida contendo a substância ativa candesartan cilexetila, eventualmente outras substâncias ativas, e também aditivos usuais, caracterizado pelo fato de que, nesta mistura de partida, a superfície de pelo menos a substância ativa candesartan cilexetila é dotada com o revestimento de acordo com a invenção.
A mistura de partida pode ser granulada previamente à compressão. Neste sentido, a invenção refere-se também a um granulado, que é apropriado para a preparação do tablete de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que este granulado foi preparado por meio de granulação da mistura de partida de acordo com a invenção. Antes da compressão a mistura de partida encontra-se, de preferência, em forma finamente granulada.
Neste sentido a presente invenção refere-se a um tablete que contém a mistura de partida de acordo com a invenção e/ou o granulado de acordo com a invenção em forma comprimida, sendo que a superfície, pelo menos da substância ativa candesartan cilexetila, é dotada com um revestimento de acordo com a invenção.
A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação do tablete de acordo com a invenção.
A presente invenção refere-se também ao uso da composição de acordo com a invenção, ou a um tablete para administração oral, como antagonista de receptor de angiotensina II, particularmente para o tratamento de pressão sangüínea elevada.
Conhece-se estruturas polimórficas diferentes da candesartan cilexetila. A presente invenção também pode ser usada para todas estas estruturas. A candesartan cilexetila, e também todas as substâncias ativas adicionais eventualmente presentes, encontram-se presentes no tablete, de preferência, em forma finamente particulada, de preferência, em uma distribuição granulométrica, em que cerca de 90 % dos grãos apresentam um diâmetro médio inferior a 20 mícrons (D90<20 μm) e, de preferência, cerca de 50 % dos grãos apresentam um diâmetro médio inferior a 10 mícrons (D50<10 μm).
A composição de acordo com a invenção contém o composto com ação estabilizante ou a mistura dos compostos com ação estabilizante, de preferência, em uma concentração na faixa de cerca 2,0 % em peso até cerca de 45 % em peso, de preferência, na faixa de cerca de 5 % em peso até cerca de 40 % em peso, relativamente ao peso da candesartan cilexetila presente. Via de regra, as concentrações não são críticas e podem ser otimizadas pela pessoa ordinariamente versada na arte, se necessário. Assim, são suficientes apenas 0,80 mg de citrato de trietila para um tablete que contém 16 mg de substância ativa.
A composição de acordo com a invenção ou o tablete de acordo com a invenção contém o composto com ação estabilizante ou a mistura dos compostos com ação estabilizante, de preferência, em uma concentração na faixa de cerca de 0,2 % em peso até cerca de 5,0 % em peso, de preferência, cerca de 0,5 % em peso, relativamente ao peso da composição ou ao peso do tablete.
Como "substâncias ativas adicionais" considera-se particularmente hidroclorotiazida (n0. CAS [58-93-5)), sendo que a relação em peso da candesartan cilexetila para hidroclorotiazida situa-se, de preferência, na faixa de 3: 1 até 1: 3, de preferência, na faixa de 2: 1 até 1: 2, e particularmente em cerca de 1,3: 1 até 1: 1,6, A hidroclorotiazida atua como diurético. Também se considera outros diuréticos como substâncias ativas adicionais. Na mistura de partida, a superfície, pelo menos da substância ativa candesartan cilexetila, é dotada com um revestimento, constituído de um composto ou de uma mistura de compostos, selecionados dentre tri(C1 C6)citrato de alquila, di(C1-C6)ftalato de alquila, di(C1-C6)sebacato de alquila e polidimetilsiloxanos, sendo que esta composição ou a mistura destas composições sozinha constitui o revestimento ou um componente substancial do revestimento. A denominação "componente substancial" significa que esta composição ou a mistura destas composições representa pelo menos 40 % em peso, de preferência, pelo menos 50 % em peso, de preferência, pelo menos 80 % em peso e, de preferência, pelo menos 90 % em peso do peso total do revestimento.
Tri(C1-C6)citratos de alquila são, por exemplo, citrato de trimetila, citrato de trietila, citrato de tripropila, citrato de tributila, de preferência, citrato de trietila, citrato de tripropila, citrato de tributila, de preferência, citrato de trietila e citrato de tributila, de preferência, citrato de trietila.
Di(C1-C6)ftalatos de alquila são, por exemplo, ftalato de dimetila, ftalato de dietila, ftalato de dipropila, ftalato de dibutila, de preferência, ftalato de dimetila, ftalato de dietila e ftalato de dibutila, de preferência, ftalato de dimetila e ftalato de dietila.
Di(C1-C6)sebacatos de alquila são, por exemplo, sebacato de dimetila, sebacato de dietila, sebacato de dipropila, sebacato de dibutila, de preferência, sebacato de dimetila, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, de preferência, sebacato de dietila e sebacato de dibutila, de preferência, sebacato de dibutila.
De preferência, o polidimetilsiloxano é um composto líquido com uma viscosidade, de preferência, na faixa de 20-1300 cSt. De preferência, o polidimetilsiloxano é um polidimetilsiloxano linear com um grau de polimerização (n) na faixa de η = 20-400. A candesartan cilexetila encontra-se na composição, por tablete, numa quantidade de 2 mg até 50 mg, por exemplo, numa quantidade de 2 mg, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg ou 45 mg. A parcela da substância ativa relativamente ao peso total do tablete corresponde a cerca de 1 % em peso até cerca 20 % em peso.
Como "substâncias ativas usuais" farmaceuticamente utilizáveis (excipientes), a composição de acordo com a invenção pode conter, de preferência, cargas, ligantes, lubrificantes, desintegrantes (agentes desagregadores), corantes e aromatizantes. Os aditivos complementam o peso total da composição a 100 % em peso. O uso e a adequação qualitativa e quantitativa destas substâncias auxiliares é conhecida pela pessoa versada na arte, sendo que a relação dos aditivos individuais entre si pode ser otimizada pela pessoa versada na arte de maneira conhecida.
Cargas são, por exemplo, amidos, particularmente amidos pré- gelatinizados, amido de milho, celuloses, monoidrato de lactose, açúcar, sacarose, glicose, frutose, sorbitol, celulose microcristalina, dextrina, dextrose, manitol, sorbitol, sais de cálcio, como carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, caulim, e também misturas dos mesmos.
Ligantes são, por exemplo, metilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC), polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, etilcelulose, álcool de polivinila, tragacanto, alginato de sódio, propileno glicóis e misturas destes compostos.
Lubrificantes são, por exemplo, estearato de magnésio, sílica coloidal, estearato de cálcio, talco, óleo de mamona hidrogenado, cerca microcristalina, cera de abelhas, polietilenoglicol, estearil fumarato de sódio e misturas destes compostos. Estes também atuam freqüentemente como agentes desmoldantes. Corantes e aromatizantes farmaceuticamente permitidos são conhecidos e são usados nas quantidades conhecidas per se.
Desintegrantes (agentes desagregadores) são, por exemplo, carboximetilcelulose de cálcio, dióxido de silício coloidal, amido, croscarmelose de sódio, crospovidona, amido glicolato de sódio e misturas destes compostos.
Uma concretização possível de um processo para a preparação da composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que se recobre a candesartan cilexetila com pelo menos um composto de ação estabilizante e, eventualmente, se mistura intensamente com uma ou mais substâncias ativas, e também com pelo menos um aditivo, de preferência com pelo menos uma carga e pelo menos um ligante, de preferência, também com pelo menos um lubrificante e um agentes desagregadores, e se comprime a mistura obtida a um tablete. Neste caso, também é possível revestir os demais aditivos com um composto de ação estabilizante.
Uma concretização adicional do processo de acordo com a invenção consiste no fato de que se mistura intensamente ou se reveste a candesartan cilexetila com pelo menos um composto de ação estabilizante, e, eventualmente, se mistura com uma ou mais outras substâncias ativas, bem como com pelo menos um aditivo, de preferência com pelo menos uma carga e pelo menos um ligante, a mistura é granulada na presença de água, o granulado obtido é secado e o granulado secado e comprimido, de preferência, com pelo menos um lubrificante e com pelo menos um agentes desagregadores, a um tablete. Neste caso, os demais aditivos podem ser revestidos com um composto com ação estabilizante. Para a granulação usa- se, de preferência, a granulação a úmido conhecida per se, sendo que este processo é realizado em um granulador conhecido per se.
Um processo adicional para a preparação da composição de acordo com a invenção consiste no fato de que, (i) em um processo de leito fluidizado, se fluidifica candesartan cilexetila, eventualmente em mistura com uma substância ativa adicional (p. ex. hidroclorotiezida) ou com outras substâncias ativas, em conjunto com pelo menos uma e, eventualmente, com um agentes desagregadores (p. ex., monoidrato de lactose e/ou amido de milho), e (ii) se adiciona a esta mistura fluidificada um composto com ação estabilizante, dissolvido ou emulsificado em água (p. ex., citrato de trietila em água), sendo que a mistura presente é revestida com o composto com ação estabilizante, eventualmente (iii) a mistura é granulada no leito fluidizado com solução de ligante (p. ex., hiprolose) de maneira conhecida, a mistura obtida (como pó ou granulado) é secada, a mistura seca é retirada do leito fluidizado, peneirada e desaglomerada, (iv) adiciona-se à mistura um agentes desagregadores (p. ex., Ac-Di-Sol) e também um lubrificante (p. ex., estearato de magnésio) e, após homogeneização dos componentes, a mistura obtida é comprimida a tabletes.
Um processo adicional para a preparação da composição de acordo com a invenção consiste no fato de que (i) se suspende a candesartan cilexetila, eventualmente em mistura com uma substância ativa adicional (p. ex., hidroclorotiazida) ou substâncias ativas adicionais, juntamente com pelo menos um composto com ação estabilizante em água, e (ii) se pulveriza isto, com ou sem ligantes (p. ex., hidroxipropilcelulose), em um processo de leito fluidizado sobre um ou mais veículos/cargas (p. ex., monoidrato de lactose e/ou amido de milho); sendo que a mistura no leito fluidizado é eventualmente granulada; a mistura obtida (como pó ou granulado) é então secada (iii). A mistura seca é retirada do leito fluidizado, peneirada e desaglomerada, (iv) adiciona-se à mistura um agente desagregador (p. ex. Ac- Di-Sol) e também um lubrificante (p. ex. estearato de magnésio) e, após homogeneização dos componentes, a mistura obtida é comprimida a tabletes.
Para a tabletização da mistura usa-se uma máquina de tabletização usual, sendo que para a tabletização usa-se pressões na faixa de 2 KN até 30 KN, de preferência, de 5 KN até 15 KN.
A mistura comprimida ou o tablete obtido desta forma pode ser proporcionado como núcleo de tablete recoberto com um revestimento. Para a preparação do revestimento usa-se, de preferência, compostos conhecidos per se comercialmente obteníveis, como por exemplo, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose (CMC), hidroximetilcelulose (HMC), hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilftalato (HPMP), acetato de celulose, bem como polietilenoglicóis conhecidos per se e polímeros e copolímeros de ácido metacrílico. Estes são aplicados de maneira conhecida per se, a partir de solventes, como por exemplo, água ou metanol, etanol, álcool de isopropila, acetona, eventualmente em mistura com água, sobre a mistura prensada ou sobre o núcleo do tablete. Os exemplos a seguir esclarecem a invenção.
Exemplo 1 (Preparação de um tablete)
Os aditivos usados nos exemplos têm as seguintes funções:
<table>table see original document page 10</column></row><table>
Candesartan cilexila, monoidrato de lactose (solúvel em água, p. ex., Pharmatose® da Firma DMV) e amido de milho foram fluidizados com as quantidades indicadas na Tabela 1 em um dispositivo de camada turbilhonante (GPCG 3.1. da Firma Glatt). Uma emulsão aquosa do composto com ação estabilizante [(a) citrato de trietila; (b) Simeticona) foi introduzida na Camada turbilhonante, de modo que a mistura de pó foi recoberta com uma camada do composto com ação estabilizante. Em seguida, introduziu-se uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose (HPC, Klucel®) dissolvida em 9 partes de água, de modo a se obter um granulado. Em seguida, o granulado foi secado na camada turbilhonante com ar adicional a 60°C, até à umidade de equilíbrio, peneirado e, então, misturado com carmelose de cálcio e estearato de magnésio e comprimido a tabletes. Tabela 1 - Formulações de candesartan cilexetila
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Exemplos de 2 a 5
O Exemplo 1 foi repetido, no entanto, com os compostos e as concentrações indicados na Tabela 2. Aplicou-se citrato de trietila sobre uma mistura da substância ativa, lactose e amido de milho, e isto foi granulado com uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose, com os aditivos listados na Tabela 2, processados à mistura final pronta, e prensados com uma prensa de tabletes com carrossel (Fette PI) formando tabletes. Preparou-se tabletes com duas pressões de prensagem diferentes, ou duas durezas diferentes (50N e 80N), e estes foram armazenados em recipientes de vidro abertos marrons durante pelo menos duas semanas, a 50 G. Simultaneamente, a mistura final não-pressionada foi armazenada, como amostra de referência para fins de comparação, durante o mesmo intervalo, a 4°C em recipientes de vidro fechados, marrons.
Tabela 2
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Farmatose DCL 14 = monoidrato de lactose, secado por pulverização para tabletização direta
Exemplos de 6 a 12
Os Exemplos de 1 a 5 foram repetidos usando-se, no entanto, as composições indicadas na Tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 12</column></row><table>
* = em forma de pó para granulação
Resultados de teste do Exemplo 1
Os tabletes preparados no Exemplo 1 foram armazenados em frascos abertos durante duas semanas a 50°C. Em seguida, determinou-se o perfil de impurezas dos tabletes. Uma amostra de comparação, armazenada em um frasco fechado durante o mesmo tempo, mas a 4°C, foi usada como referência.
O perfil de impurezas é caracterizado por desetil-candesartan cilexetila como impureza principal, que apresenta um aumento nítido durante o armazenamento, ou seja, tempo de retenção [min.] 8,2. O pico principal da candesartan cilexetila é a um tempo de retenção de 16,5 [min]. Os resultados encontram-se listados na Tabela 4. Tabela 4
<table>table see original document page 13</column></row><table>
A impureza a um RT [tempo de retenção] = 6,3 é um subproduto relacionado com a síntese. A quantidade permanece constante durante o armazenamento e não influencia a estabilidade nem o resultado.
Uma associação crítica no teste de estabilidade é o aumento de desetil-candesartan cilexetila (RT = 8,2), que representa um produto de degradação de candesartan cilexetila. O uso de citrato de trietila e dimeticona (n°. CAS [9006-65-9]) comprova o efeito estabilizante destes compostos para tabletes de candesartan cilexetila durante o armazenamento. Resultados de teste dos Exemplos de 2 a 5
Os tabletes dos Exemplos 2, 3, 4 e 5 foram investigados com um método de HPLC modificado, o que levou a outros tempos de retenção. Os resultados obtidos são indicados na Tabela 5. Neste caso, os picos correspondem aos seguintes compostos:
Pico a 1,7 - 1,8 min = desetil-candesartan cilexetila Pico a 3,8 - 3,9 min = candesartan cilexetila Pico a 9,1 - 9,2 min = N-etil candesartan cilexetila Tabela 5
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Os resultados de teste indicam claramente o efeito estabilizante do citrato de trietila.
Resultados de teste com outros compostos com atuação estabilizante
Obtém-se resultados análogos quando, de forma análoga aos exemplos precedentes, se usa os seguintes compostos com ação estabilizante em lugar de citrato de trietila e Simeticona: citrato de trimetila, citrato de tributila, sebacato de dibutila, ftalato de dimetila, ftalato de dietila e/ou ftalato de dibutila.

Claims (21)

1. Composição em forma de um tablete, que contém candesartan cilexetila e eventualmente outras substâncias ativas, bem como substâncias ativas usuais, caracterizada pelo fato de que, nesta composição, a superfície de, pelo menos, a substância ativa candesartan cilexetila é dotada com um revestimento, constituído de um composto ou de uma mistura de compostos, selecionados dentre tri(C1-C6)citrato de alquila, di(C1-C6)ftalato de alquila, di(C1-C6)sebacato de alquila e polidimetilsiloxanos, sendo que esta composição ou a mistura destas composições apenas forma o revestimento ou representa um componente substancial do revestimento.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a candesartan cilexetila, bem como outras substâncias ativas eventualmente presentes, estão presentes em forma finamente dividida, de preferência com uma distribuição granulométrica em que 90 % dos grãos apresentam um diâmetro médio inferior a 20 mícrons (D90<20 μm) e, de preferência, 50 % dos grãos apresentam um diâmetro médio inferior a 10 mícrons (D50<10 μm).
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o composto com ação estabilizante ou a mistura dos compostos com ação estabilizante está presente numa concentração na faixa de 2,0 % em peso até cerca de 45 % em peso, de preferência, na faixa de -5 % em peso até 40 % em peso, relativamente ao peso da candesartan cilexetila presente.
4. Composição de acordo com uma das reivindicações de 1 a -3, caracterizada pelo fato de que o composto com ação estabilizante ou a mistura dos compostos com ação estabilizante constitui pelo menos 40 % em peso, de preferência, pelo menos 50 % em peso, de preferência, pelo menos -80 % em peso e, de preferência, pelo menos 90 % em peso do peso total do revestimento.
5. Composição de acordo com uma das reivindicações de 1 a -4, caracterizada pelo fato de que o composto com ação estabilizante ou a mistura dos compostos com ação estabilizante está presente na concentração na faixa de 0,2 % em peso até 5,0 % em peso, de preferência, cerca de 0,5 % em peso, relativamente ao peso da composição.
6. Composição de acordo com uma das reivindicações de 1 a -5, caracterizada pelo fato de que ela contém, como substância ativa adicional, hidroclorotiazida (n°. CAS [58-93-5]) ou um outro diurético, sendo que a relação em peso da candesartan cilexetila para hidroclorotiazida, situa-se, de preferência, na faixa de 3:1 até 1:3, de preferência, na faixa de 2:1 até 1:2, e, particularmente, em cerca de 1,3:1 bis 1:1,6.
7. Composição de acordo com uma das reivindicações de 1 a -6,caracterizada pelo fato de que o tri(Ci-C6)citrato de alquila é selecionado dentre citrato de trimetila, citrato de trietila, citrato de tripropila, citrato de tributila, de preferência, de citrato de trietila, citrato de tripropila, citrato de tributila, de preferência, de citrato de trietila e citrato de tributila, e representa, de preferência, citrato de trietila.
8. Composição de acordo com uma das reivindicações de 1 a -6, caracterizada pelo fato de que o di(CrC6)ftalato de alquila é selecionado dentre ftalato de dimetila, ftalato de dietila, ftalato de dipropila, ftalato de dibutila, de preferência, de ftalato de dimetila, ftalato de dietila e ftalato de dibutila, e representa, de preferência, ftalato de dimetila e/ou ftalato de dietila.
9. Composição de acordo com uma das reivindicações de 1 a -6, caracterizado pelo fato de que o di(Ci-C6)sebacato de alquila é selecionado dentre sebacato de dimetila, sebacato de dietila, sebacato de dipropila, sebacato de dibutila, de preferência, de sebacato de dimetila, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, de preferência, de sebacato de dietila e sebacato de dibutila, e representa, de preferência, sebacato de dibutila.
10. Composição de acordo com uma das reivindicações de 1 a -6, caracterizada pelo fato de que o polidimetilsiloxano representa um composto líquido com uma viscosidade, de preferência, na faixa de 20-1300 cSt, e, de preferência, um polidimetilsiloxano linear com um grau de polimerização (n) na faixa de η = 20-400.
11. Composição de acordo com uma das reivindicações de 1 a -10, caracterizada pelo fato de que a candesartan cilexetila está presente na composição por tablete numa quantidade de 2 mg até 50 mg, de preferência, em uma quantidade de 2 mg, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg ou 45 mg e a parcela da substância ativa no peso total do tablete é de 1 % em peso até cerca de 20 % em peso.
12. Composição de acordo com uma das reivindicações de 1 a -11, caracterizada pelo fato de que esta contém cargas, ligantes, lubrificantes, agentes desagregadores, corantes e/ou aromatizantes como aditivos usuais farmaceuticamente utilizáveis.
13. Processo para a preparação da composição como definido em uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a candesartan cilexetila é revestida com pelo menos um composto com ação estabilizante, e, eventualmente, com um ou mais substâncias ativas adicionais, bem como com pelo menos um aditivo, de preferência, com pelo menos uma carga e pelo menos um ligante, de preferência, também com pelo menos um lubrificante e um agente desagregador, sendo que o aditivo ou os aditivos podem ser revestidos com um composto com ação estabilizante, sendo que isto é misturado intensamente, e a mistura obtida é comprimida a um tablete.
14. Processo para a preparação da composição como definido em uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a candesartan cilexetila é misturada intensivamente ou revestida com pelo menos um composto com ação estabilizante, e, eventualmente, é misturada com uma ou mais substâncias ativas adicionais, bem como com pelo menos um aditivo, de preferência, com pelo menos uma carga e pelo menos um ligante, sendo que o aditivo ou os aditivos podem ser revestidos com um composto com ação estabilizante, a mistura é granulada na presença de água, o granulado é secado e o granulado seco é misturado, de preferência, com pelo menos um lubrificante e um agente desagregador, e isto é comprimido a um tablete.
15. Processo para a preparação da composição como definido em uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que, em um processo de leito fluidizado, (i) candesartan cilexetila é fluidizada, eventualmente em mistura com uma substância ativa adicional, de preferência, hidroclorotiazida, ou substâncias ativas adicionais, juntamente com pelo menos uma carga e, eventualmente, um agente desagregador, de preferência, monoidrato de lactose e/ou amido de milho, e (ii) adiciona-se a esta mistura fluidizada um composto com ação estabilizante, dissolvido ou emulsificado em água, sendo que a mistura presente é revestida com o composto com ação estabilizante, (iii) a mistura é granulada eventualmente no leito fluidizado com solução de ligante (p. ex., hiprolose) de maneira conhecida, a mistura obtida (como pó ou granulado) é secada, a mistura seca é retirada do leito fluidizado, peneirada e desaglomerada, (iv) adiciona-se à mistura um agente desagregador (p. ex. Ac-Di-Sol) e também um lubrificante (p. ex., estearato de magnésio) e, após homogeneização dos componentes, a mistura obtida é comprimida a tabletes.
16. Processo para a preparação da composição como definido em uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que (i) candesartan cilexetila, eventualmente em mistura com uma substância ativa adicional, de preferência, hidroclorotiazida, ou substâncias ativas adicionais, em conjunto com pelo menos um composto com ação estabilizante, é suspensa em água, e (ii) é pulverizada com ou sem ligante (p. ex., hidroxipropilcelulose), em um processo de leito fluidizado, sobre uma ou mais cargas (p. ex., monoidrato de lactose e/ou amido de milho), a mistura eventualmente no leito fluidizado é granulada; em seguida, a mistura obtida (como pó ou granulado) é secada (iii), a mistura seca é retirada do leito fluidizado, peneirada e desaglomerada, (iv) adiciona-se à mistura um agente desagregador (p. ex., Ac-Di-Sol) e também um lubrificante (p. ex., estearato de magnésio) e, após homogeneização dos componentes, a mistura obtida é comprimida a tabletes.
17. Processo de acordo com uma das reivindicações de 13 a -16, caracterizado pelo fato de que a mistura comprimida obtida é dotada com um revestimento, constituído, de preferência, de etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilftalato, acetato de celulose, de polietilenoglicóis conhecidos per se, bem como de polímeros, e copolímeros de ácido metacrílico.
18. Mistura de partida para a preparação de uma composição como definido em uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de que esta mistura de partida contém a substância ativa candesartan cilexetila, eventualmente substâncias ativas adicionais, e também aditivos usuais, e a superfície é dotada com, pelo menos, a substância ativa candesartan cilexetila com um revestimento como definido na reivindicação -1.
19. Granulado, que é apropriado para a preparação de uma composição como definido em uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que este granulado contém a substância ativa candesartan cilexetila, eventualmente substâncias ativas adicionais, bem como aditivos usuais, e a superfície de, pelo menos, a substância ativa candesartan cilexetila é dotada com um revestimento como definido na reivindicação 1.
20. Granulado de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que este granulado foi preparado por meio de granulação da mistura de partida como definido na reivindicação 18.
21. Uso da composição como definido em uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que ser empregado como antagonista de receptor de angiotensina II, particularmente para o tratamento de pressão sangüínea elevada.
BRPI0712197-0A 2006-06-20 2007-06-14 composição em forma de um tablete processo para a preparação da composição, mistura de partida para a preparação de uma composição granulado, e, uso da composição BRPI0712197A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH9982006 2006-06-20
CH00998/06 2006-06-20
PCT/EP2007/005225 WO2007147514A1 (de) 2006-06-20 2007-06-14 Tablette enthaltend candesartan cilexetil

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0712197A2 true BRPI0712197A2 (pt) 2012-01-10

Family

ID=37717552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0712197-0A BRPI0712197A2 (pt) 2006-06-20 2007-06-14 composição em forma de um tablete processo para a preparação da composição, mistura de partida para a preparação de uma composição granulado, e, uso da composição

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20090208583A1 (pt)
EP (1) EP2037891B1 (pt)
AR (1) AR061545A1 (pt)
AU (1) AU2007263351B2 (pt)
BR (1) BRPI0712197A2 (pt)
CA (1) CA2654493C (pt)
TW (1) TWI494134B (pt)
WO (1) WO2007147514A1 (pt)
ZA (1) ZA200810474B (pt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9061207B2 (en) 2002-12-10 2015-06-23 Sony Computer Entertainment America Llc Temporary decoder apparatus and method
US20100041644A1 (en) 2006-11-28 2010-02-18 Laboratorios Liconsa, S. A. Stabilized solid pharmaceutical composition of candesartan cilexetil
CL2008000868A1 (es) * 2007-03-28 2008-10-10 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que comprende un compuesto derivado de benzimidazol y un agente de control de ph; metodo de estabilizacion y de mejoramiento de la disolucion; uso de un agente de control de ph.
EP2050440A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-22 Krka Stable solid pharmaceutical composition comprising candesartan or pharmaceutically acceptable forms thereof
WO2009013237A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Krka, D.D. Novo Mesto Stable solid pharmaceutical composition comprising candesartan or pharmaceutically acceptable forms thereof
EP2106789A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-07 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising candesartan
US8355927B2 (en) 2010-11-05 2013-01-15 Genomind, Llc Neuropsychiatric test reports
HUP0900376A2 (en) 2009-06-19 2011-01-28 Nangenex Nanotechnologiai Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag Nanoparticulate candesartan cilexetil composition
JP2012149056A (ja) * 2010-12-28 2012-08-09 Kyorin Rimedio Co Ltd 新規な安定化固形製剤
WO2012149535A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Genomind, Llc The use of angiotensin ii (at ii) type 1 receptor antagonist in the therapeutic treatment of autism
JP5917844B2 (ja) * 2011-06-24 2016-05-18 日本ケミファ株式会社 カンデサルタンシレキセチル製剤
EP2760473A1 (en) * 2011-09-27 2014-08-06 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods of treating gliomas
JP6076406B2 (ja) * 2015-06-15 2017-02-08 日本ケミファ株式会社 カンデサルタンシレキセチル製剤
KR101769293B1 (ko) * 2016-09-30 2017-08-30 주식회사 종근당 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제
JP6346314B2 (ja) * 2017-01-10 2018-06-20 日本ケミファ株式会社 カンデサルタン シレキセチル製剤
JP2018141011A (ja) * 2018-05-24 2018-09-13 日本ケミファ株式会社 カンデサルタン シレキセチル製剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4802099A (en) * 1998-07-28 2000-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Rapidly disintegrable solid preparation
AU2003225102A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Modified-release vasopeptidase inhibitor formulation, combinations and method
EP1711168A2 (en) * 2004-01-23 2006-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil
WO2005084648A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising candesartan cilexetil
DK1843754T3 (da) * 2005-01-26 2011-11-21 Lek Pharmaceuticals Ny farmaceutisk sammensætning indeholdende candesartan-cilexetil som lipofilt krystallinsk stof
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition

Also Published As

Publication number Publication date
CA2654493C (en) 2015-11-24
AU2007263351B2 (en) 2013-02-07
CA2654493A1 (en) 2007-12-27
TWI494134B (zh) 2015-08-01
AR061545A1 (es) 2008-09-03
EP2037891B1 (de) 2012-10-24
TW200815049A (en) 2008-04-01
EP2037891A1 (de) 2009-03-25
AU2007263351A2 (en) 2009-05-28
AU2007263351A1 (en) 2007-12-27
US20090208583A1 (en) 2009-08-20
ZA200810474B (en) 2009-09-30
WO2007147514A1 (de) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0712197A2 (pt) composição em forma de um tablete processo para a preparação da composição, mistura de partida para a preparação de uma composição granulado, e, uso da composição
FI124122B (fi) Olmesartaanimedoksomiilin ja amlodipiinin kiinteä annostusmuoto
ES2397552T3 (es) Composición farmacéutica sólida que comprende valsartán
WO2005079751A2 (en) Oral pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil
WO2005084648A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising candesartan cilexetil
ES2393067T3 (es) Cinacalcet compactado
US20110136883A1 (en) Granulation of active pharmaceutical ingredients
JP2020097591A (ja) 免疫抑制製剤
BRPI0715634A2 (pt) composiÇÕes de imatinibe
JP2014224079A (ja) 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠
ES2351542T3 (es) Composición farmacéutica que comprende candesartan cilexetilo.
CA2999215A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir
BRPI0620629B1 (pt) composição farmacêutica, processo para preparar uma composição farmacêutica e seu uso
US20070298108A1 (en) Pharmaceutical Formulation
BR112014020184B1 (pt) Preparação farmacêutica que contém anlodipina e ra-mipril
JP6680297B2 (ja) 経口投与用医薬組成物
JP2020502208A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体を含む新規な製剤
WO2020027019A1 (ja) 安定化剤を含有する医薬品の固形製剤
JP3746062B2 (ja) 固形製剤およびその製造方法
JP2018065752A (ja) シロドシン含有医薬組成物とその製造方法
EP1776102A1 (en) Preparations of stable pharmaceutical compositions of nateglinide and processes for their preparation
WO2016198154A1 (en) Pharmaceutical composition comprising ivabradine hydrochloride and method for preparation thereof
TR2021013354A1 (tr) Sakubi̇tri̇l ve valsartan i̇çeren kati bi̇r farmasöti̇k bi̇leşi̇m
CA2973944C (en) Solid composition of pyrrole carboxamide
WO2023027671A1 (en) A solid pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: SIEGFRIED INTERNATIONAL AG (CH)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 11A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]