BRPI0707560B1 - Combinação de análogos de somatostatina com seletividade diferente para subtipos de receptores de somatostatina humana, seu uso, composição farmacêutica, e embalagem comercial - Google Patents

Combinação de análogos de somatostatina com seletividade diferente para subtipos de receptores de somatostatina humana, seu uso, composição farmacêutica, e embalagem comercial Download PDF

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Abstract

combinação de análogos de somatostatina com seletividade diferente para subtipos de receptores de somatostatina humana. a presente invenção refere-se a uma combinação de dois ou mais peptidomiméticos de somatostatina (srif) (também chamados de análogos de somatostatina ou srif) que possuem seletividade diferente para os cinco subtipos de receptores de somatostatina humanos, ao uso de tal combinação no tratamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina, e a composições farmacêuticas compreendendo tal combinação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMBINAÇÃO DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA COM SELETIVIDADE DIFERENTE PARA SUBTIPOS DE RECEPTORES DE SOMATOSTATINA HUMANA, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E EMBALAGEM COMERCIAL.
[001] A presente invenção se refere a uma combinação de dois ou mais peptidomiméticos de somatostatina (SRIF) (também chamados de análogos de somatostatina ou SRIF) que apresentam seletividade diferente para os cinco subtipos de receptores de somatostatina humanos SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 e SSTR5 (SSTR1-5), ao uso de tal combinação no tratamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5), e a composições farmacêuticas compreendendo tal combinação.
Somatostatina é um tetradecapeptídio com a estrutura ! I
H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe*Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 [002] A classe de somatostatinas é uma classe conhecida de peptídios pequenos compreende a somatostatina-14 natural e análogos tendo atividade associada à somatostatina, por exemplo, como descrito por A.S. Dutta em Small Peptides, Vol. 19, Elsevier (1993). Por análogo de somatostatina conforme usado neste relatório entende-se qualquer polipeptídio de cadeia reta ou cíclica tendo uma estrutura com base naquela da somatostatina-14 natural onde uma ou mais unidades aminoácido foram omitidas e/ou substituídas por um ou mais outros radicais amino e/ou onde um ou mais grupos funcionais foram substituídos por um ou mais outros grupos funcionais e/ou um ou mais grupos foram substituídos por um ou vários outros grupos isostéricos. Em geral, o termo cobre todos os derivados modificados da somatostatina-14 modificada que apresentam atividade associada à somatostatina, por exemplo, eles se ligam a pelo menos um dos receptores de somatostaPetição 870180158453, de 04/12/2018, pág. 7/31
2/17 tina (SSTR), de preferência na faixa nmolar.
[003] A somatostatina natural se liga a todos os 5 receptores de somatostatina (SSTR1-5) e ativa os mesmos com eficácia nmolar e por conseguinte, causa, seus múltiplos efeitos fisiológicos.
[004] A maioria dos tumores (neuro)endócrinos humanos expressam diversos SSTR.
[005] Os análogos de somatostatina sinteticamente disponíveis diferem em sua afinidade de ligação aos diferentes subtipos de receptores de somatostatina e geralmente se ligam seletivamente a um ou a poucos subtipos com afinidade significativamente maior.
[006] Os análogos de somatostatina de particular interesse que são predominantemente direcionados a SSTR2 compreendem os seguintes compostos:
a (D)Phe-Cvs-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cvs-Thr-ol também conhecido como octreotídeo
b. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2
c. (D)Phe-Cys-T yr-(D)T rp-Lys-Val-Cys-T rpNH2 também conhecido como vapreotídeo
d. (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
e. (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
f. 3-(2-(naftil)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 também conhecido como lanreotídeo
g. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-3-Nal-NH2
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3/17
h.
3-(2-naftil)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-3-Nal-NH2
i.
(D)Phe-Cys-3-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 jk.
(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Leu-Cys-Thr-NH2 (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Cys-Thr-NH2.
[007] Um análogo de somatostatina preferido que é predominantemente direcionado para SSTR2 é o octreotídeo.
[008] Análogos de somatostatina de particular interesse que são predominantemente direcionados a SSTR5 foram descritos, por exemplo, no documento WO 97/01579. Os referidos análogos de somatostatina compreendem a seqüência de aminoácidos de Fórmula I
-(D/L)Trp-Lys-Xi -X2 onde Xi é um radical de Fórmula (a) ou (b) —nu
CO— — NH— ~-—O-CH.R, (a)
CH3
onde Ri é fenil opcionalmente substituído, onde o substituinte pode ser halogênio, metila, etila, metoxi ou etóxi,
R2 é -Zi-CH2-Ri , -CH2-CO-O-CH2-Ri , ou onde Zi é O ou S, e [009] X2 é um α-aminoácido com um resíduo aromático na cadeia lateral Ca, ou uma unidade aminoácido selecionada de Dab, Dpr, Dpm,
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4/17
His,(Bzl)HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala e t-butil-Ala, o resíduo Lys da referida seqüência correspondendo ao resíduo Lys9 da somatostatina14 nativa.
[0010] Análogos de somatostatina de particular interesse que são predominantemente direcionados a SSTR5 também foram descritos por exemplo, no documento WO02/10192. Os referidos análogos de somatostatina compreendem o composto de Fórmula
H2N
também chamados de ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrpLys-Tyr(4-Bzl)-Phe] ou pasireotídeo, assim como diastereoisômeros e misturas dos mesmos, na forma livre, na forma de sal ou complexo ou em uma forma protegida. Phg significa -HN-CH(CeH5)-CO- e Bzl significa benzil.
[0011] Compostos que apresentam uma afinidade de ligação muito alta em SSTR5, além de sua alta afinidade de ligação em SSTR1, 2 e 3 como pasireotídeo, mostraram ter um efeito inibitório mais forte sobre a secreção de vários hormônios (por exemplo, GH, secreção de IGF-1 dependente de GH e independente de GH, ACTH, cortisol resp. corticosterona) com menos sinais de taquifilaxia comparados a compostos que são predominantemente direcionados a SSTR2 (e em menor extensão SSTR5), como octreotídeo. Isto oferece a possibilidade de que compostos como o pasireotídeo também são ativos em animais e pacientes que expressam principalmente SSTR5 e menos ou nenhum
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5/17
SSTR2 no tecido ou tumor secretor de hormônios.
[0012] A potência aumentada do pasireotídeo versus octreotídeo foi demonstrada em pacientes com acromegalia resistentes ao octreotídeo e em pacientes com doença de Cushing primária, uma doença para a qual o octreotídeo não foi eficaz. A superioridade do pasireotídeo versus octreotídeo também foi demonstrada em pacientes sofrendo de tumores GEP/NET, que ficaram taquifiláticos depois de tratamento prolongado com octreotídeo e recuperaram a sensibilidade funcional depois de tratamento com pasireotídeo.
[0013] No entanto, compostos que são fortemente direcionados a SSTR5 e menos fortemente para SSTR2, como o pasireotídeo, às vezes apresentam um aumento nos níveis de glicose como um efeito colateral indesejado, que foi observado em menor extensão com compostos que são predominantemente direcionados a SSTR2 (e em menor extensão para SSTR5), como o octreotídeo.
[0014] O efeito hiperglicêmico do pasireotídeo é dependente da dose, ao passo que mesmo doses altas de octreotídeo podem não aumentar a glicose plasmática. Isto significa que a ativação simultânea de SSTR2 pelo pasireotídeo não é suficiente para reverter a hiperglicemia induzida pela ativação de SSTR5. Da mesma forma, a ativação simultânea do SSTR5 pelo octreotídeo não é suficiente para induzir hiperglicemia.
[0015] Foi agora surpreendentemente descoberto que uma combinação de compostos que são predominantemente direcionados a SSTR5 com compostos que são predominantemente direcionados a SSTR2 ainda mantém um forte efeito inibitório sobre a secreção hormonal (por exemplo, nível plasmático de GH e IGF-I) mostrando ao mesmo tempo nenhum efeito colateral hiperglicêmico ou um efeito colateral hiperglicêmico significativamente reduzido. Este efeito sinergístico permite o uso de doses mais altas de compostos que são predominantemente direcionados a SSTR5 em tais combinações limitando
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6/17 seus efeitos colaterais hiperglicêmicos. Também seria possível aumentar a eficácia de compostos que são predominantemente direcionados a SSTR5 e de compostos que são predominantemente direcionados a SSTR2 sem aumentar os efeitos hiperglicêmicos ou usar doses mais baixas de ambos, compostos que são predominantemente direcionados a SSTR5 e compostos que são predominantemente direcionados a SSTR2 e ainda ter eficácia satisfatória.
[0016] Como mostrado na Figura 1, 10 pg/kg de pasireotídeo aumentaram os níveis de glicose AUC em 56% versus o controle em uma hora depois da injeção. Ao contrário, a mesma dose de octreotídeo não teve qualquer efeito sobre este parâmetro. A combinação das duas substâncias a 0,5, 2,5, 5, 7,5 e 15 pg/kg de cada alterou os níveis de glicose AUC em apenas 7, -2, 6, -1 e 14%, respectivamente. Este resultado demonstra que a combinação de pasireotídeo e octreotídeo resulta em um aumento menor que o do pasireotídeo isolado ou mesmo nenhum aumento na glicose.
[0017] Devido às diferenças farmacocinéticas conhecidas do octreotídeo (t1/2 = 90 min) e do pasireotídeo (t1/2= 11 h), uma comparação dos efeitos de ambos os compostos é mais relevante na primeira hora depois da aplicação (Schmid & Silva, 2005, J. Endocrine. Invest. 28:2835).
[0018] Em experiências adicionais foi possível demonstrar que mesmo uma dose 50% e 66% mais baixa de octreotídeo podia prevenir a hiperglicemia induzida por 10 e 30 pg/kg de pasireotídeo, respectivamente em uma hora depois da aplicação.
[0019] Para investigar a eficácia dos dois compostos juntos, pasireotídeo e octreotídeo (3 e 10 pg/kg/h) isolados e várias combinações (1,5 5 e 10 pg/kg/h) foram permanentemente infundidos durante 14 dias. Durante o tratamento a longo prazo com 3 e 10 pg/kg/h de pasireotídeo isolado, o nível plasmático de glicose foi ligeiramente, porém significativamente, aumentado no dia 1 e 7 do tratamento (Figura 2). Em
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7/17 contraste, o octreotídeo não teve qualquer efeito ou causou uma pequena, porém, significativa redução na glicose plasmática. Surpreendentemente, a aplicação combinada de 1,5, 5 e 10 pg/kg/h de octreotídeo e pasireotídeo não aumentou a glicose plasmática e os níveis em todos os grupos tratados com a combinação não eram distintos dos grupos tratados com octreotídeo por 7 e 14 dias.
[0020] Para uso farmacêutico, a descoberta inesperada de uma redução na glicose depois da aplicação combinada de octreotídeo e pasireotídeo é mais relevante se esta combinação não reduzir a potência dos agentes individuais. Os dados do nível de IGF-1 e do peso corporal demonstram nitidamente que a combinação de doses 50% mais baixas mostrou a mesma potência que as doses altas aplicadas individualmente (Figura 3 e Figura 4). Inesperadamente, a combinação de doses até 7 vezes mais baixas de ambos os compostos (1,5 pg/kg/h) aplicadas simultaneamente mostrou a mesma potência sobre o IGF-1 (Figura 3) e o peso corporal (Figura 4) que a dose máxima do pasireotídeo testada nesta experiência (10 pg/kg/h). Farmacologicamente ainda mais relevante deve ser a descoberta de que a aplicação combinada da mesma dose de 10 pg/kg/h ou ainda uma dose 50% mais baixa de cada composto resultou em uma inibição significativamente mais forte do IGF-1 no dia 1 do que a dose de 10 pg/kg/h de pasireotídeo isolado.
[0021] Em resumo estes resultados indicam a combinação destes dois compostos não apenas aumenta sua potência (como base no nível de IGF-1), mas ainda que a combinação também reduz o efeito colateral hiperglicêmico negativo causado pelo pasireotídeo.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1: Efeito agudo sobre o nível de glicose plasmática [0022] Efeito de uma injeção s.c. aguda de octreotídeo e pasireotídeo em ratos (1 e 10 pg/kg) e diferentes combinações dos mesmos sobre os níveis de glicose acumulada entre 0 e uma hora depois da
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8/17 injeção (n=6 animais por grupo).
* indica significância estatística versus pasireotídeo 10 pg/kg e § indica significância estatística versus veículo de controle.
Figura 2: Efeito a longo prazo sobre a concentração de glicose plasmática [0023] Efeito da aplicação de longo prazo de octreotídeo e pasireotídeo isolados e em combinação sobre os níveis de glicose plasmática em ratos. Os compostos foram continuamente infundidos por minibombas osmóticas a 3 e 10 pg/kg/h para os compostos isolados e a 1,5, 5 e 10 pg/kg/h para as combinações. Os níveis de glicose plasmática foram determinados um dia antes e 1, 7 e 14 dias depois da implantação das minibombas.
§ e * indicam significância estatística versus dia 1 e versus veículo de controle no mesmo dia, respectivamente.
Figura 3: Efeito a longo prazo sobre os níveis plasmáticos de IGF-1 [0024] Efeito da aplicação de longo prazo de octreotídeo e pasireotídeo isolados e em combinação sobre os níveis plasmáticos de IGF-1 em ratos. Os compostos foram continuamente infundidos por minibombas osmóticas a 3 e 10 pg/kg/h para os compostos isolados e a 1,5, 5 e 10 pg/kg/h para as combinações. Os níveis de glicose plasmática de IGF-1 foram determinados um dia antes e 1, 7 e 14 dias depois da implantação das minibombas.
* indica significância estatística versus veículo de controle no mesmo dia.
Figura 4: Efeito a longo prazo sobre o peso corporal [0025] Efeito da aplicação de longo prazo de octreotídeo e pasireotídeo isolados e em combinação sobre o peso corporal em ratos. Os compostos foram continuamente infundidos por minibombas osmóticas a 3 e 10 pg/kg/h para os compostos isolados e a 1,5, 5 e 10 pg/kg/h para as combinações. O peso corporal dos ratos é expresso como % de alteração no peso corporal depois de 7 e 14 dias de tratamento
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9/17 comparado ao peso corporal no dia antes da implantação das minibombas.
[0026] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a uma combinação compreendendo pelo menos dois análogos de somatostatina (SRIF) diferentes onde um análogo de SRIF é predominantemente direcionado para SSTR2 e o outro análogo de SRIF é predominantemente direcionado para SSTR5 (doravante chamada de COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO), ao uso de tal combinação no tratamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5), e a composições farmacêuticas compreendendo uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
[0027] O termo análogo de SRIF predominantemente direcionado para SSTR2 conforme usado neste relatório se refere a compostos que têm uma alta afinidade de ligação para SSTR2, de preferência um IC50 <1nmol/l, afinidades variáveis para SSTR1, 3 e 4 e uma afinidade de ligação para SSTR5 que é pelo menos 5 vezes, de preferência 10 vezes, menor que a afinidade para SSTR2, e inclui, porém sem limitação, octreotídeo ou lanreotídeo. O análogo de SRIF predominantemente direcionado para SSTR2 preferido é o octreotídeo.
[0028] O termo análogo de SRIF predominantemente direcionado para SSTR5 conforme usado neste relatório se refere a compostos que têm uma alta afinidade de ligação para SSTR5, de preferência um IC50 <1nmol/l, afinidades variáveis para SSTR1, 3 e 4 e uma afinidade de ligação para SSTR2 que é pelo menos duas vezes menor que a afinidade para SSTR5, e inclui, porém sem limitação, pasireotídeo (Schmid et al., Neuroendocrinol. 2004;80:47-50).
[0029] O termo uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5) conforme usado neste relatório inclui, porém sem limitação, distúrbios com uma etiologia compreendendo ou associada à secreção excessiva de GH e/ou excesso de IGF-1, por exemplo, tratamento de acromegalia assim como tratamento de diabetes
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10/17 melito tipo I ou tipo II, especialmente suas complicações, por exemplo, angiopatia, retinopatia diabética proliferativa, edema macular diabético, nefropatia, neuropatia e fenômeno do amanhecer, e outros distúrbios metabólicos associados à liberação de insulina ou glucagon, por exemplo, obesidade, hiperglicemia e hipoglicemia, por exemplo, obesidade mórbida ou obesidade hipotalâmica ou hiperinsulinêmica, fístula enterocutânea e pancreaticocutânea, síndrome do intestino irritado, doenças inflamatórias, por exemplo, doença de Grave, doença do intestino inflamado, psoríase ou artrite reumatóide, doença renal policística, síndrome de dumping, síndrome da diarréia aguada, diarréia associada à AIDS, diarréia induzida por quimioterapia ou radiação, pancreatite aguda ou crônica e tumores secretores de hormônios gastrointestinais (por exemplo tumores GEP, por exemplo vipomas, glucagonomas, insulinomas carcinóides e outros), malignidades linfocíticas, por exemplo, linfomas ou leucemias, carcinoma hepatocelular, sangramento gastrointestinal, por exemplo, sangramento esofágico varicoso, apnéia do sono, grelinoma, síndrome de Prader-Willi.
[0030] É possível mostrar por modelos de teste estabelecidos que a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO resulta em uma prevenção efetiva ou, de preferência, no tratamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5). Especialmente os análogos de SRIF predominantemente direcionados a SSTR5 podem ser agora usados em doses eficazes sem ou somente com efeitos colaterais hiperglicêmicos reduzidos quando os mesmos são administrados em uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
[0031] O versado na técnica pertinente é absolutamente capaz de escolher um modelo de teste relevante para comprovar as indicações terapêuticas e os efeitos benéficos indicados acima e abaixo. A atividade farmacológica pode, por exemplo, ser demonstrada em estudos clínicos em pacientes com uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5) similares àqueles descritos para
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11/17 octreotídeo ou pasireotídeo.
[0032] Segundo às descobertas particulares da invenção, a presente invenção também fornece um tratamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5) em um animal de sangue quente com necessidade do mesmo compreendendo administrar ao animal uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5) e na qual os compostos também podem estar presentes na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0033] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5), de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0034] A presente invenção também se refere ao uso de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5).
[0035] A presente invenção também se refere a uma embalagem comercial compreendendo uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO junto com instruções de uso simultâneo, separado ou sequencial da mesma no tratamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5).
[0036] Os análogos de somatostatina podem ser administrados na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Tais sais podem ser preparados de maneira convencional e apresentam a mesma ordem de atividade que o composto livre.
[0037] As composições farmacêuticas para o tratamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5) compreendem uma quantidade eficaz do análogo de soma
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12/17 tostatina na forma de base livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável junto com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições podem ser formuladas de maneira convencional. Os análogos de somatostatina também podem ser administrados em forma de liberação sistemática, por exemplo, na forma de implantes, microcápsulas, microesferas ou nanoesferas compreendendo por exemplo, um polímero ou copolímero biodegradável, na forma de uma formulação lipossômica, ou na forma de um autogel, por exemplo, uma composição sólida ou semi-sólida capaz de formar um gel depois da interação com os líquidos corporais do paciente.
[0038] Os COMPOSTOS DA INVENÇÃO podem, por exemplo, ser formulados da maneira descrita no documento US 5.538.739 (especialmente octreotídeo) ou WO05/046645 (especialmente pasireotídeo).
[0039] Os análogos de somatostatina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser administrados por qualquer via convencional, por exemplo, por via parenteral por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis (incluindo por exemplo, a forma de liberação sistemática indicada acima), por via oral usando um aumentador de absorção convencional se necessário, e em uma forma nasal ou na forma de supositório ou por via tópica, por exemplo, na forma de um líquido oftálmico, gel, pomada ou uma preparação em suspensão, por exemplo, uma formulação lipossômica, de microesferas ou de nanoesferas, por exemplo, para instilação ou para injeção subconjuntival ou intra- ou peri-ocular.
[0040] As presentes composições farmacêuticas são preparadas de maneira conhecida per se, e compreendem aproximadamente de 1% a 100%, de preferência de aproximadamente 1% a 40%, especialmente de aproximadamente 20% a 30%, do componente ativo.
[0041] A estrutura dos componentes ativos identificados pelos números de código, nomes genéricos ou nomes comerciais pode ser na edição atualizada do tradicional compêndio The Merck Index ou em
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13/17 bancos de dados, por exemplo, Patents International (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspondente dos mesmos está aqui incorporado a título de referência. Qualquer versado na técnica é absolutamente capaz de identificar os componentes ativos e, com base nessas referências, é igualmente capaz de produzir e testar as indicações e propriedades farmacêuticas em modelos de teste tradicionais, tanto in vitro quanto in vivo.
[0042] O termo uma preparação combinada, conforme usado neste relatório define especialmente um kit de partes no sentido de que o primeiro e o segundo componentes ativos definidos acima podem ser administrados independentemente ou pelo uso de combinações fixas diferentes com quantidades distintas dos componentes, isto é, simultaneamente ou em momentos diferentes. As partes do kit de partes podem ser então, por exemplo, administradas simultaneamente ou de forma cronologicamente escalonada, isto é, em momentos diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferivelmente, os intervalos de tempo são escolhidos de modo que o efeito sobre a doença tratada no uso combinado das partes seja maior que o efeito que seria obtido com o uso de somente um dos componentes ativos. A proporção das quantidades totais do componente ativo 1 para o componente ativo 2 a serem administrados na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, para cobrir as necessidade de uma subpopulação de pacientes a serem tratados ou as necessidades do paciente único cujas necessidades diferentes podem se dever à idade, ao sexo, ao peso corporal, à expressão de SSTR etc. dos pacientes. De preferência, há pelo menos um efeito benéfico, por exemplo, um aumento mútuo do efeito do primeiro e do segundo componentes ativos, em particular um sinergismo, por exemplo, mais que um efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais, um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não eficaz de um dos primeiro e segundo compo
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14/17 nentes ativos ou de ambos, e especialmente um forte sinergismo do primeiro e do segundo componentes ativos.
[0043] Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos componentes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de doenças de acordo com a invenção pode compreender (i) a administração do primeiro componente ativo na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e (ii) a administração do segundo componente ativo na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem, em quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes, de preferência em quantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias correspondentes às quantidades descritas nesta invenção. Os componentes ativos individuais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administrados separadamente em momentos diferentes durante o curso da terapia ou concorrentemente em formas combinadas fracionadas ou únicas. Além disso, o termo administrar também abrange o uso de um pró-fármaco de um componente ativo que se converte in vivo no componente ativo. A presente invenção deve portanto ser considerada como abrangente de todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo administrar deve ser interpretado de forma correspondente.
[0044] Ficará entendido que na discussão dos métodos, as referências feitas aos componentes ativos também incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se esses componentes ativos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido correspondentes também podem ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os componentes ativos com um grupo ácido (por
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15/17 exemplo, COOH) também podem formar sais com bases. O componente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também podem ser usados na forma de um hidrato ou incluir outros solventes usados para cristalização.
[0045] Os resultados apresentados neste relatório indicam que uma combinação que compreende uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO alcança um efeito terapêutico aumentado em comparação ao qualquer dos compostos isolados no tratamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5). Um benefício particular da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é que podem ser usadas doses mais baixas dos componentes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, por exemplo, que as dosagens não apenas precisam ser geralmente mais baixas como também podem ser aplicadas com menos freqüência, ou podem ser usadas para diminuir a incidência dos efeitos colaterais. Isto está em consonância com os desejos e as exigências dos pacientes a serem tratados.
[0046] A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO também pode, por exemplo, ser demonstrada em estudos clínicos. Tais estudos clínicos são de preferência estudos clínicos duplamente cegos e randomizados em pacientes com uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5). Tais estudos demonstram, em particular, o sinergismo dos componentes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de monoterapia usando componentes ativos e uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
[0047] A dosagem eficaz de cada um dos componentes ativos empregados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar dependendo do composto particular ou da composição farmacêutica empregada, do modo de administração, da severidade da condição sendo tratada. Por conseguinte, o regime de dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado de acordo com uma variedade de fatores que incluem a
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16/17 via de administração e a função renal e hepática do paciente. O médico, clínico ou veterinário especialista pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos componentes ativos isolados necessária para prevenir, melhorar ou interromper o progresso da doença. A precisão ideal para atingir a concentração dos componentes ativos dentro da faixa que produz eficácia sem toxicidade requer um regime à base da cinética da disponibilidade dos componentes ativos para os locais-alvo. Isto envolve uma consideração da distribuição, do equilíbrio, e da eliminação dos componentes ativos.
[0048] Os exemplos a seguir servem para a ilustrar a invenção sem limitar seu escopo.
Introdução [0049] Com base em experiências anteriores em ratos ficou sabido que a injeção aguda de pasireotídeo causa um aumento na glicose, que foi de início rápido (dentro de 30 minutos após a injeção), atingiu seu pico entre 1 e 3 horas e voltou para os valores da linha basal depois de 6 - 8 horas. Injeções repetidas ou de longo prazo de pasireotídeo em ratos resultou em forte taquifilaxia. Portanto foram observados aumentos apenas moderados na glicose depois do tratamento repetido ou de longo prazo com pasireotídeo principalmente nos primeiros dias de tratamento. Com base nesses dados esperava-se que experiências de curto prazo fossem otimamente adequadas para examinar o efeito do octreotídeo e do pasireotídeo e de sua combinação sobre a glicose plasmática. Para investigar a eficácia de ambos os compostos e de sua combinação sobre um parâmetro relevando em ratos os níveis de GH e IGF-1 plasmáticos assim como o peso corporal foram determinados nos ratos em 14 dias de infusão contínua com os compostos. Os níveis de GH e IGF-1 são elevados nos pacientes com acromegalia e podem ser eficazmente reduzidos em cerca de 60 por cento de todos os pacientes por tratamento com octreotídeo. Devido ao padrão de liberação pulsátil conhecido do GH e à baixa sensibilidade do GH RIA disponível,
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17/17 os níveis de IGF-1 e o peso corporal (BW) são parâmetros mais confiáveis para determinar a eficácia de um composto sobre o sistema GH/IGF-1. GH e IGF-1 são ambos fatores de crescimento que são responsáveis pelo crescimento dos animais e seres humanos e a falta desses fatores resulta em retardamento do crescimento nos animais que ainda estão em fase crescimento (como nos ratos). Portanto o peso corporação em combinação com medição do IGF-1 constitui um parâmetro relevante adicional para demonstrar a eficácia de análogos de somatostatina. Ao contrário das rápidas alterações nos níveis de glicose, as alterações nos níveis de IGF-1 só são observadas depois de 1 2 dias de tratamento com análogos de somatostatina.
Métodos:
[0050] Para investigar os efeitos de uma combinação de pasireotídeo e octreotídeo sobre a eficácia e a glicose plasmática as experiências de curto prazo e de longo prazo a seguir foram realizadas em ratos Lewis machos adultos (250-300g).
[0051] Na experiência de curto prazo octreotídeo e pasireotídeo e sua combinação foram injetadas s.c. nos ratos em 1 mL de solução salina. Amostras de sangue foram coletadas por sangramento sublingual dos ratos 15 minutos, 30 minutos, uma hora, 3 horas, 6 horas e 8 horas depois da injeção e a glicose sangüínea foi determinada usando ACCU-Chek Compact (Roche), que fora calibrado antes de cada medição. Para determinar o efeito global do tratamento sobre a glicose a área sob a curva (AUC) foi determinada usando GraphPad Prizm. 4.0. [0052] Nas experiências a longo prazo octreotídeo e pasireotídeo e sua combinação foram infundidos s.c. nos ratos usando minibombas osmóticas (Alzet modelo: 2002). Amostras de sangue foram coletadas por sangramento sublingual no dia anterior à implantação da minibomba e depois de 1, 7 e 14 dias. A glicose foi determinada usando ACCUChek Compact (Rhoche) e os níveis de IGF-1 usando ELISA comercial (octeia rat IGF-1 da Immunediagnostics, UK).

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos dois análogos de somatostatina (SRIF) diferentes, sendo que um análogo de SRIF é octreotídeo, e o outro análogo de SRIF é pasireotídeo.
  2. 2. Uso de uma combinação, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de um distúrbio com uma etiologia compreendendo ou associada com excesso de secreção de GH e/ou excesso de IGF-1.
  3. 3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de acromegalia, diabetes melito tipo I ou tipo II, retinopatia diabética proliferativa, edema macular diabético, nefropatia, neuropatia, fenômeno do amanhecer, e outros distúrbios metabólicos associados à liberação de insulina ou glucagon, por exemplo, obesidade, hiperglicemia e hipoglicemia, por exemplo, obesidade mórbida ou obesidade hipotalâmica ou hiperinsulinêmica, fístula enterocutânea e pancreaticocutânea, síndrome do intestino irritado, doenças inflamatórias, por exemplo, doença de Grave, doença do intestino inflamado, psoríase ou artrite reumatóide, doença renal policística, síndrome de dumping, síndrome da diarréia aguada, diarréia associada à AIDS, diarréia induzida por quimioterapia ou radiação, pancreatite aguda ou crônica e tumores secretores de hormônios gastrointestinais (por exemplo, tumores GEP, por exemplo, vipomas, glucagonomas, insulinomas carcinóides e outros), malignidades linfocíticas, por exemplo, linfomas ou leucemias, carcinoma hepatocelular, sangramento gastrointestinal, por exemplo, sangramento esofágico varicoso, apnéia do sono, grelinoma, síndrome de PraderWilli.
  4. 4. Embalagem comercial, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação, como definida na reivindicação 1, junto
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    2/2 com instruções para uso da mesma no tratamento de um distúrbio com uma etiologia compreendendo ou associada com excesso de secreção de GH e/ou excesso de IGF-1.
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