BRPI0712051A2

BRPI0712051A2 - combinação de análogos de somatostatina com antagonista de receptor do hormÈnio de crescimento ou dopamina

Info

Publication number: BRPI0712051A2
Application number: BRPI0712051-6A
Authority: BR
Inventors: Beatrice Vincenzi; Herbert Schmid
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-06-08
Filing date: 2007-06-06
Publication date: 2012-01-10
Also published as: JP2009539803A; MX2008015666A; CN101460170A; WO2007141306A2; EP2029141A2; AU2007255416A1; KR20090019896A; RU2008151727A; US20090197815A1; WO2007141306A3; CA2655273A1

Abstract

COMBINAçãO DE ANáLOGOS DE SOMATOSTATINA COM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DO HORMÈNIO DE CRESCIMENTO OU DOPAMINA. A presente invenção refere-se a um produto contendo Sandostatin<32> LAR<32> a 40 mg/28 dias ou pasireotida e um agonista de dopamina, de preferência cabergolina, ou um antagonista de receptor do hormónio de crescimento, de preferência pegvisomant, como um preparado combinado para uso simultâneo, seqúenciaí ou separado em terapia acromegálica. Em particular, essa terapia é útil para o tratamento de pacientes acromegálicos que não obtêm normalização após um tratamento de pelo menos seis meses usando pelo menos um análogo de somatostatina em regime convencional.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA- ÇÃO DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA COM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DO HORMÔNIO DE CRESCIMENTO OU DOPAMINA".

A presente invenção refere-se a um tratamento terapêutico de acromegalia e suas complicações.

Mais precisamente, a presente invenção se refere a um produto contendo um acetato de octreotida passível de repetição de longa ação, por exemplo, Sandostatin® LAR®, a 40 mg/28 dias ou pasireotida e um agonista de dopamina, de preferência cabergolina ou um antagonista do hormônio de crescimento, de preferência pegvisomant, como um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou seqüencial em terapia acromegálica. Em particular, a terapia de acordo com a invenção é útil para o tratamento de pacientes acromegálicos que não obtêm normalização bioquímica após pelo menos seis meses de tratamento usando pelo menos um análogo de soma- tostatina em um regime convencional.

A acromegalia é uma doença clínica e metabólica causada, em mais de 95% dos pacientes, por hiper-secreção de hormônio do crescimento (GH) a partir de um adenoma da pituitária. A acromegalia é uma doença crônica insidiosa que está associada a super-crescimento de tecido mole e ósseo. A maioria dos pacientes experimenta um aumento no tamanho das mãos, pés e cabeça, alargamento da mandíbula, alargamento da língua e masculinização das características faciais. Muitos órgãos, incluindo o fígado e rins, aumentam. Sintomas clínicos comuns incluem dor de cabeça, transpi- ração excessiva, fadiga, parestesias, fraqueza, dor na articulação e ganho de peso. Os pacientes também podem apresentar osteoartrite, síndrome do túnel do carpo, anormalidades visuais, apnéia do sono ou distúrbios reprodu- tivos.

Hiper-secreção de GH resulta em níveis elevados de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-I) em circulação no plasma que é primariamente responsável pela maioria dos sintomas clínicos de acromega- lia e pode estar elevado mesmo em pacientes com doença minimamente ativa (Barkan et al., 1997). Embora a presença física de uma massa de tu- mor na pituitária cause alguma morbidade, os efeitos de níveis elevados de GH e IGF-I contribui para um aumento de 2-3 vezes na mortalidade (Acro- megaly Therapy Consensus Development Panel1 1994). Morte prematura resulta principalmente de complicações cardiovasculares, cerebro vascula- res, respiratórias ou distúrbios metabólicos, tal como diabetes mellitus, e uma predisposição a câncer gastrintestinal (Colao et al., 2004). Dados epi- demiológicos demonstraram, até o momento, que o nível de secreção de GH está associado a uma taxa aumentada de mortalidade e morbidade. Na ver- dade, foi mostrado que pacientes acromegálicos que atingem níveis de GH < 2,5 μg/L. se aproximam de uma taxa de sobrevivência igual àquela da popu- lação normal com idade equivalente. Fatores causais e a relação ao IGF-1 ainda não são claramente detectados. A análise do West Midland Pituitary Database (Ajuk et al., 2004), abrangendo informação de 419 pacientes a- cromegálicos, demonstrou que redução dos níveis de GH para < 2 μg/L era benéfica em termos de resultados a longo prazo e que o uso único de IGF-1 como um marcador para tratamento eficaz não foi justificado.

Portanto, há uma necessidade por uma terapia que torne possí- vel (1) erradicar o tumor, (2) suprimir a secreção de GH para valores segu- ros, (3) normalizar os níveis de IGF-I, (4) preservar ou restaurar a função normal da pituitária e (5) reverter anormalidades metabólicas e clínicas.

Resecção cirúrgica trans-esfenoidal é recomendada para a mai- oria dos pacientes com microadenomas bem localizados (Melmed et al., 1998) (diâmetro de 10 mm ou menos), uma vez que essa abordagem tem a vantagem de produzir uma reposta terapêutica rápida. A concentração de GH pode cair para o normal dentro de horas e o alargamento de tecido mole pode melhorar, mesmo antes que o paciente tenha alta do hospital. Pacien- tes com macroadenomas de crescimento invasivo (diâmetro maior do que 10 mm) têm, tipicamente, um prognóstico mais pobre após resecção cirúrgica, com cura cirúrgica (definida como GH suprimido para < 2,5 μg/L), tipicamen- te, de menos de 50%, particularmente naqueles com extensão extra-selar (Acromegaly Therapy Consensus Development Panei, 1994). No entanto, uma vez que os dados publicados usualmente são gerados em centros de excelência e, portanto, podem não refletir os resultados padrões, a taxa de cura cirúrgica global provavelmente estaria mais próximo de 20-40% quando critérios mais rigorosos de < 2,5 μg/L e normalização de IGF-I são usados (Barkan et al., 1997). Efeitos colaterais de cirurgia incluem complicações locais (vazamento de fluido cérebro-espinhal, aracnoidite), diabetes insipidus permanente e falha da pituitária (Acromegaly Therapy Consensus Develop- ment Panei, 1994) e muitos daqueles pacientes que são definidos como "cu- rados" continuarão a exibir níveis elevados de GH quando testados nova- mente um ou mais anos pós-cirurgia (Fahlbusch et al., 1994).

Embora radiação tenha sido considerada terapia de segunda linha após cirurgia, uma publicação recente sugeriu que radioterapia é inefi- caz na normalização de IGF-I em pacientes acromegálicos (Barkan et al., 1997). Ajuk et al. descobriram que tratamento com radioterapia estava asso- ciado à mortalidade aumentada, com doença cerebro vascular sendo pre- dominantemente a causa de morte (Ajuk et al., 2004). Mesmo quando radia- ção é eficaz, leva mais de dois anos antes que uma diminuição no GH seja notada e até 20 anos para que 90% dos pacientes obtenham níveis de GH de < 5,0 μg/L (Acromegaly Therapy Consensus Development Panei, 1994). Irradiação resulta em hipopituitarismo em mais de 50% dos pacientes (A- cromegaly Therapy Consensus Development Panei, 1994) e raramente pode resultar em perturbações visuais, desenvolvimento de malignidades cere- brais secundárias, necrose cerebral ou dano cerebral (Jones, 1994).

Até o momento, o tratamento médico de escolha para pacientes acromegálicos são análogos de somatostatina (SSA), que são empregados para obter supressão rápida de secreção de GH após remoção incompleta de tumor, como um adjuvante à radioterapia, como terapia de segunda linha após cirurgia ou como uma alternativa à cirurgia ou irradiação em pacientes que não são candidatos a esses procedimentos. SSAs classicamente usa- dos incluem, por exemplo, octreotida, lanreotida, pasireotida e vapreotida (RC-160).

Estudos recentes mostraram que controle bioquímico (definido como GH < 2,5 μg/L e IGF-I dentro da faixa normal ajustada para a idade e sexo) pode ser obtido em 40 a 50% de pacientes acromegálicos tratados com SSA (Freda et al., 2005).

Sandostatin® LAR® (acetato de octreotida) é um SSA sintético de longa ação com uma meia-vida de 80-100 minutos, que foi primeiro usa- do para tratar acromegalia. Estudos iniciais demonstraram a eficácia de San- dostatin® em pacientes com acromegalia, com níveis de GH diminuindo pa- ra < 5,0 μg/L em 65% dos pacientes e para < 2,0 μg/L em 40% dos pacien- tes e normalização de IGF-I em aproximadamente 60% dos casos (Newman et al., 1995).

Em virtude de sua eficácia e perfil de segurança, Sandostatin®, por exemplo, Sandostatin® LAR®, tem se tornado a terapia médica preferi- da para acromegalia. Sandostatin® LAR® (Passível de Repetição de Longa Ação) é uma formulação com liberação sustentada de um mês em que oc- treotida é incorporada em microesferas do polímero biodegradável, poli(D,L- lactídeo-co-glicolídeo)glicose, conforme divulgado na Patente U.S. Nq 5.538.739 de 23 de julho de 1996.

A redução de GH abaixo de 2,5 μg/L é comumente aceita como um ponto final substituto de benefício de sobrevivência e, portanto, como um objetivo terapêutico desejado. Contudo, tal nível de controle de atividade da doença não é obtido em aproximadamente 25% - 35% dos pacientes, a des- peito de cirurgia e/ou tratamento com SSA em doses completas. Como uma tentativa para reduzir o nível de GH abaixo de 2,5 Mg/L, doses de 40 mg são algumas vezes usadas na prática clínica. Evidência preliminar indica que 40 mg de Sandostatin® LAR® a longo prazo intramuscular (i.m.) a cada 28 dias era eficaz na redução do nível bioquímico de GH e IGF-I e que a incidência de efeitos colaterais era escassa (Lancranjan et al., 1996).

Pasireotida (ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys- Tyr(4-Bzl)-Phe], incluindo diastereoisômeros e mistura dos mesmos - Phg significa -HN-CH(C6H5)-CO- e Bzl significa benzila), na forma livre ou na forma de sal; sais preferidos sendo o lactato, aspartato, benzoato, succinato e pamoato, incluindo mono- e di-sais, ainda mais preferivelmente o di-sal de aspartato e o mono-sal de pamoato, mais preferivelmente o mono-sal de pamoato e sua síntese foram descritos em detalhes, por exemplo, no W002/10192, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência.

No contexto da presente invenção, pasireotida é, de preferência, usada como sal de pamoato em uma forma de dosagem de longa ação, por exemplo, como micropartículas. O W005/046645, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência, descreve que a administração de micropar- tículas compreendendo, por exemplo, pasireotida, incrustadas em um polí- mero biocompatível farmacologicamente aceitável, suspenso em um veículo adequado, proporciona liberação de todo ou substancialmente todo o agente ativo durante um período prolongado de tempo, por exemplo, várias sema- nas até 6 meses, de preferência durante pelo menos 4 semanas.

Além disso, o antagonista de receptor de GH representa uma classe relativamente nova de terapia. Um agente atualmente disponível (pegvisomant, Somavert®) é um antagonista do receptor de GH genetica- mente manipulado que foi desenvolvido para competir com GH que ocorre naturalmente pela ligação ao receptor de GH.

Diferente do GH nativo, contudo, esse antagonista de GH impe- de a dimerização e sinalização do receptor de GH, resultando em produção reduzida de IGF-I. Em contraste aos antagonistas de dopamina e SSA, an- tagonistas de GH inibem a ação de GH ao invés de sua secreção. Experi- mentos clínicos demonstraram que administração subcutânea diária de mo- noterapia com pegvisomant resulta em normalização dos níveis de IGF-I em circulação em aproximadamente 80 a 90% dos pacientes com acromegalia, com boa tolerabilidade. Contudo, concentrações de GH aumentaram em a- proximadamente duas vezes durante terapia, presumivelmente como conse- qüência da queda nas concentrações de IGF-I (Van der Lely et al., 2001) e se concentrações elevadas de GH se reflete ou não no crescimento de tu- mor ainda não foi respondido por estudos clínicos.

De acordo com uma publicação recente, tratamento de pacien- tes acromegálicos com a combinação de SSA e antagonista do receptor de GH aparece como uma opção possível. Em um estudo para descoberta de dose de rótulo aberto, em um único centro, de 42 semanas, investigador- iniciado, 26 pacientes acromegálicos foram tratados com um SSA de longa ação e administração semanal do antagonista de GH pegvisomant. A dose inicial de pegvisomant foi de 25 mg por semana e foi ajustada até que a con- centração de IGF-I no soro estivesse dentro da faixa normal idade-ajustada.

Tratamento mensal com 30 mg de Sandostatin® LAR® ou 120 mg de Ianre- otida Autogel foi continuado. Após 18 semanas, com pelo menos 50 mg de pegvisomant por semana, a concentração de IGF-I estava normal em 81% dos pacientes; na semana 42, estava normal em 95% dos pacientes. A dose semanal média de pegvisomant necessária para retorno da concentração de IGF-I para o normal foi de 60 mg (faixa de 40-80 mg). Começando a partir da semana 12 de administração, aumentos não progressivos brandos nas tran- saminases no fígado, independente da dose de pegvisomant, foram regis- trados em 10 pacientes (38%). Tratamento combinado com SSA de longa ação em dose mensal convencional e administrações semanais subcutâneas de pegvisomant parece promissor para tratamento médico em pacientes a- cromegálicos (Feenstra et al., 2005).

Além disso, fármacos agonistas de dopamina, tais como bromo- criptina e, mais recentemente, cabergolina, têm sido empregados em pacien- tes acromegálicos como tratamento único (Abs et al., 1998) e em combina- ção com SSA (Cozzi et al., 2004). Em 19 pacientes acromegálicos com do- ença ativa e resistentes ao depósito crônico de SSA administrado na dose máxima registrada, cabergolina foi adicionada usando a dose mínima eficaz e a máxima tolerada (faixa de 1 - 3,5 mg/semana). O tratamento combinado normalizou os marcadores bioquímicos (GH < 2,5 pg/L e IGF1 para a idade) em 16% dos pacientes, enquanto que uma redução de GH < 2,5 pg/L foi ob- tida em 21% e a normalização de IGF1 em 42% dos pacientes (Cozzi et al., 2004).

Todavia, a despeito dos vários tratamentos disponíveis até o momento, ainda uma grande população de pacientes acromegálicos não obtêm normalização bioquímica após pelo menos 6 meses de SSA em regi- me convencional, isto é, Sandostatin® LAR® (acetato de octreotida) a 30 mg i.m. a cada 28 dias ou Autogel® (Ianreotida) a 120 mg i.m. a cada 28 dias.

Conseqüentemente, dado que outros tratamentos conhecidos proporcionam resultados insuficientemente satisfatórios, há uma necessida- de por um novo tratamento que permitiria superar os limites e efeitos colate- rais de tratamentos conhecidos, ao mesmo tempo em que exibe uma eficá- cia e segurança similar, por exemplo, pelo menos similar, de preferência me- lhor. Em particular, tal novo tratamento permitiria, vantajosamente, tratar com sucesso pacientes acromegálicos não adequadamente controlados por um regime convencional.

Assim, um primeiro aspecto da presente invenção se refere a uma combinação contendo um acetato de octreotida passível de repetição de longa ação, por exemplo, Sandostatin® LAR®, como um primeiro com- posto ativo e um segundo composto ativo selecionado do grupo consistindo em um agonista de dopamina e um antagonista de receptor do hormônio de crescimento, como um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou seqüencial em terapia acromegálica, em que o referido acetato de octreo- tida de longa ação é usado a 40 mg/28 dias ou usando pasireotida, de prefe- rência micropartículas de pasireotida como primeiro composto ativo.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o referido preparado combinado é usado para tratamento de pacientes acromegálicos que não obtêm normalização após pelo menos seis meses de tratamento usando pelo menos um análogo de somatostatina em regime convencional e, em particular, usando 40 mg de octreotida passível de repetição de longa ação, de preferência acetato de octreotida passível de repetição de longa ação, a cada 28 dias ou pasireotida, de preferência micropartículas de pasi- reotida.

No contexto da presente invenção, "normalização bioquímica" se destina a significar perfil de GH de 1-h < 2,5 mcg/L e IGF-1 dentro das faixas normais, ajustado para a idade e sexo, de acordo com Elmlinger MW et al., Clin. Chem. Lab. Med. 2004, 42(6): 654-664.

Para fins da presente invenção, por "regime convencional" en- tenda-se: - Sandostatin® LAR® a 30 mg i.m. a cada 28 dias ou

- Autogel a 120 mg i.m. a cada 28 dias.

No contexto da presente invenção, a terapia acromegálica é, de preferência, administrada aos pacientes durante pelo menos 4 meses.

Em uma modalidade da presente invenção, o acetato de octreo- tida passível de repetição de longa ação é injetável. A esse respeito, a dose de 40 mg do referido acetato de octreotida passível de repetição de longa ação será, convenientemente, obtida na prática via, por exemplo, duas inje- ções de 20 mg cada ou uma injeção de 10 mg e uma injeção de 30 mg. A(s) injeção(ões) de acetato de octreotida passível de repetição de longa ação é(são), de preferência, intramuscular, por exemplo, intragluteal. Alternativa- mente, pasireotida, de preferência micropartículas de pasireotida, pode ser usada conseqüentemente.

Por um lado, de acordo com uma modalidade particular, o se- gundo composto ativo usado no produto da invenção é um agonista de do- pamina e, mais particularmente, cabergolina.

A esse respeito, uma dose apropriada de cabergolina é de 0,5 mg a 3,5 mg por semana. Mais especificamente, o seguinte esquema pode ser vantajosamente usado:

- durante a primeira semana de terapia: 0,5 mg;

- durante a segunda semana de terapia: 1,0 mg;

- durante a terceira semana de terapia: 2,0 mg;

- durante a quarta semana de terapia: 3,5 mg;

- durante pelo menos os 3 meses subseqüentes de terapia: 1,75 mg ou 3,5 mg por semana, de preferência 3,5 mg por semana.

A cabergolina é, de preferência, administrada oralmente, por e- xemplo, via comprimidos, por exemplo, de acordo com as instruções do fa- bricante.

Por outro lado, de acordo com outra modalidade particular, o segundo composto ativo usado no produto da invenção é um antagonista do receptor de hormônio do crescimento, de preferência pegvisomant.

Nesse caso, uma dose apropriada de pegvisomant é 70 mg por semana.

Pegvisomant pode ser vantajosamente injetado, de preferência subcutaneamente.

Um segundo aspecto da presente invenção é dirigido ao uso de um acetato de octreotida passível de repetição de longa ação a 40 mg/28 dias ou pasireotida, de preferência micropartículas de pasireotida, em com- binação com um segundo composto ativo selecionado do grupo consistindo em um agonista de dopamina e um antagonista do receptor de hormônio do crescimento, para o preparo de um medicamento para o tratamento de a- cromegalia em pacientes que precisa do mesmo.

De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção é rela- cionada a um método para o tratamento de acromegalia em um paciente que precisa do mesmo compreendendo administração, ao referido paciente, de pelo menos:

a) um acetato de octreotida passível de repetição de longa ação

a 40 mg/28 dias ou pasireotida, de preferência micropartículas de pasireotida e

b) um segundo composto ativo selecionado do grupo consistindo em um agonista de dopamina e um antagonista do receptor de hormônio do crescimento.

Para os segundo e terceiro aspectos da invenção, as modalida- des particulares referentes (i) aos pacientes a serem tratados, (ii) ao acetato de octreotida passível de repetição de longa ação, ou pasireotida, de prefe- rência micropartículas de pasireotida, (iii) o segundo composto ativo, (iv) as condições de tratamento (duração da terapia, doses dos produtos, vias de administração, etc.), são conforme definido acima.

O termo "produto", de acordo com a presente invenção, significa uma combinação ou um preparado combinado ou um kit de partes.

O termo "embalagem", de acordo com a presente invenção, se refere a uma unidade compreendendo um ou os dois compostos ativos junto com instruções para administração com o outro composto ativo.

A presente invenção se refere ao assunto em questão de acordo com as reivindicações.

A parte exemplificativa a seguir ilustra algumas modalidades e vantagens da presente invenção.

EXEMPLOS

O exemplo descrito aqui abaixo se refere ao estudo da resposta ao novo tratamento de acordo com a presente invenção, de pacientes com acromegalia bioquimicamente documentada, não adequadamente controla- da por terapia anterior com SSA.

A finalidade do estudo descrito abaixo é investigar a eficácia de 8 meses de tratamento de monoterapia com Sandostatin® LAR® ou Sandos- tatin® LAR® em combinação com antagonista de hormônio do crescimento (GH) ou agonista de dopamina para controlar parâmetros bioquímicos (GH e IGF-I) em uma grande população de pacientes acromegálicos que não são adequadamente controlados após pelo menos 6 meses de SSA em um re- gime convencional.

Terapia anterior com SSA para acromegalia já foi administrada durante pelo menos 6 meses antes de inclusão no estudo, em regime con- vencional, definido como:

- Sandostatin® LAR® (octreotida) a 30 mg i.m. a cada 28 dias; ou

- Autogel® (Ianreotida) a 120 mg i.m. a cada 28 dias.

Pacientes incluídos têm:

- Um GH 1-h médio medido > 2,5 μg/L, e

-IGF-I acima do limite máximo, ajustado para a faixa de idade e sexo, de acordo com o Central Laboratory (Diagn. Lab. Endocrinologie, Ka- mer Ee 518, Erasmus MC, Dr. Molewaterplein 40, Rotterdam, Países Bai- xos).

Todas as avaliações pré-tratamento são realizadas dentro de 14 dias antes da 1- administração de fármaco (Dia 0).

ETAPA 1

Os pacientes são tratados durante 3 meses com monoterapia com Sandostatin® LAR® a 40 mg i.m. a cada 28 dias (20 mg χ 2 injeções). O dia da 1â administração de monoterapia com Sandostatin® LAR® a 40 mg é o Dia O do estudo.

A visita 2 é realizada 28 dias (+ 3 dias) após a 3ã administração de monoterapia com Sandostatin® LAR® a 40 mg i.m.

Na visita 2 (final do 39 mês de tratamento), as seguintes avalia- ções bioquímicas são conduzidas:

-amostra de sangue para avaliação de IGF-I é enviada ao Cen- tral Laboratory em Rotterdam (Erasmus Medicai Centre)

-três amostras de sangue para avaliação de GH são enviadas ao Central Laboratory em Munique. O esquema requerido da amostragem para o perfil de GH a 1 -h é a O, 30 e 60 minutos.

Para permitir o transporte da amostra de sangue para os Labora- tórios Centrais, análises e retorno de valores de IGF-I e GH para o local clí- nico, o paciente recebe uma outra administração de monoterapia com San- dostatin® LAR® a 40 mg i.m. (20 mg χ 2 injeções).

A visita 3 é realizada 28 dias (± 3 dias) após a Visita 2.

ETAPA 2

Tão logo os valores de IGF-I e GH sejam reportados pelos Labo- ratórios Centrais, o paciente é alocado de acordo com a resposta bioquími- ca, como segue:

- Grupo 1 (CONTROLADO)

Pacientes com GH médio < 2,5 μg/L e IGF-I dentro da faixa nor- mal de acordo com o Central Laboratory (ajustado para a idade e sexo) con- tinuam a ser tratados com monoterapia com Sandostatin® LAR® a 40 mg i.m. a cada 28 dias (20 mg χ 2 injeções) durante mais 4 meses.

- Grupo 2 (NÃO CONTROLADO)

Pacientes com GH médio > 2,5 μg/L e/ou IGF-I acima do limite máximo da faixa normal de acordo com o Central Laboratory (ajustado para a idade e sexo) são aleatoriamente distribuídos pelo Interactive Voice Re- cognition System (IVRS) a serem tratados como segue:

- Grupo 2/ Divisão A - pacientes adicionam à terapia anterior (is- to é, monoterapia com Sandostatin® LAR® a 40 mg i.m. a cada 28 dias, 20 mg χ 2 injeções) 70 mg s.c. de pegvisomant a ser administrado semanal- mente. Essa terapia combinada é administrada durante 4 meses.

- Grupo 2/Divisão B - pacientes adicionam à terapia anterior (isto é, monoterapia com Sandostatin® LAR® a 40 mg i.m. a cada 28 dias, 20 mg χ 2 injeções) cabergolina oral durante a refeição noturna de acordo com o seguinte esquema:

• 1ã semana » 0,25 mg duas vezes por semana (0,5 mg /semana)

• 2- semana » 0,50 mg duas vezes por semana (1 mg/semana)

• 3ã semana » 0,50 mg quatro vezes por semana (2 mg/semana)

• 4- semana » 0,50 mg diariamente (3,5 mg/semana)

• subseqüentes 3 meses » 0,50 mg diariamente (3,5 mg/semana)

Todos os pacientes, independente do tratamento em andamen- to, retornam para a Visita 4 em 2 meses. A Visita 4 é realizada 8 semanas ± 3 dias após a Visita 3. Durante essa visita intermediária, transaminases no fígado, prolactina e nível de glicose em jejum no sangue junto com HbAIc são controlados.

Avaliação bioquímica final é conduzida na Visita de Final-de- Estudo (Visita 5: final de 8 meses de tratamento). A Visita 5 é realizada 8 semanas ± 3 dias após a Visita 4. Pacientes no Grupo 1 e Grupo 2 são clas- sificados como "Aqueles com Resposta Completa" (CR) se ambos os parâ- metros bioquímicos são controlados após 8 meses de tratamento.

A - Tratamento

A.1 fármacos

a) Sandostatin® LAR®

Sandostatin® LAR®, 40 mg, é administrada como duas injeções de 20 mg cada, injetadas nas regiões direita e esquerda do glúteo no mesmo horário, a cada 28 dias.

aa) Pasireotida

A dosagem apropriada de pasireotida pode variar. Em geral, re- sultados satisfatórios são obtidos quando de administração, por exemplo, administração parenteral, em dosagens da ordem de cerca de 0,2 a cerca de 100 mg, por exemplo, cerca de 0,2 a cerca de 35 mg, de preferência de cer- ca de 3 a cerca de 100 mg de pasireotida por injeção por mês ou cerca de 0,03 a cerca de 1,2 mg, por exemplo, 0,03 a 0,3 mg por kg de peso corporal por mês. Dosagens mensais adequadas para pacientes são, assim, da or- dem de cerca de 0,3 mg a cerca de 100 mg de pasireotida.

b) Antagonista de GH (pegvisomant)

A dose semanal é de 70 mg, administrada via injeções subcutâ- neas.

c) Combinação de Octreotida + pegvisomant: esquema de tratamento

Pacientes aleatoriamente distribuídos ao Grupo 2/Divisão A são administrados com Octreotida em alta dose de 40 mg a cada 28 dias i.m. e injeções subcutâneas de pegvisomant em uma dose semanal de 70 mg, de acordo com o seguinte esquema:

<table>table see original document page 14</column></row><table> <table>table see original document page 15</column></row><table>

d) Aqonista de Dopamina (cabergolina)

Tabletes de cabergolina, para administração oral, contêm 0,5 mg de cabergolina.

e) Combinação de Octreotida + cabergolina: esquema de tratamento

Pacientes aleatoriamente distribuídos ao Grupo 2/Divisão B são administrados com Octreotida em alta dose a 40 mg a cada 28 dias i.m. e cabergolina oral, administrada de preferência com a refeição noturna, de acordo com o seguinte esquema: <table>table see original document page 16</column></row><table>

> Durante o período de titulação (semanas 1 a 4): ajustes de dose e/ou freqüência são permitidos, contanto que dentro do final da 4a se- mana o paciente esteja recebendo a dose total de cabergolina, isto é, 3,5 mg/semana.

> Durante o período com dose total (semanas 5-16): no caso de efeitos colaterais relevantes relacionados à cabergolina e de acordo com o julgamento médico, a dose é reduzida pela metade para 1,75 mg/semana.

Uma vez que a dose tenha sido reduzida pela metade para um determinado paciente, ela não é aumentada novamente depois disso. A.2 Avaliações de eficácia

Avaliações de eficácia consistem na avaliação dos níveis de GH e IGF-I no soro. B - Análise de dados

B.1 Variáveis

A variável de eficácia primária é a Taxa de Resposta Completa (CRR), definida como o número total de pacientes que terão uma "Resposta Completa" ao final de 8 meses de tratamento (Visita 5, Final do Estudo), qualquer que seja o tratamento.

Para fins do presente estudo, um paciente é classifico como ten- do uma "Resposta Completa" (CR) se ambos os parâmetros bioquímicos são controlados ao final de 8 meses de tratamento, isto é:

GH < 2,5 μg/L- (de acordo com o Laboratório Central) e • IGF-I dentro da Faixa Normal pelo Laboratório Central (para a idade e sexo)

A CRR é estimada como o número relativo de pacientes que preenchem a definição acima mencionada. O Cl de 95% bilateral correspon- dente é calculado para a CRR.

Teste chi-quadrado é aplicado para comparar as taxas entre as divisões de tratamento.

B.2 Objetivos secundários

Endpoints de eficácia secundários são:

o Taxa de Resposta completa na Visita 2, definida como o nú- mero total de pacientes que têm "Resposta Completa" ao final de 3 meses de tratamento com octreotida a 40 mg i.m. a cada 28 dias.

o Taxa de Resposta Parcial (PRR) na Visita do Final do Estudo, definida como o número total de pacientes que vão de encontro aos seguin- tes critérios no final de 8 meses de tratamento, qualquer que seja o trata- mento:

- GH médio a 1h > 2,5 mcg/L e < 5 mcg/L e uma diminuição em IGF-I de pelo menos 50% comparado com a linha de base ou IGF-I dentro da faixa normal

- GH médio a 1 h < 2,5 mcg/L e uma diminuição em IGF-I de pe- lo menos 50% comparado com a linha de base e IGF-I fora da faixa normal.

A PRR é estimada como o número relativo de pacientes que preenchem a definição mencionada acima. O Cl de 95% bilateral correspon- dente é calculado para a PRR.

- Aperfeiçoamentos de sinais e sintomas clínicos relacionados à acromegalia que são registrados na linha de base e através do estudo. Ta- belas de freqüência são fornecidas a cada visita até a Visita do Final de Es- tudo, bem como para alterações a partir da linha de base.

- Dados de Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (HRQoL)1 que são coletados usando o questionário ACROQoL e analisados de acordo com o algoritmo correspondente.

A tabulação de variáveis de laboratório (ALT, ALT, glicose em jejum, insulina, PRL e HbA1c) e sinais vitais indica as faixas normais para cada variável. Cada valor é classificado como estando acima, abaixo ou den- tro de limites normais.

C- Critérios de valor laboratorial notáveis, métodos especiais e escalas

- IGF-I é medido através de um ensaio imunométrico quimiolu- minescente enzima-rotulado, em fase sólida, após pré-tratamento da amos- tra. o ensaio é o lmmulite-2000 IGF-I, um sistema de ensaio automatizado (DPC, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA, EUA).

Valores de referência para IGF-I, usados pelo Laboratório Cen- trai, são descritos em Elmlinger et al. (2004).

- Análise de GH endógeno, sem interferência pelo pegvisomant é realizada através de um método de ensaio insensível ao pegvisomant.

Claims

1. Combinação contendo (a) Sandostatin® LAR® e (b) um se- gundo composto ativo selecionado do grupo consistindo em um agonista de dopamina e um antagonista de receptor de hormônio do crescimento, como um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou seqüencial em terapia acromegálica, em que o referido Sandostatin® LAR® é usado a 40 mg/28 dias.

2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido preparado combinado é usado para o tratamento de pacientes acromegálicos que não obtêm normalização bioquímica após pelo menos seis meses de tratamento usando pelo menos um análogo de somatostatina em regime convencional.

3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zada pelo fato de que o referido regime convencional é 30 mg de Sandosta- tin® LAR® a cada 28 dias.

4. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o referido preparado combinado é ad- ministrado durante pelo menos 4 meses.

5. Combinação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a dose de 40 mg do referido Sandostatin® LAR® é obtida via duas injeções de 20 mg cada.

6. Combinação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o referido Sandostatin® LAR® é injetado intramuscularmente.

7. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o referido segundo composto ativo é um agonista de dopamina.

8. Combinação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido agonista de dopamina é cabergolina.

9. Combinação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a dose da referida cabergolina é de 0,5 mg a 3,5 mg por semana.

10. Combinação de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a referida dose é cabergolina é: - durante a primeira semana de terapia: 0,5 mg; - durante a segunda semana de terapia: 1,0 mg; - durante a terceira semana de terapia: 2,0 mg; - durante a quarta semana de terapia: 3,5 mg; - durante pelo menos os 3 meses subseqüentes de terapia: 1,75 mg ou 3,5 mg por semana, de preferência 3,5 mg por semana.

11. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 a 10, caracterizada pelo fato de que a referida cabergolina é adminis- trada oralmente.

12. Combinação de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- da pelo fato de que a referida cabergolina está na forma de tabletes.

13. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o referido segundo composto ativo é um antagonista de receptor do hormônio de crescimento.

14. Combinação de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- da pelo fato de que o referido antagonista de receptor do hormônio de cres- cimento é pegvisomant.

15. Combinação de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- da pelo fato de que o referido pegvisomant é administrado a 70 mg por se- mana.

16. Combinação de acordo com a reivindicação 14 ou 15, carac- terizada pelo fato de que o referido pegvisomant é injetável.

17. Combinação de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- da pelo fato de que o referido pegvisomant é injetado subcutaneamente.

18. Combinação contendo (a) Pasireotida e (b) um segundo composto ativo selecionado do grupo consistindo em um agonista de dopa- mina e um antagonista de receptor do hormônio de crescimento, como um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou seqüencial em te- rapia acromegálica.

19. Combinação de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- da pelo fato de que o referido agonista de dopamina é cabergolina.

20. Combinação de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- da pelo fato de que o referido antagonista de receptor do hormônio de cres- cimento é pegvisomant.

21. Embalagem compreendendo a combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 junto com instruções para admi- nistração a um paciente que precisa da mesma.

22. Método de tratamento de acromegalia em que a combinação como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 é administrada a um paciente que precisa da mesma.

23. Uso de Sandostatin® LAR® para o preparo de um medica- mento para uso em combinação com um segundo composto ativo selecio- nado do grupo consistindo em um agonista de dopamina e um antagonista de receptor do hormônio de crescimento, em que o referido Sandostatin® LAR® é usado a 40 mg/28 dias para o tratamento de pacientes sofrendo de acromegalia.