CN101460170A - 促生长素抑制素类似物同多巴胺或同促生长素受体拮抗物的组合 - Google Patents

促生长素抑制素类似物同多巴胺或同促生长素受体拮抗物的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在肢端肥大症治疗中作为同时、单独或依次使用的组合制剂的产品，该产品含有40mg/28天的SandostatinLAR或帕瑞肽和与其组合的下列两种组分之一：多巴胺激动剂，优选卡麦角林或促生长素受体拮抗物，优选培维索孟。具体而言，该治疗方法适用于治疗肢端肥大症患者，所述肢端肥大症患者在以常规治疗方案使用至少一种促生长素抑制素类似物治疗至少6个月后未获得生物化学上的正常化。

Description

促生长素抑制素类似物同多巴胺或同促生长素受体拮抗物的组合
本发明涉及肢端肥大症及其并发症的治疗方法。
更确切地，本发明涉及一种在肢端肥大症治疗中作为同时、单独或依次使用的组合制剂产品，该产品包含长效可重复醋酸奥曲肽(40mg/28天，例如)，或帕瑞肽及任何之一的多巴胺激动剂(优选卡麦角林)或促生长素受体拮抗物(优选培维索孟)。特别地，本发明的治疗方法适用于治疗肢端肥大症患者，该患者在以常规治疗方案使用至少一种促生长素抑制素类似物治疗至少六个月后未获得生物化学上的正常化。
肢端肥大症是临床和代谢疾病，在超过95％的患者中由垂体腺瘤分泌过多的促生长素(GH)导致。肢端肥大症是与骨组织和软组织过度生长相关的慢性暗疾。大多数患者经受手、足和头部大小的增加、颚变宽、舌增大和面部特征粗糙。包括肝脏和肾脏的许多器官增大。普通临床症状包括头痛、大汗、劳累、感觉异常(paresthesiae)、虚弱、关节疼痛和体重增加。患者也可能出现骨关节炎、腕管综合症、视觉异常、睡眠呼吸暂停或生殖系统损害。
GH分泌过多导致升高水平的血浆循环胰岛素样生长因子(IGF-1)，其主要导致肢端肥大症的大多数临床症状，并且甚至在具有最小活动性疾病的患者中该水平也升高(Barkan等人，1997)。在垂体瘤肿块物理存在导致某些病态的同时，升高的GH和IGF-1水平的效应导致死亡率增加2-3倍(肢端肥大症治疗一致发展行动小组，Acromegaly Therapy ConsensusDevelopment Panel，1994)。过早的死亡主要归因于心血管的、脑血管的、呼吸系并发症或代谢紊乱如糖尿病，以及胃肠癌的诱因(Colao等人，2004)。到目前为止，流行病学数据已经证明GH分泌水平与死亡率和患病率增加有关。的确，已经表明达到GH水平<2.5μg/L的肢端肥大症患者存活率接近于年龄相一致的正常人群的存活率。仍未清楚检测到诱发因素及其同IGF-1的关系。包括419个肢端肥大症患者信息的West Midland垂体数据库(West Midland Pituitary Database)的分析(Ajuk等人，2004)证明，GH水平降低到<2μg/L从长期结果来看是有益的，并且IGF-1作为有效治疗标记的唯一用途是不恰当的。
因此，存在对这种治疗方法的需求，即其将使下述内容成为可能：①根除肿瘤，②将GH分泌抑制到安全值，③使IGF-1水平正常化，④保持或恢复正常垂体功能，及⑤逆转代谢和临床异常。
对于大多数患有局限性良好的微腺瘤(直径10mm或更小)患者推荐经蝶骨外科切除术(Melmed等人，1998)，因为这种方法具有产生快速治疗反应的优点。在数个小时内GH浓度可能下降到正常水平，并且软组织增大可能改善，甚至是发生在患者出院前。患有侵入生长性巨腺瘤(直径大于10mm)的患者在外科手术切除后一般预后不良，手术治愈率(定义为GH抑制到<2.5μg/L)一般低于50％，特别是在那些患有鞍外延伸(extrasellar extension)的患者中(肢端肥大症治疗一致发展行动小组，1994)。尽管因为公开的数据通常在极好的中心点产生并因此可能并未反映标准结果，但是当使用<2.5μg/L和IGF-1水平正常化的更严格标准时，总的手术治愈率应该可能更接近20-40％(Barkan等人，1997)。手术的副作用包括局部并发症(脑脊液泄露、蛛网膜炎)、永久尿崩症和脑垂体功能衰竭(肢端肥大症治疗一致发展行动小组，1994)，并且在手术一年或多年后再检验时，确定为“治愈”的那些患者中的许多将继续显示出升高的GH水平(Fahlbusch等人，1994)。
尽管已经认为放射是继手术治疗后的二线治疗方法，近期发表的文献已显示放疗在正常化肢端肥大症患者IGF-1中无效(Barkan等人，1997)。Ajuk等人发现，放射治疗与增加的死亡率、主要导致死亡的脑血管病有关(Ajuk等人，2004)。甚至当放射有效时，在注意到GH降低前要花费超过2年的时间，90％患者达到<5.0μg/L的GH水平则需要花费至多20年的时间(肢端肥大症治疗一致发展行动小组，1994)。在超过50％患者中，辐照导致垂体机能衰减症(肢端肥大症治疗一致发展行动小组，1994)并可能罕有地导致视觉障碍、继发性脑恶性肿瘤、脑坏死或脑损害的发展(Jones，1994)。
到目前为止，肢端肥大症患者可选择的药物治疗是促生长素抑制素类似物(SSA)，其被用来在不完全肿瘤切除后快速抑制GH分泌，或者作为放射治疗佐剂、作为手术后的二线治疗，或者在不是这些规程候选者的患者中作为手术或辐射的替代。经典使用的SSA包括例如奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽和伐普肽(RC-160)。
最近的研究显示，在40-50％用SSA治疗的肢端肥大症患者中可获得生物化学上的控制(定义为GH<2.5μg/L且IGF-1处于按年龄和性别调整后的正常范围内)(Freda等人，2005)。
Figure A200780020936D00061
(醋酸奥曲肽)是半衰期80-100分钟的合成的长效SSA，其被第一个用来治疗肢端肥大症。最初研究证明了
Figure A200780020936D00062
在治疗肢端肥大症患者中的有效性，在65％患者中GH水平降低到<5.0μg/L，在40％患者中GH水平降低到<2.0μg/L，在大约60％患者中IGF-1得到正常化(Newman等人，1995)。
由于其功效和安全性能，
Figure A200780020936D00063
(如
Figure A200780020936D00064
)已经成为肢端肥大症的优选药物治疗。如1996年7月23的美国专利No.5,538,739中公开的，
Figure A200780020936D00065
(长效可重复)是在一个月内持续释放的制剂，其中奥曲肽结合入生物可降解聚合物，聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)葡萄糖的微球体中。
通常认可将GH降低到低于2.5μg/L为存活收益的替代物终末点，并因此为期望的治疗目标。然而，不管是手术和/或足量SSA治疗，在大约25％-35％患者中没有获得这样的疾病活性控制水平。作为将GH水平降低到低于2.5μg/L的尝试，在临床实践中有时使用40mg剂量。初步证据显示，每28天肌肉注射(i.m.)40mg长期
Figure A200780020936D00066
在降低GH和IGF-1的生物化学水平上是有效的，并显示副作用发生率减少(Lancranjan等人，1996)。
已经在例如WO02/10192中详细描述了游离形式或盐形式的帕瑞肽(环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]包括其非对应异构体和混合物-Phg指-HN-CH(C6H5)-CO-且Bzl指苄基)及其合成；优选的盐是包括单盐(monosalts)和双盐(di-salts)的乳酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和双羟萘酸盐，更优选天冬氨酸二盐和双羟萘酸单盐，最优选双羟萘酸单盐，将其内容引入此处作为参考。
在本发明的内容中，在长效剂型(例如微粒)中优选以双羟萘酸盐形式使用帕瑞肽。WO05/046645公开所施用的微粒在延长的时间期限内(例如几周至多6个月，优选至少4周)全部或基本全部释放活性剂，所述微粒包含例如包埋在生物相容的可药用聚合物中、悬浮在合适媒介物中的帕瑞肽，将其内容引入此处作为参考。
此外，GH受体拮抗物代表了一类相对新的治疗方法。当前可用的药剂(培维索孟，
Figure A200780020936D00071
)是遗传工程改造的GH受体拮抗物，开发其是为了与天然GH竞争与GH受体的结合。
然而，与天然GH不同，该GH拮抗物阻止了GH受体的二聚化和信号传送，从而导致IGF-1生产降低。和多巴胺拮抗物以及SSA不同，GH拮抗物抑制GH作用而不是分泌。临床试验证实，每日皮下给予培维索孟的单一疗法导致了接近80-90％肢端肥大症患者中循环IGF-1水平的正常化而且耐受性良好。然而，在治疗过程中GH浓度增加了近两倍，推测是IGF-1浓度下降引起的结果(Van der Lely等人，2001)，并且肿瘤生长是否反映升高的GH浓度仍未由临床研究所回答。
根据最近的发表文献，用SSA和GH受体拮抗物的组合治疗肢端肥大症患者看来是可行选择。在一项研究员拟定、42周、单中心、开放剂量探索研究中，用长效SSA和每周施用GH拮抗物培维索孟治疗了26个肢端肥大症患者。培维索孟的起始剂量为每周25mg，并调整其剂量直至IGF-1浓度处于按年龄调整后的正常范围内。继续每月用30mg
Figure A200780020936D00072
或120mg兰瑞肽Autogel进行治疗。每周至少用50mg培维索孟治疗18周后，在81％患者中IGF-1浓度正常，在第42周，在95％患者中IGF-1浓度正常。将IGF-1浓度恢复到正常所需培维索孟的每周剂量的中位数是60mg(范围为40-80mg)。从给药的第12周起，在10名患者(38％)中记录到与培维索孟剂量无关的肝脏转氨酶轻微的非进展性增加。每月一次的常规剂量长效SSA和每周一次的皮下培维索孟给药的组合治疗看来给出了肢端肥大症患者药物治疗的希望(Feenstra等人，2005)。
此外，在肢端肥大症患者中既以单一疗法形式(Abs等人，1998)也以与SSA组合的形式(Cozzi等人，2004)使用了多巴胺激动剂药物如溴隐亭和更新型的卡麦角林。在19名患有活动期疾病并对以最大注册剂量给予的慢性长效制剂SSA呈抗性的肢端肥大症患者中，以最小有效剂量和最大耐受剂量(范围为1-3.5mg/周)加入卡麦角林。在16％患者中组合治疗将生物化学标记正常化(GH<2.5μg/L且IGF1根据年龄进行了调整)，同时，在21％患者中获得了GH<2.5μg/L的降低且在42％患者中获得了IGF1的正常化(Cozzi等人，2004)。
然而，尽管迄今为止已经有了许多治疗方法，仍有巨大群体的肢端肥大症患者在以常规治疗方案使用SSA治疗至少6个月后，即每28天肌肉注射30mg
Figure A200780020936D00081
(醋酸奥曲肽)或每28天肌肉注射120mg
Figure A200780020936D00082
(兰瑞肽)没有获得生物化学上的正常化。
因此，由于已知治疗方法没有给出让人充分满意的结果，所以需要新的治疗方法，其能克服已知治疗方法的局限性和副作用，同时显示出相似的，如至少相似的，优选更好的有效性和安全性。特别地，这样的新治疗方法应有利于成功治疗常规治疗方案不能充分控制的肢端肥大症患者。
因此，本发明的第一方面涉及作为组合制剂在肢端肥大症治疗中同时、单独或依次使用的组合，其包含作为第一活性化合物的长效可重复醋酸奥曲肽(例如
Figure A200780020936D00083
)和选自多巴胺激动剂和促生长素受体拮抗物的第二活性化合物，其中以40mg/28天使用所述长效可重复醋酸奥曲肽，或使用帕瑞肽，优选帕瑞肽微粒作为第一活性化合物。
在本发明的优选实施方案中，使用所述组合制剂治疗肢端肥大症患者，该患者在以常规治疗方案使用至少一种促生长素抑制素类似物进行至少6个月的治疗后，特别是每28天使用40mg长效可重复奥曲肽(优选长效可重复醋酸奥曲肽)或帕瑞肽(优选帕瑞肽微粒)后，没有获得生物化学上的正常化。
在本发明的上下文中，“生物化学上的正常化”是指根据Elmlinger MW等人(Clin.Chem.Lab.Med.2004，42(6)：654-664)，平均1-h GH分布图≤2.5mcg/L且IGF-1处于根据年龄和性别调整后的正常范围内。
对于本发明的目的，“常规治疗方案”是指：
-每28天肌肉注射30mg 或
-每28天肌肉注射120mg Autogel。
在本发明的上下文中，优选向患者给药至少4个月的肢端肥大症治疗。
在本发明的一个实施方案中，长效可重复醋酸奥曲肽是可注射的。在这个方面，在实践中通过例如每次20mg的两次注射，或一次10mg和一次30mg的注射可方便地获得所述长效可重复醋酸奥曲肽的40mg剂量。长效可重复醋酸奥曲肽的注射优选肌肉注射，例如臀肌注射。可选地，能相应地使用帕瑞肽，优选帕瑞肽微粒。
一方面，根据一个具体的实施方案，本发明产品中使用的第二活性化合物是多巴胺激动剂，更具体地是卡麦角林。
在这个方面，卡麦角林的适当剂量是每周从0.5mg到3.5mg。更具体地，可方便地使用下述方案：
-在治疗的第一周：0.5mg；
-在治疗的第二周：1.0mg；
-在治疗的第三周：2.0mg；
-在治疗的第四周：3.5mg；
-在治疗的随后至少三个月：每周1.75mg或3.5mg，优选每周3.5mg。
优选以口服形式给予卡麦角林，例如通过片剂，例如根据厂商的说明书。
另一方面，根据另一个具体实施方案，本发明产品中使用的第二活性化合物是促生长素受体拮抗物，优选培维索孟。
在这种情况下，培维索孟的适当剂量是每周70mg。
可方便地注射培维索孟，优选皮下注射。
本发明第二个方面涉及40mg/28天的长效可重复醋酸奥曲肽或帕瑞肽(优选帕瑞肽微粒)与选自多巴胺激动剂和促生长素受体拮抗物的第二活性化合物的组合在制备用于治疗需要该治疗的肢端肥大症患者的药物中的用途。
根据第三个方面，本发明涉及治疗需要该治疗的肢端肥大症患者的方法，该方法包含向所述患者至少施用：
a)40mg/28天的长效可重复醋酸奥曲肽，或帕瑞肽，优选帕瑞肽微粒，及
b)选自多巴胺激动剂和促生长素受体拮抗物的第二活性化合物。
对于本发明的第二和第三方面，涉及(i)待治疗的患者，(ii)长效可重复醋酸奥曲肽或帕瑞肽，优选帕瑞肽微粒，(iii)第二活性化合物，(iv)治疗条件(治疗持续时间，产品的剂量，给药途径等)的具体实施方案是如上面所限定的。
依照本发明的术语“产品”是指组合或组合制剂或包含多个部分的药盒。
依照本发明的术语“包装”是指包含一种或两种活性化合物以及给药说明书和其他活性化合物的一个单位。
本发明涉及根据权利要求书的主题。
下述实施例部分例证了本发明的某些实施方案和优点。
实施例
下述实施例涉及患有已经过生物化学证明的肢端肥大症且未由之前的SSA治疗充分控制的患者对本发明新治疗方法的反应的研究。
下述研究的目的是研究8个月的单一疗法或
Figure A200780020936D00102
与促生长素(GH)拮抗物或多巴胺激动剂其中之一组合以治疗控制巨大群体的肢端肥大症患者中的两个生物化学参数(GH和IGF-1)的效果，所述患者在以常规治疗方案的SSA治疗至少6个月后未被充分控制。
在包括在本研究前，已经将之前以常规治疗方案进行的肢端肥大症SSA治疗施用了至少6个月，其被限定为：
-每28天肌肉注射30mg 
Figure A200780020936D00111
(奥曲肽)；或
-每28天肌肉注射120mg 
Figure A200780020936D00112
(兰瑞肽)。
包括的患者具有：
○经过测量的平均1-h GH>2.5μg/L，及
○高于上限的根据年龄和性别调整后的IGF-1，该上限依照中心实验室(Diagn.Lab.Endocrinologie，Kamer Ee 518，Erasmus MC，Dr.Molewaterplein 40，鹿特丹，荷兰)范围。
所有预处理评估均在第一次给药(第0天)前的14天内进行。
步骤1
以每28天肌肉注射40mg的
Figure A200780020936D00113
单一疗法治疗患者3个月(20mg×2次注射)。第一次施用40mg的单一疗法的日期是本研究第0天。
在第三次肌肉注射40mg的
Figure A200780020936D00115
单一疗法施用后第28天(+3天)进行第二次就诊。
在第二次就诊时(治疗的第三个月结束时)进行下述生物化学评估：
○将用于IGF-1评估的血样送到鹿特丹的中心实验室(Erasmus医学中心)
○将用于GH评估的三份血样送到慕尼黑的中心实验室。
针对1-h GH分布图的所需取样时间表是在0、30和60分钟时。
为了允许将血样运输到中心实验室、分析IGF-1和GH值并将其返回临床地点，患者再接受40mg的
Figure A200780020936D00116
单一疗法(肌肉注射，20mg×2次注射)。
在第二次就诊后的第28天(±3天)进行第三次就诊。
步骤2
中心实验室一旦报告了IGF-1和GH值，就立即根据生物化学上的反应将患者进行如下分配：
○第一组(对照)
平均GH≤2.5μg/L和IGF-1处于依照中心实验室的正常范围内(根据年龄和性别进行调整)的患者继续接受每28天肌肉注射40mg的
Figure A200780020936D00121
单一疗法(20mg×2次注射)，再持续4个月。
○第二组(非对照)
将平均GH>2.5μg/L和/或IGF-1高于根据中心实验室的正常范围上限的患者(根据年龄和性别进行调整)利用交互语音识别系统(InteractiveVoice Recognition System，IVRS)随机进行下述治疗：
○第二组/类(arm)A-患者除先前的治疗(即每28天肌肉注射40mg的
Figure A200780020936D00122
单一疗法，20mg×2次注射)外每周还皮下注射70mg培维索孟。
该组合治疗进行4个月。
○第二组/类B-患者除先前的治疗(即每28天肌肉注射40mg的
Figure A200780020936D00123
单一疗法，20mg×2次注射)外，还在晚餐时按照下述时间表口服卡麦角林：
■第一周>>每周口服两次0.25mg(0.5mg/周)
■第二周>>每周口服两次0.5mg(1mg/周)
■第三周>>每周口服四次0.5mg(2mg/周)
■第四周>>每天口服0.5mg(3.5mg/周)
■随后的3个月>>每天口服0.5mg(3.5mg/周)
与正在进行的治疗无关，所有患者均在2个月内返回进行第四次就诊。在第三次就诊后8周±3天进行第四次就诊。在该中间就诊过程中，肝脏转氨酶、促乳素和空腹血糖水平以及HbA1c受到控制。
在研究结束就诊(第五次就诊：治疗的8个月的终点)时进行最终生物化学评估。在第四次就诊后8周±3天进行第五次就诊。假如在8个月治疗后两种生物化学参数均被控制，则将第一组和第二组中的患者分类为‘完全反应者’(CR)。
A-治疗
A.1 药物
Figure A200780020936D00131
每28天将40mg的
Figure A200780020936D00132
以每次20mg分两次注射的形式在相同时限内注射入右和左臀肌区域。
aa)帕瑞肽
帕瑞肽的适当剂量可以变化。通常以下述给药获得满意结果：例如胃肠外给药，以每月每次注射约0.2到约100mg(例如0.2到约35mg)，优选约3到约100mg帕瑞肽或每月每千克体重约0.03到约1.2mg(例如0.03到0.3mg)帕瑞肽的剂量范围给药。因此，患者每月的合适剂量范围为约0.3mg到约100mg帕瑞肽。
b)GH拮抗物(培维索孟)
每周剂量为70mg，通过皮下注射给药。
c)奥曲肽和培维索孟的组合：治疗时间表
随机分配到第二组/类A的患者按下述时间表施用每28天肌肉注射高剂量40mg的奥曲肽和每周皮下注射70mg剂量的培维索孟：
Figure A200780020936D00141
d)多巴胺激动剂(卡麦角林)
用于口服的卡麦角林片剂含0.5mg卡麦角林。
e)奥曲肽和卡麦角林的组合：治疗时间表
随机分配到第二组/类B的患者按下述时间表每28天肌肉注射高剂量40mg的奥曲肽和口服卡麦角林，优选晚餐时服用：
Figure A200780020936D00161
在滴定期间(第1周到第4周)：允许调整剂量和/或次数，只要在第四周结束时间内患者接受了全部剂量卡麦角林，即每周3.5mg。
Figure A200780020936D00171
在全剂量期间(第5周到第16周)：在涉及卡麦角林的相关副作用和依照医生判断的情况下，剂量减半到1.75mg/周。
一旦对特定患者将剂量减半，此后不再增加该剂量。
A.2 效力评估
效力评估在于评估GH和IGF-1血清水平。
B-数据分析
B.1 变量
主要的效力变量是完全反应率(CRR)，将其定义为无论什么治疗，在8个月治疗结束(第5次就诊，研究结束)时“完全反应者”患者的总数目。
对于本研究的目的，如果在8个月治疗结束时同时控制住了患者的两个生物化学参数，则将该患者分类为“完全反应者”，即：
·GH<2.5μg/L(根据中心实验室)
及
·IGF-1处于中心实验室正常范围内(根据年龄和性别调整)
将CRR评价为满足上述定义的患者相对数目。针对CRR计算相应的双边95％CI(two-sided 95％CI)。
使用卡方检验比较治疗类间的完全反应率。
B.2 第二目的
第二效力端点为
○第二次就诊时完全反应率，将其定义为每28天肌肉注射40mg奥曲肽治疗3个月结束时，“完全反应者”患者的总数目。
○研究结束就诊时部分反应率(PRR)，将其定义为无论什么治疗，在8个月治疗结束时符合下述标准之一的患者总数目：
○平均1h GH>2.5mcg/L且<5mcg/L，以及与基线相比较，IGF-1降低至少50％或IGF-1处于正常范围内
○平均1h GH<2.5mcg/L且与基线相比较，IGF-1降低至少50％且IGF-1处于正常范围外
PRR被评价为满足上述定义的患者的相对数目。针对PRR计算相应的双边95％CI。
○肢端肥大症相关临床病症和症状的改善，其在基线被记录且贯穿整个研究。每一次就诊直至研究结束时的就诊也为自基线的改变提供频率表。
○健康相关生命质量(HRQoL)数据，其通过使用ACROQoL问卷法进行收集并根据相应算法进行分析。
实验室变量的列表(ALT、ALT、空腹葡萄糖、胰岛素、PRL及HbA1c)及生命指征显示每个变量的正常范围。将每个值分类为高于、低于或处于正常限度。
C-值得注意的实验室值标准、专用方法及比例
○在将样品预处理后，利用固相酶标化学发光免疫测定法测量IGF-1。使用的该测定法是一种自动测定系统Immulite-2000 IGF-1(DPC，Diagnostic Products Corporation，洛杉矶，加利福尼亚州，美国)。
中心实验室使用的IGF-1参考值在Elmlinger等人(2004)中进行了描述。
○利用培维索孟非敏感性测定方法进行无培维索孟干涉的内源GH分析。

Claims (23)

1、一种组合，其含有(a)
Figure A200780020936C00021
和(b)选自多巴胺激动剂和促生长素受体拮抗物的第二活性化合物，所述组合在肢端肥大症治疗中作为同时、单独或依次使用的组合制剂，其中以40mg/28天使用所述
Figure A200780020936C00022
2、根据权利要求1的组合，其特征为将所述组合制剂用于治疗肢端肥大症患者，所述患者在以常规治疗方案使用至少一种促生长素抑制素类似物治疗至少6个月后未获得生物化学上的正常化。
3、根据权利要求1或2的组合，其特征为所述常规治疗方案是每28天施用30mg的
Figure A200780020936C00023
4、根据权利要求1到3中任一项的组合，其特征为所述组合制剂施用至少4个月。
5、根据权利要求4的组合，其特征为通过每次20mg的两次注射获得所述的40mg剂量。
6、根据权利要求5的组合，其特征为肌肉注射所述
Figure A200780020936C00025
7、根据权利要求1到6中任一项的组合，其特征为所述第二活性化合物是多巴胺激动剂。
8、根据权利要求7的组合，其特征为所述多巴胺激动剂是卡麦角林。
9、根据权利要求8的组合，其特征为所述卡麦角林的剂量为每周0.5mg到每周3.5mg。
10、根据权利要求9的组合，其特征为卡麦角林的所述剂量是：
-在治疗的第一周：0.5mg；
-在治疗的第二周：1.0mg；
-在治疗的第三周：2.0mg；
-在治疗的第四周：3.5mg；
-在治疗的随后至少3个月：每周1.75mg或每周3.5mg，优选每周3.5mg。
11、根据权利要求8到10中任一项的组合，其特征为口服施用所述卡麦角林。
12、根据权利要求11的组合，其特征为所述卡麦角林是片剂形式。
13、根据权利要求1到6中任一项的组合，其特征为所述第二活性化合物是促生长素受体拮抗物。
14、根据权利要求13的组合，其特征为所述促生长素受体拮抗物是培维索孟。
15、根据权利要求14的组合，其特征为以每周70mg施用所述培维索孟。
16、根据权利要求14或15的组合，其特征为所述培维索孟是可注射的。
17、根据权利要求16的组合，其特征为皮下注射所述培维索孟。
18、一种组合，其含有(a)帕瑞肽和(b)选自多巴胺激动剂和促生长素受体拮抗物的第二活性化合物，所述组合在肢端肥大症治疗中作为同时、单独或顺序使用的组合制剂。
19、根据权利要求18的组合，其特征为所述多巴胺激动剂是卡麦角林。
20、根据权利要求18的组合，其特征为所述促生长素受体拮抗物是培维索孟。
21、一种包装，其包括根据权利要求1到20中任一项的组合以及向需要该组合的患者施用的说明书。
22、治疗肢端肥大症的方法，其中将根据上述权利要求1到20中任一项的组合施用于需要该组合的患者。
23、
Figure A200780020936C00031
在制备与选自多巴胺激动剂和促生长素受体拮抗物的第二活性化合物组合使用的用于治疗罹患肢端肥大症患者的药物中的用途，其中以40mg/28天使用所述
Figure A200780020936C00032
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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