COMBINACIÓN DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA CON UN
AGONISTA DE DOPAM INA O UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR
DE HORMONA DE CRECIMIENTO
La presente invención se refiere a un tratamiento terapéutico de acromegalia y sus complicaciones. Más precisamente , la presente invención se refiere a un producto que contiene un acetato de octreotida repetible de larga acción , por ejemplo Sandostatin® LAR®, a 40 miligramos/28 d ías , o pasireotida , y ya sea un agonista de dopamina , de preferencia cabergol i na , o bien un antagonista del receptor de hormona de crecimiento , de preferencia pegvisomant, como una preparación combinada para su uso simultáneo , separado, o en secuencia en la terapia acromegálica . En particular, la terapia de acuerdo con la invención es úti l para el tratamiento de los pacientes acromegálicos que no alcancen la normalización bioqu ímica después de un tratamiento de cuando menos seis meses utilizando cuando menos un análogo de somatostatina en un régimen convencional . La acromegalia es una enfermedad cl ínica y metabólica causada en más del 95 por ciento de los pacientes por la h íper-secreción de hormona de crecimiento (G H ) a partir de un adenoma de la pituitaria . La acromegalia es una enfermedad crónica insidiosa que está asociada con el sobre-crecim iento óseo y del tejido blando . La mayoría de los pacientes experimentan un aumento en el tamaño de las manos, los pies, y la cabeza, un ensanchamiento de la
mand íbula, un agrandamiento de la lengua, y un engrosamiento de las características faciales. Muchos órganos se agrandan , incluyendo el hígado y los ríñones. Los síntomas cl ínicos comunes incluyen dolor de cabeza, transpiración excesiva, fatiga, parestesia, debilidad , dolor de articulaciones, y ganancia de peso. Los pacientes también pueden presentarse con osteoartritis, síndrome de túnel carpal , anormalidades visuales, apnea del sueño, o trastornos reproductivos.
La híper-secreción de hormona de crecimiento da como resultado niveles elevados del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-I ) circulante en plasma, que es primordialmente responsable de la mayoría de los síntomas cl ínicos de la acromegalia, y se puede elevar inclusive en los pacientes con la enfermedad mínimamente activa (Barkan y colaboradores, 1997). Aunque la presencia física de la masa tumoral de la pituitaria provoca alguna patología, los efectos de los niveles elevados de GH e IGF-I contribuyen a un incremento de dos a tres veces en la mortalidad (Acromegaly Therapy Consensus Development Panel , 1 994). Resulta muerte prematura principalmente de alteraciones cardiovasculares, cerebrovasculares, complicaciones respiratorias, o metabólicas, tales como diabetes mellitus, y una predisposición al cáncer gastrointestinal (Colao y colaboradores, 2004). Los datos epidemiológicos han demostrado hasta ahora que el nivel de secreción de hormona de crecimiento está asociado con un mayor índice de mortalidad y patología. En realidad , se ha demostrado que los pacientes acromegálicos que alcanzan niveles de hormona de crecimiento <2.5 microgramos/litro,
se aproximan a un índice de sobrevivencia igual a uno de la población del mismo grupo de edad normal . Los factores causativos y la relación con IGF-I todavía no se detectan claramente. El análisis de la base de datos West Midland Pituitary Datábase (Ajuk y colaboradores, 2004), que cubre información de 41 9 pacientes acromegálicos, demostró que la reducción de los niveles de hormona de crecimiento hasta < 2 microgramos/litro era benéfica en términos del resultado a largo plazo, y que no se justificaba el uso exclusivo de IGF-I como un marcador para el tratamiento efectivo. Por consiguiente, existe una necesidad de una terapia que haga posible ( 1 ) erradicar el tumor, (2) suprimir la secreción de hormona de crecimiento hasta valores seguros, (3) normalizar los valores de IGF-I , (4) conservar o restablecer la función normal de la pituitaria, y (5) revertir las anormalidades metabólicas y clínicas. Para la mayoría de los pacientes con microadenomas bien localizados, se recomienda la resección quirúrgica trans-esfenoidal (Melmed y colaboradores, 1 998) (diámetro de 1 0 mil ímetros o menos), debido a que este planteamiento tiene la ventaja de producir una rápida respuesta terapéutica. La concentración de hormona de crecimiento puede caer hasta la normal dentro de horas, y puede mejorar el agrandamiento del tejido blando, inclusive antes de que el paciente haya sido dado de alta del hospital . Los pacientes con macroadenomas invasivamente crecientes (diámetro mayor de 1 0 mil ímetros) típicamente tienen un pronóstico más pobre en seguida de la resección quirúrgica, con una cura quirúrgica (definida como la
hormona de crecimiento suprimida hasta <2.5 microgramos/litro) típicamente menor del 50 por ciento, en particular en aquéllos con extensión extraselar (Acromegaiy Therapy Consensus Development Panel, 1994). No obstante, debido a que los datos publicados normalmente se generan en centros de excelencia, y por consiguiente, no podrían reflejar el resultado estándar, el índice global de cura quirúrgica debe estar probablemente más cerca del 20 al 40 por ciento, cuando se usan criterios más estrictos de <2.5 microgramos/litro, y la normalización de IGF-I (Barkan y colaboradores, 1997). Los efectos secundarios de la cirugía incluyen complicaciones locales (filtrado de fluido cerebroespinal, aracnoiditis), diabetes insipidus permanente, y falla de la pituitaria (Acromegaiy Therapy Consensus Development Panel, 1994), y muchos de los pacientes que son definidos como "curados" continuarán exhibiendo niveles elevados de hormona de crecimiento cuando se vuelvan a probar uno o más años después de la cirugía (Fahlbusch y colaboradores, 1994). Aunque se ha considerado la radiación como una terapia de segunda línea en seguida de la cirugía, una publicación reciente ha sugerido que la radioterapia es inefectiva para normalizar la IGF-I en los pacientes acromegálicos (Barkan y colaboradores, 1997). Ajuk y colaboradores encontraron que el tratamiento con radioterapia estaba asociado con una mayor mortalidad, siendo la causa predominante de muerte la enfermedad cerebrovascular (Ajuk y colaboradores, 2004). Inclusive cuando la radiación sea efectiva, se
necesitan más de dos años antes de que se observe una disminución en la hormona de crecimiento, y hasta 20 años para que el 90 por ciento de los pacientes alcancen niveles de hormona de crecimiento de <5.0 microgramos/litro (Acromegaly Therapy Consensus Development Panel , 1 994). La irradiación da como resultado hipopituitarismo en más del 50 por ciento de los pacientes (Acromegaly Therapy Consensus Development Panel , 1 994), y raramente puede dar como resultado alteraciones visuales, desarrollo de malignidades cerebrales secundarias, necrosis cerebral, o daño cerebral (Jones, 1 994). Hasta ahora , el tratamiento médico de elección para los pacientes acromegálicos es el de los análisis de somatostatina (SSA), que se emplean para lograr una rápida supresión de la secreción de hormona de crecimiento después de la remoción incompleta del tumor, ya sea como un adyuvante para la radioterapia, como una terapia de segunda l ínea después de la cirugía, o como una alternativa a la cirugía o irradiación en pacientes que no sean candidatos para estos procedimientos. Los análogos de somatostatina clásicamente utilizados incluyen , por ejemplo, octreotida, lanreotida, pasireotida, y vapreotida (RC-1 60). Los estudios recientes han demostrado que se puede lograr el control bioquímico (definido como GH <2.5 microgramos/litro, e IGF-I dentro del intervalo normal ajustando la edad y el sexo) en el cuarenta al 50 por ciento de los pacientes acromegálicos tratados con análogos de somatostatina (Freda y colaboradores, , 2005).
La Sandostatin® LAR® (acetato de octreotida) es un análogo de somatostatina sintético de larga acción , con una vida media de 80 a 1 00 mi nutos, que se utilizó primeramente para tratar la acromegalia . Los estudios iniciales demostraron la efectividad de la Sandostati n® en el tratamiento de los pacientes con acromegalia , disminuyendo los niveles de hormona de crecimiento hasta <5.0 microgramos/litro en el 65 por ciento de los pacientes, y hasta <2.0 microgramos/litro en el 40 por ciento de los pacientes, y la normalización de I GF-I en aproximadamente el 60 por ciento de los casos (Newman y colaboradores, 1 995). Debido a su perfil de eficacia y seguridad , la Sandostatin®, por ejemplo Sandostatin® LAR®, ha llegado a ser la terapia médica preferida para la acromegalia. Sandostati n® LAR® ( Repeti ble de Larga Acción), es una formulación de liberación sostenida de un mes, en donde se incorpora la octeotrida en microesferas del pol ímero biodegradable de poli-(D , L-láctico-co-glicólido)-glucosa , como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5 ,538,739 del 23 de julio de 1 996. La reducción de la hormona de crecimiento debajo de 2.5 microgramos/litro se acepta comúnmente como un punto final subrogado del beneficio de sobrevivencia , y por consiguiente, como una meta terapéutica deseada. Si n embargo, este nivel de control de la actividad de la enfermedad no se obtiene en aproximadamente el 25 por ciento al 35 por ciento de los pacientes, a pesar de la cirug ía y/o del tratamiento con análogos de somatostati na en dosis
completas. Como un intento por reducir el nivel de la hormona de crecimiento debajo de2.5 microgramos/litro, algunas veces se utilizan dos de 40 miligramos en la práctica clínica. La evidencia preliminar indica que Sandostatin® LAR® de 40 miligramos intramuscular (i .m . ) de largo plazo cada 28 días, fue efectiva para reducir el nivel bioquímico de GH e IGF-I , y que fue escasa la incidencia de efectos secundarios (Lancranjan y col . , 1 996). La pasireotida (ciclo-[{4-(NH2-C2H4-N H-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl )-Phe], incluyendo los diaestereoisómeros y mezclas de la misma - Phg significa -HN-CH(C6H5)-CO-, y Bzl significa bencilo), en forma libre o en forma de sal; siendo las sales preferidas el lactato, aspartato, benzoato, succinato y pamoato, incluyendo las mono- y di-sales, inclusive más preferidas la di-sal de aspartato y la mono-sal de pamoato, y muy preferiblemente la mono-sal de pamoato; y su síntesis, se han descrito con detalle, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO02/1 0192, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia. En el contexto de la presente invención, la pasireotida se utiliza de preferencia como la sal de pamoato en una forma de dosificación de larga acción, por ejemplo, como micropartículas. La Publicación Internacional Número WO05/046645, el contenido de la cual se incorpora a la presente como referencia, describe que la administración de micropartículas que comprendan , por ejemplo, pasireotida, empotrada en un polímero biocompatible farmacológica-mente aceptable, suspendidas en un vehículo adecuado, proporciona
la liberación de todo o de sustancial mente todo el agente activo durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo desde varias semanas hasta sei s meses, de preferencia durante cuando menos cuatro semanas. Además, el antagonista del receptor de hormona de crecimiento representa una clase relativamente nueva de terapia . U n agente actualmente disponible (pegvisomant, Somavert®) es un antagonista del receptor de hormona de crecimiento genéticamente diseñado , que se desarrolló para competi r con la hormona de creci miento que se presenta naturalmente por el enlace con el receptor de hormona de crecimiento . Si n embargo , a diferencia de la hormona de crecimiento nativa , este antagonista de hormona de crecimiento impide la dimerización y la señalización del receptor de hormona de creci miento, dando como resultado una producción reducida de I GF-I . En contraste con los antagonistas de dopamina y con los análogos de somatostati na , el antagonista de hormona de crecimiento inhibe la opción de la hormona de creci miento en l ugar de la secreción . Los estudios cl ínicos han demostrado que la administración subcutánea diaria de la monoterapia con pegvisomant da como resultado la normalización de los niveles circulantes de I GF-I en casi el 80 al 90 por ciento de los pacientes con acromegalia, con una buena tolerabilidad . Sin embargo , las concentraciones aumentadas por casi el doble durante la terapia , presumiblemente a consecuencia de la caída en las concentraciones de I G F-I (Van der Lely y colaboradores, 2001 ), ya
sean concentraciones elevadas o no de hormona de creci miento, se reflejan en un creci miento tumoral , aunque todavía no ha sido esto respondido por los estudios cl ínicos . De acuerdo con una publicación reciente, el tratamiento de los pacientes acromegálicos con la combinación de análogos de somatostati na y el antagonista del receptor de hormona de crecimiento parece ser una opción factible. En un estudio de hallazgo de dosis de etiqueta abierta, de un solo centro, de 42 semanas, i niciado por el i nvestigador, 26 pacientes acromegálicos se trataron tanto con un análogo de somatostatina de larga acción , así como con la administración semanal del antagonista de hormona de crecimiento pegvisomant. La dosis inicial de pegvisomant fue de 25 miligramos por semana , y se ajustó hasta que la concentración en suero de I G F-I estuvo dentro del intervalo normal con ajuste de la edad . Se continuó el tratamiento mensual con 30 mil igramos de Sandostatin® LAR®, o con 1 20 miligramos de la lanreotida autogel . Después de 1 8 semanas, con cuando menos 50 miligramos de pegvisomant por semana , la concentración de IG F-I fue normal en el 81 por ciento de los pacientes; en la semana 42 , fue normal en el 95 por ciento de los pacientes. La dosis semanal media de pegvisomant necesaria para regresar la concentración de IG F-I hasta la normal , fue de 60 miligramos (intervalo de 40a 80 mi ligramos). Empezando desde la semana 1 2 de la administración , se registraron leves incrementos no progresivos en las transaminasas hepáticas , independientemente de la dosis de pegvisomant, en 1 0 pacientes (38
por ciento). El tratamiento combinado con el análogo de somatostati na de larga acción en la dosis mensual convencional , y la administración subcutánea semanal de pegvisomant, parece ser prometedor para el tratamiento médico en los pacientes acromegálicos ( Feenstra y colaboradores, 2005). En adición , se han empleado fármacos agonistas de dopamina , tales como bromocriptina y más recientemente cabergolina , en los pacientes acromegálicos, tanto como un tratamiento individual (Abs y colaboradores , 1 998 ), así como en combinación con los análogos de somatostatina (Cozzi y colaboradores , 2004). En 1 9 pacientes acromegálicos con la enfermedad activa y resistentes a los análogos de somatostatina de depósito crónico administrados a la máxima dosis registrada , se agregó cabergolina utilizando la dosis mínima efectiva y la dosis máxima tolerada (intervalo de 1 a 3.5 miligramos/semana). El tratamiento combinado normalizó tanto los marcadores bioqu ímicos (G H <2.5 microgramos/litro , e I G F-I para la edad ) en el 1 6 por ciento de los pacientes, mientras que se obtuvo la reducción de GH <2.5 microgramos/litro en el 21 por ciento , y la normalización de I G F-I en el 42 por ciento de los pacientes (Cozzi y colaboradores, 2004). No obstante, a pesar de los diferentes tratamientos disponibles hasta la fecha, todavía una gran población de pacientes acromegálicos no alcanza la normalización bioquímica después de cuando menos 6 meses de análogos de somatostatina en un régimen convencional , es decir, Sandostatin® LAR® (acetato de octeotrida) a
30 miligramos intramuscularmente cada 28 d ías, o Autogel® (lanreotida) a 1 20 miligramos intramuscularmente cada 28 d ías . En consecuencia , dado que los tratamientos conocidos todavía dan resultados insuficientemente satisfactorios, existe una necesidad de un tratamiento novedoso que permita superar los l ímites y los efectos secundarios de los tratamientos conocidos, mientras que exhi ba una eficacia y seguridad similares, por ejemplo cuando menos similares , y de preferencia mejores . En particular, este nuevo tratamiento conven ientemente debe permitir tratar con éxito a los pacientes acromegálicos no adecuadamente controlados mediante el régi men convencional . Por consiguiente , un primer aspecto de la presente invención se refiere a una combinación que contiene u n acetato de octreotida repetible de larga acción , por ejemplo Sandostatin® LAR® como un pri mer compuesto activo, y un segundo compuesto activo seleccionado a partir del grupo que consiste en un agonista de dopamina y u n antagonista del receptor de hormona de crecimiento, como una preparación combinada para su uso simultáneo , separado , o en secuencia , en la terapia acromegálica , en donde este acetato de octreotida repetible de larga acción se utiliza a 40 miligramos/28 d ías, o utilizando pasireotida, de preferencia micropartículas de pasireotida , como un primer compuesto activo. En una modalidad preferida de la presente invención , esta preparación combinada se utiliza para el tratamiento de los pacientes acromegálicos que no alcancen la normalización bioqu ímica después
de un tratamiento de cuando menos seis meses utilizando cuando menos un análogo de somatostatina en un régimen convencional , y en particular, utilizando 40 miligramos de una octeotrida repetible de larga acción , de preferencia un acetato de octreotida repetible de larga acción , cada 28 días, o pasireotida, de preferencia micropartículas de pasireotida. En el contexto de la presente invención, "normalización bioquímica" significa como un perfil medio de 1 -h de GH <2.5 microgramos/litro, e IGF-I dentro de los intervalos normales, ajustado para la edad y el género, de acuerdo con Elminger M . W. y colaboradores, Clin . Chem. Lab. Med . 2004, 42(6): 654-664. Para el propósito de la presente invención, "régimen convencional" significa: Sandostatin® LAR® a 30 miligramos intramuscularmente cada 28 d ías, o Autogel a 1 20 miligramos intramuscularmente cada 28 días. En el contexto de la presente invención, la terapia acromegálica de preferencia se administra a los pacientes durante cuando menos cuatro meses. En una modalidad de la presente invención, el acetato de octreotida repetible de larga acción es inyectable. En este aspecto, la dosis de 40 miligramos de este acetato de octreotida repetible de larga acción convenientemente se obtendrá en la práctica, por ejemplo, por medio de dos inyecciones de 20 miligramos cada una, o
una inyección de 1 0 miligramos y una inyección de 30 miligramos. Las inyecciones del acetato de octreotida repetible de larga acción de preferencia son intramusculares, por ejemplo intragluteales. De una manera alternativa, se puede utilizar pasireotida, de preferencia micropartículas de pasireotida, de conformidad con lo anterior. Por una parte, de acuerdo con una modalidad particular, el segundo compuesto activo utilizado en el producto de la invención es un agonista de dopamina, y más particularmente, cabergolina. En este aspecto, una dosis apropiada de cabergolina es de 0.5 miligramos a 3.5 miligramos por semana. Más específicamente, se puede utilizar de una manera conveniente el siguiente esquema: durante la primera semana de terapia: 0.5 miligramos; durante la segunda semana de terapia: 1 .0 miligramos; durante la tercera semana de terapia : 2.0 miligramos; durante la cuarta semana de terapia: 3.5 miligramos; durante cuando menos los siguientes tres meses de terapia: 1 .75 miligramos ó 3.5 miligramos por semana, de preferencia 3.5 miligramos por semana. La cabergolina se administra de preferencia oralmente, por ejemplo por medio de tabletas, por ejemplo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Por otra parte, de acuerdo con otra modalidad particular, el segundo compuesto activo utilizado en el producto de la invención es un antagonista del receptor de hormona de crecimiento, de preferencia pegvisomant.
En este caso, una dosis apropiada de pegvisomant es de 70 miligramos por semana. El pegvisomant se puede inyectar de una manera conveniente, de preferencia subcutáneamente. Un segundo aspecto de la presente invención se refiere al uso de un acetato de octreotida repetible de larga acción a 40 miligramos/28 días, o pasireotida, de preferencia micropartículas de pasireotida, en combinación con un segundo compuesto activo seleccionado a partir del grupo que consiste en un agonista de dopamina y un antagonista del receptor de hormona de crecimiento, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de acromegalia en los pacientes que lo necesiten. De conformidad con un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de acromegalia en un paciente que lo necesite, el cual comprende cuando menos administrar a este paciente: a) un acetato de octreotida repetible de larga acción a 40 miligramos/28 días, o pasireotida, de preferencia micropartículas de pasireotida, y b) un segundo compuesto activo seleccionado a partir del grupo que consiste en un agonista de dopamina y un antagonista del receptor de hormona de crecimiento. Para tanto el segundo como el tercer aspecto de la invención, las modalidades particulares con respecto a: (i) los pacientes que se van a tratar, (ii ) el acetato de octreotida repetible de larga acción , o
pasireotida, de preferencia micro-partículas de pasireotida, (iii) el segundo compuesto activo , (iv) las condiciones de tratamiento (duración de la terapia , dosis de los productos , vías de admi nistración , etc. ), son como se defi nen anteriormente. El término "producto" de acuerdo con la presente invención , significa una combi nación o una preparación combinada o un kit de partes. El térmi no "paquete" de acuerdo con la presente invención , se refiere a una unidad que comprende uno o los dos compuestos activos, ju nto con instrucciones para su administración con el otro compuesto activo . La presente i nvención pertenece al asunto objeto de acuerdo con las reivi nd icaciones. La siguiente parte de ejemplos ilustra algunas modalidades y ventajas de la presente invención . EJ EM PLOS El ejemplo descrito más adelante en la presente, se refiere el estudio de la respuesta al tratamiento novedoso de acuerdo con la presente invención , de los pacientes con acromegalia bioqu ímica-mente documentada , no adecuadamente controlada mediante la terapia anterior con el análogo de somatostatina . El propósito del estudio descrito más adelante, es investigar la eficacia del tratamiento de 8 meses con monoterapia de Sandostatin® LAR®, o con Sandostatin® LAR® en combinación ya sea con un antagonista de hormona de crecimiento (GH ), o bien con
un agonista de dopamina , para controlar ambos parámetros bioquímicos (GH e IGF-I) en una gran población de pacientes acromegálicos que no sean adecuadamente controlados después de cuando menos seis meses con un análogo de somatostatina en un régimen convencional. La terapia previa con el análogo de somatostatina para acromegalia ya se ha administrado durante cuando menos seis meses antes de incluirse en el estudio, en un régimen convencional , definida como: - Sandostatin® LAR® (octreotida) a 30 miligramos intramuscularmente cada 28 días; o Autogel® (lanreotida) a 120 miligramos intramuscularmente cada 28 días. El paciente incluido tiene: o 1 -h GH media medida >2.5 microgramos/litro, y o la IG F-I arriba del l ímite superior, ajustada para la edad y el género, de acuerdo con el intervalo del Laboratorio Central (Diagn. Lab. Endocrinologie, Kamer Ee 51 8, Erasmus MC, Dr. Molewaterplein 40, Rotterdam , Holanda). Todas las evaluaciones previas al tratamiento se llevan a cabo dentro de 14 días antes de la primera administración del fármaco (Día 0). PASO 1 Los pacientes se tratan durante 3 meses con una monoterapia con Sandostatin® LAR® a 40 miligramos intramuscularmente cada 28
d ías (20 miligramos X dos inyecciones). El día de la primera administración de la monoterapia con Sandostatin® LAR® a 40 miligramos, es el Día 0 del estudio. La Cita 2 se lleva a cabo 28 días (+ 3 días) después de la tercera administración de la monoterapia con Sandostatin® LAR® a 40 miligramos intramuscularmente. En la Cita 2 (final del tercer mes del tratamiento), se conducen las siguientes evaluaciones bioquímicas: o se envía la muestra de sangre para la evaluación de IGF-I al Laboratorio Central en Rotterdam (Erasmus Medical Centre); o se envían tres muestras de sangre para la evaluación de GH al Laboratorio Central en Munich. El programa requerido del muestreo para el perfil de 1 -h GH es a los 0, 30, y 60 minutos. Para permitir el transporte de la muestra de sangre a los
Laboratorios Centrales, los análisis y el regreso de los valores de IGF-I y GH al sitio cl ínico, el paciente recibe una administración adicional de la monoterapia con Sandostatin® LAR® a 40 miligramos intramuscularmente (20 miligramos x 2 inyecciones). La Cita 3 se lleva a cabo 28 d ías (+ 3 d ías) después de la Cita
2. PASO 2 Tan pronto como los Laboratorios Centrales reportan los valores de IGF-I y GH , se asigna al paciente de acuerdo con la respuesta bioqu ímica, como sigue:
o Grupo 1 (CONTROLADO) Los pacientes con una G H media < 2.5 microgramos/litro , y una IG F-I dentro del intervalo normal de acuerdo con el Laboratorio Central (ajustada para la edad y el género), conti núan siendo tratados con la monoterapia con Sandostatin® LAR®, a 40 miligramos intramuscularmente cada 28 d ías (20 mil igramos por dos inyecciones , d urante 4 meses adicionales. O Grupo 2 (NO CONTROLADO) Los pacientes con una G H media >2.5 microgramos/l itro , y/o con una IG F-I arriba del l ímite superior del i ntervalo normal de acuerdo con el Laboratorio Central (aj ustada para la edad y el género), se asignan aleatoriamente mediante un Sistema de Reconocimiento de Voz Interactivo (IVRS), para ser tratados como sigue: o Grupo 2/Subgrupo A - los pacientes se añaden a la terapia anterior (es decir, monoterapia con Sandostatin® LAR® a 40 miligramos intramuscularmente cada 28 d ías, 20 miligramos por dos inyecciones), para admi nistrarse 70 miligramos de pegvisomant subcutáneamente cada semana. Esta terapia de combinación se admi nistra durante 4 meses. o Grupo 2/Subgrupo B - los pacientes se añaden a la terapia anterior (es decir, monoterapia con Sandostatin® LAR® a 40 mi ligramos intramuscularmente cada 28 d ías , 20 miligramos por dos i nyecciones), con cabergolina oral d urante el alimento de la noche de acuerdo con el siguiente esquema:
Primera semana >> 0.25 miligramos dos veces por semana (0.5 miligramos/semana). • Segunda semana >> 0.50 miligramos dos veces por semana ( 1 miligramo/semana). · Tercera semana >> 0.50 miligramos cuatro veces por semana (2 miligramos/semana). Cuarta semana >> 0.50 miligramos al día (3.5 miligramos/semana). Los siguientes tres meses >> 0.50 miligramos al d ía (3.5 miligramos/semana). Todos los pacientes, independientemente del tratamiento continuo, regresan para la Cita 4 en dos meses. La Cita 4 se lleva a cabo 8 semanas + 3 días después de la Cita 3. Durante esta cita intermedia, se controlan las transaminasas hepáticas, la prolactina, y el nivel de glucosa en sangre en ayunas, junto con HbA1 c. La evaluación bioquímica final se conduce en la Cita del Final del Estudio (Cita 5: final de 8 meses de tratamiento). La Cita 5 se lleva a cabo 8 semanas +_ 3 d ías después de la Cita 4. Los pacientes del Grupo 1 y del Grupo 2 se clasifican como "Respondente Completo" (CR) si se controlan ambos parámetros bioquímicos después de 8 meses de tratamiento. A - Tratamiento. A.1 Fármacos a) Sandostatin® LAR® Se administra Sandostatin® LAR®, en 40 miligramos, como dos
inyecciones de 20 miligramos cada una, inyectadas en las regiones del glúteo derecho e izquierdo en el mismo marco de tiempo, cada 28 días. aa) Pasireotida La dosificación apropiada de pasireotida puede variar. En general, se obtienen resultados satisfactorios con la administración, por ejemplo, la administración parenteral, en dosificaciones del orden de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 100 miligramos, por ejemplo de 0.2 a aproximadamente 35 miligramos, de preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 100 miligramos de pasireotida por inyección al mes, o de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 1.2 miligramos, por ejemplo de 0.03 a 0.3 miligramos por kilogramo de peso corporal al mes. Por consiguiente, las dosificaciones mensuales adecuadas para los pacientes son del orden de aproximadamente 0.3 miligramos a aproximadamente 100 miligramos de pasireotida. Antagonista de GH (pegvisomant) La dosis semanal es de 70 miligramos, administrados mediante inyecciones subcutáneas. c) Combinación de octreotida + pegvisomant: programa de tratamiento Al paciente seleccionado aleatoriamente al Grupo 2/Subgrupo A, se le administra Una Alta Dosis de Octreotida, de 40 miligramos cada 28 días intramuscularmente, y se le administran inyecciones subcutáneas de pegvisomant a una dosis semanal de 70 miligramos,
acuerdo con el siguiente programa:
Paso 2 Sandostatin® LAR®, Pegvisomant, 70 Grupo 2/Subgrupo 40 mg cada 28 días mg/semana A
20 mg x 2 30 mg x 40 mg en
CITA 3 - Día 0 inyecciones i . m . inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 7 ~ inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 1 4 ~ inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 21 ~ inyecciones s. c.
20 mg x 2 30 mg x 40 mg en
Día 28 inyecciones i . m. inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 35 — inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 42 — inyecciones s. c.
Día 49 — 30 mg x 40 mg en
Paso 2 Sandostatin® LAR®, Pegvisomant, 70
Grupo 2/Subgrupo 40 mg cada 28 días mg/semana A
inyecciones s. c.
20 mg x 2 30 mg x 40 mg en
CITA 4 - Día 56 inyecciones i . m . inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 63 inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 70 — inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 77 inyecciones s. c.
20 mg x 2 30 mg x 40 mg en
Día 84 inyecciones i . m. inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 91 inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 98 — inyecciones s. c.
30 mg x 40 mg en
Día 1 05 inyecciones s. c.
Paso 2 Sandostatin® LAR®, Pegvisomant, 70 Grupo 2/Subgrupo 40 mg cada 28 días mg/semana A
CITA 5 (Día 1 12) - Evaluación de GH e IGF-I Final del Estudio
d) Agonista de dopamina (cabergolina) Las tabletas de cabergolina, para administración oral , contienen 0.5 miligramos de cabergolina. e) Combinación de octreotida + cabergolina : programa de tratamiento Al paciente seleccionado aleatoriamente al Grupo 2/Subgrupo B, se le administra una Alta Dosis de Octreotida, de 40 miligramos cada 28 d ías intramuscularmente, y cabergolina oral, administrada de preferencia con el alimento de la noche, de acuerdo con el siguiente programa:
Paso 2 Sandostatin® Grupo Semana Día LAR® 40 mg Cabergolina
2/Subgrupo B cada 28 días
0.50 mg dos veces 2 Lunes y Jueves - por semana
Lunes-Miércoles- 0.50 mg cuatro 3 - Viernes-Domingo veces por semana
20 mg x 2 Día 28 4 inyecciones i. 0.50 mg al día Diariamente m.
5 a 7 Diariamente 0.50 mg al día
20 mg x 2 Día 56 CITA 4 8 inyecciones i. 0.50 mg al día Diariamente m.
9-11 Diariamente - 0.50 mg al día
20 mg x 2 Día 84 12 inyecciones i. 0.50 mg al día Diariamente m.
3-15 Diariamente - 0.50 mg al día
CITA 5 Final del 16 Día 112 Evaluación de GH e IGF-I
Estudio
> Durante el período de titulación (semanas 1 a 4): se permite hacer ajustes de la dosis y/o de la frecuencia, en el entendido de que, dentro del final de la cuarta semana, el paciente esté asumiendo la dosis completa de cabergolina, es decir, 3.5 miligramos/semana. > Durante el período de dosis completa (semanas 5 a 1 6): en el caso de efectos secundarios relevantes relacionados con la cabergolina, y de acuerdo con el juicio médico, la dosis se lleva a la mitad hasta 1 .75 miligramos/semana. Una vez que se ha llevado a la mitad la dosis en un paciente dado, no se vuelve a aumentar posteriormente. A.2 Evaluaciones de Eficacia Las evaluaciones de eficacia consisten en la evaluación de los niveles en suero de GH e IGF-I . B - Análisis de Datos. B .1 Variable La variable de eficacia primaria es el índice de Respuesta Completa (CRR), definido como el número total de pacientes que serán "Completamente Respondentes" al final del tratamiento de 8 meses (Cita 5, final del estudio), cualquiera que sea el tratamiento. Para el propósito de este estudio, un paciente se clasifica como "Completamente Respondente" (CR), si se controlan ambos parámetros bioquímicos al final de los 8 meses de tratamiento, es decir:
GH <2.5 microgramos/litro (de acuerdo con el Laboratorio
Central), y IGF-I dentro del I ntervalo Normal del Laboratorio Central (para la edad y el género). El CRR se estima como el número relativo de pacientes que satisfacen la definición anteriormente mencionada. Se calcula el intervalo de confianza del 95 por ciento de dos lados correspondiente para el CRR. Se aplica la prueba Chi-cuadrada para comparar los índices entre los subgrupos de tratamiento. B .2 Objetivos Secundarios Los puntos finales de eficacia secundarios son: o índice de Respuesta Completa en la Cita 2, definido como el número total de pacientes que son "Completamente Respondentes" al final de los tres meses de tratamiento con octreotida en 40 miligramos intramuscularmente cada 28 d ías. o índice de Respuesta Parcial (PRR) en la Cita del Final del Estudio, definido como el número total de pacientes que satisfacen uno de los siguientes criterios al final de 8 meses de tratamiento, cualquiera que fuera el tratamiento: 1 h GH media >2.5 microgramos/litro y <5 microgramos/litro, y ya sea una disminución en la IGF-I de cuando menos el 50 por ciento, comparándose con la l ínea base, o bien una IGF-I dentro del intervalo normal; 1 -h GH media <2.5 microgramos/litro, y una disminución en la IGF-I de cuando menos el 50 por ciento,
comparándose con la línea base, y una IGF-I fuera del intervalo normal . El PRR se estima como el número relativo de pacientes que satisfacen la definición anteriormente mencionada. Se calcula el intervalo de confianza del 95 por ciento de dos lados correspondiente para el PRR. o Mejoras de los signos y síntomas clínicos relacionados con acromegalia, que se registran en la línea base y a través de todo el estudio. Se proporcionan tablas de frecuencia por cada cita hasta la Cita del Final del Estudio, así como para los cambios desde la línea base. o Datos de la Calidad de Vida Relacionada con la Salud (HRQoL) que se recopilan utilizando el cuestionario de ACROQoL, y se analizan de acuerdo con el algoritmo correspondiente. La tabulación de las variables de laboratorio (ALT, ALT, glucosa en ayunas, insulina, PRL, y HbAl c) y los signos vitales, indica los intervalos normales para cada variable. Cada valor se clasifica como cayendo arriba, debajo, o dentro de los límites normales. C. Criterios de valores de laboratorio notables, métodos especiales, v escalas o La IGF-I se mide mediante un ensayo inmunométrico quimiluminiscente marcado con enzimas, en fase sólida, después del tratamiento previo de la muestra. El ensayo utilizado es el Immulite-2000 IGF-I , un sistema de ensayo automatizado (DPC, Diagnostic
Products Corporation, Los Ángeles, CA, EUA). Los valores de referencia para la IGF-I, utilizados por el Laboratorio Central, se describen en Elmlinger y colaboradores (2004). o El análisis de la GH endógena, sin interferencia de pegvisomant, se lleva a cabo mediante un método de ensayo insensible al pegvisomant.