RU2451520C2 - Комбинация аналогов соматостатина с различной селективностью в отношении подтипов рецепторов соматостатина человека - Google Patents
Комбинация аналогов соматостатина с различной селективностью в отношении подтипов рецепторов соматостатина человека Download PDFInfo
- Publication number
- RU2451520C2 RU2451520C2 RU2008136073/15A RU2008136073A RU2451520C2 RU 2451520 C2 RU2451520 C2 RU 2451520C2 RU 2008136073/15 A RU2008136073/15 A RU 2008136073/15A RU 2008136073 A RU2008136073 A RU 2008136073A RU 2451520 C2 RU2451520 C2 RU 2451520C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- combination
- somatostatin
- disease
- pharmaceutically acceptable
- octreotide
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой комбинацию для снижения гипергликемии, включающую, по крайней мере, два различных аналога соматостатина (SRIF), в которой один аналог SRIF является октреотидом, а другой аналог SRIF - пазиреотидом, и в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и необязательно в смеси, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, для совместного, раздельного или последовательного применения. Изобретение обеспечивает снижение побочного эффекта, вызываемого пазиреотидом, а именно значительное снижение гипергликемии. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к комбинации двух или более пептидометиков соматостатина (SRIF) (так называемых аналогов соматостатина или аналогов SRIF), которые характеризуются различной селективностью в отношении пяти подтипов рецептора соматостатина человека SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 и SSTR5 (SSTR1-5), к применению такой комбинации для лечения заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5), и к фармацевтическим композициям, включающим такую комбинацию.
Соматостатин является тетрадекапептидом структуры
Класс соматостатинов является известным классом низкомолекулярных пептидов, включающих природный соматостатин-14 и его аналоги с активностью, аналогичной соматостатину, например, пептиды, описанные в статье A.S.Dutta в книге «Small Peptides», т.19, Elsevier (1993). Термин "аналог соматостатина", использованный в данном контексте, означает любой линейный или циклический полипептид, структуры, аналогичной природному соматостатину-14, в котором один или более аминокислотных остатков удалены и/или заменены на один или более аминорадикалов и/или в котором одна или более функциональных групп заменена на одну или более других функциональных групп, и/или одна или более групп заменены на одну или несколько других изостерических групп. В целом, термин включает все модифицированные производные природного соматостатина-14, которые проявляют активность, аналогичную соматостатину, например, они связываются по крайней мере с одним из пяти рецепторов соматостатина (SSTR), предпочтительно при концентрации на уровне нМ.
Природный соматостатин связывается и активирует все 5 рецепторов соматостатина (SSTR1-5) при концентрации на уровне нМ и таким образом вызывает множество физиологических эффектов.
Большинство (нейро)эндокринных опухолей человека экспрессирует множество рецепторов SSTR.
Коммерческие синтетические аналоги соматостатина различаются по их связывающей аффинности к различным подтипам рецепторов соматостатина и в большинстве случаев селективно связываются с одним или несколькими подтипами со значительно более высокой аффинностью.
Предпочтительные аналоги соматостатина, которые представляют особый интерес и предпочтительно связываются с SSTR2, включают следующие соединения:
известный также как октреотид
b. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2
с. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2,
известный также как вапреотид
d. (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
e. (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
f. 3-(2-(нафтил)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2,
известный также как ланреотид
g. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2
h. 3-(2-нафтил)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2
i. (D)Phe-Cys-β-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2
j. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Leu-Cys-Thr-NH2
k. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Cys-Thr-NH2.
Предпочтительным аналогом соматостатина, который предпочтительно связывается с SSTR2, является октреотид.
Особый интерес представляют аналоги соматостатина, которые предпочтительно связываются с SSTR5 и описаны, например, в заявке WO 97/01579. Указанные аналоги соматостатина включают аминокислотную последовательность формулы I
где X1 означает радикал формулы (а) или (b)
где R1 необязательно замещен фенилом, где заместитель включает галоген, метил, этил, метокси или этокси,
R2 означает -Z1-CH2-R1, -Ch2-CO-O-CH2-R1,
где Z1 означает О или S, и
Х2 означает α-аминокислоту, содержащую ароматический остаток в α-С-боковой цепи, или аминокислотный остаток выбирают из группы, включающей Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, тиенил-Ala, циклогексил-Ala и трет-бутил-Ala, остаток Lys в указанной последовательности соответствует остатку Lys9 природного соматостатина-14.
Особый интерес представляют аналоги соматостатина, которые предпочтительно связываются с SSTR5 и описаны, например, в заявке WO 02/10192. Указанные аналоги соматостатина включают соединение формулы
так называемые цикло[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] или пазиреотид, а также его диастереомеры и их смеси, в свободной форме, в форме соли или комплекса или в защищенной форме. Phg означает -HN-СН(С6Н5)-СО-, a Bzl означает бензил.
Было установлено, что соединения с чрезвычайно высокой связывающей активностью в отношении SSTR5, кроме их высокой связывающей аффинности в отношении к SSTR1, 2 и 3, такие как пазиреотид, обладают более высоким ингибирующим действием на секрецию некоторых гормонов (например, гормон роста (ГР), ГР зависимая и ГР независимая секреция IGF-1, адренокортикотропный гормон (АКТГ), кортизол и соответственно кортикостерон) с меньшими признаками тахифилаксии по сравнению с соединениями, которые предпочтительно связываются с SSTR2 (и в меньшей степени с SSTR5), подобно октреотиду. В связи с этим существует возможность того, что соединения, подобные пазиреотиду, будут проявлять активность в организме животных и пациентов, у которых наблюдается экспрессия главным образом SSTR5 и в меньшей степени экспрессия SSTR2 или ее полное отсутствие в гормонсекретирующей ткани или опухоли пациента.
Более высокая эффективность пазиреотида по сравнению с октреотидом была установлена при испытаниях с участием устойчивых к октреотиду пациентов с диагнозом акромегалии и пациентов с первичным заболеванием Кушинга, т.е. заболеванием, при котором октреотид является неэффективным. Преимущество пазиреотида по сравнению с октреотидом установлено также с участием пациентов, страдающих от опухоли GEP/NET, которая становится тахифилаксической после длительного лечения октреотидом, и у таких пациентов восстанавливается функциональная чувствительность после лечения пазиреотидом.
Однако соединения с высокой связывающей аффинностью к SSTR5 и более слабой аффинностью к SSTR2, подобные пазиреотиду, в некоторых случаях характеризуются нежелательным побочным действием в виде повышения уровня глюкозы, которое наблюдается в меньшей степени при введении соединений, которые связываются предпочтительно с SSTR2 (и в меньшей степени с SSTR5), подобно октреотиду.
Гипергликемическое действие пазиреотида является дозозависимым, в то время как даже высокие дозы октреотида не увеличивают уровень глюкозы в плазме. Это означает, что одновременная активация SSTR2 пазиреотидом является недостаточной для обращения гипергликемии, индуцированной активацией SSTR5. Аналогичным образом, одновременная активация SSTR5 октреотидом является недостаточной для индукции гипергликемии.
Неожиданно было установлено, что комбинация соединений, которые предпочтительно связываются с SSTR5, и соединений, которые связываются предпочтительно с SSTR2, оказывает сильный ингибирующий эффект на секрецию гормонов (например, ГР и уровень в плазме IGF-I), при этом не проявляя или проявляя значительно более низкое побочное гипергликемическое действие. Указанное синергетическое действие позволяет использовать в таких комбинациях более высокие дозы соединений, которые связываются предпочтительно с SSTR5, таким образом снижая их гипергликемическое побочное действие. Можно также повысить эффективность соединений, которые связываются предпочтительно с SSTR5, и соединений, которые связываются предпочтительно с SSTR2, без увеличения гипергликемического действия, или при применении более низких доз обоих соединений, которые связываются предпочтительно с SSTR5, и соединений, которые связываются предпочтительно с SSTR2, и при этом обеспечивать достаточно высокую эффективность.
Как показано на фиг.1, 10 мкг/кг пазиреоктида повышает уровень глюкозы (площадь под фармакокинетической кривой, AUC) на 56% по сравнению с контролем в течение 1 ч после инъекции. Напротив, аналогичная доза октреотида не оказывает влияния на этот параметр. Комбинация обоих соединений, каждого в дозе 0,5, 2,5, 5, 7,5 и 15 мкг/кг массы тела изменяет уровень глюкозы (AUC) только на 7, -2, 6, -1 и 14% соответственно. Этот результат свидетельствует о том, что при введении комбинации пазиреоктида и октреотида наблюдается более низкое увеличение уровня глюкозы по сравнению с одним пазиреоктидом или совсем не влияет на указанный параметр.
Благодаря известному различию фармакокинетических параметров октреотида (t1/2=90 мин) и пазиреоктида (t1/2=11 ч) сравнение действия обоих соединений наиболее достоверно в течение первого часа после введения (Schmid и Silva, J. Endocrine. Invest., т.28, сс.28-35 (2005)).
В дополнительных экспериментах было установлено, что даже более низкая доза октреотида (на 50% и 66%) позволяет предотвратить гипергликемию, вызванную при введении 10 и 30 мкг/кг пазиреоктида соответственно, в течение 1 ч после введения.
Для исследования эффективности обоих соединений пазиреоктид и октреотид (3 и 10 мкг/кг/ч), в отдельности и в различных комбинациях (1,5, 5 и 10 мкг/кг/ч) непрерывно вливали в течение 14 сут. В течение длительного периода лечения при вливании пазиреоктида в дозе 3 и 10 мкг/кг/ч в отдельности уровень глюкозы в плазме практически не изменялся, но заметно возрастал в день 1 и день 7 лечения (фиг.2). Напротив, октреотид не оказывал действия или вызывал незначительное, но заметное снижение уровня глюкозы в плазме. Неожиданно было установлено, что при совместном введении 1,5, 5 и 10 мкг/кг/ч октреотида и пазиреоктида уровень глюкозы в плазме не повышался, и в группах для всех комбинаций этот уровень не отличался от групп, которые лечили октреотидом в течение 7 и 14 сут.
Неожиданное снижение уровня глюкозы после совместного введения октреотида и пазиреоктида можно использовать в фармацевтике при условии, что такая комбинация не снижает эффективность каждого из агентов в отдельности. Данные уровня IGF-1 и массы тела свидетельствуют о том, что комбинация более низких доз (на 50%) проявляет эффективность, аналогичную более высоким дозам агентов, введенных в отдельности (фиг.3 и фиг.4). Неожиданно было установлено, что комбинация более низких доз (даже в 7 раз) обоих соединений (1,5 мкг/кг/ч), вводимых одновременно, проявляла аналогичную эффективность в отношении IGF-1 (фиг.3) и массы тела (фиг.4), что и максимальная доза пазиреоктида, введенная в том же эксперименте (10 мкг/кг/ч). С точки зрения фармакологии большое значение имеет тот факт, что совместное введение аналогичной дозы 10 мкг/кг/ч или даже более низкой дозы (на 50%) каждого соединения приводит к значительно более сильному ингибированию IGF-1 в день 1, по сравнению с дозой 10 мкг/кг/ч пазиреоктида в отдельности.
В основном полученные результаты свидетельствуют о том, что комбинация двух указанных соединений не только увеличивает их эффективность (по данным уровня IGF-1), но, кроме того, комбинация снижает также отрицательное гипергликемическое побочное действие, вызванное пазиреотидом.
Краткое описание фигур
Фиг.1
Действие на уровень глюкозы в плазме при однократном введении
Действие однократной подкожной инъекции октреотида и пазиреоктида на крыс (1 и 10 мкг/кг) и различных комбинаций указанных агентов на накопительный уровень глюкозы в течение от 0 до 1 ч после инъекции (количество животных в группе n=6).
* означает статистическую значимость по сравнению с пазиреоктидом 10 мкг/кг, § означает статистическую значимость по сравнению с контрольным носителем.
Фиг.2
Действие препаратов на уровень глюкозы в плазме при продолжительном введении
Влияние продолжительного введения октреотида и пазиреоктида в отдельности и в комбинации на концентрацию глюкозы в плазме у крыс. Соединения непрерывно вливали осмотическими мининасосами (MH) в дозе 3 и 10 мкг/кг/ч для отдельных соединений и в дозе 1,5, 5 и 10 мкг/кг/ч для их комбинаций. Уровень глюкозы в плазме определяли в день 1 и в день 1, 7 и 14 после имплантации мининасосов.
§ и * означают статистическую значимость по сравнению с величиной в день 1 и контрольным носителем в день 1 соответственно.
Фиг.3
Действие препаратов на уровень IGF-1 в плазме при продолжительном введении
Влияние продолжительного введения октреотида и пазиреоктида в отдельности и в комбинации на уровень IGF-1 в плазме у крыс. Соединения непрерывно вливали осмотическими мининасосами в дозе 3 и 10 мкг/кг/ч для отдельных соединений и в дозе 1,5, 5 и 10 мкг/кг/ч для их комбинаций. Уровень IGF-1 глюкозы в плазме определяли в день 1 и в день 1, 7 и 14 после имплантации мининасосов.
* означает статистическую значимость по сравнению с контрольным носителем в указанные дни соответственно.
Фиг.4
Действие препаратов на массу тела при продолжительном введении
Влияние продолжительного введения октреотида и пазиреоктида в отдельности и в комбинации на массу тела у крыс. Соединения непрерывно вливали осмотическими мининасосами в дозе 3 и 10 мкг/кг/ч для отдельных соединений и в дозе 1,5, 5 и 10 мкг/кг/ч для их комбинаций. Массу тела крыс выражали в % изменения массы тела через 7 и 14 дней после начала лечения по сравнению с массой тела в день 1 до имплантации мининасосов.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается комбинация, включающая по крайней мере два различных аналога соматостатина (SRIF), причем один аналог SRIF связывается предпочтительно с SSTR2, а другой аналог SRIF связывается предпочтительно с SSTR5 (в данном контексте КОМБИНАЦИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ), применение такой комбинации для лечения заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5), и фармацевтические композиции, включающие КОМБИНАЦИЮ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ.
Термин "аналог SRIF, предпочтительно связывающийся с SSTR2", использованный в данном контексте, относится к соединениям, которые характеризуются высокой связывающей аффинностью к SSTR2, предпочтительно IC50<1 нмоль/л, изменяющейся аффинностью к SSTR1, 3 и 4 и связывающей аффинностью к SSTR5, которая по крайней мере в 5 раз, предпочтительно в 10 раз, ниже, чем аффинность к SSTR2, и включает, без ограничения перечисленным, октреотид или ланреотид. Предпочтительным аналогом SRIF, связывающимся предпочтительно с SSTR2, является октреотид.
Термин "аналог SRIF, предпочтительно связывающийся с SSTR5", использованный в данном контексте, относится к соединению, которое характеризуется высокой связывающей аффинностью к SSTR5, предпочтительно IC50<1 нмоль/л, изменяющейся аффинностью к SSTR1, 3 и 4 и связывающей аффинностью к SSTR2, которая по крайней мере в 2 раза ниже, чем аффинность к SSTR5, и включает, без ограничения перечисленным, пазиреотид (Schmid и др., Neuroendocrinol., т.80, с.47-50 (2004)).
Термин "заболевание, опосредованное активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5)", использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, нарушения с этиологией, включающие избыточную секрецию ГР и/или избыток IGF-1 или связанные с ними, например, лечение акромегалии, а также лечение сахарного диабета типа I или II, прежде всего осложнений диабета, например ангиопатии, пролиферативной диабетической ретинопатии, диабетического отека желтого пятна, нефропатии, невропатии и феномена Дауна, и других метаболических нарушений, относящихся к высвобождению инсулина или глюкагона, таких как, например, ожирение, гипер- и гипогликемия, например патологическое ожирение или гипоталамическое или гиперинсулемическое ожирение, энтеро-кожная фистула и кожная фистула поджелудочной железы, синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания, например, заболевание Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, псориаз или ревматоидный артрит, поликистозное заболевание почек, демпинг-синдром, водянистый стул, диарея, связанная со СПИД, диарея, индуцированная химиотерапией или лучевой терапией, острый или хронический панкреатит и желудочно-кишечные гормонсекретирующие опухоли (например, опухоли GEP, например випомы, глюкагономы, карциноидные инсулиномы и т.п.), злокачественные изменения лимфоцитов, например лимфомы или лейкозы, гепатоцеллюлярная карцинома, желудочно-кишечное кровотечение, например варикозное эзофагиальное кровотечение, апноэ во сне, грелинома, синдром Прадера-Вилли.
При испытаниях на моделях было установлено, что КОМБИНАЦИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ обеспечивает эффективную профилактику или, предпочтительно, лечение заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5). Прежде всего аналоги SRIF, предпочтительно связывающиеся с SSTR5, в настоящее время можно использовать в эффективных дозах в отсутствии гипергликемических побочных эффектов или при снижении подобных эффектов при введении их в составе КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ.
Специалисты в данной области техники могут выбрать соответствующую модель для испытаний для подтверждения указанных терапевтических показаний и благоприятного действия. Фармакологическую активность, например, можно оценивать при клинических испытаниях с участием пациентов с диагнозом заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5), аналогично тому, как описано для октреотида или пазиреоктида.
Настоящее изобретение также относится к лечению заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5) у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, включая введение животному КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ в количестве, которое оказывает терапевтический эффект в отношении заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5), и указанная комбинация включает соединения в форме их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей количество КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, которое оказывает совместный терапевтический эффект в отношении заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5), и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5).
Настоящее изобретение также относится к коммерческой упаковке, содержащей КОМБИНАЦИЮ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ вместе с инструкциями по совместному, отдельному или последовательному применению для лечения заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5).
Аналоги соматостатина вводят в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли получают стандартным способом, и они проявляют активность того же порядка, что и в свободной форме.
Фармацевтические композиции для лечения заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5), включают эффективное количество аналога соматостатина в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции получают стандартным способом. Аналоги соматостатина вводят также в форме с замедленным высвобождением, например в форме имплантатов, микрокапсул, микросфер или наносфер, включающих, например, биодеградируемый полимер или сополимер, в форме липосомальных составов, или в форме аутогеля, например в виде твердой или полутвердой композиции, способной образовывать гель после взаимодействия с жидкостью в организме пациента.
СОЕДИНЕНИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ перерабатывают, например, как описано в патенте US5538739 (прежде всего октреотид) или WO05/046645 (прежде всего пазиреоктид).
Аналоги соматостатина или их фармацевтически приемлемые соли вводят любым стандартным способом, например парентеральным, например, в форме растворов или суспензий для инъекций (включая, например, формы с замедленным высвобождением, указанные выше), пероральным способом, при необходимости используют стандартный усилитель абсорбции, в назальной форме или в форме суппозиториев или местным способом, например в форме офтальмологической жидкости, геля, мази или суспензионного препарата, например состава в виде липосом, микросфер или наносфер, например в виде капель или подконъюктивальной, или внутриглазной, или окологлазной инъекции.
Настоящие фармацевтические композиции получают способом, известным в данной области техники, и они включают приблизительно от 1% до 100%, предпочтительно от приблизительно 1% до 40%, прежде всего от приблизительно 20% до 30%, активного ингредиента.
Структура активных ингредиентов определена кодовыми номерами, которые вместе с общими или торговыми названиями можно найти в действующем справочнике "The Merck Index" или в базе данных, например, международных патентов (например, IMS World Publications). Соответствующее содержание указанных источников включено в данное описание в качестве ссылки. Любой специалист в данной области техники может идентифицировать активные ингредиенты и с использованием указанных источников может получить и испытать фармацевтические показания и свойства на стандартных моделях in vitro и in vivo.
Термин "комбинированный препарат", использованный в данном контексте, прежде всего означает "набор компонентов" в том смысле, что первый и второй активные ингредиенты, определенные выше, можно вводить независимо или в составе различных фиксированных комбинаций с различимым количеством ингредиентов, то есть последовательно или в различное время. Компоненты набора вводят, например, одновременно или поочередно, то есть в различное время и через равные или различные интервалы времени для любого компонента набора. Предпочтительно рекомендуется выбирать такие интервалы времени, чтобы совместное действие комбинации компонентов на заболевание, которое предназначено для лечения, было выше по сравнению с действием, которое наблюдается при введении только одного из активных ингредиентов. Соотношение общего количества активного ингредиента 1 и активного ингредиента 2, вводимых в составе комбинированного препарата, изменяют, например, в зависимости от потребности субпопуляции пациентов, нуждающихся в лечении, или от потребностей отдельного пациента, в зависимости от возраста, пола, массы тела пациента, экспрессии SSTR и т.п. Предпочтительно обеспечивать по крайней мере один благоприятный эффект, например взаимное усиление действия первого и второго активных ингредиентов, прежде всего синергизм, например, более эффективное действие по сравнению с аддитивным эффектом и дополнительные положительные эффекты, снижение побочных эффектов, совместный терапевтический эффект в неэффективной дозе одного или обоих первого и второго активных ингредиентов, и прежде всего значительный синергизм первого и второго активных ингредиентов.
Прежде всего, терапевтически эффективное количество каждого из активных ингредиентов КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ вводят одновременно или последовательно и в любом порядке, а компоненты вводят в отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, способ лечения заболеваний по настоящему изобретению включает (1) введение первого активного ингредиента в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (2) введение второго активного ингредиента в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в совместных терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергетистически эффективных количествах, например в суточных дозах, описанных в данном контексте. Отдельные активные ингредиенты КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ вводят в отдельности в различное время в течение всего курса лечения или одновременно в виде разделенных доз или в форме одной комбинации. Тем не менее, термин «введение» также включает применение пролекарства активного ингредиента, которое in vivo превращается в активный ингредиент. В связи с этим настоящее изобретение включает все такие курсы одновременного или другого лечения и термин "введение" интерпретируется соответственно.
Следует понимать, что при обсуждении способов ссылка на активные ингредиенты также означает фармацевтически приемлемые соли. Если указанные активные ингредиенты содержат, например, по крайней мере один основный центр, они образуют кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли образуются также, если соединение содержит дополнительный основной центр. Активные ингредиенты, содержащие кислотную группу (например, СООН), образуют также соли с основаниями. Активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль можно также использовать в форме гидрата или сольватов других растворителей, используемых для кристаллизации.
Результаты, описанные в данном контексте, свидетельствуют о том, что комбинация, которая включает КОМБИНАЦИЮ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, оказывает более высокий терапевтический эффект по сравнению с введением соединения в отдельности при лечении заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5). Одно из преимуществ КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ заключается в использовании более низких доз активных ингредиентов в составе КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, например, при лечении можно использовать не только более низкие дозы, но и вводить их менее часто, что снижает побочные эффекты и повышает согласие пациентов с курсом лечения.
Фармакологическую активность КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ можно оценивать, например, при клинических испытаниях. При этом предпочтительно проводят рандомизированые клинические испытания двойным слепым методом с участием пациентов с диагнозом заболевания, опосредованного активацией рецепторов соматостатина (SSTR1-5). Такие испытания свидетельствуют, прежде всего, о синергизме активных ингредиентов в составе КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ. Испытания проводят, прежде всего, при сравнении действия активных ингредиентов в режиме монотерапии и при введении КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ.
Эффективная доза каждого активного ингредиента в составе КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ в значительной степени зависит от конкретного соединения или используемой фармацевтической композиции, способа введения, тяжести заболевания, предназначенного для лечения. Таким образом, режим лечения с использованием КОМБИНАЦИИ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ выбирают в соответствии с различными факторами, включающими способ введения и состояние функций почек и печени пациента. Терапевт, лечащий врач или ветеринар обычно определяют и назначают эффективное количество каждого активного ингредиента, для профилактики, снижения интенсивности симптомов или замедления развития заболевания. Оптимальная точность в определении концентрации активных ингредиентов находится в пределах доз, которые оказывают эффект без токсичности, и дозу определяют по данным кинетики доставки активных ингредиентов в участки-мишени. Указанные данные включают распределение, равновесие активных ингредиентов в организме и их выведение из организма.
Следующие примеры представлены для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
Введение
На основании предварительных экспериментов на крысах было установлено, что однократная инъекция пазиреотида вызывает повышение уровня глюкозы с высокой скоростью (в течение 30 мин после инъекции), достигает максимума в течение от 1 до 3 ч и снижается до исходного уровня через 6-8 ч. Повторное введение или введение в течение длительного периода времени пазиреотида крысам приводят к значительной тахифилаксии. Следовательно, наблюдалось лишь умеренное увеличение уровня глюкозы после повторного или длительного лечения пазиреотидом в основном в первый(ые) день(дни) лечения. На основании этих данных ожидалось, что краткосрочные эксперименты наиболее пригодны для оценки действия октреотида и пазиреотида и их комбинации на уровень глюкозы в плазме. Для оценки эффективности обоих соединений и их комбинации на соответствующий параметр у крыс определяли уровень ГР и IGF-1 в плазме, а также массу тела крыс в течение 14 дней непрерывного вливания соединений. Уровень ГР и IGF-1 повышался у больных с диагнозом акромегалии и эффективно снижался приблизительно на 60% у всех пациентов при лечении октреотидом. Благодаря пульсирующему высвобождению ГР и низкой чувствительности коммерческих наборов для анализа ГН (наборы RIA), наиболее пригодными параметрами для оценки действия соединений на систему ГР/IGF-1 являются уровень IGF-1 и масса тела (МТ). ГР и IGF-1 оба являются факторами роста, ответственными за рост животных и человека, причем отсутствие этих факторов приводит к замедлению роста животных, которые все еще продолжают расти (подобно крысам). Следовательно, величина МТ в комбинации с уровнем IGF-1 является дополнительным пригодным параметром для оценки эффективности аналогов соматостатина. В отличие от быстрых изменений уровня глюкозы изменение уровня IGF-1 наблюдается только через 1-2 дня лечения аналогами соматостатина.
Методы
Чтобы исследовать действие комбинации пазиреотида и октреотида на эффективность и уровень глюкозы в плазме проводили следующие краткосрочные и продолжительные эксперименты с использованием взрослых самцов крыс Lewis (массой 250-300 г).
В краткосрочных экспериментах октреотид и пазиреотид и их комбинацию вводили крысам подкожно (п.к.) в 1 мл солевого раствора. Образцы крови у крыс отбирали из подъязычной вены через 15 мин, 30 мин, 1 ч, 3 ч, 6 ч и 8 ч после инъекции, и уровень глюкозы определяли с использованием набора ACCU-Chek Compact (Roche), который калибровали перед каждым экспериментом. Для оценки общей эффективности действия на уровень глюкозы рассчитывали площадь под фамокинетической кривой (AUC) с использованием программы GraphPad Prizm 4,0.
В продолжительных экспериментах октреотид и пезиреотид и их комбинацию вводили крысам (п.к.) с помощью осмотических мининасосов (МН, модель Alzet 2002). Образцы крови отбирали из подъязычной вены за 1 день до имплантации мининасоса и через 1, 7 и 14 дней. Уровень глюкозы определяли с использованием набора ACCU-Chek Compact (фирмы Roche), а уровень IGF-1 - методом ИФА (набор octeia rat IGF-1 фирмы Immunediagnostics, Англия).
Claims (6)
1. Комбинация для снижения гипергликемии, включающая по крайней мере два различных аналога соматостатина (SRIF), в которой один аналог SRIF является октреотидом, а другой аналог SRIF - пазиреотидом и в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и необязательно в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, для совместного, раздельного или последовательного применения.
2. Комбинация по п.1, которая является комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.
3. Комбинация по п.2, в которой комбинированный препарат является фиксированной комбинацией.
4. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей акромегалию, первичную болезнь Кушинга, демпинг-синдром, водянистый стул, диарею, связанную со СПИД, диарею, индуцированную химиотерапией или лучевой терапией, острый или хронический панкреатит и желудочно-кишечные гормонсекретирующие опухоли (например, опухоли GEP, например, випомы, глюкагономы, карциноидные инсулиномы и т.п.), у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении животному комбинации по любому из пп.1-3 в количестве, которое обеспечивает совместный терапевтический эффект в отношении указанного заболевания, и соединения в составе указанной комбинации присутствуют также в форме их фармацевтически приемлемых солей.
5. Фармацевтическая композиция, включающая количество комбинации по любому из пп.1-3, которое обеспечивает совместный терапевтический эффект в отношении заболевания, выбранного из группы, включающей акромегалию, первичную болезнь Кушинга, демпинг-синдром, водянистый стул, диарею, связанную со СПИД, диарею, индуцированную химиотерапией или лучевой терапией, острый или хронический панкреатит и желудочно-кишечные гормонсекретирующие опухоли (например, опухоли GEP, например, випомы, глюкагономы, карциноидные инсулиномы и т.п.), и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
6. Применение комбинации по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей акромегалию, первичную болезнь Кушинга, демпинг-синдром, водянистый стул, диарею, связанную со СПИД, диарею, индуцированную химиотерапией или лучевой терапией, острый или хронический панкреатит и желудочно-кишечные гормонсекретирующие опухоли (например, опухоли GEP, например, випомы, глюкагономы, карциноидные инсулиномы и т.п.)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0602639.7 | 2006-02-09 | ||
GBGB0602639.7A GB0602639D0 (en) | 2006-02-09 | 2006-02-09 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008136073A RU2008136073A (ru) | 2010-03-20 |
RU2451520C2 true RU2451520C2 (ru) | 2012-05-27 |
Family
ID=36119810
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008136073/15A RU2451520C2 (ru) | 2006-02-09 | 2007-02-07 | Комбинация аналогов соматостатина с различной селективностью в отношении подтипов рецепторов соматостатина человека |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8450272B2 (ru) |
EP (1) | EP1988914B1 (ru) |
JP (1) | JP5189993B2 (ru) |
KR (1) | KR101466410B1 (ru) |
CN (1) | CN101378775B (ru) |
AT (1) | ATE519498T1 (ru) |
AU (1) | AU2007218297B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0707560B8 (ru) |
CA (1) | CA2638065C (ru) |
ES (1) | ES2369155T3 (ru) |
GB (1) | GB0602639D0 (ru) |
PL (1) | PL1988914T3 (ru) |
PT (1) | PT1988914E (ru) |
RU (1) | RU2451520C2 (ru) |
WO (1) | WO2007096055A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005325510B2 (en) | 2005-01-21 | 2009-07-02 | Camurus Ab | Pharmaceutical lipid compositions |
GB0602639D0 (en) * | 2006-02-09 | 2006-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
PL2310042T3 (pl) * | 2008-07-08 | 2013-05-31 | Novartis Ag | Zastosowanie pasyreotydu do leczenia endogennej hipoglikemii hiperinsulinemicznej |
CA2874367C (en) | 2012-05-25 | 2020-08-18 | Camurus Ab | Somatostatin receptor agonist formulations |
TWI633887B (zh) | 2012-05-31 | 2018-09-01 | 大塚製藥股份有限公司 | 用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物 |
WO2014165607A2 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Stealth Peptides International, Inc. | Aromatic-cationic peptide formulations, compositions and methods of use |
DK3007704T3 (da) * | 2013-06-13 | 2021-03-29 | Antisense Therapeutics Ltd | Kombinationsterapi til akromegali |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2207850C2 (ru) * | 1998-02-12 | 2003-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Фармацевтическая композиция, содержащая в комбинации метформин и фибрат, и ее применение при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для снижения гипергликемии |
WO2005041901A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutics using somatostatin agonists |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0018891D0 (en) * | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050124549A1 (en) | 2001-03-06 | 2005-06-09 | Uberti Ettore C.D. | Method of modulating the proliferation of medullary thyroid carcinoma cells |
HUP0400367A2 (en) | 2001-06-25 | 2006-03-28 | Conseil De Rech S Et D Applic | Use of somatostatin receptor agonists for preparation of pharmaceutical compositions which inhibit proliferation of pituitary adenomas |
WO2003045320A2 (en) | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Somatostatin analog and uses thereof |
US7842654B2 (en) * | 2003-12-03 | 2010-11-30 | The Procter & Gamble Company | Method, articles and compositions for cleaning bathroom surfaces |
PL1787658T3 (pl) * | 2005-11-10 | 2012-08-31 | Italfarmaco Spa | Formulacje o przedłużonym uwalnianiu analogów somatostatyny będących inhibitorami hormonu wzrostu |
GB0602639D0 (en) * | 2006-02-09 | 2006-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2006
- 2006-02-09 GB GBGB0602639.7A patent/GB0602639D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-02-07 AT AT07703319T patent/ATE519498T1/de active
- 2007-02-07 AU AU2007218297A patent/AU2007218297B2/en active Active
- 2007-02-07 ES ES07703319T patent/ES2369155T3/es active Active
- 2007-02-07 JP JP2008553675A patent/JP5189993B2/ja active Active
- 2007-02-07 US US12/162,715 patent/US8450272B2/en active Active
- 2007-02-07 BR BRPI0707560A patent/BRPI0707560B8/pt active IP Right Grant
- 2007-02-07 KR KR1020087019493A patent/KR101466410B1/ko active IP Right Grant
- 2007-02-07 PL PL07703319T patent/PL1988914T3/pl unknown
- 2007-02-07 CN CN2007800049919A patent/CN101378775B/zh active Active
- 2007-02-07 CA CA2638065A patent/CA2638065C/en active Active
- 2007-02-07 PT PT07703319T patent/PT1988914E/pt unknown
- 2007-02-07 RU RU2008136073/15A patent/RU2451520C2/ru active
- 2007-02-07 EP EP07703319A patent/EP1988914B1/en active Active
- 2007-02-07 WO PCT/EP2007/001036 patent/WO2007096055A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-04-30 US US13/873,289 patent/US9149510B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2207850C2 (ru) * | 1998-02-12 | 2003-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Фармацевтическая композиция, содержащая в комбинации метформин и фибрат, и ее применение при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для снижения гипергликемии |
WO2005041901A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutics using somatostatin agonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5189993B2 (ja) | 2013-04-24 |
US9149510B2 (en) | 2015-10-06 |
ATE519498T1 (de) | 2011-08-15 |
RU2008136073A (ru) | 2010-03-20 |
US20090029910A1 (en) | 2009-01-29 |
KR101466410B1 (ko) | 2014-11-27 |
JP2009526002A (ja) | 2009-07-16 |
PT1988914E (pt) | 2011-10-18 |
CA2638065A1 (en) | 2007-08-30 |
BRPI0707560A2 (pt) | 2011-05-10 |
EP1988914A1 (en) | 2008-11-12 |
CA2638065C (en) | 2016-03-29 |
KR20080106896A (ko) | 2008-12-09 |
US8450272B2 (en) | 2013-05-28 |
CN101378775A (zh) | 2009-03-04 |
WO2007096055A1 (en) | 2007-08-30 |
CN101378775B (zh) | 2013-06-12 |
ES2369155T3 (es) | 2011-11-25 |
GB0602639D0 (en) | 2006-03-22 |
PL1988914T3 (pl) | 2012-01-31 |
US20130237480A1 (en) | 2013-09-12 |
AU2007218297A1 (en) | 2007-08-30 |
BRPI0707560B8 (pt) | 2021-05-25 |
BRPI0707560B1 (pt) | 2019-06-04 |
EP1988914B1 (en) | 2011-08-10 |
AU2007218297B2 (en) | 2010-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2451520C2 (ru) | Комбинация аналогов соматостатина с различной селективностью в отношении подтипов рецепторов соматостатина человека | |
Herman-Bonert et al. | Growth hormone receptor antagonist therapy in acromegalic patients resistant to somatostatin analogs | |
JP3255289B2 (ja) | アルファー―2―アドレナリン作動薬及び成長ホルモン放出ペプチドによる肥満症の治療 | |
DiMarchi et al. | Preparation of an insulin with improved pharmacokinetics relative to human insulin through consideration of structural homology with insulin-like growth factor I | |
Sherwin et al. | Metabolic effects of insulin-like growth factor I in normal humans | |
JP2023510609A (ja) | Glp-1および/またはglp-1類似体、ならびにインスリンおよび/またはインスリン類似体を含む併用療法 | |
MX2008010141A (en) | Combination of somatostatin-analogs with different selectivity for human somatostatin receptor subtypes | |
RU2523416C2 (ru) | Применение аналогов соматостатина при менингиоме | |
Roelfsema et al. | Treatment strategies for acromegaly | |
US7229965B2 (en) | Use of growth hormone in low dose | |
Gómez de Segura et al. | Somatostatin antagonism prevents elemental diet-induced intestinal atrophy in the rat | |
US20100069296A1 (en) | Use of somatostatin analogs in cluster headache | |
Thorner et al. | Growth Hormone: A Current Perspective | |
Van der Lelya | Growth hormone and glucose metabolism: the model of the GH-receptor |