BRPI0617391A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para a profilaxia ou tratamento de uma doenÇa, inflamatària, uso de um composto, e, embalagem comercial - Google Patents

composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para a profilaxia ou tratamento de uma doenÇa, inflamatària, uso de um composto, e, embalagem comercial Download PDF

Info

Publication number
BRPI0617391A2
BRPI0617391A2 BRPI0617391-8A BRPI0617391A BRPI0617391A2 BR PI0617391 A2 BRPI0617391 A2 BR PI0617391A2 BR PI0617391 A BRPI0617391 A BR PI0617391A BR PI0617391 A2 BRPI0617391 A2 BR PI0617391A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
epoxide
dihydro
pseudoerythromycin
mmol
Prior art date
Application number
BRPI0617391-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Omura
Toshiaki Sunazuka
Kenichiro Nagai
Hideaki Shima
Haruko Yamabe
Original Assignee
Kitasato Inst
Aphoenix Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kitasato Inst, Aphoenix Inc filed Critical Kitasato Inst
Publication of BRPI0617391A2 publication Critical patent/BRPI0617391A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA A PROFILAXIA OU TRATAMENTO DE UMA DOENÇA INFLAMATàRIA, USO DE UM COMPOSTO, E, EMBALAGEM COMERCIAL. A invenção refere-se a compostos representados pela fórmula geral (I) (em que cada símbolo é definido na descrição) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e composições farmacêuticas contendo os compostos ou os sais como ingrediente ativo.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA APROFIL AXIA OU TRATAMENTO DE UMA DOENÇAINFLAMATÓRIA, USO DE UM COMPOSTO, E, EMBALAGEMCOMERCIAL"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um novo derivado dediidropseudoeritromicina. Particularmente, a presente invenção se refere aum novo derivado de diidropseudoeritromicina, que é superior na açãoantiinflamatória e estável.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Eritromicina (macrolídeo de anel com 14 membros) é difícilde ser usada como um agente antiinflamatório, pois ele tem,simultaneamente, uma ação antiinflamatória e uma ação antibacteriana. Pararesolver este problema, um derivado de pseudoeritromicina (anel com 12membros, ver THE KITASATO INSTITUTE, série EM700, W02002/14338e W02004/39823) tendo uma ação antiinflamatória, mas livre de açãobacteriana tem sido relatado. Um composto representante é EM703 mostradopela seguinte fórmula:
O derivado de pseudoeritromicina mencionado acima tem umproblema em que sua ação farmacológica não pode ser suficientementeexibida por administração oral, pois o derivado é parcialmente decompostopor um ácido e se torna comparativamente estável.
Uma forma diidro obtida por redução para resolver o problemaé estável ao ácido e mostra boa ação farmacológica por administração oral.Embora Faghih R, Nellans HN5 Lartey PA, Petersen A, Marsh K, BennaniYL, Plattner JJ. Preparation of 9-deoxo-4"-deoxy-6,9-epoxyerithromycinlactams "motilactides": potent and orally active active prokinetic agents.Bioorg Med Chem Lett. 1998, 8(7): 805-10 descreve derivados dediidropseudoeritromicina, todos são "formas 4"-desidroxi de cladinose(açúcar na posição 3). O documento descreve que os derivados dediidropseudoeritromicina mostram uma atividade promotora de motilidadegastrintestinal, mas não descreve uma ação antiinflamatória.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção pretende evitar a ação antibactericida deeritromicina e desenvolver um composto tendo uma ação antiinflamatóriasozinha, particularmente, para desenvolver um derivado depseudoeritromicina estável.
Os presentes inventores têm feito estudos intensos na tentativade resolver o problema mencionado acima e tiveram sucesso em evitar a açãoantibactericida usando um anel de 12 membros e também reduzindo ocomposto para dar uma forma diidro, desta forma melhorando aaestabilidadae a um ácido, que resultou no término da presente invenção. Comisso, a presente invenção fornece o seguinte.
(1) Um composto representado pela seguinte fórmula (1)
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que Me é um grupo metila,
Ri e R2 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo dehidrogênio, um grupo alquil, um grupo acil, um grupo sulfonil, um grupo alquilsubstituído com aril substituído ou não-substituído, um grupo alquiloxicarbonilsubstituído com arila, um grupo alquenil ou um grupo alquinil, ou R1 e R2 emcombinação formam, juntamente com o nitrogênio adjacente, um grupoheterocíclico alicíclico substituído ou não-substituído,
R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo acil substituído ounão-substituído ou um grupo alquiloxicarbonil substituído com aril,
A é um átomo de hidrogênio, B é um grupo hidroxila ou umgrupo representado pela seguinte fórmula (II)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que Me é um grupo metil e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupoacila, ou A e B, em combinação, mostram =O,
R é um grupo representado pela seguinte fórmula (III)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que Me é um grupo metil, R5 e R^ são iguais ou diferentes e cada um é umátomo de hidrogênio ou um grupo acil, ou R5 e R^ em combinação mostram umgrupo carbonila ou um grupo alquileno substituído ou não-substituído, umsubstituinte representado pela seguinte fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que Me é um grupo metila, D é O ou N-OH, ou D é um átomo dehidrogênio e um grupo hidroxila (-H, -OH), ou um substituinte representadopela seguinte fórmula (V)<formula>formula see original document page 5</formula>
em que Me é um grupo metil,
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.(2) O composto de (1) mencionado acima, em que R é umgrupo representado pela seguinte fórmula (III)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:M é um grupo metil, R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada umé um átomo de hidrogênio ou um grupo acil, ou R5 e R6, em combinação,mostram um grupo carbonila ou um grupo alquileno substituído ou não-substituído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.(3) O composto de (1) ou (2) mencionado acima, em que AeB,em combinação, mostram =O, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(4) O composto de (1) ou (2) mencionado acima, em que A é umátomo de hidrogênio e B é um grupo hidroxila, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
(5) O composto de (1) ou (2) mencionado acima, em que A é umátomo de hidrogênio e B é um grupo representado pela seguinte fórmula (II)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que Me é um grupo metil e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupoacila, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(6) O composto de (5) mencionado acima, em que R4 é umátomo de hidrogênio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.(7) O composto de qualquer um dos compostos (1) a (6), em queR1 e R2 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, umgrupo alquil, um grupo benzil substituído ou não-substituído ou um grupobenziloxicarbonil, ou Ri e R2, em combinação, juntamente com o nitrogênioadjacente, formam um grupo heterocíclico substituído ou não-substituído, ouum seu sal farmaceuticamente aceitável.
(8) O composto de (7) mencionado acima, em que Ri e R2 sãoiguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um grupo alquilinferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo benzil substituído comhalogênio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(9) O composto de (7) mencionado acima, em que o grupoheterocíclico alicíclico substituído ou não-substituído formado por Ri e R2, emcombinação, juntamente com o nitrogênio adjacente, é um anel de morfolina,um anel piperidina, um anel piperazina ou um anel pirrolidina substituído ounão-substituído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(10) O composto de qualquer um dos compostos (1) a (9), emque R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo acetil, um grupo benzoilsubstituído ou não-substituído ou um grupo benziloxicarbonil, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
(11) O composto de (10) mencionado acima, em que R3 é umátomo de hidrogênio, um grupo acetil ou um grupo benzoil substituído ou não-substituído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(12) O seguinte composto:
(1) 9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(2) de (3'-N-metil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(3) de (3'-N-metil)-3'-N-benzil-9-diidro-pseudoeritromicina A6,9-epóxido
(4) bis-de (3'-N-metil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9epóxido,(5) bis-de (3'-N-metil)-bis-(3 '-N-benzil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(6) de (3'-N-metil)-3 -N-(p-clorobenzil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(7) de [12-( 1 -hidroxipropil)]-9-diidro-12-oxopseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(8) de [12-( 1 -hidroxipropil)]-9-diidro-12-hidroxioximapseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(9) de [12-(l-hidroxipropil)]-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(10) 12,13-epoxi-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(11) de (3-0-cladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A6,9epóxido
(12) 4",13-0-diacetil-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,935epóxido
(13) 2l-0-acetil-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(14) de (3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(15) 2-O-acetil-de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
(16) de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A6,9-epóxido 12,13-carbonato
(17) de (3 '-N-metil)-3 '-N-(p-clorobenzil)-de (3-O-cladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(18) 2-O-acetil-de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de(3'dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
(19) de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de (3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato(20) de (3'-N-metil)-2'-0-3'-N-bis(benziloxicarbonil)-de (3-Ocladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
(21) de (3,-N-metil)-3*-N-(p-clorobenzil)-de (3-O-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
(22) de (3-0-cladinosil)-9-diidro-de (3'-dimetilamino)-3'morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
(23) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de (3-O-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetalou
(24) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de (3-O-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido,
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.O seguinte composto:
diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido ou
(3) de (3' -N- metil) -3' -N- (p-clorobenzil) -de (3-O-cladinosil)-35 9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato,
(14) Uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de qualquer um de (1) a (13) mencionados acima ou um seu salfarmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo.
(15) A composição farmacêutica de (14) mencionado acima,que é usado para a profilaxia ou tratamento de uma doença inflamatória.
(16) A composição farmacêutica de (14) mencionado acima,em que a doença inflamatória é uma doença de intestino inflamatória.
(17) Um método para a profilaxia ou tratamento de umadoença inflamatória, que compreende a administração de uma quantidadeeficaz de um composto de qualquer um de(l)a(13) mencionados acima ouum seu sal farmaceuticamente aceitável a um paciente em sua necessidade.
(18) O método do (17) mencionado acima, em que a doençainflamatória é uma doença de intestino inflamatória.
(19) Uso de um composto de qualquer um de (1) a (13)mencionados acima ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para aprodução de um agente para a profilaxia ou tratamento de uma doençainflamatória.
(20) Uso de (19) mencionado acima, em que a doença inflamatória é uma doença de intestino inflamatória.
(21) Uma embalagem comercial compreendendo um agentepara a profilaxia ou tratamento de uma doença inflamatória, que compreendeum composto de qualquer um de (1) a (13) mencionados acima ou um seu salfarmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo, e uma matériaescrita estabelecendo que o agente pode ou deve ser usado para a profilaxiaou tratamento de uma doença inflamatória.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
No composto representado pela fórmula (I) mencionadaacima, as estruturas estéricas na posição 8 e na posição 9 não são particularmente limitadas. O composto da presente invenção engloba todosos estereoisômeros nas posições 8 e 9.
No presente relatório, o "grupo alquil" é um grupo alquil decadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono ou um grupoalquil cíclico tendo de 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos destes incluem um grupo metil, um grupo etil, um grupo n-propil, um grupo n-butil, umgrupo n-pentil, um grupo n-hexil, um grupo n-heptil, um grupo n-octil, umgrupo n-nonil, um grupo n-decil, um grupo n-undecil, um grupo n-dodecil,um grupo isopropil, um grupo isobutil, um grupo sec-butil, um grupo terc-butil, um grupo isopentil, um grupo terc-pentil, um grupo neopentil, um grupo2-pentil, um grupo 3-pentil, um grupo 2-hexil, um grupo terc-octil, um grupociclopropil, um grupo ciclobutil, um grupo ciclopentil, um grupo ciclo-hexil,um grupo 1-adamantil e semelhantes, com preferência sendo dada para umgrupo alquil inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono (grupo metil, etil, n-propil etc.).
No presente relatório, o "grupo acil" é um grupo formil, umgrupo acil tendo um grupo alquil de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 12átomos de carbono ou um grupo alquil cíclico tendo de 3 a 10 átomos decarbono, um grupo acil tendo um grupo alquenil de cadeia reta ou ramificadatendo de 2 a 12 átomos de carbono ou um grupo alquenil cíclico tendo de 3 a10 átomos de carbono, ou um grupo acil tendo um grupo aril tendo de 6 a 14átomos de carbono. Como usado aqui, o grupo aril é um grupohidrocarboneto aromático monocíclico - tricíclico tendo de 6 a 14 átomos decarbono. Exemplos destes incluem um grupo fenil, um grupo bifenil, umgrupo naftil, um grupo antril, um grupo fenantril e semelhantes. Exemplos dogrupo acil incluem um grupo formil, um grupo acetil, um grupo propionil,um grupo butiril, um grupo isobutiril, um grupo valeril, um grupo isovaleril,um grupo pivaloil, um grupo hexanoil, um grupo acrilolil, um grupometacrilolil, um grupo crotonoil, um grupo isocrotonoil, um grupo benzoil,um grupo naftoil e semelhantes, com preferência sendo dada para um grupoacetil e um grupo benzoil.
No presente relatório, o "grupo acil substituído ou não-substituído" significa um grupo acil não substituído (como definido acima)ou um grupo acil substituído. Exemplos dos substituintes incluem umhalogênio (iodo, bromo, cloro, flúor), um grupo alquil (como definidoacima), um grupo alcoxi, um grupo hidroxila, um grupo alquil substituídocom halogênio, um grupo alcoxi substituído com halogênio, e semelhantes,com preferência sendo dada para um halogênio. Como usado aqui, o grupoalcoxi é um grupo alcoxi tendo um grupo alquil de cadeia reta ou ramificadatendo de 1 a 12 átomos de carbono ou um grupo alquil cíclico tendo de 3 a10 átomos de carbono. Exemplos destes incluem um grupo metoxi, um grupoetoxi, um grupo propoxi, um grupo 1-metiletoxi, um grupo butoxi, um grupo2-metilpropoxi, um grupo 1,1-dimetiletoxi, um grupo pentoxi, um grupo 3-metilbutoxi, um grupo hexoxi, um grupo 4-metilpentoxi, um grupociclopropiloxi, um grupo ciclobutiloxi, um grupo ciclopentiloxi, um grupocicloexiloxi e semelhantes. O grupo alquil substituído com halogênio e ogrupo alcoxi substituído com halogênio são um grupo alquil (como definidoacima) e um grupo alcoxi (como definido acima), que são, cada um,substituídos com um ou vários halogênios (como definidos acima).
No presente relatório, o "grupo alquil substituído com arilsubstituído ou não-substituído" significa um grupo alquil substituído com arilnão substituído ou um grupo alquil substituído com aril substituído. O"grupo alquil substituído com aril" é um grupo alquil (como definido acima)substituído com um grupo aril (como definido acima), tal como um grupofenilmetil (grupo benzil), um grupo difenilmetil, um grupo trifenilmetil(grupo tritil), um grupo feniletil (grupo fenetil), um grupo 3-fenilpropil, umgrupo 2-fenilpropil, um grupo 4-fenilbutil, um grupo bifenilmetil, um gruponaftilmetil e semelhantes, com preferência dada para um grupo benzil.Exemplos do substituinte do grupo alquil substituído com aril incluem umgrupo alcoxi (como definido acima), um halogênio (como definido acima),um grupo alquil (como definido acima), um grupo hidroxila, um grupo alquilsubstituído com halogênio (como definido acima), um grupo alcoxisubstituído com halogênio (como definido acima), e semelhantes, compreferência sendo dada para um halogênio.
A não ser que de outra forma especificado, as posições e osnúmeros destes substituintes são opcionais e não são particularmentelimitados. Quando substituídos por um ou mais substituintes, os substituintespodem ser iguais ou diferentes.No presente relatório, o "grupo alquiloxicarbonil substituídocom aril" significa um grupo alquiloxicarbonil tendo um grupo de cadeia retaou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono ou um grupo alquil cíclicotendo de 3 a 10 átomos de carbono, que é substituído por um grupo aril(como definido acima). Exemplos destes incluem um grupobenziloxicarbonil, um grupo tritiloxicarbonil, um grupodifenilmetiloxicarbonil, um grupo fenetiloxicarbonil e semelhantes, compreferência sendo dada para um grupo benziloxicarbonil.
No presente relatório, o "grupo alquenil" significa um grupoalquenil de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono, ouum grupo alquenil cíclico tendo de 3 a 10 átomos de carbono e uma ligaçãoinsaturada (ligação dupla). Exemplos destes incluem um grupo alil, um grupopropenil, um grupo butenil, um grupo cicloexil e semelhantes. O grupo alil épreferido.
No presente relatório, o "grupo alquinil" significa um grupoalquinil de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono, ouum grupo alquinil cíclico tendo de 3 a 10 átomos de carbono e uma ligaçãoinsaturada (ligação tripla). Exemplos destes incluem um grupo propargil eum grupo 1-pentinil.
No presente relatório, o "grupo heterocíclico alicíclicosubstituído ou não-substituído" significa um grupo heterocíclico alicícliconão substituído ou um grupo heterocíclico alicíclico substituído. O"heterociclo alicíclico" é um monociclo livre de ligações duplas conjugadasno número máximo, que é formado pela ligação de átomo de carbono compelo menos um heteroátomo, tal como um átomo de oxigênio, um átomo denitrogênio, um átomo de enxofre e semelhantes. Exemplos específicos destesincluem um anel pirrolina, um anel pirrolidina, um anel imidazolina, um anelimidazolidina, um anel pirazolina, um anel pirazolidina, um anel piperidina,um anel piperazina, um anel morfolina e semelhantes. Preferidos são um anelmorfolina, um anel piperidina, um anel piperazina e um anel pirrolidina, eparticularmente preferidos são um anel morfolina e um anel piperazina.Exemplos do substituinte do grupo heterocíclico alicíclico incluem um grupoalquil (como definido acima), um grupo aril (como definido acima), umgrupo carbonil (e.g., o grupo alquiloxicarbonil substituído com arilmencionado acima) e semelhantes.
R1 e R2 são preferivelmente iguais ou diferentes, e cada um éum átomo de hidrogênio, um grupo alquil, um grupo benzil substituído ounão-substituído ou um grupo benziloxicarbonil, ou R1 e R2, em combinação,juntamente com o nitrogênio adjacente, formam um grupo heterocíclicoalicíclico substituído ou não-substituído. Mais preferivelmente, R1 e R2 sãoiguais ou diferentes, e cada um é um átomo de hidrogênio, um grupo alquilinferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo benzil substituídocom halogênio, ou R1 e R2, em combinação, juntamente com o nitrogênioadjacente, formam um anel morfolina substituído ou não-substituído, um anelpiperidina, um anel piperazina ou um anel pirrolidina (preferivelmente umanel morfolina ou um anel piperazina). Exemplos do substituinte do grupoheterocíclico alicíclico incluem um grupo alquil (como definido acima), umgrupo aril (como definido acima), um grupo carbonil (como definido acima), esemelhantes. Preferido é um grupo alquiloxicarbonil substituído com aril, emais preferido é um grupo benziloxicarbonil.
R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo acetil,um grupo benzoil substituído ou não-substituído ou um grupobenziloxicarbonil, mais preferivelmente, um átomo de hidrogênio ou umgrupo acetil.
A é um átomo de hidrogênio, B é um grupo hidroxila ou umgrupo representado pela seguinte fórmula (II)<formula>formula see original document page 14</formula>
em que Me é um grupo metil, e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupoacil, ou A e B, em combinação, preferivelmente mostram =O. R4 éparticularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio.
R é preferivelmente um grupo representado pela seguinte
fórmula (III)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que Me é um grupo metil, R5 e R6 são iguais ou diferentes, e cada um éum átomo de hidrogênio ou um grupo acil, ou R5 e R6, em combinação,mostram um grupo carbonila ou um grupo alquileno substituído ou não-substituído.
Exemplos específicos de compostos preferíveis da presenteinvenção são mostrados nas seguintes tabelas; contudo, o composto da presenteinvenção não está limitado a elas. A definição de cada símbolo no presenterelatório é a seguinte.
Me: grupo metil, Et: grupo etil, iPr: grupo isopropil, mHex:grupo n-hexil, Ac: grupo acetil, Bzl: grupo benzil, pCl-Bzl: um grupo benzilsubstituído com um grupo cloro na posição para, pBr-Bzl: um grupo benzilsubstituído com um grupo bromo na posição para, pF-Bzl: um grupo benzilsubstituído com um grupo flúor na posição para, pI-Bzl: um grupo benzilsubstituído com um grupo iodo na posição para, oCl-Bzl: um grupo benzilsubstituído com um grupo cloro na posição orto, mCl-Bzl: um grupo benzilsubstituído com um grupo cloro na posição meta, pCF3-Bzl: um grupo benzilsubstituído com um grupo trifluorometil na posição para, pOMe-Bzl: um grupobenzil substituído com um grupo metoxi na posição para, CBz: um grupobenziloxicarbonil, pBr-Bz: um grupo benzoil substituído com um grupo bromona posição para, pMe-Bzl: um grupo benzil substituído com um grupo metil naposição para.
Tabela 1
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
Tabela 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
<table>table see original document page 16</column></row><table>Tabela 3
<table>table see original document page 17</column></row><table>Tabela 4
<formula>formula see original document page 18</formula>
<table>table see original document page 18</column></row><table>Tabela 5
<formula>formula see original document page 19</formula>
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Os compostos particularmente preferidos são 9-diidrospseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (2) de (3'-N-metil)-9diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (3) de (3'-N-metil)-3'-N-benzil-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (4) bis-de (3'-N-metil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (5) bis-de (3'-N-metil)-bis-(3'-N-benzil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6, 9-epóxido, (6) de (3' -N-metil) -3' -N-(pclorobenzil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (7) de [12-(1-hidroxipropil)]-9-diidro-12-oxo-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (8) de[ 12-( 1 -hidroxipropil)]-9-diidro-12-hidroxioxima-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (9) de [12-(l-hidroxipropil)]-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (10) 12,13-epoxi-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (11)de (3-0-cladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (12) 4",13-0-diacetil-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (13) 2'-0-acetil-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (14) de (3,-dimetilamino)-3'-morfolino-9diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (15) 2'-0-acetil de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (16) de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (17) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de (3-0-cladinosil)-9diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (18) 2'-0-acetil de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de (3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (19) de (3-O-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de (3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (20) de (3'-N-metil)-2,-0-3'-N-bis(benziloxicarbonil)-de (3-Ocladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (21) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (22) de (3-0-cladinosil)-9-diidro-de (3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (23) de (3'-N-metil)-3 '-N-(p-clorobenzil)-de (3 -0-cladinosil)-9-diidro-3 -ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal, e (24) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3"cetopseudoeritromicina A 6,9-epóxido.
Outros compostos preferíveis são de (3'-N-metil)-3'-N-(pclorobenzil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, de (3-dimetilamino)-3'-morfolino-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido, e de(3 '-N-metil)-3 '-N-(pclorobenzil)-de (3 -0-cladinosil)-9-diidro-3 -cetopseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato.
O método de produção do composto da presente invenção nãoé particularmente limitado e, por exemplo, ele pode ser produzido de acordocom os seguintes métodos e semelhantes. Em adição, os Exemplos dopresente relatório mostram, mais concretamente, os métodos de produção doscompostos preferíveis da presente invenção. Aqueles versados na técnicapodem produzir qualquer composto da presente invenção com referência àsseguintes explicações gerais e explicações específicas dos Exemplos, eapropriadamente modificando ou mudando os materiais iniciais, as condiçõesde reação, os reagentes de reação e semelhantes, quando necessário.
Por exemplo, os compostos representados pela fórmulamencionada acima (I), um composto em que A é um átomo de hidrogênio e Bé um grupo representado pela fórmula (II) mencionada acima que pode serproduzido de acordo com um método mostrado no seguinte esquema.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Isto é, de acordo com as referências (a) I.O. Kibwage, R.Busson, G. Janssen, J. Hoogmartens, H. Vanderhaeghe, Translactonization ofErythromycins, J. Org. Chem., 52, 990-996, 1987, (b) H.A. Kirst, J.A. Wind,J.W. Paschal, Synthesis of Ring-Consjracted Derivatives of Eiythromycin, J.Org. Chem. 52, 4359-4362, 1987, eritromicina A foi tratada com ácidoacético glacial para dar 8,9-anidroeritromicina A 6,9-hemicetal (EM201).Com sucesso, o composto foi aquecido sob refluxo na presença de carbonatode potássio em metanol para dar 8,9-pseudoeritromicina A 6,9-hemicetal(ΕΜ701).
Então, uma hidrogenação catalítica foi realizada usando óxidode platina e ácido difluoroacético em ácido acético para sintetizar 9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM900).
Então, o composto foi tratado com iodo e acetato de sódio paradar de (3'-N-metil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM901), quefoi também tratado com iodo e metóxido de sódio para dar bis-de (3'-N-metil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM903).
Usando-se o EM901 ou EM903 mencionado acima, váriosderivados, que são os compostos da presente invenção, tais como (3'-N-metil)-3'-N-benzil-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM902),podem ser sintetizados por várias alquilações, acilações e semelhantes.
Por outro lado, dos compostos representados pela fórmula (I)mencionada acima, um composto em que A e B, em combinação, mostram=O, ou A é um átomo de hidrogênio e B é um grupo hidroxila pode serproduzidos, por exemplo, de acordo com um método mostrado no seguinteesquema.
<formula>formula see original document page 22</formula>Para ser específico, o 9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM900), como um material inicial, é tratado com cloreto debenziloxicarbonil para dar de (3'-N-metil)-2'-0-3'-N-bis(benziloxicarbonil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM930), que é então tratado comácido clorídrico em acetonitrila para dar de (3'N-metil)-2'-0-3'-N-bis(benziloxicarbonil)-de (3-0-cladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM931). O EM931 mencionado acima é submetido a umahidrogenação catalítica usando um catalisador de hidróxido de paládio parasintetizar de (3-Ocladinosil)-de (3'-N-metil)-9-diidro-pseudoeritromicina A6,9-epóxido (EM934). EM931 é tratado com trifosgênio em piridina para darde (3' -N-metil) -2' -0-3' -Nbis(benziloxicarbonil)-de (3-O-cladinosil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM936), que éentão oxidado com um reagente de Dess-Martin para dar de (3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benziloxicarbonil)-de (3-O-cladinosil)"9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM937), que é tambémsubmetido à hidrogenação catalítica usando catalisador de hidróxido depaládio para sintetizar o (3-O-cladinosil)-de (3'-N-metil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM938).
Usando o EM934, EM938 ou semelhante mencionado acima,várias alquilações, acilações e semelhantes são realizadas para sintetizarvários derivados, que são os compostos da presente invenção, tais como (31-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)- de (3-O-cladinosil)- 9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM925).
Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável que pode serformado pelo composto da presente invenção incluem sais de ácidoinorgânico, tais como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato,nitrato, fosfato e semelhantes, sais de ácido orgânico, tais como succinato,fumarato, acetato, metanosulfonato, toluenosulfonato e semelhantes, sais demetal alcalino, tais como sal de sódio, sal de potássio e semelhantes, sais demetal alcalino terroso, tais como sal de magnésio, sal de cálcio e semelhantes,sais de amônio, tais como sal de amônio, sal de alquilamônio, etc. esemelhantes.
Em adição, os solvatos do composto mencionado acima ou seusal farmaceuticamente aceitável são também englobados na presenteinvenção. Exemplos do solvente incluem água, metanol, etanol, isopropanol,acetona, acetato de etila e semelhantes.
Como o composto da presente invenção e um seu salfarmaceuticamente aceitável mostram uma ação antiinflamatória superior emmamíferos incluindo homem, tais como bovino, cavalo, cão, rato,camundongo e semelhantes, eles podem ser preferivelmente usados para aprofilaxia ou tratamento de doenças inflamatórias. Exemplos das doençasaplicáveis incluem Doenças de Intestino Inflamatórias (IBD), tais comodoença de Chron, colite ulcerativa e semelhantes, doenças pulmonaresobliterativas crônicas (COPD), bronquite crônica, doença respiratória, fibrosecística, panbronquiolite difusa (DPB), penumonia, fibrose pulmonar, sinusite,bronquiectase, síndrome sinobronquial, pneumonia intersticial (Pneumonite),meio de otite exudativa, psoríase, polaquiuria, cistite intersticial esemelhantes.
Como o ingrediente ativo do agente farmacêutico da presenteinvenção, uma ou mais substâncias selecionadas dos compostos mencionadosacima e seus sais, bem como seus hidratos e solvatos podem ser usados. A viade administração do agente farmacêutico da presente invenção não éparticularmente limitada, e o agente pode ser administrado oralmente ouparenteralmente. Como o agente farmacêutico da presente invenção, asubstância mencionada acima pode ser diretamente administrada aospacientes. Preferivelmente, contudo, ela deve ser administrada como umapreparação na forma de uma composição farmacêutica contendo umingrediente ativo e um aditivo farmaceuticamente e farmacologicamenteaceitável. Como o aditivo farmaceuticamente e farmacologicamenteaceitável, por exemlo, excipiente, desintegrante ou auxiliar de desintegrante,aglutinante, agente de revestimento, corante, diluente, base, solubilizante ouauxiliar de solubilizante, agente de isotonicidade, regulador de pH, estabilizante, propelente, adesivo e semelhantes podem ser usados.Exemplos de uma preparação adequada para administração oral incluemtablete, cápsula, pó, grânulo fino, grânulo, líquido, xarope e semelhantes, eexemplos de uma preparação adequada para administração parenteralincluem injeção, fluido intravenoso, ungüento, creme, absorvedorpercutâneo, gota para o olho, gora para o ouvido, inalante, supositório, esemelhantes. Contudo, a forma da preparação não está limitada a estas.
Uma preparação adequada para administração oral podeconter, como um aditivo, por exemplo, excipiente tal como glucose, lactose,D-manitol, amido, celulose cristalina e semlhantes; desintegrante ou auxiliarde desintegrante, tal como carboximetilcelulose, amido,carboximetilcelulose de cálcio e semelhantes; aglutinante, tal comohidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona,gelatina e semelhantes; lubrificante, tal como estearato de magnésio, talco esemelhantes; base, tal como hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, polietilenoglicol, gelatina, caulim, glicerol, água purificada, gordura dura, esemelhantes. Uma preparação adequada para injeção ou fluido intravenosopode conter aditivos para preparação, tais como solubilizante ou auxiliar desolubilizante, capazes de constituir uma injeção aquosa ou uma injeção paraser dissolvida quando em uso (e.g., água destilada para injeção, soluçãosalina, propileno glicol, e semelhantes); agente de isotonicidade (e.g.,glucose, cloreto de sódio, D-manitol, glicerol, e semelhantes); regulador depH (e.g., ácido inorgânico, ácido orgânico, base inorgânica ou orgânica,etc.); e semelhantes.
Embora a dose do agente farmacêutico da presente invençãodeva ser variada dependendo do tipo de doença a ser aplicado a, obtido daprofilaxia ou tratamento, condições de pacientes, tais como idade, pesocorporal, sintoma, e semelhante, a dose diária para um adulto é geralmentede cerca de 0,05 - 500 mg do ingrediente ativo por administração oral. Emgeral, a dose mencionada acima pode ser administrada em de uma a váriasporções por dia, ou pode ser administrada a cada poucos dias. Quando doisou mais tipos dos ingredientes ativos estiverem envolvidos, a quantidadetotal é ajustada para estar dentro desta faixa.
EXEMPLOS
A presente invenção é explicada em mais detalhes a seguircom referência aos Exemplos de Síntese de Material Inicial, Exemplos,Exemplos Experimentais e Exemplos de Formulação, que não devem serconstruídos como limitantes. Todas as publicações citadas na presenteinvenção são incorporadas por completo aqui por referência. A não ser que deoutra forma especificado, os reagentes, aparelhos e materiais a serem usadosna presente invenção são comercialmente disponibilizados.
Exemplo de Síntese de Material Inicial 1
Síntese de 8,9-anidroeritromicina A 6,9-hemicetal (EM201)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Uma solução (710,0 mL) de EMA (eritromicina A; 104,4 g,16,90 mmol) em ácido acético glacial foi agitada à temperatura ambiente por2 h, e aquosa NaHCO3 solução foi vagarosamente adicionada para neutralizara solução. A mistura de reação foi extraída com CHCl3, e a camada orgânicafoi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado paradar um produto bruto (99,30 g). O produto bruto obtido foi dissolvido emCHCI3 (250 mL), e a solução foi recristalizada pela adição de hexano (50 mL)para dar EM201 (74,50 g, 71%) como um pó branco.EM201
Rf=O,63 (CHCl3: MeOH: NH4OH aq=15:l:0,2)Exemplo de síntese de material iniciaL2
Síntese de 8,9-anidropseudoeritromicina A 6,9-hemicetal
<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma solução (150,0 mL) de EM201 (7,600 g, 10,60 mmol)em MeOH foi adicionada K2CO3 (1,400 g, 10,60 mmol), e a mistura foiaquecida Sob refluxo por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente,o solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em solução aquosa deNaHCO3. A mistura de reação extraída com CHCl3, e a camada orgânica foiseca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para darum produto bruto (9,300 g). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 :MeOH:NH4OHaq=50:1:0,02-30:1:0,02) para dar EM900 (767,7 mg, 76%) como um póbranco.
Rf=0, 4 7 (CHCl3: MeOH : NH4OH aq=15:1:0,2 )
Exemplo 1
Síntese de 9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM900)<formula>formula see original document page 28</formula>
A ácido acético (AcOH; 7,000 mL) foram adicionados PtO2(476,2 mg, 2,100 mmol) e CF2HCOOH (299,0 μΐ, 4,750 mmol), e a misturafoi agitada sob atmosfera de H2 a 5 atm e à temperatura ambiente por 1 h.Uma solução (7,000 mL) de EM701 (1,000 g, 1,400 mmol) em AcOH foiadicionada, e a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 a 5 atm e àtemperatura ambiente por 4 h.
Depois, CH3CO2NH4 (7,000 g) foi adicionada, a mistura foiagitada e filtrada, e o filtrado foi concentrado. A solução concentrada foiextraída com CHCI3, e o extrato foi lavado com solução aquosa saturada deNaHCO3 e salmoura. A camada orgânica lavada foi seca sobre Na2SO4, oresíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto(968,4 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificado porcromatografia de vaporização em coluna (CHCl3MeOHrNH4OHaq=50:1:0,02-30:1:0,02) para dar EM900 (767,7 mg, 76%) como um póbranco.EM900Rf=0,53(CHCl3 :MeOH:NH4OH aq= 15:1:0,2);HR-MS m/z:718,4767 [M+H]+, CalcdparaC37H68NOi2: 718,4742 [M+H]Exemplo 2
Síntese de de(3'-N-metil)-9-diidro-pseudoeritromicina 6,9-epóxido (EM901)<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução de EM900 (706,3 mg, 0,984 mmol) emmetanol (MeOH) (9,840 mL) foram adicionados acetato de sódio (AcONa;403,6 mg, 4,920 mmol), I2 (499,5 mg, 1,968 mmol) e NaHCO3 saturado e amistura foi confirmada ser básica com um indicador universal, e agitada a50°C por 20 min. Após agitação, Na2S2O3 (400,0 mg) foi adicionado, e amistura foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foiextraída com CHCl3. Após a lavagem com uma solução misturada desalmoura e NH4OH aq, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduofoi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (700,0 mg).O produto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografia devaporização em coluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:l:0,1-30:1:0,1) paradar EM901 546,5 mg, 79%) como um pó branco.EM901Rf=0,53(CHCl3:MeOH:NH4OHaq=10:l:0,2)HR-MS m/z:704,4615 [M+H]+, Calcd para C36H66NOi2: 704,4585 [M+H]
Exemplo 3
Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-benzil-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM902)
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução (850,0 μl) de EM901 (60,00 mg, 0,0852 mmol)CHCl3 foram adicionados diisopropiletilamina (i-Pr2NEt; 74,00 μl, 0,426mmol) e brometo de benzil (BnBr; 51,00 μl, 0,426 mmol), s e a mistura foiagitada sob Atmosfera de Ar à temperatura ambiente por 1 h. Após a agitação,solução saturada de Na2S2O3 (10,00 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada de Na2S2O3,solução aquosa saturada NH4CI e salmoura, a camada orgânica foi seca sobreNa2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (70,10 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3IMeOHiNH4OHaq=100:1:0,1) para dar EM902 (62,30 mg, 92%) como um pó branco.
EM902
HR-MS m/z: 794, 5073 [M+H]+, Calcd para C43H72N012: 794, 5055[M+H]
Exemplo 4
Síntese de bis-de(3'-N-metil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido(EM903)
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma solução (15,80 mL) de Na (21,80 mg, 0,9480 mmol) emMeOH foi resfriada até 0°C, EM901 (111,5 mg, 0,1580 mmol) e I2 (200,5 mg,0, 7900 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de Ara 0°C por 40 min. Após a agitação, Na2S2O3 (100,0 mg) foi adicionado, e amistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foiextraída com CHCl3. Após a lavagem com uma solução misturada desalmoura e NH4OH aq, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduofoi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (100,0 mg).O produto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografia devaporização em coluna (CHCl3MeOHiNH4OH aq=100:l:0,1-10:1:0,1) paradar EM903 (98,40 mg, 90%) como um pó branco.EM903
Rf=0,43 (CHCl3 MeOttNH4OH aq=10:1:0,2)
HR-MS m/z: 690, 4431 [M+H]+, Calcd para C35H64NOi2: 690,4429 [M+H]
Exemplo 5
Síntese de bis-de(3'-N-metil)-bis-(3'-N-benzil)-9-diidro-pseudoeritromicina A6,9-epóxido (EM904)
<formula>formula see original document page 31</formula>
Sob atmosfera de Ar, uma solução (580,0 μΐ) de EM903(20,00 mg, 0,0290 mmol) em 1,2-dicloroetano foi resinada até 0°C,benzaldeído (3,100 μΐ, 0,0300 mmol), AcOH (2,500 μΐ, 0,0440 mmol) eNaBH(OAc)3 (9,300 mg, 0,0440 mmol) foram adicionados, e a mistura foiagitada a 0°C por 2,5 h. Após a agitação, benzaldeído (14,80 μΐ, 0,1430mmol), AcOH (8,300 μΐ, 0,1460 mmol) e NaBH(OAc)3 (31,00 mg, 0,1460mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida até a temperaturaambiente, e agitada por 1 h. Após a agitação, solução saturada de NaHCO3(7,000 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3j Após alavagem com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, a camada orgânica foiseca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para darum produto bruto (23,00 mg). O produto bruto obtido foi separado epurificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3:Me0H:NH40H aq=100:l:0,1-50:1:0,1) para dar EM904 (15,80 mg,63%) como um pó branco.ΕΜ904
HR-MS m/z: 870,5385 (M+H]+, Calcd para C49H76NOi2: 870,5368 [M+H]Exemplo 6
Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-9-diidroio pseudoeritromicinaA 6,9-epóxido (EM905)
<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma solução (280,0 μΐ) de EM901 (20,00 mg, 0,0280 mmol)em CHCl3 foram adicionados I-Pr2NEt (24,40 μΐ, 0,14 mmol) e p-CIBnBr(brometo de p-clorobenzil: 28,80 mg, 0,1400 mmol), e a mistura foi agitadasob atmosfera de N2 à temperatura ambiente por 2 h. Após a agitação, soluçãosaturada de Na2S2O3 (7,000 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída comCHCl3. Após a lavagem com solução saturada de Na2S2O3, solução saturadade NH4Cl e salmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foifiltrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (24,10 mg). Oproduto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografia devaporização em coluna (CHCl3MeOHNH4OH aq=100:l:0,l) para darEM905 (21,60 mg, 93%) como um pó branco.EM905
Rf=0,59(CHCl3:MeOH:NH4OH aq=30:1:0,2)
HR-MS m/z:828,4657 [M+H]+, Calcd para C43H7INO12Cl: 828,4665 [M+H]Exemplo 7
Síntese de de[12-(l-hidroxipropil)]-9-diidro-12-oxopseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM906)<formula>formula see original document page 33</formula>
Sob atmosfera de N2, uma solução (14,00 mL) de EM900(301,4 mg, 0,420 mmol) em CH2Cl2 foi resinada até 0°C, Pb (OAc)4 (300,0mg, 0,6720 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 0 C por 3 h. Apósa agitação, solução saturada de NaHCO3 (25,00 mL) foi adicionada, e amistura foi extraída com CHCI3. Após a lavagem com solução saturada deNaHCO3 e salmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foifiltrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (305,0 mg). Oproduto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografia devaporização em coluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:1:0,1-50:1:0,1) paradar EM906 (154,7 mg, 56%) como um pó branco.
EM906
HR-MS m/z: 658,4172 [M+H]+, Calcd ParaC34H60NOn: 658,4166 [M+H]
Exemplo 8
Síntese de [12-(l-hidroxipropil)]-9-diidro-12-hidroxioxima-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM907)
<formula>formula see original document page 33</formula>
Sob atmosfera de N2, uma solução (1,100 mL) de EM906(147,6 mg, 0,2250 mmol) em EtOH foi resfriada até 0°C, NH2OH-HCl (48,00mg, 0,6750 mmol) foi adicionada, piridina (1,1 mL, 13,60 mmol) foiadicionada em gotas, e a mistura foi agitada a 0°C por 4 h. Após a agitação,solução saturada de NaHCC>3 (5 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraídacom CHCl3. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado,e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (162,0 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHrNH4OH aq=30:1:0,1-10:1:0,1) para dar EM907 (140,4mg, 93%) como um pó branco.EM907
HR-MS m/z: 673, 4256 [M+H]+, Calcd para C34H61N2O11: 673, 4275 [M+H]
Exemplo 9
Síntese de de[ 12-( 1 -hidroxipropil)]-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido(EM908)
Sob atmosfera de N2, uma solução (3,000 mL) de EM906(39,00 mg, 0,0593 mmol) em MeOH foi resfriada até -78°C, NaBH4 (22,40mg, 0,5930 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a -78 C por 1,5 h.Após a agitação, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e diluídacom CHCl3, salmoura (30,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída comCHCl3. Após a lavagem com água, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4.O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto(40,30 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificado porcromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 :MeOH:NH4OH aq =30:1:0,1-10:1:0,1) para dar EM908 (30,80 mg, 79%) como um pó branco.
EM908
HR-MS m/z: 669,4319 [M+H]+, Calcd para C34H62NO11:660,4323 [M+H]Exemplo 10
Síntese de 12,13-epoxi-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9epóxido (EM909)
<formula>formula see original document page 35</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (1,500 mL) de EM9000,1490 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado sulfato de Martin (250,0 mg, 0,3720mmol), e a mistura foi agitada por 1,0 h. Sulfato de Martin (50,00 mg, 0,0740mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 0,5 h. Após agitação,solução saturada de NaHCOs (5,000 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com CHCI3. Após a lavagem com salmoura, a camada orgânica foiseca sobre Na2SC>4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (110,0 mg). O produto bruto obtido foi separado epurificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3IMeOHiNH4OH aq=40:l:0,1-10:1:0,1) para dar EM909 (34,60 mg,33%) como um pó branco.EM909
HR-MS m/z:700,4655[M+H]+, Calcd para C37H66NOn: 700, 4636 [M+H]Exemplo 11
Síntese de de(3-0-cladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido(EM910)
<formula>formula see original document page 35</formula>
A uma solução (1,390 mL) de EM900 (100,0 mg, 0,1390mmol) em MeOH foi adicionada CSA (ácido canforsulfônico: 48,60 mg,0,2090 mmol), e a mistura foi agitada por 3 h. Após a agitação, soluçãosaturada de NaHCOs (10,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída comCHCl3. Após a lavagem com salmoura, a camada orgânica foi seca sobreNa2S04. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (99,00 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3MeOHiNH4OHaq=50:l,:0,1-10:1:0,1) para dar EM910 (18,70 mg, 24%) como um pó branco.
EM910
HR-MS m/z: 560, 3813 [M+H] +, Calcd para C29H54NO9: 560, 3799 [M+H]
Exemplo 12
Síntese de 4",13-0-diacetil-9-di.hidro-pseudoeritromicina A 6, 9-epóxido(EM911)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (1,390 mL) de EM900(100,0 mg, 0,1390 mmol) em piridina foram adicionados DMAP (4-(N,Ndimetilamino)piridina: 1,698 mg, 0,0139 mmol) e Ac2O (78,69 μl,0,8340 mmol), e a mistura foi agitada por 1 h. Após a agitação, DMAP (1,698mg, 0,0139 mmol) e Ac2O (78,69 μl, 0,8340 mmol) foram adicionados, e amistura foi agitada por 2 h. Após a agitação, solução de 10% de ácido cítrico(10,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com AcOEt. Após alavagem com solução saturada de NaHCO3, a camada orgânica foi seca sobreNa2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (120,0 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 :MeOH:NH4OHaq=50:l:0,l) para dar um produto resultante (116,0 mg) como um pó branco.Uma solução (1,390 mL) deste produto resultante (116,0 mg) em MeOH foiagitada a 50°C por 12 h. Após a agitação, a solução foi concentrada para darum produto bruto (117,1 mg). O produto bruto obtido foi separado epurificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3IMeOHiNH4OH aq=50:l:0,1-10:1:0,1) para dar EM911 (104,5 mg,94%) como um pó branco.
EM911
HR-MS m/z:802, 4973 [M+H]+, Calcd para C4IH72NO14:802,4953 [M+H]
Exemplo 13
Síntese de bis-de(3'-N-metil)-3'-N-benzil-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM912)
<formula>formula see original document page 37</formula>
Sob Atmosfera de Ar, uma solução (580,0 μl) de EM903(20,00 mg, 0,0290 mmol) em 1,2-dicloroetano foi resinada até 0°C,benzaldeído (3,100 μl, 0,0300 mmol), AcOH (2,500 μl, 0,0440 mmol) eNaBH(OAc)3 (9,300 mg, 0,0440 mmol) foram adicionados, e a mistura foiagitada a O C por 2,5 h. Após a agitação, benzaldeído (14,80 μl, 0,1430mmol), AcOH (8,300 μΐ, 0,1460 mmol) e NaBH(OAc)3 (31,00 mg, 0,1460mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida até a temperaturaambiente e agitada por 1 h. Após a agitação, solução saturada de NaHCO3(7,000 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. Após alavagem com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, a camada orgânica foiseca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para darum produto bruto (23,00 mg). O produto bruto obtido foi separado e
Elf 903purificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3IMeOHrNH4OH aq=100:l:0,1-50:1:0,1) para dar EM912 (6,900 mg,31%) como um pó branco.
EM912
HR-MS m/z:780,4900 [M+H]+, Calcd para C42H7oN012:780,
4898 [M+H]Exemplo 14
Síntese de 2'-0-acetil-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9sepóxido (EM913)
<formula>formula see original document page 38</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (8,950 mL) de EM900(641,9 mg, 0,8950 mmol) em acetona foi adicionada Ac2O (506,7 μΐ, 5,370mmol), e a mistura foi agitada por 0,5 h. Após a agitação, uma soluçãosaturada de NaHCO3 (100,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída comCHCl3. Após a lavagem com solução saturada de NaHCO3, a camadaorgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado para dar um produto bruto (670,0 mg). O produto bruto obtidofoi separado e purificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3=MeOH=NH4OH aq=50:l:0,1-20:1:0,1) para dar EM913 (602,3 mg,89%) como um pó branco.
EM913
HR-MS m/z:760,4879 [M+H]+, Calcd paraC39H70N013:760,4847 [M+H]Exemplo 15
Síntese de de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM914)
<formula>formula see original document page 39</formula>
Sob atmosfera de Ar, a uma solução (7,000 mL) de EM903(24,20 mg, 0,0350 mmol) em CH3CN foram adicionados I-Pr2NEt (61,00 μΐ,0,3500 mmol) e bis(2-bromoetil)éter (44,00 μΐ, 0,3500 mmol), and a misturafoi agitada a 80°C por 20 h. Após a agitação, I-Pr2NEt (61,00 μΐ, 0,3500mmol) e bis (2-bromoetil)éter (44,00 μΐ, 0,3500 mmol) foram adicionados, e amistura foi agitada a 80 C por 6 h. Após a agitação, solução saturada deNa2S2O3 (7,000 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. Apósa lavagem com solução saturada de Na2S2O3, solução saturada de NH4CI esalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (36,50 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:l:0,1-30:1:0,1) para dar EM914(23,60 15 mg, 89%) como um pó branco.
EM914
Rf=0,44(CHCl3 :MeOH:NH4OH aq=30:1:0,2)
HR-MS m/z: 760,4885 [M+H]+, Calcd para C39H70NOi3:
760,4847 [M+H]
Exemplo 16
Síntese de 2'-0-acetil-de(3-0-cladinosil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM915)<formula>formula see original document page 40</formula>
A ΕΜ913 (104,5 mg, 0,1380 mmol) foi adicionado HCl aq1,0N (1,380 mL), e a mistura foi agitada por 5 h. Após a agitação, umasolução saturada de NaHCO3 (20,00 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com CHCl3. Após a lavagem com salmoura, a camada orgânica foiseca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para darum produto bruto (91,10 mg). O produto bruto obtido foi separado epurificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3MeOH:NH4OH aq=50:l:0,1-20:1:0,1) para dar EM915 (37,60 mg,46%) como um pó branco.
EM915
HR-MS m/z: 602,3899 [M+H]+, Calcd para C31H56NO10:602,3904 [M+H]
Exemplo 17
Síntese de 2'-0-acetil-de(3-0-cladinosil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM916)
<formula>formula see original document page 40</formula>
Sob atmosfera de N2, uma solução (1,100 mL) de EM915(32,90 mg, 0,0547 mmol) em CH2Cl2 foi resfriada até -78°C, piridina (79,10μΐ, 0,6560 mmol) foi adicionada, uma solução (2,200 mL) de trifosgênio(32,30 mg, 0,1090 mmol) em CH2Cl2 foi adicionada em gotas, e a mistura foiagitada a -78 C por 2 h. Após a agitação, piridina (106,2 μΐ, 1,312 mmol) foiadicionada, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por0,5 h. Após a agitação, solução saturada de NH4CI (15,00 mL) foi adicionada,e a mistura foi extraída com CH2Cl2. Após a lavagem com solução saturadade NaHCO3 e salmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4-O resíduofoi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (35,00 mg).O produto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografia devaporização em coluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=50:l:0,1-10:1:0,1) paradar EM916 (25,00 mg, 73%) como um pó branco.EM916
HR-MS m/z:628,3697[M+H]+, Calcd para C32H54NOn: 628,
3697 [M+H]Exemplo 18
Síntese de 2'-0-acetil-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-cetopseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM917)
<formula>formula see original document page 41</formula>
EM 916 EM 917
Sob atmosfera de N2, a uma solução (782,0 μΐ) de EM916(24,50 mg, 0,0391 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado periodinano de Dess-Martin (165,8 mg, 0,3910 mmol), e a mistura foi agitada por 2 h. Após aagitação, periodinano de Dess-Martin (165,8 mg, 0,3910 mmol) foiadicionada, e a mistura foi agitada por 41 h. Após a agitação, solução saturadade Na2S2O3 (15,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc.Após a lavagem com solução saturada de Na2S2O3, solução saturada deNaHCO3 e salmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foifiltrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (31,00 mg). Oproduto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografia devaporização em coluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=50:1:0,1) para dar EM917(19,50 mg, 80%) como um pó branco.
EM917
MS m/z:626[M+H]+
Exemplo 19
Síntese de de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-
pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM918)
Uma solução (225,0 μΐ) de EM917 (14,10 mg, 0,0225 mmol)em MeOH foi aquecida até 50 C, e a mistura foi agitada por 30 h. Após aagitação, a mistura foi concentrada para dar um produto bruto (14,20 mg). Oproduto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografia devaporização em coluna (CHCl3MeOHrNH4OH aq=30:1:0,1) para dar EM918(12,20 mg, 92%) como um pó branco.
EM918
HR-MS m/z: 584,3452 [M+H]+, Calcd para C30H5oNOio:584,3435 [M+H]
Exemplo 20
Síntese de de(3'-N-metil)-9-diidro-3"-N-(ptrifluorometilbenzil)-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM919)<formula>formula see original document page 43</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (520,0 μl) de EM901(36,70 mg, 0,0522 mmol) em CHCl3 foram adicionados i-Pr2NEt (45,50 μl,0,2610 mmol) e p-CF3BnBr (brometo de p-trifluorometibenzil: 62,40 mg,0,2610 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após aagitação, i-Pr2NEt (45,50 μl, 0,2610 mmol) e P-CF3BnBr (62,40 mg, 0,2610mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2 h. Após a agitação,solução saturada de Na2S2O3 (10,00 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada de Na2S2O3,solução saturada de NH4Cl e salmoura, a camada orgânica foi seca sobreNa2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (50,00 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3:MeOH:NH4OHaq=100:l:0,l) para dar EM919 (33,30 mg, 74%) como um pó branco.
EM919
HR-MS m/z: 862,4966[M+H]+, Calcd para C44H7iNOi2F3:862,4928[M+H]
Exemplo 21
Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-bromobenzil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM920)
<formula>formula see original document page 43</formula>Sob atmosfera de N2, a uma solução (574,0 μl) de EM901(40,40 mg, 0,0574 mmol) em CHCl3 foram adicionados I-Pr2NEt (50,00 μl,0,2870 mmol) e p-BrBnBr (brometo de p-bromobenzil: 71,70 mg, 0,2870mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após aagitação, I-Pr2NEt (50,00 μl, 0,2870 mmol) e p-BrBnBr (71,70 mg, 0,2870mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por1 h. Após a agitação, solução saturada de Na2S2O3 (50,00 mL) foi adicionada,e a mistura io foi extraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturadade Na2S2O3, solução saturada de NH4Cl e salmoura, a camada orgânica foiseca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para darum produto bruto (53,00 mg). O produto bruto obtido foi separado epurificado por cromatografia de vaporização em coluna
(CHCl3MeOHiNH4OH aq=100:l:0,l) para dar EM920 (33,30 mg, 67%)como um pó branco.
EM920
HR-MS m/z:872,4158 [M+H]+, Calcd para C43H7iNOi2Br:
872,4160 [M+H]
Exemplo 22
Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-fluorobenzil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM921)
sob atmosfera de N2, a uma solução (607,0 μΐ) de EM901(42,70 mg, 0,0607 mmol) em CHCl3 foram adicionados I-Pr2NEt (53,00 μΐ,0,3040 mmol) e p-FBnBr (brometo de p-fluorobenzil: 37,90 μΐ, 0,3040mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após aagitação, I-Pr2NEt (53,00 μl, 0,3040 mmol) e p-FBnBr (37,90 μl, 0,3040mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por1,5 h. Após a agitação, solução saturada de Na2S2O3 (40,00 mL) foiadicionada, e a mistura foi extraída com CHCI3. Após a lavagem com soluçãosaturada de Na2S2O3, solução saturada de NH4Cl e salmoura, a camadaorgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado para dar um produto bruto (50,00 mg). O produto bruto obtidofoi separado e purificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3:MeOHiNH4OH aq=100:l:0,l) para dar EM921(42,40 mg, 86%)como um pó branco.
EM921
HR-MS m/z: 812,4985 [M+H]+, Calcd para C43H71FNO12:812,4960 [M+H]
Exemplo 23
Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-(o-clorobenzil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM922)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (597,0 μl) de EM901(42,00 mg, 0,0597 mmol) em CHCl3 foram adicionados i-Pr2NEt (77,50 μl,0,8960 mmol) e O-ClBnBr (104,0 μl, 0,5970 mmol), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 2 h. Após a agitação, i-Pr2NEt (38,80 μΐ, 0,2990mmol) e o-CIBnBr (52,00 μΐ, 0,2990 mmol) foram adicionados, e a misturafoi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Após a agitação, soluçãosaturada de Na2S2O3 (40 00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída comCHCl3. Após a lavagem com solução saturada de Na2S2O3, solução saturadade NH4Cl e salmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2S04. O resíduo foifiltrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (50,00 mg). Oproduto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografia devaporização em coluna (CHClsiMeOHiNH4OH aq=100:1:0,1) para darEM922 (48,60 mg, 98%) como um pó branco.
EM922
HR-MS m/z: 828,4646 [M+H]+, Calcd para C43H7IClNO12:828,4665 [M+H]
Exemplo 24
Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-(m-clorobenzil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM923)
Sob atmosfera de N2, a uma solução (634,0 μΐ) de EM901(44,60 mg, 0,0634 mmol) em CHCl3 foram adicionados I-Pr2NEt (55,20 μΐ,0,3170 mmol) e m-CIBnBr (41,60 μΐ, 0,3170 mmol), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 1 h. Após a agitação, I-Pr2NEt (55,20 μΐ, 0,3170mmol) e m-CIBnBr (41,60 μΐ, 0,3170 mmol) foram adicionados, e a misturafoi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a agitação, solução saturadade Na2S2O3 (40,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3.Após a lavagem com solução saturada de Na2S2O3, solução saturada deNH4Cl e salmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foifiltrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (55,00 mg). Oproduto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografia devaporização em coluna (CHCl3MeOHNH4OH aq=l00:1:0,1) para darEM923 (45,10 mg, 86%) como um pó branco.ΕΜ923
HR-MS m/z: 828,4689 [M+H]+, Calcd para C43H71ClNO12:828,4665 [M+H]
Exemplo 25
Síntese de de(3'-N-metil)-9-diidro-3'-N-(p-iodobenzil)pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM924)
<formula>formula see original document page 47</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (580,0 μΐ) de EM901(40,80 mg, 0,0580 mmol) em CHCl3 foram adicionados i-Pr2NEt (50,50 μΐ,0,2900 mmol) e p-IBnBr (p-iodobrometo de benzil: 86,10 mg, 0,2900 mmol),e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a agitação, i-Pr2NEt (50,50 μΐ, 0,2900 mmol) e p-IBnBr (86,10 mg, 0,2900 mmol) foramadicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após aagitação, solução saturada de Na2S2O3 (40,00 mL) foi adicionada, e a misturafoi extraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada de Na2S2O3,solução saturada de NH4Cl e salmoura, a camada orgânica foi seca sobreNa2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (55,00 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 :Me0H:NH40Haq=l00:1:0,1) para dar EM924 (48,20 mg, 90%) como um pó branco.
EM924
HR-MS m/z: 920, 4011 [M+H]+, Calcd para C43H71NO12I:920,4021 [M+H]
Exemplo 26
Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de(3-0cladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM925)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (689,0 μΐ) de EM934(37,60 mg, 0,0689 mmol) obtido no Exemplo 35 mencionado abaixo emCHCl3 foram adicionados I-Pr2NEt (120,0 μΐ, 0,6890 mmol) e p-CIBnBr(141,6 mg, 0,6890 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por2 h. Após a agitação, solução saturada de Na2S2O3 (40,00 mL) foi adicionada,e a mistura foi extraída com CHCl3j Após a lavagem com solução saturada deNa2S2O3, solução saturada de NH4Cl e salmoura, a camada orgânica foi secasobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (50,00 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3IMeOHiNH4OHaq=100:1:0,1) para dar EM925 (33,00 mg, 72%) como um pó branco.
EM925
HR-MS m/z: 670, 3705 [M+H]+, Calcd para C35H57ClNO9:670,3722 [M+H]
Exemplo 27
Síntese de de(3-0-cladinosil)-de(3'-dimetilamino)-3'morfolino-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM926)
<formula>formula see original document page 48</formula>A uma solução (937,0 μl) de EM914 (71,20 mg, 0,0937 mmol)em CH3CN foi adicionado HCl aq 1,0N (937,0 μΐ), e a mistura foi agitada por0,5 h. Após a agitação, solução saturada de NaHCO3 (50,00 mL) foiadicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. Após a lavagem comsalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (60,00 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=50:1:0,1-30:1:0,1,) para dar EM926 (25,30mg, 44%) como um pó branco.
EM926
HR-MS m/z:602,3884 [M+H]+, Calcd para C3IH56NO10:602,3904 [M+H]
Exemplo 28
Síntese de 2'-0-(p-bromobenzoil)-9-diidropseudoeritromicinaA 6,9-epóxido (EM927)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (4,200 mL) de EM900(100,8 mg, 0,1400 mmol) em CH3CN foram adicionados Et3N (58,30 μΐ,0,4200 mmol) e p-BrBzCl (cloreto de p-bromobenzoil: 30,70 mg, 0,1400mmol), e a mistura foi agitada por 1,0 h. Após a agitação, solução aquosa deNH3 (6,000 mL) foi adicionada, e a mistura foi concentrada para dar umproduto bruto (126,0 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 :MeOH:NH4OHaq=50:1:0,1-30:1:0,1) para dar EM927 (107,4 mg, 85%) como um pó branco.ΕΜ927
HR-MS m/z: 900,4091 [M+H]+, Calcd para C44H71NO13Br:900,4109 [M+H]Exemplo 29
Síntese de bis-de(3,-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-9-diidro-pseüdoeritromieina A 6,9-epóxido (EM928)
<formula>formula see original document page 50</formula>
Sob atmosfera de N2, uma solução (1,440 mL) de EM903(49,60 mg, 0,0719 mmol) em 1,2-dicloroetano foi resfriada até 0°C, p-clorobenzaldeído (10,60 mg, 0,0755 mmol), AcOH (6,180 μl, 0,1080 mmol) eNaBH(OAc)3 (22,90 mg, 0,1080 mmol) foram adicionados, e a mistura foiagitada a 0 °C por 2,5 h, aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 h.Após a agitação, solução saturada de NaHCO3 (50,00 mL) foi adicionada, e amistura foi extraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada deNaHCO3 e salmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foifiltrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (62,00 mg). Oproduto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografia devaporização em coluna (CHCl3MeOrtNH4OH aq=100:l:0,1-10:1:0,1) paradar EM928 (32,30 mg, 55%) como um pó branco.
EM928
HR-MS m/z:814,4515 [M+H]+, Calcd para C42H69ClNO12:814,4508 [M+H]
Exemplo 30
Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-propargil-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM929)<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução (12,67 mL) de EM900 (909,3 mg, 1,267 mmol)em MeOH foram adicionados AcONa (519,7 mg, 6,335 mmol), I2 (643,2 mg,2,534 mmol) e solução saturada de NaHCO3, e a mistura foi confirmada comosendo básica usando um indicador universal e agitada a 50 C por 20 min.
Após a agitação, Na2S2Oa (400,0 mg) foi adicionado, e a mistura foi resinadaaté temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com CHCI3. Apósa lavagem com uma solução misturada de salmoura e NH4OH, a camadaorgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado para dar um produto bruto. Sob atmosfera de N2,1-Pr2NEt (1,100mL, 6,335 mmol) e 3-bromopropino (471,9 μΐ, 6,335 mmol) foramadicionados a uma solução (12,67 mL) do produto bruto obtido (892,0 mg,1,267 mmol) em CHCI3, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1h. Após a agitação, i-Pr2NEt (1,100 mL, 6,335 mmol) e 3-bromopropino(471,9 μl, 6,335 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 12 h. Após a agitação, solução saturada de Na2S203(200,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCI3. Após alavagem com solução saturada de Na2S2Os, solução saturada de NH4Cl esalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (940,2 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:l:0,l) para dar EM929 (600,1 mg,64%) como um pó branco.
EM929
HR-MS m/z:742,4730 [M+H]+; Calcd para C39Hi8NOi2:742,4742 [Μ+Η]Exemplo 31
Síntese de de(3'-N-metil)-2'-0-3'-N-bis(benziloxicarbonil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM930)
<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução (69,80 mL) de EM900 (5,004 g, 6,975 mmol)em EtOAc foi adicionado NaHCO3 (8,790 g, 104,6 mmol), CbzCl (cloreto debenziloxicarbonil: 14,93 mL, 104,6 mmol) foi adicionado em gotas, e amistura foi aquecida até 70 C e agitada por 2 h. Após a agitação, Et3N foiadicionado, e a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura dereação foi extraída com EtOAc. Após a lavagem com salmoura, a camadaorgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado para dar um produto bruto (7,000 g). O produto bruto obtido foiseparado e purificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3!MeOH:NH4OH aq=50:1:0,1) para dar EM930 (6,365 g, 94%) comoum pó branco.
EM930
HR-MS m/z: 994,5170 [M+Na]+, Calcd para C52H77NOi6Na:994, 5140 [M+Na]
Exemplo 32
Síntese de de(3'-N-metil)-2'-0-3',-N-bis(benziloxicarbonil)-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM931)<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução (104,6 mL) de EM930 (5,081 g, 5,230 mmol)em CH3CN foi adicionada HCl aq 1,0N (52,30 mL), e a mistura foi agitadapor 4 h. Após a agitação, solução saturada de NaHCO3 (400,0 mL) foiadicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. Após a lavagem comsalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (4,312 g). O produto brutoobtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3IMeOHiNH4OH aq=50:1:0,1) para dar EM931 (4,028 g, 95%) comoum pó branco.
EM931
HR-MS m/z:814,4384 [M+H]+, Calcd para C44H64NO13:814,4378 [M+H]
Exemplo 33
Síntese de 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM932)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (4,560 mL) de EM948(152,5 mg, 0,228 mmol) obtido no Exemplo 48 mencionado abaixo emCH2Cl2 foi adicionado periodinano de Dess-Martin (165,8 mg, 0,391 mmol),e a mistura foi agitada por 2 h. Após a agitação, solução saturada de Na2S203(50,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCI3. Após alavagem com solução saturada de Na2SiOa, solução saturada de NaHCO3 esalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (160,0 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:l:0,l) para dar EM932 (151,1 mg,90%) como um pó branco.
EM932
HR-MS m/z:668,3642[M+H]+, Calcd para C34H54NOi2:
668,3646 [M+H]
Exemplo 34
Síntese de de(3,-N-metil)-3'-N-etil-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM933)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (586,0 μl) de EM901(41,20 mg, 0,0586 mmol) em CH3CN foram adicionados i-Pr2NEt (102,1 μl,0,5860 mmol) e bromoetano (43,70 μΐ, 0,5860 mmol), e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente por 22 h. Após a agitação, a mistura foi aquecida até5O C e agitada por 134 h. Além disso, I-Pr2NEt (102,1 μl, 0,5860 mmol) ebromoetano (43,70 μl, 0,5860 mmol) foram adicionados, e a mistura foiagitada to a 50 C por 14 h. Após a agitação, solução saturada de Na2S2O3(40,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. Após alavagem com solução saturada de Na2S2O3, solução saturada de NH4Cl esalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4,0 resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (50,00 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3:MeOH:NH4OH aq=l00:1:0,1) para dar EM933 (42,40 mg,86%) como um pó branco.
EM933
HR-MS m/z:732,4911 [M+H]+, Calcd para C38H70NO12: 732,4898 [M+H]
Exemplo 35
Síntese de de(3-0-cladinosil)-de(3'-N-metil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM934)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Sob atmosfera de N2, a EM931 (108,4 mg, 0,1330 mmol)foram adicionados Pd(OH)2 (21,70 mg) e EtOH (2,660 mL), e a mistura foiagitada sob atmosfera de H2 à temperatura ambiente por 1 h. Após a agitação,a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto(150,1 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificado porcromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 :Me0H:NH40Haq=30:1:0,1-10:1:0,1) para dar EM934 (70,30 mg, 97%) como um pó branco.
EM934
HR-MS m/z:546,3622 [M+H]+, Calcd para C28H54NO9:546,3642 [M+H]
Exemplo 36
Síntese de de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-
de(3'dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM935)<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução (6,280 mL) de EM932 (104,6 mg, 0,157 mmol)em MeOH foi aquecida até 50°C e agitada por 68 h. Após a agitação, amistura foi concentrada para dar um produto bruto (101,2 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:1:0,1) para dar EM935 (98,00 mg,100) como um pó branco.
EM935
HR-MS m/z: 626, 3533 [M+H]+, Calcd para C32H52NOi1: 626,
3540 [M+H]
Exemplo 37
Síntese de de(3l-N-metil)-2'-0-3l-N-bis(benziloxicarbonil)-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM936)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Sob atmosfera de N2, uma solução (49,80 mL) de EM931(2,027 g, 2,492 mmol) em CH2Cl2 foi resfriada até -78°C, piridina (2,420 mL,29,90 mmol) foi adicionada, uma solução (99,70 mL) de trifosgênio (1,479 g,4,984 mmol) em CH2Cl2 foi adicionada em gotas, e a mistura foi aquecida de-78°C até a temperatura ambiente e agitada por 0,5 h. Após a agitação,solução saturada de NH4Cl (400,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraídacom CH2Cl2. Após a lavagem com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, acamada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado para dar um produto bruto (1,900 g). O produto bruto obtido foiseparado e purificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:l:0,l) para dar EM936 (1,882 g, 90%) comoum pó branco.
EM936
HR-MS m/z:862,4000 [M+Na]+, Calcd para C45H61NO14Na:862,3990 [M+Na]
Exemplo 38
Síntese de de(3,-N-metil)-2'-0-3,-N-bis(benziloxicarbonil)-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM937)
Sob atmosfera de N2, a uma solução (40,80 mL) de EM936(1,718 g, 2,047 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado periodinano de Dess-Martin(4,343 g, 10,24 mmol), e a mistura foi agitada por 1,5 h. Após a agitação,solução saturada de Na2S2O3 (300,0 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada de Na2S2O3,solução saturada de NaHCO3 e salmoura, a camada orgânica foi seca sobreNa2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (1,700 g). O produto bruto obtido foi separado e purificado porcromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 :MeOH:NH4OHaq=50:1:0,1) para dar EM937 (1,668 g, 97%) como um pó branco.
EM937
HR-MS m/z:838,4012 [M+H]+, Calcd para C45H60NOi4:838,4014 [M+H]Exemplo 39
Síntese de de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de(3'-N-metil)-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM938)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Sob atmosfera de N2, a EM937 (1,461 g, 1,745 mmol) foramadicionados Pd(OH)2 (292,2 mg) e EtOH (34,90 mL), e a mistura foi agitadasob atmosfera de H2 à temperatura ambiente por 3 h. Após a agitação,Pd(OH)2 (292,2 mg) foi adicionada sob atmosfera de N2, e a mistura foiagitada sob atmosfera de H2 à temperatura ambiente por 2,5 h. Além disso,após a agitação, Pd(OH)2 (146,1 mg) foi adicionada sob atmosfera de N2, e amistura foi agitada sob atmosfera de H2 à temperatura ambiente por 1 h. Amistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto(1,302 g). O produto bruto obtido foi separado e purificado por cromatografiade vaporização em coluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=50:l:0,1-30:1:0,1) paradar EM938 (967,3 mg, 97%) como um pó branco.
Ocladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM939)
EM938
HR-MS m/z:570,3307 [M+H]+, Calcd para C29H48NOi0:
570,3278 [M+H]Exemplo 40
Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de(3-<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução (5,330 mL) de EM938 (303,4 mg, 0,533 mmol)em CHCl3 foram adicionados i-Pr2NEt (928,4 μΐ, 5,330 mmol) e p-CIBnBr(1,095 g, 5,330 mmol), e a mistura foi agitada sob atmosfera de N2 àtemperatura ambiente por 2 h. Após a agitação, solução saturada de Na2S2O3(50,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. Após alavagem com solução saturada de Na2S2O3, solução saturada de NH4Cl esalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (350,1 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:1:0,1) para dar EM939 (342,5 mg,93%) como um pó branco.
EM939
HR-MS m/z: 694, 3353 [M+H]+, Calcd para C36H53NO10Cl:694,3358 [M+H]
Exemplo 41
<formula>formula see original document page 59</formula>
Síntese de 9-diidro-de(3'-N-metil)-3,-N-i-
propilpseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM940)
Sob atmosfera de N2, a uma solução (564,0 μΐ) de EM901(39,70 mg, 0,0564 mmol) em CH3CN foram adicionados I-Pr2NEt (98,20 μΐ,0,5840 mmol) e i-Prl (2-iodopropano: 56,30 μΐ, 0,5640 mmol), e a mistura foiagitada a 50°C por 134 h. Após a agitação, I-Pr2NEt (98,20 μl, 0,5840 mmol)e i-Prl (56,30 μl, 0,5640 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a5O°C por 26,5 h. Além disso, I-Pr2NEt (196,4 μl, 1,128 mmol) e i-Prl (112,6μl, 1,128 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 50 C por 97,5 h.Após a agitação, solução saturada de Na2S2Os (30,00 mL) foi adicionada, e amistura foi extraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada deNa2S2O3, solução saturada de NH4Cl e salmoura, a camada orgânica foi secasobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (50,00 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3IMeOHiNH4OHaq=100:l:0,1-50:1:0,1) para dar EM940 (16,10 mg, 38%) como um póbranco.
EM940
HR-MS m/z:746, 5043 [M+H]+, Calcd para C39H72NO12:746,5055 [M+H]
Exemplo 42
Síntese de de(3-0-cladinosil)-9-diidro-bis-de(3'-N-metil)pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM941)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma solução (161,1 mL) de Na (222,2 mg, 9,666 mmol) emMeOH foi resfriada até 0°C, EM934 (878,6 mg, 1,611 mmol) e I2 (2,044 g,8,055 mmol) foram adicionados sob atmosfera de N2, e a mistura foi agitada a0°C por 1 h. Após a agitação, Na2S2O3 (6,000 g) foi adicionado, e a misturafoi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída comCHCl3. Após a lavagem com solução misturada de salmoura e NH4OH, acamada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado para dar um produto bruto (870,2 mg). O produto bruto obtidofoi separado e purificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3IMeOHiNH4OH aq=30:l:0,1-10:1:0,1) para dar EM941 (549,7 mg,64%) como um pó branco.
EM941
HR-MS m/z:532,3509 [M+H]+, Calcd para C27H50NO9:
532,3486 [M+H]
Exemplo 43
Síntese de de(3'-N-metil)-2'-0-3'-N-bis(benziloxicarbonil)-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM942)
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução (8,434 mL) de EM931 (686,5 mg, 0,843 mmol)em DMF (dimetilformamida) foram adicionados PPTS (p-toluenosulfonato depiridínio: 2,120 g, 8,434 mmol), Me2C(OMe)2 (acetona dimetil acetal: 5,497mL, 44,70 mmol), e a mistura foi agitada sob atmosfera de N2 à temperaturaambiente por 21 h. Após a agitação, solução saturada de NaHCO3 (100,0 mL)foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. Após a lavagem comH2O, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, o resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido emhexano:ACOEt=I :1, e a solução foi lavada com H2O. A camada orgânica foiseca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para darum produto bruto (700,2 mg). O produto bruto obtido foi separado epurificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3MeOHNH4OH aq=100:l:0,l) para dar EM942 (697,6 mg, 97%)como um pó branco.HR-MS m/z: 876,4503 [M+Na]+, Calcd para C47H67NOi3Na:876, 4510 [M+Na]
Exemplo 44
Síntese de de(3'-N-metil)-2'-0-3'-N-bis(benziloxicarbonil)-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-eeto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM943)
EM942 EM943
Sob atmosfera de N2, a uma solução (11,30 mL) de EM942(482,6 mg, 0,565 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado periodinano de Dess-Martin (479,3 mg, 1,130 mmol), e a mistura foi agitada por 2 h. Após aagitação, solução saturada de Na2S2O3 (100,0 mL) foi adicionada, e a misturafoi extraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada de Na2S2O3,solução saturada de NaHCO3 e salmoura, a camada orgânica foi seca sobreNa2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (1,700 g). O produto bruto obtido foi separado e purificado porcromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 :Me0H:NH40Haq=l00:1:0,1) para dar EM943 (480,0 mg, 100%) como um pó branco.
EM943
HR-MS m/z: 874, 4383 [M+Na]+, Calcd para C47H65NOi3Na:874,4354 [M+Na]
Exemplo 45
Síntese de de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de(3'-Nmetil)-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM944)<formula>formula see original document page 63</formula>
Sob atmosfera de N2, a EM943 (406,8 mg, 0,478 mmol) foramadicionados Pd(OH)2 (81,4 mg) e EtOH (9,56 mL), e a mistura foi agitada sobatmosfera de H2 à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi filtrada, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (300,0 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=50:1:0,1-10:1:0,1) para dar EM944 (275,699%) como um pó branco.
EM944
HR-MS m/z: 584,3795 [M+H]+, Calcd para CsiH54NO9:584,3799 [M+H]
Exemplo 46
Síntese de de(3-0-cladinosil)-9-diidro-de(3'dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM946)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Sob atmosfera de N2, uma solução (8,620 mL) de EM926(259,3 mg, 0,431 mmol) em CH2Cl2 foi resfriada até -78 C, piridina (418,3 μΐ,5,172 mmol) foi adicionada, uma solução (17,24 mL) de trifosgênio (255,8mg, 0,862 mmol) em CH2Cl2 foi adicionada em gotas, e a mistura foiaquecida de -78 C até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. Após aagitação, solução saturada de NH4Cl (100,0 mL) foi adicionada, e a misturafoi extraída com CH2Cl2. Após a lavagem com solução saturada de NaHCO3 esalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (285,3 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:l:0,1-50:1:0,1) para dar EM946(265,7 mg, 98%) como um pó branco.
EM946
HR-MS m/z: 628,3669 [M+H]+, Calcd para C32H54NOn:628,3697 [M+H]
Exemplo 47
Síntese de de(3'-N-metil)-3,-N-(p-clorobenzil)-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritrómicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM947)
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução (3,960 mL) de EM943 (230,9 mg, 0,396 mmol)em CHCl3 foram adicionados i-Pr2NEt (689,8 μΐ, 3,960 mmol) e p-CIBnBr(813,7 mg, 3,960 mmol), e a mistura foi agitada sob atmosfera de N2 àtemperatura ambiente por 2 h. Após a agitação, solução saturada de Na2S2O3(30,00 mL) foi adicionada, a mistura foi extraída com CHCl3. Após a lavagemcom solução saturada de Na2S2O3, solução saturada de NH4Cl e salmoura, acamada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado para dar um produto bruto (279,1 mg). O produto bruto obtidofoi separado e purificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3MeOrtNH4OH aq=100:1:0,1-50:1:0,1) para dar EM947 (250,0 mg,89%) como um pó branco.
EM947
HR-MS m/z: 708,3847 [M+H]+, Calcd para C38H59NO9Cl:708,3878 [Μ+Η]
Exemplo 48
Síntese de 2'-0-acetal-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-de(3'dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM948)
Sob atmosfera de N2, a uma solução (3,340 mL) de EM946(209,7 mg, 0,334 mmol) em acetona foi adicionado Ac2O (189,0 μΐ, 2,004mmol), e a mistura foi agitada por 2 h. Além disso, após a agitação, Ac2O(189,0 μl, 2,004 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 4 h. Após aagitação, solução saturada de NaHCO3 (100,0 mL) foi adicionada, e a misturafoi extraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada de NaHCO3 esalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo io foi filtrado,e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto (210,1 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHrNH4OH aq=50:1:0,1) para dar EM948 (202,9 mg,91%) como um pó branco.
HR-MS m/z: 670,3809 [M+H]+, Calcd para C34H56NOi2:670,3803 [M+H]
Exemplo 49
Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM949)<formula>formula see original document page 66</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (2,120 mL) de EM947(75,3 mg, 0,106 mmol) em THF (tetraidrofurano) foi adicionado TsOH (ácidop-toluenosulfônico: 41,30 mg, 0,217 mmol), e a mistura foi agitada por 1 h.Após a agitação, TsOH (41,30 mg, 0,217 mmol) foi adicionado, e a misturafoi agitada por 4 h. Além disso, TsOH (201,4 mg, 1,059 mmol) foiadicionado, e a mistura foi agitada por 12 h. Após a agitação, solução saturadade NaHCOs (20,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCI3.Após a lavagem com salmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Oresíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto(80,12 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificado porcromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 IMeOHiNH4OHaq=100:1:0,1) para dar EM949 (43,2 mg, 61%) como um pó branco.
EM949
HR-MS m/z: 690,3353 [M+Na]+, Calcd para C35H54NO9ClNa:690,3385 [M+Na]
Exemplo 50
Síntese de de(3-0-cladinosil)-9-diidro-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal(EM950)
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução (3,910 mL) de EM926 (235,3 mg, 0,391 mmol)em DMF foram adicionados PPTS (982,0 mg, 3,910 mmol) e Me2C(OMe)2(2,550 mL, 20,72 mmol), e a mistura foi agitada sob atmosfera de N2 àtemperatura ambiente por 5 h. Após a agitação, solução saturada de NaHCOs(30,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. A camadaorgânica foi seca foi concentrada. O concentrado foi dissolvido emhexano:AcOEt=l:l, e a solução foi lavada com H2O. A camada orgânica foiseca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para darum produto bruto (250,2 mg). O produto bruto obtido foi separado epurificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:l:0,1-50:1:0,1) para dar EM950 (236,6 mg,94%) como um pó branco.
EM950
HR-MS m/z: 642, 4221 [M+H]+, Calcd para C34H60NOio: 642,4217 [M+Na]
Exemplo 51
Síntese de 2'-0-acetil-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-de(3'dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM951)
Sob atmosfera de N2, a uma solução (2,820 mL) de EM950(181,1 mg, 0,282 mmol) em acetona foi adicionado Ac2O (79,80 μΐ, 0,846mmol), e a mistura foi agitada por 2 h. Além disso, Ac2O (425,6 μΐ, 4,512mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 h. Após a agitação,solução saturada de NaHCO3 (25,00 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com CHCl3. Após a lavagem com salmoura, a camada orgânica foiseca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para darum produto bruto (210,1 mg). O produto bruto obtido foi separado epurificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3IMeOHiNH4OH aq=50:l:0,l) para dar EM951 (192,0 mg, 100) comoum pó branco.
EM951
HR-MS m/z: 684,4318 [M+H]+, Calcd para C36H62NOn: 684,4323 [M+H]
Exemplo 52
Síntese de 2'-0-acetil-de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,Π-isopropilideno acetal (EM952)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (3,900 mL) de EM951(132,3 mg, 0,194 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado periodinano Dess-Martin(164,4 mg, 0,388 mmol), e a mistura foi agitada por 1 h. Após a agitação,solução saturada de Na2S2O3 (25,00 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada de Na2S2O3,solução saturada de NaHCO3 e salmoura, a camada orgânica foi seca sobreNa2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (151,0 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 ^eOrtNH4OHaq=100:l:0,1-50:1:0,1) para dar EM952 (121,6 mg, 92%) como um póbranco.
EM952
HR-MS m/z: 682,4163 [M+H]+, Calcd para C36H60NOn: 682,4166 [M+H]Exemplo 53
Síntese de de(3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de(3'dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal(EM953)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução (5,440 mL) de EM952 (92,4 mg, 0,136 mmol)em MeOH foi aquecida até 50°C e agitada por 36 h. Após a agitação, asolução foi concentrado para dar um produto bruto (101,2 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3MeOH:NH4OH aq=100:l:0,1-50:1:0,1) para dar EM953(85,50 mg, 98%) como um pó branco.EM953HR-MS m/z: 640, 4053 [M+H]+, Calcd para C34H58NOi0: 640, 4061 [M+H]
Exemplo 54
Síntese de de(3-0-cladmosil)-9-diidro-3-ceto-de(3'dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM954)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução misturada (1,770 mL) deEM953 (56,6 mg, 0,0885 mmol) em THF e H2O (4:1) foi adicionado TsOH(33,70 mg, 0,177 mmol), e a mistura foi agitada por 28 h. Após a agitação,solução saturada de NaHCO3 (10,00 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com CHCl3. Após a lavagem com salmoura, a camada orgânica foiseca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para darum produto bruto (60,12 mg). O produto bruto obtido foi separado epurificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3IMeOHrNH4OH aq=50:l:0,l) para dar EM954 (44,9 mg, 85%) comoum pó branco.
EM954
HR-MS m/z: 600,3749 [M+H]+, Calcd para C3IH54NO10: 600,3748 [M+Na]
Exemplo 55
Síntese de de(3'-dimetilamino)-3'-piperidino-9-diidropseudoeritromicina A6,9-epoxido (EM955)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (31,80 mL) de EM903(109,5 mg, 0,159 mmol) em CH3CN foram adicionados i-Pr2NEt (554,0 μl,3,180 mmol) e 1,5-dibromopentano (433,0 μl, 3,180 mmol), e a mistura foiagitada a 80°C por 0,5 h. Após a agitação, iPr2NEt (1,300 mL, 9,540 mmol) e1,5-dibromopentano (1,660 mL, 9,540 mmol) foram adicionados, e a misturafoi agitada a 80°C por 21 h. Após a agitação, solução saturada de Na2S2O3(100,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. Após alavagem com solução saturada de Na2S2O3, solução saturada de NH4Cl esalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (102,7 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3MeOH=NH4OH aq=50:1:0,1) para dar EM955 (98,20 mg,82%) como um pó branco.HR-MS m/z:758,5054 [M+H]+, Calcd para C40H72NOi2:758,5055 [M+H]Exemplo 56
Síntese de de(3'-dimetilamino)-3'-pirroridino-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epoxido (EM956)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (32,80 mL) de EM903(112,9 mg, 0,164 mmol) em CH3CN foram adicionados I-Pr2NEt (571,3 μΐ,3,280 mmol) e 1,4-dibromobutano (388,7 μΐ, 3,280 mmol), e a mistura foiagitada a 80°C por 2 h. Após a agitação, iPr2NEt (1,710 mL, 9,840 mmol) e1,4-dibromobutano (1,170 mL, 9,840 mmol) foram adicionados, e a misturafoi agitada a 80℃ por 22 h. Após a agitação, solução saturada de Na2S2O3(100,0 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. Após alavagem com solução saturada de Na2S2O3, solução saturada de NH4Cl esalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (100,7 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=50:l:0,1-30:1:0,1) para dar EM956 (75,10mg, 62%) como um pó branco.EM956HR-MS m/z:744,4893 [M+H]+, Calcd para C39H70NO12: 744,4898 [M+H]Exemplo 57Síntese de de(3'-N-metil)-3'-N-alil-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido(EM957)<formula>formula see original document page 72</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (1,510 ml) de EM901(106,4 mg, 0,151 mmol) em CHCl3 foram adicionados i-Pr2NEt (263,0 μl,1,510 mmol) e iodeto de alil (137,1 μl, 1,510 mmol), e a mistura foi agitadapor 3 h. Após a agitação, i-Pr2NEt (263,0 25 μl, 1,510 mmol) e iodeto de alil(137,1 μl, 1,510 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 3 h.Após a agitação, solução saturada de Na2S2O3 (10,00 mL) foi adicionada, e amistura foi extraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada deNa2S2O3, solução saturada de NH4Cl e salmoura, a camada orgânica foi secasobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (80,50 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3:MeOH:NH4OHaq=50:l:0,1-30:1:0,1) para dar EM957 (60,50 mg, 54%) como um pó branco.EM957
HR-MS m/z: 744,4911 [M+H]+, Calcd para C39H70NO12: 744,4898 [M+H]
Exemplo 58
Síntese de de(3'-N-metil)-9-diidro-3'-N-(p-metilbenzil)-pseudoeritromicina A6,9-epóxido (EM958)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Sob atmosfera de N2, a uma solução (680,0 μΐ) de EM901(47,80 mg, 0,0680 mmol) em CHCl3 foram adicionados i-Pr2NEt (236,9 μl,1,360 mmol) e p-MeBnCl (178,7 μl, 1,360 mmol), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 0,5 h. Após a agitação, NaI (203,9 mg, 1,360mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 22h. Após a agitação, solução saturada de Na2S2Os (15,00 mL) foi adicionada, ea mistura foi extraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada deNa2S2O3, solução saturada de NH4Cl e salmoura, a camada orgânica foi secasobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar umproduto bruto (40,30 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificadopor cromatografia de vaporização em coluna (CHCl3IMeOHiNH4OHaq=100:1:0,1) para dar EM958 (24,20 mg, 45%) como um pó branco.
EM958
HR-MS m/z:808,5217 [M+H]+, Calcd para C44H74N012:808,5211 [M+H]
Exemplo 59
Síntese de de(3'-N-metil)-9-diidro-3,-N-(p-metoxibenzil)pseudoeritromicinaA 6,9-epóxido (EM959)
Sob atmosfera de N2, uma solução (3,180 mL) de EM901(112,1 mg, 0,159 mmol) em 1,2-dicloroetano foi resfriada até 0°C, p-anisaldeído (39,50 μΐ, 0,326 mmol), AcOH (27,30 μΐ, 0,477 mmol) eNaBH(OAc)3 (101,1 mg, 0,477 mmol) foram adicionados, e a mistura foiaquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2,5 h. Após a agitação,solução saturada de NaHCO3 (20,00 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com CHCl3. Após a lavagem com solução saturada de NaHCO3 esalmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e ofiltrado foi concentrado para dar um produto bruto (100,00 mg). O produtobruto obtido foi separado e purificado por cromatografia de vaporização emcoluna (CHCl3IMeOHiNH4OH aq=100:l:0,1-10:1:0,1) para dar EM959(63,40 mg, 48%) como um pó branco.EM959
HR-MS m/z: 824,5173 [M+H]+, Calcd para C44H74NO13: 824,5160 [M+H]
Exemplo 60
Síntese de de(3'-N-metil)-9-diidro-3'-N-acetil-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM960)
<formula>formula see original document page 74</formula>
EM901Sob atmosfera de N2, uma solução (3,540 mL) de EM901(124,9 mg, 0,177 mmol) em CH2Cl2 foi resfriada até 0°C, Ac2O (25,10 μl,0,266 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 10 min, aquecida até atemperatura ambiente e agitada por 0,5 h. Após a agitação, solução saturadade NaHCO3 (10,00 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCI3.Após a lavagem com salmoura, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Oresíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para dar um produto bruto(140,2 mg). O produto bruto obtido foi separado e purificado porcromatografia de vaporização em coluna (CHCl3 :MeOH:NH4OHaq=50:1:0,1) para dar EM960 (132,0 mg, 100) como um pó branco. EM960HR-MS m/z: 768,4538 [M+Na]+, Calcd para C38H67NOi3Na: 768, 4510[M+Na]
Exemplo 61
Síntese de de(3'-N-metil)-9-diidro-3'-N-metanosulfonilpseudoeritromicina A6,9-epóxido (EM961)<formula>formula see original document page 75</formula>
ΕΜ901
ΕΜ961
Sob atmosfera de N2, uma solução (3,040 mL) de EM901(107,0 mg, 0,152 mmol) em CH2Cl2 foi resfriada até 0°C, MsCl (23,50 μΐ,0,304 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 0,5 h, aquecida até atemperatura ambiente e agitada por 1,5 h. Após a agitação, MsCl (47,00 μΐ,0,608 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 4 h. Após a agitação,solução saturada de NaHCOa (20,00 mL) foi adicionada, e a mistura foiextraída com CHCI3. Após a lavagem com salmoura, a camada orgânica foiseca sobre Na2SO4. O resíduo foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para darum produto bruto (111,1 mg). O produto bruto obtido foi separado epurificado por cromatografia de vaporização em coluna(CHCl3IMeOHiNH4OH aq=50:1:0,1) para dar EM961 (75,80 mg, 64%) comoum pó branco.
EM961
HR-MS m/z: 804,4183 [M+Na]+, Calcd para C37H67NOi4SNa: 804,4180
[M+Na]
Exemplo 62
Síntese de de(3'-N-metil)-9-diidro-3'-N-n-pentilpseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM962)
<formula>formula see original document page 75</formula>
EM901
EM962
Sob atmosfera de N2, uma solução (3,780 mL) de EM901

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pelaseguinte fórmula (1)<formula>formula see original document page 76</formula>em que Me é um grupo metila,Ri e R2 são iguais ou diferentes, e cada um é um átomo dehidrogênio, um grupo alquil, um grupo acil, um grupo sulfonil, um grupo alquilsubstituído com aril substituído ou não-substituído, um grupo alquiloxicarbonilsubstituído com arila, um grupo alquenil ou um grupo alquinil, ou Ri e R2, emcombinação, juntamente com o nitrogênio adjacente, formam um grupoheterocíclico alicíclico substituído ou não-substituído,R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo acil substituído ounão-substituído ou um grupo alquiloxicarbonil substituído com aril,A é um átomo de hidrogênio, B é um grupo hidroxila ou umgrupo representado pela seguinte fórmula (II)<formula>formula see original document page 76</formula>em que Me é um grupo metil e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupoacila, ou A e B, em combinação, mostram =O,R é um grupo representado pela seguinte fórmula (III)<formula>formula see original document page 76</formula>em que Me é um grupo metil, R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada um é umátomo de hidrogênio ou um grupo acil, ou R5 e R6, em combinação, mostramum grupo carbonila ou um grupo alquileno substituído ou não-substituído, umsubstituinte representado pela seguinte fórmula (IV)<formula>formula see original document page 77</formula>em que Me é um grupo metila, D é O ou N-OH, ou D é um átomo dehidrogênio e um grupo hidroxila (-H, -OH), ou um substituinte representadopela seguinte fórmula (V)<formula>formula see original document page 77</formula>em que Me é um grupo metil,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R é um grupo representado pela seguinte fórmula (III)<formula>formula see original document page 77</formula>em que:Me é um grupo metil, R5 e R6 são iguais ou diferentes, e cadaum é um átomo de hidrogênio ou um grupo acil, ou R5 e R6, em combinação,mostram um grupo carbonila ou um grupo alquileno substituído ou não-substituído, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que AeB, em combinação, mostram =O, ou umseu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que A é um átomo de hidrogênio e B é um grupohidroxila, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que A é um átomo de hidrogênio e B é um gruporepresentado pela seguinte fórmula (II)<formula>formula see original document page 78</formula>em que Me é um grupo metil, e R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupoacila, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que R4 é um átomo de hidrogênio, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são iguais ou diferentes, e cadaum é um átomo de hidrogênio, um grupo alquil, um grupo benzil substituídoou não-substituído ou um grupo benziloxicarbonil, ou R1 e R2, emcombinação, juntamente com o nitrogênio adjacente, formam um grupoheterocíclico alicíclico substituído ou não-substituído, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que Ri e R2 são iguais ou diferentes, e cada um é um átomo dehidrogênio, um grupo alquil inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou umgrupo benzil substituído com halogênio, ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não-substituídoformado por R1 e R2, em combinação, juntamente com o nitrogênio adjacente,é um anel de morfolina, anel de piperidina, anel de piperazina ou anel depirrolidina substituído ou não-substituído, ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio, um grupoacetil, um grupo benzoil substituído ou não-substituído ou um grupobenziloxicarbonil, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo acetil substituído ounão-substituído ou um grupo benzoil, ou um eu sal farmaceuticamenteaceitável.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser um dosseguintes:(I) 9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido(2) de (3'-N-metil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido(3) de (3'-N-metil)-3'-N-benzil-9-diidro-pseudoeritromicina A-6,9-epóxido(4) bis-de (3'-N-metil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9epóxido,(5) bis-de (3'-N-metil)-bis-(3'-N-benzil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido(6) de (3,-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido(7) de [ 12-( 1 -hidroxipropil)]-9-diidro-12-oxopseudoeritromicina A 6,9-epóxido(8) de [ 12-( 1 -hidroxipropil)]-9-diidro-12-hidroxioximapseudoeritromicina A 6,9-epóxido(9) de [12-(l-hidroxipropil)]-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,-9-epóxido(10) 12,13-epoxi-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido(II) de (3-0-cladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A-6,9epóxido(12) 4",13-0-diacetil-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,935epóxido(13) 2'-0-acetil-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido(14) de (3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido(15) 2-O-acetil-de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato(16) de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A- 6,9-epóxido 12,13-carbonato(17) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de (3-O-cladinosil)-- 9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido(18) 2"-0-acetil-de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de(3'dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato(19) de (3-0-cladinosil)-9-diidro-3-ceto-de (3'-dimetilamino)-- 3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato(20) de (3'-N-metil)-2'-0-3'-N-bis(benziloxicarbonil)-de (3-Ocladinosil)-9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato(21) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de (3-O-cladinosil)-- 9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato(22) de (3-0-cladinosil)-9-diidro-de (3'-dimetilamino)-- 3'morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato(23) de (3»-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de (3-O-cladinosil)-- 9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetalou(24) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-de (3-O-cladinosil)-- 9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composto, caracterizado pelo fato de ser um dosseguintes:(1) 9-diidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido(2) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobenzil)-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido(3) de (3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-diidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido ou(4) de (3' -N- metil) -3' -N- (p-clorobenzil) -de (3-0-cladinosil) - 9-diidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável comoingrediente ativo.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-14, caracterizada pelo fato de ser para a profilaxia ou tratamento de umadoença inflamatória.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-15, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é uma doença deintestino inflamatória.
17. Método para a profilaxia ou tratamento de uma doençainflamatória, caracterizado pelo fato de que compreende a administração deuma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a umpaciente em sua necessidade.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que a doença inflamatória é uma doença de intestinoinflamatória.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável,caracterizado pelo fato de ser para a produção de um agente farmacêuticopara a profllaxia ou tratamento de uma doença inflamatória.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelofato de que a doença inflamatória é uma doença de intestino inflamatória.
21. Embalagem comercial, caracterizada pelo fato de quecompreende um agente para a profilaxia ou tratamento de uma doençainflamatória, que compreende um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 13 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável comoum ingrediente ativo, e uma matéria escrita estabelecendo que o agente podeou deve ser usado para a profilaxia ou tratamento de uma doença inflamatória.
BRPI0617391-8A 2005-10-14 2006-10-13 composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para a profilaxia ou tratamento de uma doenÇa, inflamatària, uso de um composto, e, embalagem comercial BRPI0617391A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005301070 2005-10-14
JP2005-301070 2005-10-14
PCT/JP2006/320888 WO2007043710A1 (ja) 2005-10-14 2006-10-13 新規ジヒドロシュードエリスロマイシン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0617391A2 true BRPI0617391A2 (pt) 2011-07-26

Family

ID=37942921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0617391-8A BRPI0617391A2 (pt) 2005-10-14 2006-10-13 composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para a profilaxia ou tratamento de uma doenÇa, inflamatària, uso de um composto, e, embalagem comercial

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8133871B2 (pt)
EP (1) EP1950219B1 (pt)
JP (1) JP5118973B2 (pt)
KR (1) KR101384927B1 (pt)
CN (1) CN101326192B (pt)
AT (1) ATE513842T1 (pt)
AU (1) AU2006300215B2 (pt)
BR (1) BRPI0617391A2 (pt)
CA (1) CA2625055C (pt)
EA (1) EA015737B1 (pt)
ES (1) ES2369898T3 (pt)
IL (1) IL190643A (pt)
MY (1) MY147211A (pt)
NZ (1) NZ567772A (pt)
PL (1) PL1950219T3 (pt)
UA (1) UA94065C2 (pt)
WO (1) WO2007043710A1 (pt)
ZA (1) ZA200803414B (pt)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
NZ586792A (en) 2008-01-25 2012-09-28 Gruenenthal Chemie Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces
ES2599031T3 (es) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización
AU2010275753B2 (en) 2009-07-22 2014-08-21 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
US20110020451A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
CN103269688A (zh) 2010-09-02 2013-08-28 格吕伦塔尔有限公司 包含无机盐的抗破碎剂型
EP2611425B1 (en) 2010-09-02 2014-07-02 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
ES2655900T3 (es) 2011-07-29 2018-02-22 Grünenthal GmbH Pastilla a prueba de manipulación que proporciona una liberación inmediata de un medicamento
HUE034710T2 (hu) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
SI2838512T1 (sl) 2012-04-18 2018-11-30 Gruenenthal Gmbh Pred posegi in prehitrim sproščanjem odporna farmacevtska oblika odmerka
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
CN105682643B (zh) 2013-07-12 2019-12-13 格吕伦塔尔有限公司 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CA2978670A1 (en) * 2015-03-25 2016-09-29 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of desosamines
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106961A (en) 1987-05-26 1992-04-21 Eli Lilly And Company Erythromycin ring-contracted derivatives
ATE316977T1 (de) 2000-08-17 2006-02-15 Kitasato Inst Neue pseudoerythromycin derivate
US20020094962A1 (en) 2000-12-01 2002-07-18 Gary Ashley Motilide compounds
JP2004522726A (ja) * 2000-12-01 2004-07-29 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド モチリド化合物
US20040067896A1 (en) 2002-07-25 2004-04-08 The Kitasato Institute Novel pseudoerythromycin derivatives
EP1559719A4 (en) 2002-10-29 2006-12-20 Kitasato Inst NEW ANTIMYCOTIC ACTIVITY REINFORCING MAKROLIDE DERIVATIVES

Also Published As

Publication number Publication date
KR101384927B1 (ko) 2014-04-11
JPWO2007043710A1 (ja) 2009-07-16
MY147211A (en) 2012-11-14
AU2006300215A1 (en) 2007-04-19
ATE513842T1 (de) 2011-07-15
NZ567772A (en) 2010-07-30
AU2006300215B2 (en) 2012-06-21
PL1950219T3 (pl) 2011-11-30
EA015737B1 (ru) 2011-10-31
WO2007043710A1 (ja) 2007-04-19
WO2007043710A9 (ja) 2007-06-07
KR20080064861A (ko) 2008-07-09
EP1950219B1 (en) 2011-06-22
EA200801083A1 (ru) 2009-02-27
EP1950219A1 (en) 2008-07-30
CN101326192B (zh) 2012-06-20
CA2625055A1 (en) 2007-04-19
IL190643A (en) 2012-03-29
US20090131341A1 (en) 2009-05-21
IL190643A0 (en) 2008-11-03
EP1950219A4 (en) 2010-02-03
US8133871B2 (en) 2012-03-13
JP5118973B2 (ja) 2013-01-16
CA2625055C (en) 2013-12-24
UA94065C2 (en) 2011-04-11
ZA200803414B (en) 2009-09-30
ES2369898T3 (es) 2011-12-07
CN101326192A (zh) 2008-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0617391A2 (pt) composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para a profilaxia ou tratamento de uma doenÇa, inflamatària, uso de um composto, e, embalagem comercial
ES2244716T3 (es) Cetolidos 6-o-sustituidos que tienen actividad antibacteriana.
JP3099366B2 (ja) ５−ｏ−デソサミニルエリスロノライド誘導体
AU2003255851B2 (en) New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
JP2018104437A (ja) 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法
JPH0140038B2 (pt)
BRPI0201437B1 (pt) Processes for the preparation of 4-substituted 9-disoxo-9a-aza-9a-homereritromycin derivatives
JPH06199887A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
PT1851236E (pt) Macrólidos com actividade anti-inflamatória
PL138758B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4&#34;-epierythromycin a
CA2167201A1 (en) Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides
EP0124216A1 (en) C-20- and C-23-modified macrolide derivatives
PT87417B (pt) Processo para a preparacao de novos compostos macrolidos
PT92112A (pt) Processo para a preparacao de novos derivados da tilosina
MX2008004739A (es) Nuevos derivados de dihidropseudoeritromicina
US4497805A (en) 11α-amino-androstanes
JPH0136834B2 (pt)
JP3227871B2 (ja) ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体
SK83199A3 (en) Novel erythromycin derivatives, method of preparation and application as medicines
JP4583601B2 (ja) 新規の６−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
JP2000351792A (ja) １５員環マクロライド化合物
WO2018191682A1 (en) Triazole compounds and methods of making and using the same
CS241099B2 (cs) Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A
GREGERSEN et al. Preparation of Derivatives of Methyl 4-Amino-3, 4-dideoxy-D-hexopyranosides

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B11E Dismissal acc. art. 34 of ipl - requirements for examination incomplete
B11T Dismissal of application maintained [chapter 11.20 patent gazette]