BRPI0614875A2 - uso de compostos de complexo de ferro (iii) para a preparação de um medicamento para tratamento oral de estados de deficiência de ferro em pacientes com doença inflamatória intestinal crÈnica - Google Patents
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Abstract
USO DE COMPOSTOS DE COMPLEXO DE FERRO (III) PARA A PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO ORAL DE ESTADOS DE DEFICIêNCIA DE FERRO EM PACIENTES COM DOENçA INFLAMATóRIA INTESTINAL CRÈNICA. A presente invenção refere-se ao uso de compostos de complexo de ferro (III) com carboidratos ou derivados dos mesmos para a preparação de um medicamento para tratamento oral de estados de deficiência de ferro em pacientes com doença inflamatória intestinal crónica, particularmente doença de Crohn e colite ulcerosa, é descrito.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DECOMPOSTOS DE COMPLEXO DE FERRO (III) PARA A PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO ORAL DE ESTADOS DEDEFICIÊNCIA DE FERRO EM PACIENTES COM DOENÇA INFLAMATÓ-RIA INTESTINAL CRÔNICA".
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a novos usos terapêuticos decompostos de complexo de ferro (III) com carboidratos ou derivados dosmesmos, particularmente com dextrinas ou produtos de oxidação de dextri-nas, ou seja, para a preparação de medicamentos para o tratamento de es-tados de deficiência de ferro nos pacientes com doenças inflamatórias intes-tinais crônicas, particularmente doença de Crohn, e/ou colite ulcerosa.
A deficiência de ferro é a deficiência de elemento de traço maisfreqüente em todo o mundo. Aproximadamente 2 bilhões de pessoas emtodo o mundo sofrem de deficiência de ferro ou de anemia por deficiência deferro (Ε. M. DeMaeyer, "Preventing and controlling iron deficiency anaemiathrough primary health care", World Health Organization, Genebra, 1989,ISBN 92 4 154249 7).
WO 95/35113 descreve o uso de oxido de ferro (III) como umcomposto ativo para o tratamento de doenças de imunoinsuficiência, particu-larmente AIDS.
DE 1467980 descreve preparações de injeção de ferro terapeu-ticamente utilizáveis e processos para sua preparação.
US 3076798 descreve processos para a preparação de compos-tos de complexo de ferro (III) - polimaltose que são apropriados para admi-nistração parente ral.
WO 04/037865 descreve o uso de complexos de carboidrato-ferro para o tratamento ou profilaxia de estados de deficiência de ferro.
WO 03/087164 descreve os compostos de complexo de ferrocom dextrinas hidrogenadas para o tratamento ou profilaxia de estados dedeficiência de ferro.
WO 02/46241 descreve compostos de complexo de ferro (III) -pululano e seu uso para o tratamento ou profilaxia de estados de deficiênciade ferro.
WO 99/48533 descreve complexos de ferro - dextrano para otratamento de anemia por deficiência de ferro, que compreende dextranohidrogenado tendo um peso molecular particular de aproximadamente 1.000Dáltons.
I. Maslovski, American Journal of Hematology, Abr. 2005, vol.78, no. 4, pág. 261-264 descreve a atividade de Ferrlecit ®, um complexo deferro (III) - gluconato em sacarose tendo um peso molecular de 350.000, ouVenofer um complexo de ferro (III) - sacarose), para o tratamento intrave-noso de pacientes anêmicos sofrendo de doença inflamatória intestinal crô-nica.
G. Bodemar et al, Scandinavian Journal of Gastroenterology,maio 2004, vol. 39, pág. 454-458 descreve compostos de ferro (III) - sacaro-se para tratamento intravenoso de anemia em pacientes com doença deCrohn e colite ulcerativa.
DE-A- 102 49 552 descreve compostos de complexo de ferro (III)com maltodextrinas e o uso dos mesmos (particularmente preferivelmenteparenteral) para o tratamento de anemia.
CH-A- 694 197 descreve compostos de ferro (III) - polimaltosepara o tratamento de anemia, mas sem dar indicações de ações no tratogastrointestinal ou no IBD ou doença de Crohn.
O sulfato de ferro é conhecido para causar reações laterais de-pendentes da dose, relativamente com freqüência desagradáveis, como dis-túrbios gastrointestinais ou uma descoloração dos dentes. Ferro dos com-postos de sal de ferro é submetido à difusão passiva de íons de ferro livre. Oferro pode entrar na circulação e como resultado causar reações laterais ouum envenenamento por ferro. Conseqüentemente, o valor LD50 em camun-dongos brancos de 230 mg ferro/kg é relativamente baixo.
O uso de dextrano de ferro é descrito em Oski et al, "Effect ofIron Therapy on Behaviour Performance in Nonanemic, Iron Deficient In-fants", PEDIATRICS 1983; volume 71, 877- 880. O uso parenteral de dex-trano de ferro é desvantajoso porque um choque anafilático induzido pordextrano pode ocorrer.
As doenças inflamatórias intestinais (IBD) incluem um grupo dedoenças do trato gastrointestinal que são caracterizadas por inflamação in-testinal e um curso crônico com relapsos constantes. IBD tem sido tradicio-nalmente caracterizado ou como colite ulcerosa ou como doença de Crohn1com base em critérios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos.Apesar da etiologia de IBD ainda requerer definição, recentes estudos clíni-cos e experimentais sugerem que o disparo e a patogênese destas doençassão multifatoriais, e que as interações entre fatores genéticos, ambientais eimunes estão envolvidas.
Doenças inflamatórias intestinais não são distribuídas uniforme-mente por todas as partes do mundo. Há uma clara tendência para um au-mento de ocorrência em países desenvolvidos comparados com países me-nos desenvolvidos. A ocorrência de IBD na Europa é de aproximadamente390 casos para 100.000 pessoas. Extrapolação destes números para a po-pulação européia de aproximadamente 580 milhões, dá um número estima-do de 2,2 milhões de pessoas afetadas pela IBD (DIE) (Loftus EV1 Jr., Gas-troenterology 2004,126,11504-1517). Colite ulcerosa e doença de Crohn sãodiagnosticadas mais freqüentemente em adolescentes mais velhos e adultosjovens, mas podem ocorrer em qualquer idade.
Colite ulcerosa é uma doença da membrana mucosa que con-vencionalmente afeta o reto e então extende-se na direção de áreas adja-centes, de modo que todo ou partes do cólon é afetado. A distribuição é con-tínua, sem restarem áreas de membrana mucosa não afetadas. Os princi-pais sintomas de colite ulcerosa são: diarréia violenta, hemorragia retal, eva-cuação de muco e dor abdominal como câimbras. A severidade destes sin-tomas está correlacionada com a extensão da doença.
Doença de Crohn pode afetar qualquer região do trato gastroin-testinal da boca até o ânus, mas mais freqüentemente refere-se ao intestinodelgado e/ou cólon. A inflamação é transmural e segmentai, áreas normaisexistindo entre as áreas do intestino doente. Conseqüências da inflamaçãoincluem fistulação em outras alças do intestino, a bexiga urinária, a vagi naou a pele perianal, abscessos abdominais ou perianais e estreitamento dointestino. A posição e o progresso da doença influencia manifestações clíni-cas. Os sintomas mais freqüentes são: diarréia, dor abdominal como câim-bras, febre, anorexia e perda de peso.
Manifestações extra-intestinais de colite ulcerosa e doença deCrohn podem referir-se a sistemas de órgãos múltiplos, tais como olhos, pe-le e juntas, e igualmente órgãos gastrointestinais, incluindo fígado e vesícula.
Tratamento compreende a administração de agentes antiinfla-matórios e sob determinadas circunstâncias antibióticos, e uma mudança dadieta. Uma operação pode ocasionalmente ser necessária. Psicoterapia éalém disso freqüentemente realizada, por um lado, para o controle do es-tresse, que é também um fator disparador e, por outro lado, tratamento dadepressão, que freqüentemente aparece como uma conseqüência dos sin-tomas crônicos sempre recorrentes (vide por exemplo Pschyrembel, Klinis-ches Wórterbuch, 256§ edição, de Gruyter, p.302/33, p.443;http://familydoctor.org ou http://www.mayoclinic.com ).
Deficiência de ferro freqüentemente ocorre como uma complica-ção em pacientes com doença inflamatória intestinal crônica. Hemorragiaintestinal crônica pode levar a mais perda de ferro do que ingestão atravésde comida. As preparações orais de ferro convencionais, em geral sais deferro (II), freqüentemente causam efeitos colaterais gastrointestinais severos,que levam a uma pobre adesão do paciente. Terapia oral de ferro pode in-tensificar as lesões do tecido intestinal por catálise da formação de espéciesreativas de oxigênio. Visto que o ferro livre é um potente catalisador da for-mação das espécies reativas de oxigênio, terapia oral de ferro (II) pode atéser prejudicial para pacientes com doença inflamatória intestinal crônica.Preparações orais de ferro (II) são fracamente absorvidas e levam às eleva-das concentrações de ferro fecal, e um teor significante de ferro fecal ficadisponível para a atividade catalítica. Se o ferro entrar em contato com amucosa intestinal inflamada, pode-se aumentar a produção das espéciesreativas de oxigênio e como resultado intensificar o dano ao tecido. É, pois,particularmente importante para pacientes com doença inflamatória intestinalcrônica ter preparações de ferro toleradas prontamente disponíveis.
Complexo de ferro (III) - polimaltose contém ferro em uma formanão iônica, que é menos tóxica. Menos efeitos secundários ocorrem na ad-ministração de compostos deste tipo, e a aderência do paciente é melhoradacomparada com sulfato de ferro (II) (Jacobs, P., Wood, L., Bird, AR., Hema-tol. 2000, 5:77-83). No entanto, não existe qualquer experiência ou relatossobre o uso do complexo de ferro (III) - polimaltose em pacientes com doen-ça inflamatória intestinal crônica.
Os inventores tiveram, portanto, o objetivo de descobrir compos-tos de ferro prontamente tolerados que são adequados para tratamento decondições de deficiência de ferro em pacientes com doença inflamatória in-testinal crônica.
Eles foram capazes de demonstrar em um estudo que compos-tos de complexos de ferro (III) com carboidratos, em particular com polimal-tose (maltodextrina), são tolerados em particular e têm uma alta aderência.Neste estudo, foi surpreendente que sob tratamento com os complexos deferro (III) não ocorreu estresse oxidativo, em contraste ao tratamento comsulfato de ferro (II), sob qual foi observado um significante aumento de ma-londialdeído (MDA) no plasma, um marcador de peroxidação lipídica.
Estresse oxidativo, em particular peroxidação lipídica, é associa-da com um aumento do risco de sofrer um infarto cardíaco, câncer ou atero-esclerose. Modificação oxidativa da lipoproteína de baixa densidade (LDL) éresponsável pela aterogênese (vide referências mostradas em Tuomainen etal., Nutrition Research, vol. 19, ns , pp. 1121-1132, 1999).
Compostos de complexo de ferro (III) - polimaltose realmentelevam a somente um aumento baixo no nível de ferritina, mas são usadosmais eficientemente para síntese de hemoglobina (T. -P. Tuomainen et al.,loc. cait., p. 1127). Os inventores proveram a presente invenção com basenestes resultados.
A presente invenção, portanto, provê o uso de compostos decomplexo de ferro (III) com carboidratos ou derivados dos mesmos para apreparação de um medicamento para tratamento de condições de deficiên-cia de ferro em pacientes com doença inflamatória intestinal crônica.
De acordo com a invenção, condição de deficiência de ferro éentendida como um estado em que hemoglobina, ferro e níveis de ferritinano plasma estão reduzidos e transferrina é aumentada, que leva a uma re-dução de saturação de transferrina.
O estado a ser tratado de acordo com a invenção inclui anemiapor deficiência de ferro e deficiência de ferro sem anemia. A classificaçãopode ser feita, por exemplo, pelos valores de hemoglobina e valores de satu-ração de transferrina (%). Valores de referência para hemoglobina, determi-nados por citometria de fluxo ou método de cianohemoglobina fotométrica, evalores de referência para ferro, ferritina e transferrina são listados, por e-xemplo, em referência ao banco de dados do Institut für Laboratoriumsmedi-zin und Pathobiochemie (http://www.charite.de/ilp/routine/parameter.html) eem Thomas, L., Labor und Diagnose, TH Book Verlagsgesellschaft, Frank-furt/Main 1998. Saturação de transferrina é como uma regra > 16% em paci-entes sem deficiência de ferro. Os valores normais são dados na Tabela Illque segue abaixo.
De acordo com M. Wick, W. Pinggera, P. Lehmann, Eisenstoff-wechsel - Díagnostik und Therapien der Anãmien, 4e exp. Ed., Springer Ver-Iag Vienna 1998, todas as formas de deficiência de ferro podem ser detecta-das por estudos químicos clínicos. Neste contexto, uma concentração redu-zida de ferritina é em geral acompanhada de um aumento de transferrina emcompensação e uma saturação de transferrina menor.
Doença inflamatória intestinal crônica (IBD) é entendida comosignificando uma inflamação crônica do trato digestivo, em particular doençade Crohn e colite ulcerosa.
Compostos de complexo de ferro (III) com carboidratos que po-dem ser usados de acordo com a invenção preferivelmente incluem os emque carboidratos são selecionados de um grupo consistindo em dextranos ederivados dos mesmos, dextrinas e derivados das mesmas, bem como pulu-lano, oligômeros e/ou derivados dos mesmos. Os derivados mencionadosincluem, em particular, os derivados hidrogenados. Compostos de complexode ferro (III) com dextrinas ou produtos de oxidação deste são particularmen-te preferidos. Exemplos da preparação de compostos de complexo de ferro(III) de acordo com a invenção podem ser encontrados, por exemplo, nosrelatórios de patente acima mencionados DE 14679800, WO 04037865 A1,US 3076798, WO 03/087164 e WO 02/46241, cujo conteúdo da descrição,em particular com relação aos processos de preparação, estão inclusos aquiem seus escopo completo. O termo "dextrinas", que são preferencialmenteusados de acordo com a invenção, é um nome coletivo de vários polímerosinferiores e superiores de unidades de D-glicose que são formados por hi-drólise-incompleta de amido. Dextrinas podem além disso ser preparadaspor polimerização de açúcares (por exemplo WO 02083739 A2, US20030044513 A1, US 3766165). Dextrinas incluem maltodextrinas e polimal-toses, que são preparadas por clivagem enzimática de, por exemplo, amidode milho ou amido de batata com alfa-amilase e que são caracterizadas porum grau de hidrólise, expressadas pelo valor de DE (dextrose equivalente).De acordo com a invenção, polimaltose pode também ser obtida por hidróli-se ácida de amidos, em particular dextrinas. A preparação de compostos decomplexo de ferro (III) que podem ser usados de acordo com a invenção éem geral efetuada pela reação de sais de ferro (II) ou - (III), em particularcloreto de ferro (III), com as dextrinas, em particular polimaltose, ou produtosde oxidação das dextrinas em solução alcalina aquosa (pH >7) e subseqüen-te trabalho. A preparação é também realizada em um ácido na faixa de pHbaixo. No entanto, valores de pH alcalinos de, por exemplo, > 10 são prefe-ridos.
O pH é preferivelmente aumentado lentamente ou gradualmente,e isso pode então ser efetuado, por exemplo, primeiro adicionando uma ba-se fraca, por exemplo, até pH de cerca de 3; outra neutralização pode serefetuada com uma base forte. Possíveis bases fracas são, por exemplo, car-bonatos ou bicarbonatos de metal alcalino ou de metais alcalinos terrosos,tais como carbonato ou bicarbonato de sódio e potássio, ou amônia. Basesfortes são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino ou de metais alcalinosterrosos, tais como hidróxido de sódio, potássio, cálcio ou magnésio.
A reação pode ser promovida por aquecimento. Por exemplo,temperaturas na ordem de 15QC até a temperatura de ebulição podem serusadas. É preferível aumentar a temperatura gradualmente. Deste modo, porexemplo, a mistura pode ser primeiro aquecida a cerca de 15 a 70-C e atemperatura pode ser gradualmente aumentada até o ponto de ebulição.
Os tempos de reação são, por exemplo, na ordem de 15 minutosa várias horas, por exemplo 20 minutos à 4 horas, por exemplo, 25 minutosa 70 minutos, por exemplo 30 a 60 minutos.
Quando a reação ocorreu, a solução obtida pode ser resfriada,-por exemplo, para a temperatura ambiente e opcionalmente diluída e opcio-nalmente filtrada. Após o resfriamento, o pH pode ser ajustado para um pon-to neutro ou ligeiramente abaixo disto, por exemplo, para valores de 5 à 7,por adição de ácido ou base. Bases que podem ser usadas são, por exem-plo, aquelas mencionadas acima para a reação. Ácidos incluem, por exem-plo, ácido clorídrico e ácido sulfúrico. As soluções obtidas são purificadas epodem ser usadas diretamente para a preparação de medicamentos, Noentanto, é também possível isolar os complexos de ferro (III) da solução, porexemplo, por precipitação com um álcool, tal como um alcanol, por exemplo,etanol. O isolamento pode também ser efetuado por secagem por pulveriza-ção. A purificação pode ser efetuada em uma maneira convencional, em par-ticular para a remoção de sais. Esta pode ser efetuada, por exemplo, porosmose reversa, isto seria possível para tal osmose reversa ser efetuada,por exemplo, antes da secagem por pulverização ou antes do uso direto nosmedicamentos.
Os complexos de ferro (III) obtidos têm, por exemplo, um teor deferro de 10 à 40% peso/peso, em particular 20 à 35 % peso/peso. Eles sãoem geral facilmente solúveis em água. Soluções aquosas neutras com umteor de ferro de, por exemplo, 1% peso/peso à 20% peso/volume podem serpreparadas a partir dos mesmos. Estas soluções podem ser esterilizadas pormeio de aquecimento.Referência pode ser feita a US 3076798 em relação a prepara-ção dos compostos de complexo de ferro (III) - polimaltose.
Em uma modalidade preferida da invenção, um composto decomplexo de hidróxido de ferro (III) - polimaltose é usado. Esse composto decomplexo de ferro (III) - polimaltose preferivelmente tem um peso molecularna faixa de 20.000 à 500.000, e em uma modalidade preferida de 30.000 à80.000 Dálton (determinado por meios de cromatografia de permeação degel, por exemplo, como descrito por Geisser et al. In Arzneim. Forsch/ DrugRes. 42 (11), 12.1439-1452 (1992), parágrafo 2.2.5.). Um composto de com-plexo de hidróxido de ferro (III) - polimaltose particularmente preferido é oMaltofer® obtenível comercialmente de Vifor AG, Suíça. Em uma outra mo-dalidade preferida, um composto de complexo de ferro (III) com um produtode oxidação de uma ou mais maltodextrinas é usado. Este é obtenível, porexemplo, de uma solução aquosa de sal de ferro (III) e uma solução aquosado produto da oxidação de uma ou mais maltodextrinas com uma solução dehipoclorito aquosa a um pH na faixa alcalina, em que se uma maltodextrinafor empregada, o equivalente dextrose do mesmo é de 5 a 37 e se uma mis-tura de várias maltodextrinas for empregada, o equivalente dextrose da mis-tura é de 5 a 37 e o equivalente dextrose das maltodextrinas individuais en-volvidas na mistura é de 2 à 40. O peso molecular médio ponderai Mw doscomplexos obtidos desta forma é, por exemplo, 30 kDa para 500 kDa, prefe-rivelmente 80 à 350 kDa, particularmente preferido até 300 kDa (determina-do por meios de cromatografia de permeação de gel, por exemplo comodescrito por Geisser et al. In Arzneim. Forsch/ Drug Res. 42 (11), 12.1439-1452 (1992), parágrafo 2.2.5.). Referência pode ser feita, por exemplo, à WO2004037865 A1 em relação a este, cujo conteúdo da descrição deve ser in-cluído em seu escopo completo no presente pedido.
Referência pode ser feita à WO 03/087164 em relação com apreparação dos compostos de complexo de ferro com dextrinas hidrogena-das.
Referência pode ser feita à WO 02/46241 em relação à prepara-ção dos composto de complexos de ferro (III) - pululano.Os compostos de complexo de hidróxido de ferro (III) usados deacordo com a invenção são preferivelmente administrados oralmente. Emprincípio, no entanto, eles também podem ser administrados parenteralmen-te, tal como intravenosamente, e também intramuscularmente. A dose oraldiária é, por exemplo, entre 10 a 500 mg ferro/dia de uso. A dose pode sertomada pelo paciente sem problemas durante um período de muitos mesesaté a condição do ferro ter melhorado, que é refletida pelos índices de he-moglobina, a saturação da transferrina e o índice da ferritina. A administra-ção oral está preferivelmente na forma de comprimido, cápsula, solução a-quosa ou emulsão, grânulos, cápsula, gel ou como um sachê. O uso dassoluções ou emulsões é particularmente preferido para crianças, na formade xaropes ou sucosr gotas, etc.-Para isso os compostos de-eomplexo dehidróxido de ferro (III) dextrina podem ser levados a uma forma de adminis-tração adequada com veículo farmacêutico convencional ou substâncias au-xiliares. Os aglutinantes convencionais ou lubrificantes, diluentes, agentesdesintegrantes, etc. podem ser usados para isto.
O uso de acordo com a invenção pode ser efetuado em crian-ças, adolescentes e adultos sofrendo de doenças inflamatórias intestinaiscrônicas, preferivelmente em adultos.
O uso de acordo com a invenção prossegue em particular pormeio de melhora nos índices de ferro, hemoglobina, ferritina e transferrina,segundo o qual os índices de atividade da doença clínica da condição dointestino, dor abdominal e náusea não são prejudicados pelo tratamento deacordo com a invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
Figura 1 é um diagrama que mostra os níveis de MDA do plasmamedidos nos exemplos antes e depois do tratamento com sulfato de ferro (II)ou complexo de ferro (III) - polimaltose. O efeito do sulfato de ferro (II) ecomplexo de ferro (III) - polimaltose no nível de plasma de malondialdeídoem (MDA) pacientes com doença inflamatória intestinal crônica é mostrado.Os resultados são expressos como os valores de P ± SEM médios são da-dos para comparações em pares.A invenção é explicada e demonstrada em seu modo de açãopelo exemplo a seguir:
EXEMPLO
PACIENTES
41 pacientes com doença inflamatória intestinal crônica (coliteulcerosa ou doença de Crohn em um estado ativo ou imóvel) e deficiência deferro (definida pelo volume corpuscular médio (MCV) <80 fl ou s-ferritina <15 μg/l ou receptor de transferrina s-solúvel > 1,54 mg/l) foram divididos emdois grupos de acordo com o princípio de escolha aleatória. Pacientes quereceberam uma terapia de ferro ou transfusões de sangue durante 6 sema-nas antes do estudo ser conduzido, um tratamento de azatioprina iniciado- em menos de dois meses antes do início-do estudo ou um tratamento cominfliximab, estavam sofrendo de cobalamina ou deficiência de ácido fólico,câncer ou doenças do rim ou pacientes grávidas foram excluídos. Análise dosangue, urina e fezes e uma avaliação clínica da doença foram realizadas nodia 1 e 15.
MEDICAÇÃO
O tratamento foi efetuado no grupo 1 com sulfato de ferro (II)(Nycoplus Iron-Retard Nycomed Pharma AS, Norway) com um comprimi-do (100 mg) (correspondendo à 100 mg de Fe 2+) de manhã e um comprimi-do (100 mg) à tarde entre as refeições por 14 dias, e no grupo 2 com com-plexo de ferro (III) - polimaltose (Maltofer Filmtabletten Vifor InternationalAG, Suíça) com dois comprimidos (200 mg no total) (correspondendo a 200mg de Fe (III)) uma vez por dia de manhã durante uma refeição por 14 dias.Os comprimidos foram tomados de acordo com as recomendações do fabri-cante. Aderência do paciente foi definida como o consumo dos tabletes ofe-recidos, 80% sendo considerada como satisfatória.
ESTUDOS DE LABORATÓRIO
Amostras de sangue foram coletadas, após jejum durante a noi-te, na manhã do dia 1 e do dia 15.
O malondialdeído no plasma (MDA), aminotiafenóis no plasma,Vitaminas A, E e C e beta-catoreno no plasma foram determinados por cro-matografia de líquido de desempenho elevad (HPLC), como descrito na lite-ratura (Svardal, AM., Manssor1 MA., Ueland, PM., Anal. Biochem. 1990;184:338-346; Vaagenes, H., Muna, ZA., Madsen, L., Berge, RK., Lipids1998;33:1131-1137).
Análises de laboratório de rotina incluem determinação da he-moglobina no sangue, a contagem de reticulócitos no sangue, determinaçãodo volume corpuscular médio (MCV), média de hemoglobina corpuscular(MCH) e concentração média de hemoglobina corpuscular (MCHC), conta-gem de eritrócitos no sangue, contagem de leucócitos no sangue e conta-gem de plaquetas no sangue, determinação da hemoglobina de reticulócitos(CHr), contagem de células vermelhas hipocrômicas (HYPO), determinaçãode ferritina no soro e ferro no soro, determinação da capacidade de ligaçãode ferro do total no soro, receptor de transferrina solúvel no soro e a proteínac-reativa no soro (S-CRP), medição da taxa de sedimentação de eritrócitosno sangue (B-ESR) e determinação da proteína no soro e albumina no soro.
Amostras de urina foram coletadas na manhã do dia 1 e dia 15 eanalisadas para creatinina. Butil-hidróxi-tolueno (BHT) foi adicionado a 2 mlde urina para uma concentração final de 20mM. As amostras foram entãoarmazenadas a -80SC até serem analisadas para 8-isoprostaglandina F2a (8-ISO-PGF20)- A análise foi efetuada por cromatografia de gás/espectrometriade massa de acordo com o método de Nourooz-Zadeh et al. (Nourooz-Zadeh J., Gopaul NK., Barrow S., Mallet Al., Anggard EE.,J. Chromatogr. B.Biomed. Appl. 1995; 667:199-208), mas foi modificada com relação à matrizde urina por omissão da etapa de hidrólise inicial e utilização do protocolo defase estacionária de Lee et al. (Lee CY., Jenner AM., Halliwell B., Biochem.Biophys. Res. Comun. 2004; 320:696-702).
ATIVIDADE DA DOENÇA CLÍNICA
O estado da doença clínica foi registrado antes (dia 1) e depois(dia 15) da terapia com ferro. A atividade da doença clínica foi avaliada nopaciente com doença de Crohn com o "Harvey-Bradshaw Simple Index ofChron's Disease Activity" (Harvey, RF., Bradshaw, JM., Lancet, 1980;1:514). O índice Harvey-Bradshaw simples é baseado em cinco parâmetros:bem-estar geral, dor abdominal, freqüência de evacuação, massa abdominale complicações extraintestinais. A pontuação máxima é 25 e pontuações > 5indicam doença de Crohn ativa.
Em pacientes com colite ulcerosa, o "Simple Clinicai Colitis Acti-vity Index" foi registrado (Walmsley, RS., Ayres, RC., Pounder, RE., Allan,RN., Gut 1998; 29-32). O índice de atividade de colite clínica simples é ba-seado em 6 parâmetros: bem-estar geral, freqüência de evacuação duranteo dia e durante a noite, urgência de defecação, sangue nas fezes e compli-cações extraintestinais. A pontuação máxima é 20 e valores > 4 indicam coli-te ulcerosa ativa.
O índice de Harvey-Bradshaw simples, e o índice de atividadede colite clínica simples são os mesmos em relação a estrutura e a signifi-cância clínica de uma determinada alteração na pontuação. A fim de permitirque os resultados dos pacientes com doença de Crohn e colite ulcerosa se-jam considerados juntos, as pontuações de atividade foram calculadas comouma pontuação real dividida pela pontuação máxima.
Todos os pacientes completaram o cartão diário do índice deatividade de doença de Crohn particular (CDAI) (Best, WR., Becktel, JM.,Singleton, JW., Kem, F. Jr., Gastroenterology 1976; 70:439-444) na semanaantes do início da terapia de ferro e durante duas semanas da terapia deferro. O cartão diário do CDAI incluem registros diários do bem-estar geral,dor abdominal e número de fezes líquidas ou muito suaves. O total de seteregistros diários resultou em uma pontuação para cada sintoma. Quantomaior a pontuação, mais o paciente está adversamente afetado. O medica-mento foi administrado durante o estudo por 14 dias e a média por duas se-manas é, portanto, utilizada para a análise. Os pacientes também documen-taram a ocorrência de náuseas antes e durante a terapia com ferro.
Pacientes que interromperam o tratamento com o medicamentodevido uma deterioração nos sintomas foram incluídos em uma análise daatividade da doença clínica e a pontuação dos sintomas. Suas pontuaçõesde atividade da doença foram aumentadas em dois pontos, e as pontuaçõesdos sintomas foram aumentadas em um ponto por dia.OBJETIVO E RESULTADOS
O objetivo primário do estudo foi uma comparação da ação dosulfato de ferro (II) oral e o complexo de ferro (III) - polimaltose oral sobre osmarcadores para o dano oxidativo ao tecido. Os resultados primários foram oMDA no plasma e iso-PGF2a na urina. O segundo objetivo foi a comparaçãoda ação de duas formulações de ferro sobre a atividade da doença clínica esintomas específicos. O tempo de tratamento foi muito curto para um estudoda eficácia clínica sobre a eliminação da deficiência de ferro.
ANÁLISES ESTATÍSTICAS
As diferenças dentro e entre os grupos foram avaliadas utilizan-do o teste de Student t em pares ou não em pares, e a média das diferençase-95% do intervalo de confiança são dadas. Os valores foram analisadosutilizando o teste de Wilcoxon para diferenças de pares, e a mediana e faixasão determinados. A comparação de relações foi avaliada com o teste deFisher Exact. Valores de ρ de menos de 0,05 são considerados como sendoestatisticamente significantes. Os dados foram analisados utilizando umGraphPad Prism 4 para pacote de software de estatísticas do Windows(GraphPad Software, Inc., San Diego, USA).
RESULTADOS
41 pacientes (tabela 1) foram divididos de acordo com o princí-pio de escolha aleatória para o tratamento quer com sulfato de ferro (II)(n=21) ou com complexo de ferro (III) - polimaltose (n=20). 37 pacientescompletaram o estudo de acordo com o protocolo. Nestes pacientes, conta-gem dos comprimidos resultou em uma aderência comparável aos pacientestratados com sulfato de ferro (II) (100% (82-100)) e com complexo de ferro(III) - polimaltose (100% (86-100)).Três pacientes (1 com doença de Crohn, 2com colite ulcerosa) interromperam a ingestão do sulfato de ferro (II) após 1,4 e 5 dias respectivamente, e um paciente (com doença de Crohn) interrom-peu o tratamento com complexo de ferro (III) - polimaltose após 1 dia. Todoseles sofreram de movimentos intoleráveis do intestino, dores abdominais enáusea. Estes pacientes foram excluídos da análise dos índices de laborató-rio, mas foram incluídos na análise da atividade da doença clínica e pontua-ções de sintomas.
MARCADORES DE ESTRESSE OXIDATIVO
O tratamento com sulfato de ferro (II) claramente aumentou osvalores de MDA no plasma de 95 nmol/l (Cl 18 para 171; p=0,018) (Figura 1)e aumentou os valores de iso-PGF2a na urina por 194 pg/mg creatinina (Cl58 para 447; p=0,12). Tratamento com complexo de ferro (III) - polimaltosenão mudou significantemente o MDA no plasma (p=0,16) (Figura 1) ou iso-PGF2a na urina (p=0,56) (Tabela II). As vitaminas A1 C e E1 beta-caroteno,glutationa, cisteína, cisteinil-glicina e homocisteína no plasma foram inaltera-das após ambos tratamentos (Tabela II). Na comparação do tratamento comsulfato de ferro (II) e complexo de ferro (III) - polimaltose, as mudanças (an-tes-depois) no MDA no plasma (p=0,08) e iso-PGF2a na urina não diferemsignificantemente. No entanto, os valores médios de MDA no plasma dosdois grupos foram significantemente diferentes após tratamento particular(p=o,007), maiores índices de MDA ocorrendo no grupo do sulfato de ferro(II) (Tabela II). Nenhum dos parâmetros no plasma e na urina estavam corre-lacionados com o índice de atividade clínica.
ATIVIDADE DE DOENÇA CLÍNICA E SINTOMAS
As pontuações da atividade de doença clínica são dadas na Ta-bela III. Nem o tratamento com sulfato de ferro (II) (p=0,45) nem o tratamen-to com complexo de ferro (III) - polimaltose (p=0,80) alterou substancialmen-te os índices de atividade da doença clínica, e as mudanças não diferiramentre os tratamentos (p=0,81), o número de defecações aumentando duran-te o tratamento com sulfato de ferro (II) (de 19 (7-106) para 24 (7-55);p=0,0087), enquanto o complexo de ferro (III) - polimaltose não alterou onúmero total de evacuações por semana (de 17 (7-46) para 17 (6-66)p=0,25). Nem sulfato de ferro (II) nem complexo de ferro (III) - polimaltosetiveram uma influência no bem-estar geral ou nas pontuações de dor abdo-minal (dados não oferecidos). Aumento de náusea foi relatado por 9/21 paci-entes com sulfato de ferro (II) e por 7/20 pacientes com complexo de ferro(III) - polimaltose (p=0,75).
ANÁLISES DE LABORATÓRIO DE ROTINAAs análises de laboratório de rotina são mostradas na Tabela III.
Nem sulfato de ferro (II) nem complexo de ferro (III) - polimaltose aumentoua hemoglobina do sangue. Apenas sulfato de ferro (II) teve uma influênciasignificante sobre os marcadores bioquímicos da deficiência de ferro, comum aumento na hemoglobina de reticulócitos (1,9 pg com Cl 0,01 a 3,8;p=0,049), s-ferritina (12μς/Ι com Cl 6 a 17; p=0,0003) e contagem de reticu-lócitos no sangue (0,016x1012/l com Cl -0,004 a 0,036; p=0,10, e uma dimi-nuição nas células vermelhas hipocrômicas (-2,5% com Cl -4,6 a -0,3;p=0,026), o receptor de transferrina solúvel no soro (-0,21 mg/l com Cl -0,31a -0,11; p=0,0005) e a capacidade de ligação do ferro total no soro (-7pmol/l com Cl -10 a -4; p<0,0001). Complexo de ferro (III) - polimaltose au-mentou somente a contagem de reticulócitos no sangue (0,016x1012/l comCl 0,001 a 0,030; p=0,034).
É evidente a partir dos resultados do estudo que uma boa tole-rabilidade da terapia de ferro com complexo de ferro (III) - polimaltose é obti-da em pacientes com doença inflamatória intestinal crônica, em particular afreqüência de evacuação foi reduzida comparada com sulfato de ferro (II) emenos pacientes interrompendo o estudo devido às queixas sobre o intesti-no. Além disso, o estresse oxidativo é significantemente menor com a tera-pia de acordo com a invenção do que com sulfato de ferro (II).
TABELA I - CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE. MEDIANA (FAIXA) PARAIDADE. NÚMERO E OUTROS PARÂMETROS
<table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>
*Local de doença para doença de Crohn como definido pelaclassificação Vienna para doença de Crohn
CU: colite ulcerosa
TABELA Il - MARCADORES DE ESTRESSE OXIDATIVO. MÉDIA (SEM)
<table>table see original document page 18</column></row><table>P-cisteinil-glicina 16,7(1,1) 16,6(1,2) 18,7(0,9)(μηηοΙ/1)
P-homocisteína 4,87 (0,59) 4,58 (0,47) 6,53 (1,16)(μτηοΙ/1)____
* Significativamente diferente do nível antes do tratamento (p <0,05). Dados de 4 pacientes que interromperam o tratamento não estão con-tidos na tabela.
P: plasma, U: urina
TABELA Ill - ANÁLISES DE LABORATÓRIO DE ROTINA. MÉDIA (SEM)
Parâmetro Normal Sulfato de ferro (II) Complexo de ferro (III) - polimaltose Antes Depois Antes DepoisB-hemoglobina f 11,6 - 13,1(0,4) 13,3 (0,3) 12,5(0,3) 12,5(0,3)(g/dl) 16,Om 13,2- 16,6 B-hematocrit (%) f 36-46m 37-49 41 (1) 42 (1)* 39(1) 40(1)MCV (fl) 80-102 86 (1,6) 87(1,3)* 84(1,8) 85 (1,6)MCH (pg) 27-35 27 (0,8) 28(0,8)*# 27 (0,7) 27 (0,7)MCHC (g/dl) 31,0- 31,8 32,0 (0,3) 31,6 31,2 36,0 (0,4) (0,3) (0,3)Hemoglobina Re- >28 29,3(0,8) 31,1(0,7)* 29,1(0,8) 29,5(0,7)ticulócitos (CHr) (P9) Células vermelhas <5 10,4(3,6) 8,8(3,2)* 10,3(3,0) 10,6(2,8),hipocrômicas Contagem B- f 3,7- 4,8 (0,1) 4,8 (0,1) 4,7 (0,1) 4,7 (0,1)eritrócitos 5,5m 4,0 - (1012)/1) 5,8
18,5(1,1)6,04(0,94)<table>table see original document page 20</column></row><table>
* Significativamente diferente do nível antes do tratamento (p < 0,05).
N9 de mudança significativamente diferente comparada comcomplexo de ferro (III) - polimaltose (p < 0,05). Dados de 4 pacientes queinterromperam o tratamento não estão contidos na tabela,
f: mulheres
m: homens
b: sangue
s: soro
Claims (9)
1. Uso de compostos de complexo de ferro (III) com carboidratospara a preparação de um medicamento para tratamento oral de estados dedeficiência de ferro em pacientes com doença inflamatória intestinal crônica.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que os carboidratossão selecionados dentre o grupo consistindo em dextranos e dextranos hi-drogenados, dextrinas e dextrinas hidrogenadas ou oxidadas, assim comopululano, oligômeros do mesmo, e pululano hidrogenado.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os carboi-dratos são selecionados dentre dextrinas oxidadas ou hidrogenadas.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o compos-to de complexo de ferro (III) é um composto de complexo de ferro (III) - poli-maltose.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que o composto decomplexo de ferro (III) - polimaltose tem um peso molecular na faixa de-20.000 a 500.000 Dáltons.
6. Uso de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que ocomposto de complexo de ferro (III) é um composto de complexo de ferro(III) com um produto de oxidação de uma ou mais maltodextrinas.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que o composto decomplexo de ferro (III) é um complexo de ferro - carboidrato solúvel em águaobtenível de uma solução de sal de ferro (III) aquosa e uma solução aquosado produto da oxidação de uma ou mais maltodextrinas com uma solução dehipoclorito aquosa a um pH na faixa alcalina, e em que se uma maltodextrinafor empregada, o equivalente de dextrose da mesma é de 5 a 37 e se umamistura de várias maltodextrinas for empregada, o equivalente de dextroseda mistura é de 5 a 37 e o equivalente de dextrose das maltodextrinas indi-viduais envolvidas na mistura é de 2 a 40.
8. Uso de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que omedicamento está presente na forma de um comprimido, uma solução a-quosa ou emulsão, como grânulos, uma cápsula, um gel ou como um sachê.
9. Uso de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em que adoença inflamatória intestinal crônica é doença de Crohn e/ou colite ulcero-sa.
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