CN114028423B - 修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用 - Google Patents

修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用，所述修饰的纳米氧化铁为γ‑Fe2O3纳米粒子、正电修饰的γ‑Fe2O3纳米粒子、负电修饰的γ‑Fe2O3纳米粒子或多聚物修饰的γ‑Fe2O3纳米粒子。本发明通过对纳米氧化铁进行不同修饰，使得氧化铁纳米颗粒表面带有不同的电荷及电位差，达到吸附肠道中不同炎性蛋白的目的，进而将吸附了炎性蛋白的纳米氧化铁排出体外，实现改善或缓解肠道疾病的目的。实验结果表明，本发明中不同修饰的纳米氧化铁可以显著改善由葡聚糖硫酸钠诱导的炎性肠病小鼠模型中的体重降低、疾病指数升高、结肠出血、结肠变短、结肠黏膜增生和结肠炎症反应，从而治疗炎性肠病。

Description

修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中 的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用。
背景技术
炎症性肠病(IBD)是由溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)组成的一种慢性、复发性、缓解性小肠和结肠炎症。它以周期性腹痛、呕吐、发热、血便、腹泻和体重减轻为特征，可影响生活质量并增加结直肠癌的风险。虽然IBD的病因还不完全清楚，但最近的研究表明，IBD可能受环境、遗传和免疫因素的影响。抗炎细胞因子的合成和释放障碍，包括白细胞介素(IL)-4、IL-10和IL-11或转化生长因子(TGF)-β，炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、IL-1β、IL-6和IL-12，活性氧(ROS)的极端产生导致组织损伤，可能在肠道炎症中起关键作用。此外，不平衡的微生物群(菌群失调)也导致了IBD的免疫功能障碍及炎症作用。
目前，IBD病在西方世界的发病率高达总人口的0.5％，中国IBD的发病率为每10万人中有3.3例，预测2025年患病人数将达到150万。IBD病是一种慢性疾病，死亡率相对较低，但反复发作，无法治愈，发病人群为20-45岁青壮年。由于其临床表现为间歇性、反复发作造成的肠粘膜损伤，没有永久的根治方法，目前大多采用药物来诱导和维持临床缓解，促进肠粘膜的愈合。传统的药物治疗包括5-氨基水杨酸盐、巯基嘌呤和皮质类固醇。近年来，随着配方和给药计划方面的新进展，钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素和他克莫司，不仅提高了疗效、安全性，也提高了患者用药的依从性。而生物制剂(如英夫利昔单抗、阿达利马单抗、哥利莫单抗和维多珠单抗)的可用性，UC患者对传统药物难以耐受的治疗模式已经改变。但是传统药物的剂型有限，包括片剂、胶囊剂和溶液。由于全身作用，长期用药会导致患者不良反应增加，如过敏反应、腹泻、恶心、淋巴细胞减少、胰腺炎等。
因此，需要一种安全、高效、无副作用的缓解、或治疗炎性肠病的药物和疗法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用，本发明中修饰的纳米氧化铁能够有效地预防、缓解和/或治愈炎性肠病，并且易施用、副作用小、治疗成本低。
本发明提供修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用，所述修饰的纳米氧化铁为γ-Fe2O3纳米粒子、正电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子、负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子和多聚物修饰的γ-Fe2O3纳米粒子中的一种或几种。
优选的，所述正电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子为(3-氨丙基)三乙氧基硅烷修饰的γ-Fe2O3纳米粒子；
所述负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子为内消旋-2,3-二巯基丁二酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子；
所述多聚物修饰的γ-Fe2O3纳米粒子为L-多聚赖氨酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子。
优选的，所述γ-Fe2O3纳米粒子按照以下步骤制备得到：
将Fe3+铁盐溶液与Fe2+铁盐溶液混合，加入沉淀剂，进行反应，反应完毕后进行磁性分离，得到沉淀产物；
将所述沉淀产物溶解于酸性溶液，在70～90℃下进行反应，反应完毕后进行离心分离，得到γ-Fe2O3纳米粒子。
优选的，所述正电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子按照以下步骤制备得到：
将γ-Fe2O3纳米粒子与(3-氨丙基)三乙氧基硅烷在有机溶剂中混合，在35～40℃、pH为3～4的条件下进行反应，得到(3-氨丙基)三乙氧基硅烷修饰的γ-Fe2O3纳米粒子。
优选的，所述负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子按照以下步骤制备得到：
将γ-Fe2O3纳米粒子内消旋-2,3-二巯基丁二酸在有机溶剂中混合，室温下反应，得到内消旋-2,3-二巯基丁二酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子。
优选的，所述多聚物修饰的γ-Fe2O3纳米粒子按照以下步骤制备得到：
将γ-Fe2O3纳米粒子与L-多聚赖氨酸在水中混合，在pH为2～3条件下反应，得到L-多聚赖氨酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子。
优选的，所述炎性肠病是由葡聚糖硫酸钠诱导的炎性肠病。
优选的，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
优选的，所述治疗炎性肠病的药物的剂型为溶液剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂或混悬剂。
本发明提供如上文所述的修饰的纳米氧化铁与任意有效成分联用在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用。
本发明提供了一种修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用，所述修饰的纳米氧化铁为γ-Fe2O3纳米粒子、正电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子、负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子或多聚物修饰的γ-Fe2O3纳米粒子。本发明通过对纳米氧化铁进行不同修饰，使得氧化铁纳米颗粒表面带有不同的电荷及电位差，达到吸附肠道中不同炎性蛋白的目的，进而将吸附了炎性蛋白的纳米氧化铁排出体外，从而实现改善或缓解肠道疾病的目的。实验结果表明，本发明中不同修饰的纳米氧化铁可以显著改善由DextranSulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的炎性肠病小鼠模型中的体重降低、疾病指数升高、结肠出血、结肠变短、结肠黏膜增生和结肠炎症反应，从而治疗炎性肠病。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中γ-Fe2O3纳米粒子的透射电镜图；
图2为本发明实施例1中APTS@γ-Fe2O3纳米粒子的透射电镜图；
图3为本发明实施例1中PLL@γ-Fe2O3纳米粒子的透射电镜图；
图4为本发明实施例1中DMSA@γ-Fe2O3纳米粒子的透射电镜图；
图5为四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)粒度大小分布图；
图6为四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)的电位图；
图7为四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)的红外光谱图；
图8为四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)对Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠体重变化的影响；
图9为四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)对Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠疾病指数(Disease activity index,DAI)的影响；
图10为6组小鼠灌胃3天后肠道取材照片；
图11为四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)对Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠引起的小鼠结肠缩短和结肠质量减轻的影响，
图12为四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)可以治疗由Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠黏膜增生(CMDI评分)的影响；
图13为四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)对Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠引起的小鼠炎性肠病的盲肠、结肠、直肠组织病理学检测；
图14为灌胃四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)治疗后肠道肥大细胞炎性蛋白的免疫组化检测。
具体实施方式
本发明提供了一种修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用，所述修饰的纳米氧化铁为γ-Fe2O3纳米粒子、正电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子、负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子和多聚物修饰的γ-Fe2O3纳米粒子中的一种或几种。
本发明中所述的修饰的纳米氧化铁为以下四种不同修饰：γ-Fe2O3纳米粒子、正电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子、负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子和多聚物修饰的γ-Fe2O3纳米粒子。
在本发明中，所述γ-Fe2O3纳米粒子的粒径优选为80～120nm，所述γ-Fe2O3纳米粒子的水溶性好、粒径均一、分布均匀、无毒性。
在本发明中，所述γ-Fe2O3纳米粒子优选按照以下步骤制备得到：
将Fe3+铁盐溶液与Fe2+铁盐溶液混合，加入沉淀剂，进行反应，反应完毕后进行磁性分离，得到沉淀产物；
将所述沉淀产物溶解于酸性溶液，在70～90℃下进行反应，反应完毕后进行离心分离，得到γ-Fe2O3纳米粒子。
本发明首先将二价铁盐和三价铁盐分别溶于水，得到二价铁盐溶液和三价铁盐溶液，然后将二价铁盐溶液与三价铁盐溶液混合，加入沉淀剂，在搅拌条件下进行反应，得到沉淀产物。
在本发明中，所述二价铁盐优选为氯化亚铁、硫酸亚铁、硝酸亚铁和磷酸亚铁中的一种或几种；所述三价铁盐优选为氯化铁、硫酸铁、硝酸铁和磷酸铁中的一种或几种。所述二价铁盐与三价铁盐的摩尔比优选为(1～1.5)：1，更优选为(1.1～1.4)：1，最优选为(1.2～1.3)：1。所述沉淀剂优选为氨水、氢氧化钠等碱性溶液；
在本发明中，所述搅拌的速率优选为300～600rpm，更优选为400～500rpm；所述反应的温度优选为室温，即20～30℃之间，所述反应的时间优选为20～50min，最优选为30～40min。
完成上述共沉淀反应之后，本发明对其进行磁性分离，具体为使用磁铁置于装置外壁，对沉淀物进行吸附，弃去上清液，然后加入有机溶剂并超声，弃去上清液，得到氧化铁纳米颗粒，
本发明将得到的氧化铁纳米颗粒溶解于酸性溶液，超声后将体系封闭，进行反应。
在本发明中，所述酸性溶液优选为硝酸溶液，本发明对于所述硝酸的用量没有特殊的限制，能够将所述氧化铁纳米粒子完全溶解即可，为准确控制硝酸用量，本发明优选先将所述氧化铁纳米颗粒加入水中，然后滴加硝酸，直至所述氧化铁纳米颗粒完全溶解。
在本发明中，将体系封闭之后的反应温度优选为70～90℃，更优选为80～85℃；所述反应的时间优选为0.5～2小时，更优选为1～1.5小时；所述反应优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速率优选为500～800rpm，更优选为600～700rpm。
反应完毕后，本发明对其进行离心，去除清液后得到γ-Fe2O3纳米粒子。
在本发明中，所述离心的转速优选为20000～25000rpm，更优选为21000～24000rpm，最优选为22000～23000rpm。
在本发明中，所述正电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子优选为(3-氨丙基)三乙氧基硅烷修饰的γ-Fe2O3纳米粒子，优选按照以下步骤制备得到：
将上文制备得到的γ-Fe2O3纳米粒子与(3-氨丙基)三乙氧基硅烷在乙醇中混合，在35～40℃、pH为3～4的条件下进行反应，得到(3-氨丙基)三乙氧基硅烷修饰的γ-Fe2O3纳米粒子(APTS@γ-Fe2O3纳米粒子)。
在本发明中，所述γ-Fe2O3纳米粒子与(3-氨丙基)三乙氧基硅烷的体积比优选为8：(1～5)，更优选为8：(2～4)，最优选为8:3。
在本发明中，所述反应的温度优选为35～40℃，更优选为36～38℃，最优选为37℃；所述反应的时间优选为3～8小时，更优选为4～7小时，最优选为5～6小时，所述反应优选在pH为3～4的环境下进行，本发明优选使用硝酸对所述反应体系的pH进行调节。
反应完毕后，本发明对反应体系进行离心分离，去除清液后得到APTS@γ-Fe2O3纳米粒子。
在本发明中，所述离心的转速优选为20000～25000rpm，更优选为21000～24000rpm，最优选为22000～23000rpm。
本发明优选先离心10～15min，吸出上层液体，然后再离心20～25min，去除清液得到APTS@γ-Fe2O3纳米粒子。
在本发明中，所述负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子为内消旋-2,3-二巯基丁二酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子，优选按照以下步骤制备得到：
将内消旋-2,3-二巯基丁二酸溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入将上文制备得到的γ-Fe2O3纳米粒子，室温下进行反应，反应完毕后离心分离，得到内消旋-2,3-二巯基丁二酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子(DMSA@γ-Fe2O3纳米粒子)。
在本发明中，所述γ-Fe2O3纳米粒子与内消旋-2,3-二巯基丁二酸的质量比优选为1：(3～10)，更优选为1：(5～8)，最优选为1：5。
在本发明中，所述反应的温度优选为室温，即20～30℃之间；所述反应的时间优选为0.5～2小时，更优选为1～1.5小时。
反应完毕后，本发明对反应体系进行离心分离，去除清液后得到DMSA@γ-Fe2O3纳米粒子。
在本发明中，所述离心的转速优选为20000～25000rpm，更优选为21000～24000rpm，最优选为22000～23000rpm。
本发明优选先离心10～15min，吸出上层液体，然后再离心20～25min，去除清液得到DMSA@γ-Fe2O3纳米粒子。
在本发明中，所述多聚物修饰的γ-Fe2O3纳米粒子为L-多聚赖氨酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子，优选按照以下步骤制备得到：
将L-多聚赖氨酸溶于水中，加入上文制备得到的γ-Fe2O3纳米粒子，在搅拌的条件下进行反应，得到L-多聚赖氨酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子(PLL@γ-Fe2O3纳米粒子)。
在本发明中，所述γ-Fe2O3纳米粒子与L-多聚赖氨酸的质量比优选为(10～30)：1，更优选为(15～25)：1，最优选为20:1。
在本发明中，所述反应的温度优选为室温，即20～30℃之间；所述反应的时间优选为0.5～2小时，更优选为1～1.5小时。
反应完毕后，本发明对反应体系进行离心分离，去除清液后得到PLL@γ-Fe2O3纳米粒子。
在本发明中，所述离心的转速优选为20000～25000rpm，更优选为21000～24000rpm，最优选为22000～23000rpm。
本发明优选先离心10～15min，吸出上层液体，然后再离心20～25min，去除清液得到PLL@γ-Fe2O3纳米粒子。
本发明提供了上述四种修饰的氧化铁纳米粒子(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)通过吸附小鼠炎性肠病肠道中上调的炎性蛋白并形成蛋白冠排出体外，达到改善由Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的体重丢失、疾病指数升高、结肠出血、结肠变短、结肠黏膜增生和/或结肠炎症反应的目的。
在本发明中，所述“治疗”是对患病个体施行的治疗性干预，由此使该患病个体的疾病或者病症相对于未施行所述治疗性干预之前不再发展、有所缓解或者得到治愈。在本发明中，治疗的效果表现为以下几个方面：相对于患病组(即饮用葡聚糖硫酸钠溶液组)，治疗组(即5至17天灌胃四种不同修饰的纳米氧化铁)小鼠的体重下降得到缓解并恢复至患病前体重；疾病指数升高得到改善，降至与对照组相当的水平；结肠出血得到抑制，粪隐血恢复阴性；结肠长度变短被抑制，结肠长度与对照组基本相当；结肠粘膜增生被抑制，恢复到与对照组相当的水平；结肠炎症反应得到显著抑制。
具体的，在本发明中，所述炎性肠病可以是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
本发明还提供了上文所述的修饰的纳米氧化铁与任意有效成分联用在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用。
在本发明中，所述任意有效成分可以是5-氨基水杨酸。
在本发明中，所述预防和/或治疗炎性肠病的药物中含有预防和/或治疗有效量的修饰的纳米氧化铁。
在本发明中，所述“预防和/或治疗有效量”是指能够延迟或预防某种疾病或者病症的发作，或者减缓或阻止某种疾病或者病症的进展、加重或恶化，而不引起明显的负面或不利的副作用的水平或量。出于预防作用，可以在某种疾病如炎性肠病发作之前施用治疗有效量。替代地，出于治疗作用或维持治疗作用，可以在某种疾病如炎性肠病的症状开始后施用治疗有效量。
本发明提供了一种修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用，所述修饰的纳米氧化铁为γ-Fe2O3纳米粒子、正电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子、负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子或多聚物修饰的γ-Fe2O3纳米粒子。本发明通过对纳米氧化铁进行不同修饰，使得氧化铁纳米颗粒表面带有不同的电荷及电位差，达到吸附肠道中不同炎性蛋白的目的，进而将吸附了炎性蛋白的纳米氧化铁排出体外，从而实现改善或缓解肠道疾病的目的。实验结果表明，本发明中不同修饰的纳米氧化铁可以显著改善由DextranSulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的炎性肠病小鼠模型中的体重降低、疾病指数升高、结肠出血、结肠变短、结肠黏膜增生和结肠炎症反应，从而治疗炎性肠病。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1四种修饰的纳米氧化铁的制备
原料：
无水氯化铁(CAS号：7705-08-0)，无水氯化亚铁(CAS号：7758-94-3)，氨水(CAS号：1336-21-6)，内消旋-2,3-二巯基丁二酸(CAS号：304-55-2)，(3-氨丙基)三乙氧基硅烷(CAS号：919-30-2)，L-多聚赖氨酸(CAS号：25988-63-0)，无水乙醇，浓硝酸；
(1)30mg FeCl3溶于30ml去离子水得到溶液A；
(2)30mg FeCl2溶于30ml去离子水得到溶液B；
(3)将A、B两种溶液混合置于烧杯，加入2ml氨水，搅拌500转反应30min；
(4)将磁铁置于烧杯外壁对反应后的溶液进行吸附，待氧化铁纳米颗粒(约80nm)吸附于磁铁周围时，弃去上层清液；
(5)加入50ml无水乙醇和(5％v/v)水并超声，弃去上层清液，重复两次；
(6)加入60ml去离子水，放入转子，2滴(约0.1mL)硝酸(直至纳米颗粒完全溶解)，超声5min后用保鲜膜包封杯口，80℃油浴，600转搅拌，反应1h；
(7)23000转离心10min，吸出上层液体；再次离心20min，除去清液后得到γ-Fe2O3纳米粒子；
(8)100mg内消旋-2,3-二巯基丁二酸溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)置于烧杯中，500转搅拌，向溶液中加入2ml浓度为11mg/mL的γ-Fe2O3室温下反应1h后，23000转离心10min，吸出上层液体；再次离心20min，除去清液后得到DMSA@γ-Fe2O3纳米粒子；
(9)向圆底烧瓶中加入30mL无水乙醇和2ml浓度为11mg/mL的γ-Fe2O3，放入转子，水浴37℃，转速400r，向烧瓶中逐滴加入700μL的三乙氨基硅烷并用硝酸调节pH至3-4，反应6h后，23000转离心10min，吸出上层液体；再次离心20min，除去清液后得到APTS@γ-Fe2O3纳米粒子；
(10)将10mg PLL溶于1mL去离子水，向烧杯中加入30ml水和2ml浓度为11mg/mL的γ-Fe2O3，400转搅拌，用硝酸将pH调至2后加入500μl PLL溶液，室温下反应1h，23000转离心10min，吸出上层液体；再次离心20min，除去清液后得到PLL@γ-Fe2O3纳米粒子。
利用透射电镜(Tecnai G2 20 ST)对制备的四种不同修饰的纳米氧化铁表征，结果如图1～4所示，四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)为粒径均一的球形纳米颗粒。
利用纳米粒度及Zeta电位分析仪(Zetasizer Nano ZS)对制备的四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)进行粒度大小及电位的测试，结果如图5所示，γ-Fe2O3的粒径为80nm，APTS@γ-Fe2O3粒径为100nm，DMSA@γ-Fe2O3粒径为120nm，PLL@γ-Fe2O3粒径为90nm；四种不同修饰的纳米氧化铁均能达到100nm左右，且均一稳定。
四种不同修饰的纳米氧化铁所带电性如图6所示，γ-Fe2O3(+27)、APTS@γ-Fe2O3(+35)和PLL@γ-Fe2O3(+18)为正电，DMSA@γ-Fe2O3(-26)为负电，其电位不受溶液PH影响。
利用显微红外光谱仪(SP-200i)四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)进行分子化学键及有效基团的分析，结果如图7所示，γ-Fe2O3为裸露纳米颗粒，APTS@γ-Fe2O3和PLL@γ-Fe2O3有效基团为氨基，PLL@γ-Fe2O3为聚合物；DMSA@γ-Fe2O3有效基团为羧基。
该四种修饰既包含了正负电位的对照，也包含了单基团与多聚体的对照，能够充分阐释比较不同修饰纳米氧化铁与肠道炎性蛋白的吸附效果。
下述实施例将以小鼠为给药对象，验证四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)在缓解由Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的炎性肠病小鼠模型中的体重降低、疾病指数升高、结肠出血、结肠变短、结肠黏膜增生和结肠炎症反应中的疗效。
1.试验动物
试验选用60只SPF级6-8周龄雌性C57BL/6小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，在23±1℃鼠房内进行饲养，每天光照时间为12小时(8点至20点)，自由采食和饮水，适应一周后开始正式试验。
2.试剂和材料
四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)：合成方式见上述部分；
Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠：购自上海翊圣生物科技有限公司，货号60316ES60；
尿粪隐血检测试剂盒(联苯胺法)：购自上海翊圣生物科技有限公司，货号60403ES60；
多聚甲醛：购自北京索莱宝生物科技有限公司；
3.试验方法
1)炎性肠病小鼠模型的建立、分组及给药
一周适应期后，小鼠根据体重随机分为6组，每组10只，包括：
空白对照组(阴性对照组CTR)：日常喂食，不给药葡聚糖硫酸钠，也不给药四种不同修饰的纳米氧化铁；
阳性对照组(灌H2O组)：日常喂食，自由饮用配制的2％DSS溶液，在第5天时将饮用的2％DSS溶液更换为UP水并经灌胃UP水200ul/d，持续12天；
治疗组：治疗组分为四组，每组5只，日常喂食，自由饮用配制的2％DSS溶液，在第5天时将饮用的2％DSS溶液更换为UP水并分别经灌胃四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)200μL/d，持续12天；
试验周期为25天。
2)样品采集
在试验第8天时(即小鼠灌胃治疗3天后)，将小鼠禁食6小时，用眼球法采取小鼠血液后，将其断颈处死。取小鼠盲肠至肛门的肠段并测量肠段的长度，清除肠段的内容物后观察肠道内的溃疡出血点个数并记录结肠粘膜增生情况，吸干水分后称重并记录；分别取小鼠盲肠、结肠及直肠组织组织，迅速将其固定于10％中性福尔马林中。
4.统计分析
数据以每个给药组的全部10只小鼠或其中数只小鼠的平均值±SEM表示，并通过单因素方差分析进行分析。采用GraphPad Prism 8.0.1版(美国加利福尼亚州圣地亚哥市GraphPad软件公司)进行邓肯式多重比较以确定差异，P<0.05被认为差异显著。
5.试验结果
发明人以上述6个不同给药组的共60只小鼠为实验对象，其中，对照组小鼠为健康小鼠，其他5个组的小鼠在第5天经自由饮用2％DSS溶液后，这些小鼠出现了较为严重的由Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的炎性肠病的病症，由此。本发明人检测了四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)对Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠重症炎性肠病的病症的治疗效果。
体重下降
6个不同给药组的小鼠给药后的体重统计结果示于图8。其中，图8示出了不同组的小鼠在感染后不同天数下的体重变化的统计结果；
与对照组相比，患病组的小鼠体重在给药Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠之后的前6天体重下降显著，而在给药四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)治疗后，体重开始明显回升。具体地，当在试验的6-17天中每天给药四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)200ul/d时，小鼠体重在给药后的第3天能够开始出现好转，体重开始出现回升，在给药第12天基本恢复正常水平。结果表明，四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)可以治疗由Dextran Sulfate SodiumSalt(DSS)葡聚糖硫酸钠的小鼠体重下降，其中DMSA@γ-Fe2O3治疗效果最佳。
疾病指数(DAI)
6个不同给药组的小鼠给药后的疾病指数的统计结果示于图9。图9示出了不同组的小鼠在感染后不同天数下的疾病指数评分变化的统计结果。
疾病指数由体重丢失、粪便黏稠度和粪隐血评分总和后取三者的平均值。该指数越高，则表明小鼠结肠炎症状越严重。与对照组相比，患病组的小鼠在给药DextranSulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠之后的疾病指数显著升高，这表明DextranSulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠对小鼠结肠组织的破坏作用。给药四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)则可以显著降低小鼠的疾病指数。比较患病组和治疗组结果可知，治疗组在给药第3天开始出现DAI的降低，并在给药第12天时基本趋于正常水平，而患病组DAI评分一直居高不下以至于出现死亡现象。由此可见的治疗组对比于患病组具有明显的治疗效果。具体地，在给药四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)后第12天，治疗组的疾病指数降至与空白对照组相当。结果表明，四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)可以缓解Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的疾病指数升高，并且DMSA@γ-Fe2O3治疗效果最佳。
图8～9中，数据表示为每组(10只)小鼠的平均值±标准误；*表示与对照组相比的组间差异显著，P<0.05；^表示与治疗相比的组间差异显著，P<0.05；#表示与预防组相比的组间差异显著，P<0.05。疾病指数评分由体重下降、粪便黏稠度和小鼠灌菌后精神状态评分总和后求平均值得到。
结肠变短
6个不同给药组的小鼠在8天试验之后的结肠长度代表性图片和结肠质量的统计结果分别示于图10和图11。由图10的结肠长度结果可知，空白对照组(CTR)肠道平均长度10.13cm，阳性对照组(H2O)肠道平均长度8.16cm，γ-Fe2O3组肠道平均长度8.33cm，APTs@γ-Fe2O3组肠道平均长度8.56cm，PLL@γ-Fe2O3组肠道平均长度8.9cm，DMSA@γ-Fe2O3组肠道平均长度9cm；由数据分析，患病组(H2O组)小鼠在给药Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠之后出现结肠变短。而由治疗组的小鼠数据可知，给药四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)则可以不同程度抑制小鼠的结肠变短。
由图11结肠质量可知，空白对照组(CTR)肠道平均质量0.468g，阳性对照组(H2O)肠道平均质量0.295g，γ-Fe2O3组肠道平均质量0.308g，APTs@γ-Fe2O3组肠道平均质量0.351g，PLL@γ-Fe2O3组肠道平均质量0.365g，DMSA@γ-Fe2O3组肠道平均质量0.398g；由数据分析，患病组(H2O组)的结肠质量显著降低，而治疗组在给药四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)后出现不同程度的抑制结肠质量减少。这一结果表明，四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3，DMSA@γ-Fe2O3)可以治疗由Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠变短。
结肠的黏膜增厚
图12示出了6个不同给药组的小鼠在8天试验之后的结肠黏膜损伤(colonicmucosa damage index,CMDI)评分统计，数据表示为每组(10只)小鼠的平均值±标准误。
CMDI评分是对小鼠结肠大体形态损伤的评价，包括肠粘连、结肠溃疡形成及炎症2部分，即CMDI＝结肠粘连得分+结肠溃疡形成及炎症得分，CMDI评分越高说明肠道中存在的粘连及溃疡炎症越严重。由图12可知，空白对照组(CTR)肠道CMDI评分为0，说明肠道中不存在粘连及溃疡；阳性对照组(H2O)肠道CMDI评分为4.69，说明肠道中存在重度粘连并且有3处以上溃疡及炎症；γ-Fe2O3组肠道CMDI评分为4.6，说明肠道中存在重度粘连并且有2处溃疡及炎症；APTs@γ-Fe2O3组肠道CMDI评分为4.33，说明肠道中存在轻度粘连并且有2处溃疡及炎症；PLL@γ-Fe2O3组肠道CMDI评分为3，说明肠道中存在轻度粘连并且有1处溃疡；DMSA@γ-Fe2O3组肠道CMDI评分为1.3，说明肠道中不存在肠道粘连但有局部充血，无溃疡；由数据分析，患病组的小鼠的结肠黏膜厚度显著增加并伴有多个溃疡出血点及炎症细胞浸润，而给药四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)可以改善由Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠诱导的结肠黏膜增厚、溃疡出血及炎症浸润。
盲肠、结肠、直肠组织病理学检测
图13为四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)对Dextran Sulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠引起的小鼠炎性肠病的盲肠、结肠、直肠组织病理学检测，其中阳性对照组(H2O组)肠隐窝缺失、杯状细胞缺失、炎性细胞浸润严重；治疗组(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)中，DMSA@γ-Fe2O3组肠粘膜完整，未见溃疡、出血等病变，基本与阴性对照(CTR)组相同，说明DMSA@γ-Fe2O3组改善炎性肠病小鼠的肠组织损伤效果最佳；
肠道肥大细胞炎性蛋白的免疫组化检测
图14为灌胃四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)治疗后肠道肥大细胞炎性蛋白的免疫组化检测，图中显示由DextranSulfate Sodium Salt(DSS)葡聚糖硫酸钠引起的小鼠炎性肠病的阳性对照组(H2O)盲肠、结肠、直肠肥大细胞相关炎性蛋白上调，经过灌胃四种不同修饰的纳米氧化铁(γ-Fe2O3，APTS@γ-Fe2O3，PLL@γ-Fe2O3,DMSA@γ-Fe2O3)治疗后，DMSA@γ-Fe2O3组肥大细胞相关炎性蛋白含量最少，说明DMSA@γ-Fe2O3组对肥大细胞炎性蛋白的吸附能力较强，通过将吸附有肥大细胞相关炎性蛋白排出体外后，而达到改善治疗小鼠炎性肠病的效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.修饰的纳米氧化铁在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用，其特征在于，所述修饰的纳米氧化铁为负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子；
所述负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子为内消旋-2,3-二巯基丁二酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述γ-Fe2O3纳米粒子按照以下步骤制备得到：
将Fe3+铁盐溶液与Fe2+铁盐溶液混合，加入沉淀剂，进行反应，反应完毕后进行磁性分离，得到沉淀产物；
将所述沉淀产物溶解于酸性溶液，在70~90℃下进行反应，反应完毕后进行离心分离，得到γ-Fe2O3纳米粒子。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子按照以下步骤制备得到：
将γ-Fe2O3纳米粒子内消旋-2,3-二巯基丁二酸在有机溶剂中混合，室温下反应，得到内消旋-2,3-二巯基丁二酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子。
4.根据权利要求1~3任意一项所述的应用，其特征在于，所述炎性肠病是由葡聚糖硫酸钠诱导的炎性肠病。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述炎性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述治疗炎性肠病的药物的剂型为溶液剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂或混悬剂。
7.修饰的纳米氧化铁与任意有效成分联用在制备预防和/或治疗炎性肠病的药物中的应用，其特征在于，所述修饰的纳米氧化铁为负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子；
所述负电修饰的γ-Fe2O3纳米粒子为内消旋-2,3-二巯基丁二酸修饰的γ-Fe2O3纳米粒子。
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