BRPI0612983A2 - lactama contendo inibidores de hcv - Google Patents
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Abstract
Patente de Invenção: LACTAMA CONTENDO INIBIDORES DE HCV. A presente invenção descreve novos métodos e composição para inibição viral, particularmente inibição de HCV e SARS. A invençáo também fornece composições incluindo novos derivados de oxoazepanila tamida úteis para inibição viral.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "LACTAMA CONTENDO INIBIDORES DE HCV".
Campo de Invenção
A presente invenção é direcionada a novos métodos e composi-ções para inibição viral. Em algumas modalidades, métodos são fornecidospara inibição de HCV e SARS. A invenção da mesma forma é direcionada àscomposições incluindo novos compostos contendo Iactama úteis para inibi-ção viral.
Antecedente da Invenção
Hepatite é uma doença sistêmica, que predominantemente afetao fígado. A doença é caracterizada pelo começo inicial de sintomas tais co-mo anorexia, náusea, vômito, fadiga, mal-estar, artralgias, mialgias e doresde cabeça, seguidas pelo começo de icterícia. A doença pode, da mesmaforma, ser caracterizada por níveis de soro aumentados das aminotransfera-ses AST e ALT. A quantificação destas enzimas em soro indica a extensãodo dano no fígado.
Há cinco categorias gerais de agentes virais que foram associa-dos com hepatite: o vírus da hepatite A (HAV); o vírus da hepatite B (HBV);dois tipos de agentes não-A, não-B (NANB), um originado no sangue (hepa-tite C) e o outro entericamente transmitido (hepatite E); e o agente delta as-sociado ao HBV (hepatite D).
Há duas categorias clínicas gerais de hepatite, hepatite aguda ehepatite crônica. Sintomas de hepatite aguda variam de assintomática e não-aparente para infecções fatais. A doença pode ser subclínica e persistente,ou rapidamente progride para doença hepática crônica com cirrose, e emalguns casos, para carcinoma hepatocelular. Infecção por hepatite B agudaem Caucasianos adultos nos Estados Unidos progride para hepatite B crôni-ca em cerca de 5% a 10% dos casos. No restante dos casos, aproximada-mente 65% são assintomáticos. No Extremo Oriente, a infecção é normal-mente perinatal, e 50% a 90% progride para o estado crônico. É provávelque as taxas diferentes de progressão estejam ligadas à idade em infecçãoem vez de diferenças genéticas nos hospedeiros. Nos Estados Unidos,aproximadamente 0,2% da população é cronicamente infectado, com por-centagens mais altas em grupos de alto risco tais como os médicos, viciadosem drogas e pacientes em diálise renal. Em países e áreas tais como Tai-wan, Hong Kong e Cingapura, o nível na população com infecção por hepati-te pode ser tão alto quanto 10%.
Nos Estados Unidos, cerca de 20% de pacientes com morte porhepatite crônica de insuficiência hepática, e um adicional de 5% desenvol-vem carcinoma associado à hepatite B. No Extremo Oriente, uma porcenta-gem grande da população é infectada com HBV, e depois de uma infecçãocrônica longa (20 a 40 anos), aproximadamente 25% dos mesmos desenvol-verão carcinoma hepatocelular.
Depois do desenvolvimento de testes sorológicos para ambas ashepatites A e B, investigadores identificaram outros pacientes com sintomassemelhantes à hepatite, e com períodos de incubação e modos de transmis-são consistentes com uma doença infecciosa, porém, sem evidência soroló-gica de infecção por hepatite A ou B. Depois de quase 15 anos, o agentecausador foi identificado como um vírus de RNA. Este vírus (designado "he-patite C") não tem homologia com HBV, retrovírus, ou outros vírus da hepatite.
A Hepatite C (HCV) parece ser a causa principal de hepatitenão-A, não-B (NANB) esporádica e pós-transfusão mundial, e desempenhaum papel principal no desenvolvimento de doença hepática crônica, incluin-do carcinoma hepatocelular (Kuo e outros, Science 244:362-364, 1989;Choo e outros, British Medicai Bulletin 46(2):423-441, 1990). Aproximada-mente 3 milhões de pessoas que recebem transfusões a cada ano, aproxi-madamente 150.000 desenvolverão hepatite C aguda (Davis e outros, NewEng. J. Méd. 321(22):1501 - 1506, 1989). Além disso, aqueles que desen-volvem hepatite C aguda, pelo menos uma metade, desenvolverão hepatiteC crônica.
Até recentemente, nenhuma terapia mostrou-se eficaz para tra-tamento de infecções por hepatite B ou C aguda ou crônica, e pacientes in-fectados com hepatite devem geralmente permitir a doença seguir seu curso.A maioria das drogas antivirais, tal como aciclovir, bem como tentativas desustentar o sistema imune através do uso de corticosteróides provou ser ine-ficaz (Alter, "Viral hepatitis e Iiver disease, "Zuckerman (ed.), New York: AlanR. Liss, pp. 537-42, 1988). Alguma atividade antiviral foi observada com ara-binosídeo de adenosina (Jacyna e outros, British Med. Buli. 46:368-382,1990), embora efeitos colaterais tóxicos, que são associados com esta drogatornem tal tratamento inaceitável.
Um tratamento que tem fornecido algum benefício para infec-ções por hepatite BeC crônica é o uso de alfa interferon recombinante (Da-vis e outros, New Eng. J. Med. 321 (22): 1501-1506, 1989; Perrillo e outros,New Eng. J. Med. 323:295-301, 1990).
Entretanto, para pacientes com infecções por hepatite B apenascerca de 35% dos infectados responderam a tal tratamento, e em infectadosperinatais apenas cerca de 10% responderam ao tratamento. Para infecçõespor hepatite C, apesar do sucesso a curto prazo aparente utilizando tal tera-pia, seis meses depois do término do tratamento, metade dos pacientes queresponderam à terapia teve recaída. Além disso, uma outra dificuldade comterapia de alfa interferon é que a composição, freqüentemente, tem efeitoscolaterais tóxicos tal como náusea, e sintomas semelhantes à gripe, que re-querem dosagens reduzidas para pacientes sensíveis.
Carcinoma hepatocelular é uma doença que está relacionada àsinfecções por hepatite B e C. Brevemente, carcinoma hepatocelular é o cân-cer mais comum mundialmente. É responsável por aproximadamente1.000.000 mortes anualmente, a maioria delas na China e na África sub-Saharan. Há forte evidência de um papel etiológico para infecção por hepati-te B em carcinoma hepatocelular. veículos do HBV estão em mais que 90vezes risco mais alto para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular doque não veículos. Em muitos casos, DNA do vírus da hepatite B está inte-grado dentro do genoma celular do tumor. Similarmente, o vírus da hepatiteC foi da mesma forma recentemente constatado estar associado com carci-noma hepatocelular, com base na observação que anticorpos de HCV circu-lantes podem estar em alguns pacientes com carcinoma hepatocelular. Pre-sentemente, resseção cirúrgica oferece o único tratamento para carcinomahepatocelular, como quimioterapia, radioterapia, e imunoterapia não mostroumuita promessa (Colombo e outros, Lancet 1006 - 1008, 1989; Bisceglie eoutros, Ann. of Internai Med. 108:390-401, 1988; Watanabe e outros, Int J.Câncer 48:340-343, 1991; Bisceglie e outros, Amer. J. Gastro. 86:335-338,1991).
Síndrome Respiratória Aguda Severa, ou "SARS", é uma doençarespiratória freqüentemente fatal que foi recentemente informada na Ásia,América do Norte, e Europa. O agente responsável para SARS foi recente-mente suposto ser um còronavírus anteriormente não reconhecido, que foirecentemente seqüenciado pelos Centros para Controle e Prevenção de Do-ença (CDC).
Devido à ameaça severa aos seres humanos afetados por infec-ções virais tais como HCV e SARS, está claro que novas terapias para tratartais infecções são de importância crítica. Esta invenção é direcionada àque-les, bem como outras, finalidades importantes.
Sumário da Invenção
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodospara tratar uma infecção viral em um paciente que sofre desta, compreen-dendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma oxoazepanilacetamida substituída. Em algumas modalidades,a oxoazepanilacetamida substituída é um composto da Fórmula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emque:
Q é O, S, SO1 SO2 ou N(R25);R25 é H ou alquila;
R8o é alquila opcionalmente substituída com até três grupos R6oindependentemente selecionados, ou arilalquila opcionalmente substituídacom até três grupos R3 independentemente selecionados;
cada R3 é independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroa-rila, N(R20)(R2I), R50, carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido,hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila,S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilamino-alquila, heterocicloalquilalquila, alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilal-quilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilamino-alquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,
-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,
-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila,C(=0)arilalquila,
-0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, hetero-arila, heteroarilalquila, alquileteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalqui-laminoalquila, arilalquilóxi e arilsulfonila;
em que os referidos grupos alcóxi, alfcenilóxi, arilóxi, heteroarila,alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heteroci-cloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, hete-rocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino,arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi,
-C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalqui-la, -C(=0)arilalquila,
-0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, hetero-arila, heteroarilalquila, alquileteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalqui-laminoalquila, arilalquilóxi e arilsulfonila são cada qual opcionalmente substi-tuídos com até cinco grupos R6I independentemente selecionados; e a refe-rida alquila é opcionalmente substituída com até cinco grupos R60 indepen-dentemente selecionados;
ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar uma porção da Fórmula -(O)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)d-(0)e- onde a, c e e são independentemente O ou 1, e b e d são inde-pendentemente O, 1, 2 ou 3; contanto que a referida porção não contenhadois átomos de oxigênio adjacentes, e que a soma de a, b, c, d e e seja pelomenos 3;
R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila, al-quenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que areferida alquila é opcionalmente substituída com até três grupos Reo inde-pendentemente selecionados, e as referidas alquenila, alquinila, arila, arilal-quila, heteroarila e heteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituí-das com até três grupos R6I independentemente selecionados;
cada R6o é independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em OH, C-i-6 alcóxi, Ci-6 hidroxialquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquini-la, CN, NO2, -S-C1-6 alquila, NR12Ri3, - C(=0)NR12R13, halogênio, R5o, hete-roarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, peraloalquila, peraloalcóxi, ami-dino, arilalquilóxi, -S-arilalquila, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfo-nila, sulfeto, dissulfeto, arila e arilalquila, em que o referido C1-6 alcóxi, C2-6alquenila, C2.6 alquinila, -S-C1-6 alquila, heteroarila, heteroarilalquila, hetero-cicloalquila, arilalquilóxi, -S-arilalquila, arila e arilalquila são cada qual opcio-nalmente substituídos com até três substituintes selecionados do grupo con-sistindo em C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, OH e Ci-3 peraloalquila;
cada R6I é independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em R6O e Ci-6 alquila;
X é uma ligação única, um grupo da Fórmula -(CH2Jn- onde n é1, 2, 3, 4, ou 5; ou um grupo da Fórmula II:<formula>formula see original document page 8</formula>
onde Y é CH2i S, SO, SO2 ou N(R20);
R75 e R76 são cada qual independentemente selecionados a par-tir do grupo consistindo em H, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi,heteroarila, N(R20)(R2i) e R50, em que o referido alquilóxi, alquenilóxi, arilóxie heteroarila são cada qual opcionalmente substituídos com até cinco gruposR51 independentemente selecionados, e a referida alquila é opcionalmentesubstituída com até cinco grupos Reo independentemente selecionados;
Z é alquila, arila, arilalquila ou heretoarila, cada dos quais é op-cionalmente substituído com até dois grupos R2 independentemente selecio-nados;
cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroa-rila, N(R2o) (R21), R50 carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido,hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila,S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilamino-alquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilal-quilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilamino-alquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi,arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquileteroarila, heteroarilal-quilamino, heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi, arilsulfonila, e um grupoda Fórmula -(CH2)f-N(R11)-(R10);
em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-Ia, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilami-no, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila,
-OC(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi,arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquileteroarila, heteroarilal-quilamino, heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi e arilsulfonila são cadaqual opcionalmente substituídos com até cinco grupos independentementeselecionasdos; e a referida alquila é opcionalmente substituída com até cin-co grupos R6O independentemente selecionados;
fé 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
R11 é H, alquila ou arilalquila;
R-10 é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarilal-quila, ou cicloalquilalquila, em que as referidas arilalquila, arila e heteroarilasão cada qual opcionalmente substituídas com até três grupos R6I indepen-dentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituídacom até três grupos R6O independentemente selecionados;
ou R11 ou R10 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar um anel heterocíclico que é opcionalmente substituídocom até três grupos R6I independentemente selecionados;
R12 e R13 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila;
R20 e R21 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila, em que a referida arilalquila é opcionalmente substituída com até trêsgrupos R6I independentemente selecionados, e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até três grupos R60 independentemente selecio-nados; e
R50 é um grupo da Fórmula III:
<formula>formula see original document page 9</formula>em que m, n, o e p são cada qual 0 ou 1; e
R30 e R31 são cada qual independentemente Cv6 alquila.
Em algumas modalidades, o composto, estereoisômero, ou salfarmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 tem a fórmula
Em algumas modalidades dos compostos da invenção, R8O ébenzila opcionalmente substituída com até dois grupos R3 independente-mente selecionados; e Z tem a Fórmula V ou VI:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde k e m são cada qual 0,1 ou 2, e cada R2 pode ser igual ou diferente.
Em algumas outras modalidades, cada R3 é independentementeselecionado a partir do grupo consistindo em H, OH, alquila, alcóxi, alqueni-lóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(Rai), R50, arila e arilalquila; emque os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroarila, arila e arilal-quila são cada qual opcionalmente substituídos com até cinco grupos R6Iindependentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente subs-tituída com até cinco grupos R60 independentemente selecionados;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbono adjacentes,juntos podem formar a referida porção da Fórmula -(O)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)d-e cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo IV:
<formula>formula see original document page 10</formula>em H, OH1 alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila,N(R20)(R2I), R50, arila, arilalquila, e um grupo da Fórmula -(CH2)f-N(R11)-(R10);
em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroarila, arila e ari-lalquila são cada qual opcionalmente substituídos com até cinco grupos R6-Iindependentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente subs-tituída com até cinco grupos R6O independentemente selecionados.
Em algumas ainda outras modalidades, Ri é selecionado a partirdo grupo consistindo em H, benzila e alquila; cada R3 é independentementeselecionado a partir do grupo consistindo em H, OH, C1^ alquila, Cr6 alcóxi,CF3, OCF3, alilóxi, halogênio, piridila, -C(=0)-0C^6 alquila, tiazolila opcio-nalmente substituída com um grupo C1^ alquila, fenóxi opcionalmente subs-tituído com até três substituintes selecionados a partir do grupo consistindoem halogênio, C1^ alcóxi, CF3 e OCF3; e N(R40)(R4i) onde R40 é C1^ alquilae R41 é C1-6 alquila que é opcionalmente substituída com -OC1-G alquila;
ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar a referida porção da Fórmula -(O)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)d-(O)e-; e
cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em H, OH, Cv6 alquila, C1^ alcóxi, e um grupo da Fórmula -(CH2)f-N(R11)(R10), em que: f é 1; R11 é H ou C1^ alquila; e R10 é um grupoarilalquila opcionalmente substituído da Fórmula -(CH2)g-L, onde g é O, 1, 2,3, 4, 5 ou 6, e L é selecionado a partir do grupo consistindo em H, C3.6 ciclo-alquila, alila, piridila e fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substi-tuída com até três substituintes selecionados a partir do grupo consistindoem halogênio, OH, C1^ alquila, OC^e alquila, CF3, OCF3 e N(R12)(R13);
ou R11 e R10 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar piperidina que é opcionalmente substituída com um grupoheterocicloalquila.
Em algumas outras modalidades de cada dentre as anteriores, Ztem a Fórmula V, ou Z tem a Fórmula VI. Em algumas outras modalidadesde cada das anteriores, Q é O, ou Q é N(R25), ou Q é S, ou Q é SO, ou Q éSO2. Em ainda outras modalidades de cada das anteriores, X é um grupo daFórmula -(CH2)n- em que n é 2 ou 3. Em outras modalidades, X é um grupoda Fórmula Il em que Y é CH2, ou Y é S1 ou Y é SO1 ou Y é SO2, ou Y éN(R2o). Em outras modalidades das anteriores, Q é O; Z tem a Fórmula V; eX é um grupo da Fórmula -(CH2)n- em que n é 2 ou 3. Em outras modalida-des das anteriores, Q é O; Z tem a Fórmula VI; e X é um grupo da Fórmula -(CH2)- em que n é 2 ou 3.
Em outras modalidades da anterior, Q é S; Z tem a Fórmula V; edes da anterior, Q é S; Z tem a Fórmula VI; e X é um grupo dá Fórmula -(CH2)n-, em que n é 2 ou 3. Em algumas outras modalidades da anterior, Q éO; Z tem a Fórmula V; e X é um grupo da Fórmula Il1 em que Y é CH2 ou S.
Em algumas outras modalidades da anterior, Q é O; Z tem a Fórmula VI; e Xé um grupo da Fórmula, em que Y é CH2 ou S. Em algumas outras modali-dades da anterior, Q é S; Z tem a Fórmula V; e X é um grupo da Fórmula II;em que Y é CH2 ou S. Em algumas outras modalidades da anterior, Q é S; Ztem a Fórmula VI; e X é um grupo da Fórmula II, em que Y é CH2 ou S.
Em algumas outras modalidades, os compostos da invenção sãofornecidos na Tabela 1, infra.
Em algumas modalidades dos compostos da invenção tendo aFórmula I ou Fórmula IV, o composto não é N-(4-etoxibenzil)-N-(2-oxoazepan-3-il)-2-fenoxiacetamida ou N-[(2-fluorofenil)metil]-N-(2-oxoazepan-3-il)-2,2-difenilacetamida.
A presente invenção também fornece métodos para aliviar umsintoma de uma infecção viral compreendendo administrar a um pacientesofrendo da referida infecção um composto da invenção, ou uma composi-ção compreendendo um composto da invenção. Em algumas modalidades, ainfecção viral é HCV.
A presente invenção também fornece métodos para aliviar umsintoma de SARS compreendendo administrar a um paciente sofrendo dissoum composto da invenção, ou uma composição compreendendo um com-posto da invenção.Em outras modalidades, a presente invenção fornece métodospara tratar HCV em um paciente sofrendo disso, compreendendo administrarao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma oxoa-zepanilacetamida substituída, ou uma oxoazepanilfenoxiacetamida substituída.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece métodospara tratar SARS em um paciente sofrendo disso, compreendendo adminis-trar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de umaoxoazepanilacetamida substituída, ou uma oxoazepanilfenoxiacetamidasubstituída.
A presente invenção também fornece métodos de inibir HCV emum paciente compreendendo administrar ao referido paciente uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
A presente invenção também fornece métodos de inibir SARSem um paciente compreendendo administrar ao referido paciente uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
Da mesma forma fornecida de acordo com a presente invençãosão composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um compostoda invenção.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece Com-postos da Fórmula Il que exibem valores de IC50 de menos do que 10 |liMcom respeito à inibição HCV como determinado pelo ensaio do Exemplo 83ou Exemplo 84, infra.
A presente invenção da mesma forma fornece composições con-tendo os compostos objetos, e métodos para usar os compostos objetos.Metodologias para preparar os compostos da invenção são da mesma formadescritas. Outras metodologias úteis ficarão evidentes para aqueles versa-dos na técnica, uma vez que preparadas com a presente descrição. Estas eoutras características dos compostos da invenção objetos são mencionadasem mais detalhes abaixo.
Descrição Detalhada
Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a novos mé-todos e composições para inibição de infecções virais, particularmente HCVe SARS. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodospara aliviar um sintoma de uma infecção viral, e métodos para tratar umainfecção viral, compreendendo administrar a um paciente sofrendo da referi-da infecção um composto da invenção. Em outras modalidades, a invençãofornece métodos para inibir HCV ou SARS, compreendendo administrar aum paciente sofrendo dos mesmos um composto da invenção. Em algumasmodalidades dos métodos da invenção, o composto da invenção é uma oxo-azepanilacetamida substituída. Em outras modalidades, o composto é umaoxoazepanilfenoxiacetamida substituída.
Em algumas modalidades, a oxoazepanilacetamida substituídatem a Fórmula I:
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Q é O, S, SO, SO2 ou N(R25);
R25 é H ou alquila;
Reo é alquila opcionalmente substituída com até três grupos R6Oindependentemente selecionados, ou arilalquila opcionalmente substituídacom até três grupos R3 independentemente selecionados;
cada R3 é independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroa-rila, N(R20)(R2i), R50, carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido,hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila,S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilamino-alquila, heterocicloalquilalquila, alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilal-quilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilamino-alquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,
-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila,-0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, hetero-arilalquila, alquileteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila;
em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-la, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilami-no, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila,
-0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi,arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquileteroarila, heteroarilal-quilamino, heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi e arilsulfonila são cadaqual opcionalmente substituídos com até cinco grupos R6I independente-mente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituída com atécinco grupos R6O independentemente selecionados;
ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar uma porção da Fórmula -(O)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)tJ-(O)e- onde a, c e e são independentemente O ou 1, e b e d são inde-pendentemente O, 1, 2 ou 3; contanto que a referida porção não contenhadois átomos de oxigênio adjacentes, e que a soma de a, b, c, d e e seja pelomenos 3;
Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila, al-quenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que areferida alquila é opcionalmente substituída com até três grupos R6O inde-pendentemente selecionados, e as referidas alquenila, alquinila, arila, arilal-quila, heteroarila e heteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituí-das com até três grupos R61 independentemente selecionados;cada R6O é independentemente selecionado a partir do grupo
consistindo em OH, Cv6 alcóxi, Ci-6 hidroxialquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquini-la, CN, NO2, -S-C1-G alquila, NR12Ri3, - C(=0)NR12R13, halogênio, R50, hete-roarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, peraloalquila, peraloalcóxi, ami-dino, arilalquilóxi, -S-arilalquila, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfo-nila, sulfeto, dissulfeto, arila e arilalquila, em que os referidos C1^ alcóxi, C2.6alquenila, C2.6 alquinila, -S-C1-G alquila, heteroarila, heteroarilalquila, hetero-cicloalquila, arilalquilóxi, -S-arilalquila, arila e arilalquila são cada qual opcio-nalmente substituídos com até três substituintes selecionados do grupo con-sistindo em C1^ alquila, C-|.6 alcóxi, halogênio, OH e C-|.3 peraloalquila;
cada R61 é independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em R6O e C-|.6 alquila;
X é uma ligação única, um grupo da Fórmula -(CH2)Jn- onde n é1, 2, 3, 4, ou 5; ou um grupo da Fórmula II:
tir do grupo consistindo em H, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi,heteroarila, N(R20)(R21) e R50, em que os referidos alquilóxi, alquenilóxi, ari-lóxi e heteroarila são cada qual opcionalmente substituídos com até cincogrupos R5I independentemente selecionados, e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até cinco grupos R60 independentemente selecio-nados;
Z é alquila, arila, arilalquila ou heretoarila, cada das quais é op-cionalmente substituída com até dois grupos R2 independentemente selecio-nados;
cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroa-
onde Y é CH2, S, SO, SO2 ou N(R20);
R75 e R76 são cada qual independentemente selecionados a par-rila, N(R20) (R21), R50 carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido,hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila,S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilaminò, heterocicloalquilamino-alquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilal-quilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilamino-alquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,
-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalqüila,-0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, hetero-arilalquila, alquileteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi, arilsulfonila, e um grupo da Fórmula -(CH2)f-N(R11)-(R10);
em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-la, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquil alcoxialquilaminoalquila, he-terocicloalquilalquilaminóalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino,arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila,
-0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi,arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquileteroarila, heteroarilal-quilamino, heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi e arilsulfonila são cadaqual opcionalmente substituídos com até cinco grupos independentementeselecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituída com até cincogrupos R60 independentemente selecionados;
fé 0,1,2, 3, 4, 5 ou 6;
R11 é H1 alquila ou arilalquila;
R10 é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarilal-quila, ou cicloalquilalquila, em que as referidas arilalquila, arila e heteroarilasão cada qual opcionalmente substituídas com até três grupos R6I indepen-dentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituídacom até três grupos R60 independentemente selecionados;
ou R11 ou R10 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar um anel heterocíclico que é opcionalmente substituídocom até três grupos R6I independentemente selecionados;
R12 e Ri3 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila;
R20 e R21 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila, em que a referida arilalquila é opcionalmente substituída com até trêsgrupos R6I independentemente selecionados, e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até três grupos R6O independentemente selecio-nados; e
R5O é um grupo da Fórmula III:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que m, n, o e p são cada qual O ou 1; e
R30 e R31 são cada qual independentemente Ci-6 alquila;Em algumas outras modalidades, os compostos da invenção têma Fórmula IV:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em algumas outras modalidades dos compostos da Fórmula IV,Rso é benzila opcionalmente substituída com até dois grupos R3 independen-temente selecionados; e Z tem a Fórmula V ou VI:<formula>formula see original document page 19</formula>
onde k e m são cada qual O, 1 ou 2, e cada R2 pode ser o mesmo ou diferente.
Para algumas modalidades da invenção, o termo oxoazepanila-cetamida substituída se refere a um composto tendo um andaime da Fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que A é um grupo alquila, arila ou arilalquila opcionalmentesubstituída; anel B é um anel de 5 - 9 membros opcionalmente substituídoopcionalmente contendo anel de arila ou heteroarila opcionalmente substitu-ída fundido a isso; C é um grupo da Fórmula -Q-Z como supra definido, e Dé um grupo Ri como supra definido. Em outras modalidades da invenção, otermo oxoazepanilacetamida se refere aos andaimes como descrito acima,tendo a Fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Quando aqui empregado, o termo alquila é pretendido significarespécies de hidrocarboneto saturado, incluindo hidrocarbonetos cíclicos, decadeia linear e ramificada (isto é, grupos "cicloalquila"), por exemplo, metila,etila, n-propila, isopropila, n- butila, sec-butila, f-butila, n-pentila, sec-pentila,í-pentila, neopentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, siste-mas de anel múltiplo saturados tais como decaidronaftaleno e adamantano,e similares, incluindo derivados substituídos por alquila do anterior.
Quando aqui empregado, o termo alquenila é pretendido denotarum grupo alquila que contém uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, e não é aromático. O termo alquinila é pretendido denotar um gru-po alquila que contém uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono, enão é aromático. O termo peraloalquila é pretendido denotar um grupo alqui-la em que todos os átomos de hidrogênio foram substituídos com átomos dehalogênio.
Quando aqui empregado, o termo alcanoíla é pretendido denotarum grupo da Fórmula-C(=0)alquila.
Quando aqui empregado, termo alcóxi é pretendido denotar umaporção da Fórmula -O-alquila. O termo peraloalcóxi é pretendido denotar umgrupo alcóxi em que todos os átomos de hidrogênio foram substituídos comátomos de halogênio. O termo "alcoxialquila" é pretendido denotar um grupoda Fórmula -alquil-O-alquila. Os termos monoalquilamino e dialquilaminodenotam, respectivamente, grupos da Fórmula -NH-alquila e N(alquila)2, on-de os grupos alquila consitiuintes podem ser iguais ou diferentes. O termo"alquilaminoalquila" é pretendido denotar um grupo da Fórmula -alquil-NR'R"onde R' é alquila, e R" é H (isto é, "monoalquilaminoalquila") ou alquila (istoé, dialquilaminoalquila). O termo "alcoxialquilaminoalquila" denota um grupoalquilaminoalquila em que um ou ambos os grupos alquila R' e R" que sãosubstituídos com um grupo alcóxi.
Quando aqui empregado, o termo arila é pretendido significar umsistema de hidrocarboneto aromático por exemplo fenila, naftila, fenantrenila,antracenila, pirenila, e similares. Em algumas modalidades, grupos arila têmde 6 a 10 átomos de carbono.
Q termo "arilalcóxi" é pretendido significar um grupo alcóxi quesuporta um grupo arila. O termo "ariloxialquila" é pretendido denotar um gru-po da Fórmula
-alquil-O-arila. O termo arilcarbonila é pretendido denotar uma porção daFórmula
-C(=0)arila. O termo arilalcanoilalquila é pretendido denotar uma porção daFórmula alquil-C(=0)-arilalquila. O termo arilalquilóxi denota um grupo daFórmula -O-arilalquila, por exemplo, um grupo benzilóxi. O termo alquiletero-arila denota um grupo da Fórmula -heteroaril-alquila, por exemplo, um grupo4-metil-pirid-2-ila.
Quando aqui empregado, o termo arilalquila (ou "arãlquila") épretendido significar um grupo alquila que tem um grupo arila anexo a ele,por exemplo, grupos benzila e naftinetila. Em algumas modalidades, gruposarilalquila têm de 7 a 11 átomos de carbono.
Quando aqui empregado, o termo alquilarila (ou "alcarila") é pre-tendido significar um grupo arila que tem um ou mais grupos alquila anexosa ele) por exemplo, um grupo 4-metilfen-1-ila, ou um grupo xilila ligado atra-vés do anel de fenila do mesmo.
Os termos "arilamino", "arilalquilamino" e "alcarilamino" respecti-vamente denotam um grupo arila, arilalquila ou alquilarila que é ligado atra-vés de um grupo amino da Fórmula -NR", em que R" é H ou alquila. Os ter-mos "arilaquilaminoalquila" e "alquilarilaminoalquila" denotam um grupo al-quila que suporta, respectivamente, um grupo arilalquilamino ou um grupode alquilarilamino.
Quando aqui empregado, o termo "heterocicloalquila" é preten-dido significar um grupo que contém um anel não aromático que contém umou mais anéis heteroátomos (isto é, não-carbono) que são preferivelmenteO, N ou S, e que podem da mesma forma conter um ou mais grupos alquilaanexos. Da mesma forma incluído na definição de heterocicloalquila são por-ções que contêm heteroátomos exocíclicos, por exemplo, um anel de ciclo-alquila tendo um carbono de anel ligado a um átomo de O ou S exocíclicoligado através de uma ligação dupla. Da mesma forma incluído na definiçãode heterocicloalquila são porções que têm um ou mais anéis aromáticos fun-didos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocíclico nãoaromático, por exemplo, ftalimidila, diimidila piromelítica de naftalimidila, fta-lanila, e benzoderivados de heterociclos saturados tais como grupos isoindo-Ieno e indoleno.
O termo "heterocicloalquilamino" denota um grupo heterocicloal-quila que é ligado através de um grupo amino da Fórmula -NR", em que R" éH ou alquila. O termo "heterocicloalquilaminoalquila" denota um grupo hete-rocicloalquilamino que é ligado através de um grupo alquila. O termo "hete-rocicloalquilalquila" denota um grupo heterocicloalquila que é ligado atravésde um grupo alquila exocíclico do mesmo. O termo "heterocicloalquilalquila-minoalquila" denota um grupo da Fórmula -alquil-NR"-heterocicloalquilalquila, em que R" é H ou alquila.
Quando aqui empregado, o termo "heteroarila" significa um gru-po arila que contém um ou mais heteroátomos no anel (isto é, não-carbono)que são preferivelmente O, N ou S. Em algumas modalidades, grupos hete-roarila são monocíclicos ou bicíclicos, e têm até quatro átomos de anel atéaqui. Exemplos de alguns grupos heteroarila preferidos incluem radicais de-rivados de pirrol, pirazol, imidazol, triazóis, tetrazol, piridina, pirazina, pirida-zina, pirimidina, triazinas, quinolinas, indóis, benzimidazóis, e similares.
O termo "heteroarilcarbonila" é pretendido denotar uma porçãoda Fórmula -C(=0)-heteroarila. O termo "heteroarilalquila" é pretendido de-notar um grupo da Fórmula -alquil-heteroarila. O termo "alquileteroarila" épretendido denotar um grupo da Fórmula -heteroaril-alquila. O termo "hete-roarilalquilamino" denota um grupo da Fórmula -NR"-heteroarilalquila, emque R" é H ou alquila. O termo "heteroarilalquilaminoalquila" denota um gru-po da Fórmula -alquil-heteroarilalquilamino.
O termo "halogênio" é pretendido denotar um elemento do GrupoVII, incluindo flúor, cloro, bromo e iodo.
Em geral, o sufixo "sulfonila" é pretendido significar ligação dogrupo através de um grupo tendo a Fórmula -S(=0)2-. Desse modo, o termo"alquilsulfonila" é pretendido denotar um grupo da Fórmula -SCValquila, otermo arilsulfonila é pretendido significar uma porção da Fórmula -S(=0)2-arila, e o termo heteroarilsulfonila é pretendido significar uma porção daFórmula -S(=0)2-heteroarila.
Em geral, um termo contendo o sufixo "óxi" é pretendido signifi-car ligação do grupo através de um átomo de oxigênio. Por exemplo, o termo"arilóxi" é pretendido significar um grupo arila ligado através de um átomo deoxigênio, por exemplo fenóxi, e o termo "arialquilóxi" ou "arilalquilóxi" denotaum grupo da Fórmula -O-arilalquila que é equivalente a aril-alquil-O- que éda mesma forma equivalente a -O-alquil-arila.
Quando aqui empregado, o termo ariloxicarbonila é pretendidosignificar uma porção da Fórmula -C(=0)-0-arila, por exemplo, fenoxicarbo-nila.
Quando aqui empregado, o termo alcoxialcoxialquila é pretendi-do significar uma porção da Fórmula -alquil-O-alquil-O-alquila.
Quando aqui empregado, o termo hidroxialquila é pretendidosignificar um grupo alquila que tem um átomo de hidrogênio do mesmo subs-tituído com OH.
Quando aqui empregado, o termo alcoxicarbonila é pretendidosignificar uma porção da Fórmula -C(=0)-0-alquila.
O termo "cadeia lateral de um alfa aminoácido de ocorrência na-tural" é pretendido significar a cadeia lateral de alfa aminoácidos de ocorrên-cia natural, com a exceção de glicina, que são conhecidos por ter a FórmulaH2N-CHR-COOH onde R é a cadeia lateral. Exemplos de tais aminoácidosde ocorrência natural os 20 aminoácidos assim chamados "essenciais", porexemplo, serina e treonina. Outras cadeias laterais de alfa aminoácidos deocorrência natural podem ser encontradas em Biochemistry, 3§ Edição, Mat-thews, Van Holde, e Ahern, Addison Wesley Longman, San Francisco, CA,incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compos-tos tendo a Fórmula IV:<formula>formula see original document page 24</formula>
em que:
Reo é benzila opcionalmente substituída com até dois grupos R3independentemente selecionados; e
Z tem a Fórmula V ou VI:
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde k e m são cada qual 0, 1 ou 2, e cada R2 pode ser igual ou diferente.
Em algumas modalidades dos compostos da invenção, cada R3é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, OH,alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R2i), R50,arila e arilalquila; em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, hete-roarila, arila e arilalquila são cada qual opcionalmente substituídos com atécinco grupos R6I independentemente selecionados; e a referida alquila éopcionalmente substituída com até cinco grupos R6o independentementeselecionados;
ou dois grupos R3, quando localizados em átomos de carbonoadjacentes, juntamente podem formar a referida porção da Fórmula -(O)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)d-(O)e-; e
cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroa-rila, N(R20)(R2i), R5o, arila, arilalquila, e um grupo da Fórmula -(CH2)f-N(R11)-(R10);em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-la, arila e arilalquila são cada qual opcionalmente substituídos com até cincogrupos R6I independentemente selecionados; e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até cinco grupos R6O independentemente selecio-nados.
Ainda em algumas outras modalidades, Ri é selecionado a partirdo grupo consistindo em H, benzila e alquila; cada R3 é independentementeselecionado a partir do grupo consistindo em H, OH, Ci-6 alquila, Cr6 alcóxi,CF3, OCF3, alilóxi, halogênio, piridila, -C(=0)-0Ci-6 alquila, tiazolila opcio-nalmente substituída com um grupo Ci-6 alquila, fenóxi opcionalmente subs-tituído com até três substituintes selecionados a partir do grupo consistindoem halogênio, C1-B alcóxi, CF3 e OCF3; e N(R40)(R4I) onde R40 é C1^ alquilae R4I é Ci-6 alquila que é opcionalmente substituída com -OCi-6 alquila;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbono adjacentes,juntos podem formar a referida porção da Fórmula -(O)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)d-(O)e-; e
cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupoconsistindo em H, OH, C1^ alquila, Ci-6 alcóxi, e um grupo da Fórmula -(CH2)f-N(Rn)(R10), em que: f é 1; Rn é H ou Ci-6 alquila; e Ri0 é um grupoda Fórmula -(CH2)9-L, onde g é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e L é selecionado a par-tir do grupo consistindo em H, C3.6 cicloalquila, alila, piridila e fenila, em quea referida fenila é opcionalmente substituída com até três substituintes sele-cionados a partir do grupo consistindo em halogênio, OH, Ci-6 alquila, OCi-6alquila, CF3, OCF3 e N(R12)(R13);
ou R11 e R10 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar piperidina que é opcionalmente substituída com um grupoheterocicloalquila.
Em algumas modalidades dos compostos da invenção, Z tem aFórmula V, ou Z tem a Fórmula VI. Em algumas outras modalidades, Q é O,ou Q é N(R25), ou Q é S, ou Q é SO, ou Q é SO2. Em ainda outras modali-dades, X é um grupo da Fórmula -(CH2)n- em que n é 2 ou 3. Em outras mo-dalidades, X é um grupo da Fórmula Il em que Y é CH2, ou Y é S, ou Y éSO, ou Y é SO2, ou Y é N(R20). Em outras modalidades, Q é O; Z tem aFórmula V; e X é um grupo da Fórmula -(CH2)-, em que n é 2 ou 3. Em ou-tras modalidades, Q é O; Z tem a Fórmula VI; e X é um grupo da Fórmula -(CH2)n- em que n é 2 ou 3.
Em outras modalidades dos compostos da invenção, Q é S; Ztem a Fórmula V; e X é um grupo da Fórmula -(CH2)n- em que n é 2 ou 3.Em outras modalidades, Q é S; Z tem a Fórmula VI; eXéum grupo da Fór-mula -(CH2)n- em que n é 2 ou 3. Em algumas outras modalidades, Q é O; Ztem a Fórmula V; e X é um grupo da Fórmula II, em que Y é CH2 ou S. Emalgumas outras modalidades, Q é O; Z tem a Fórmula VI; e X é um grupo daFórmula Il em que Y é CH2 ou S. Em algumas outras modalidades, Q é S; Ztem a Fórmula V; e X é um grupo da Fórmula II, em que Y é CH2 ou S. Emalgumas outras modalidades, Q é S; Z tem a Fórmula VI; e X é um grupo daFórmula II, em que Y é CH2 ou S.
Em algumas outras modalidades, os compostos da invenção sãofornecidos na Tabela 1, infra.
Os compostos de oxoazepanilacetamida substituídos descritosaqui podem ser facilmente sintetizados como mostrado no Esquema 1, osespecíficos dos quais são fornecidos na seção de Exemplos.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 26</formula>
Será evidenciado que por seleção de amino Iactama apropria-damente substituído e materiais de partida de aldeído, uma ampla variedadede compostos de oxoazepanilacetamida substituídos podem ser preparadas,incluindo aqueles das Fórmulas (I) e (IV). Desse modo, em alguma modali-dade, a invenção fornece métodos de preparar os compostos das Fórmulas(I) e (IV) de acordo com o Esquema 1. Considera-se que a presente inven-ção proteja os intermediários bem como seus métodos correspondentes desíntese como descrito no Esquema 1 e os Exemplos descritos abaixo. Deacordo com tais métodos, as variáveis constituintes dos compostos podemincluir quaisquer desses mesmos valores descritos para os compostos daFórmula (I) e (IV).
É considerado que a presente invenção inclua todas as formasprotonadas e não protonadas possíveis dos compostos descritos aqui, bemcomo solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. É, damesma forma, pretendido que cada dentre os compostos descritos aqui es-pecificamente incluam todos os tautômeros e estereoisômeros possíveis.
Em toda a presente descrição, os compostos são descritos porFórmulas químicas gerais e individuais, e da mesma forma por nome. Emtodos os tais exemplos, é pretendido que a presente invenção inclua cadaestereoisômero individual dos compostos descritos aqui, bem como formasracêmicas do mesmo.
Os compostos da presente invenção e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis são úteis no tratamento de infecções virais em indivíduoshumanos e animais, em particular, HCV e SARS. Os compostos da invençãopodem ser empregados sozinhos, ou em uma composição farmacêutica con-tendo um ou mais compostos da invenção, em combinação com um ou maisveículos farmaceuticamente aceitáveis. Desse modo, em outros aspectos, apresente invenção inclui métodos e composições farmacêuticas de tratarinfecções virais utilizando como um ingrediente ativo os novos compostosdescritos aqui.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem serpreparados como sais, por exemplo e sem limitação, sais de amina, que po-dem conter qualquer um dentre uma variedade de contra-íons farmaceuti-camente aceitáveis. Contra-íons adequados para sais de amina incluem ace-tato, adipato, aminossalicilato, anidrometilenocitrato, ascorbato, aspartato,benzoato, benzenossulfonato, brometo, citrato, canforato, canforsulfonato,cloreto, estolato, etanossulfonato, fumarato, glicoeptanoato, gliconato, glu-tamato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, metanossulfonato, panto-tenato, pectinato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato,estearato, succinato, sulfato, tartarato e tosilato. Outras espécies aniônicasadequadas ficarão evidentes para o médico versado.
Os compostos da invenção podem ser formulados em composi-ções farmacêuticas que podem incluir um ou mais compostos da invenção eum ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da inven-ção podem ser administrados em pó ou em forma cristalina, em solução lí-quida, ou em suspensão. Eles podem ser administrados por uma variedadede meios conhecidos por ser eficaz para a administração de agentes antivi-rais, incluindo sem limitação topicamente, oralmente e parentralmente porinjeção (por exemplo, intravenosamente ou intramuscularmente).
Quando administrado por injeção, uma rotina preferida de libera-ção para compostos da invenção é uma forma de dosagem unitária em am-polas, ou em recipientes de múltiplas doses. As composições injetáveis po-dem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veícu-los oleosos ou aquosos, e podem conter vários agentes de formulação. Al-ternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó (liofilizado ounão-liofilizado) para reconstituição na hora da liberação com um veículo a-dequado, tal como água estéril. Em composições injetáveis, o veículo é tipi-camente compreendido de água estéril, solução salina ou outro líquido inje-tável, por exemplo, óleo de amendoim para injeções intramusculares. Damesma forma, vários agentes de tarnponamento, preservativos e similarespodem ser incluídos.
Aplicações tópicas podem ser formuladas em veículos tais comobases hidrofóbicas ou hidrofílicas para formar ungüentos, cremes, loções,em líquidos aquosos, oleaginosos ou alcoólicos para formar tinturas ou emdiluentes secos para formar pós.
Composições orais podem tomar tais formas como comprimidos,cápsulas, suspensões orais e soluções orais. As composições orais podemutilizar veículos tais como agentes de formulação convencionais, e podemincluir propriedades de liberação prolongada bem como formas de liberaçãorápida.
A dosagem a ser administrada depende de uma extensão gran-de na condição e tamanho do indivíduo a ser tratado, da rotina e freqüênciade administração, da sensibilidade do patógeno ao composto particular sele-cionado, da virulência da infecção e outros fatores. Tais matérias, entretanto,são deixadas para a discrição rotineira do médico de acordo com princípiosde tratamento bem conhecidos nas técnicas antivirajs. Outro fator que influ-encia o regime de dosagem preciso, além da natureza da infecção e identi-dade peculiar do indivíduo a ser tratado, é o peso molecular do composto.
A invenção descrita aqui da mesma forma inclui um método detratar uma infecção viral compreendendo administrar ao referido mamíferoum composto da invenção em uma quantidade eficaz para tratar a referidainfecção. Um método preferido de administração dos compostos antivirais dainvenção inclui oral e parenteral, por exemplo, infusão i.v., bolo i.v. e injeçãoi.m.
Os compostos fornecidos aqui podem ser formulados em com-posições farmacêuticas por mistura com veículos e excipientes não tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis. Como notado acima, tais composições po-dem ser preparadas para uso em administração parenteral, particularmentena forma de suspensões ou soluções líquidas; ou administração oral, parti-cularmente na forma de comprimidos ou cápsulas; ou intranasalmente, parti-cularmente na forma de pós, gotas nasais, ou aerossóis; ou dermicamente,por meio de, por exemplo, emplastros transdémicos; ou preparadas em ou-tras maneiras adequadas para estas e outras formas de administração comoficará evidente para aqueles versados na técnica.
A composição pode convenientemente ser administrada na for-ma de dosagem unitária e pode ser preparada por quaisquer dentre os mé-todos bem conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, como descritoem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co, Easton, PA,1980). Formulações para administração parenteral podem conter água esté-ril em excipientes comuns ou solução salina, polialquileno glicóis tais comopolietileno glicol, óleos e origem vegetal, naftalenos hidrogenados e simila-res. Em particular, polímero de lactídeo biodegradável, biocompatível, copo-límero de lactídeo/glicolídeo, ou copolímeros de polioxietileno - polioxipropi-Ieno podem ser excipientes úteis para controlar a liberação dos compostosativos. Outros sistemas de liberação parenteral potencialmente úteis paraestes compostos ativos incluem partículas de copolímero de etileno - acetatode vinila, bombas osmóticas, sistemas de infusão implantáveis, e Iiposso-mas. Formulações para administração por inalação contêm como excipien-tes, por exemplo, lactose, ou podem ser soluções aquosas contendo, porexemplo, olioxietileno-9-lauril éter, glicocolato e desoxicolato, ou soluçõesoleosas para administração na forma de gotas nasais, ou como um gel a seraplicado intranasalmente. Formulações para administração parenteral po-dem da mesma forma incluir glicocolato para administração bucal, um salici-lato para administração retal, ou ácido cítrico para administração vãginal.Formulações para emplastros transdérmicos são preferivelmente emulsõeslipofílicas.
Os materiais desta invenção podem ser empregados como oagente ativo exclusivo em um farmacêutico ou podem ser empregados emcombinação com outros ingredientes ativos, por exemplo, outros agentesúteis no tratamento de infecções virais.
As concentrações dos compostos descritos aqui em uma com-posição terapêutica variarão, dependendo de vários fatores, incluindo a do-sagem do fármaco a ser administrado, as características químicas (por e-xemplo, hidrofobicidade) dos compostos empregados, e a rotina de adminis-tração. As composições para liberação humana por dosagem unitária, selíquida ou sólida, podem conter de cerca de 0,01% a tão alta quanto cercade 99% ou material ativo, a faixa preferida sendo de cerca de 0,1% - 60%.Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser fornecidos em quan-tidades inibidoras eficazes em uma solução de tampão fisiológica aquosacontendo cerca de 0,1 a 10% p/v do composto para administração parenteral.
Faixas de dose típicas são de cerca de 1 mg/kg a cerca de 1g/kg de peso corporal por dia; uma faixa de dose preferida é de cerca de0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal por dia. Tais formulações tipica-mente fornecem quantidades inibitórias do composto da invenção. A dosa-gem preferida do fármaco a ser administrado é provável, entretanto, de de-pender de tais variáveis como o tipo e extensão do progressão da doença oudistúrbio, do estado de saúde em geral do paciente particular, da eficáciabiológica relativa do composto selecionado, e formulação do excipiente docomposto, e sua rotina de administração.
Enquanto a presente invenção foi descrita com especificidade deacordo com certas de suas modalidades preferidas, os seguintes exemplosservem apenas para ilustrar a invenção e não são pretendidos limitar amesma.
A nomenclatura para estes compostos foi fornecida empregan-do-se software ACD Name versão 5,04 (28 de maio de 2001) disponível deAdvanced Chemistry Development, Inc e software da marca ChemlnnovationNamExpert + Nomenclator® disponível de Chemlnnovation Software, Inc.Alguns dos materiais de partida foram nomeados empregando-se a nomen-clatura de IUPAC padrão.
Exemplos
Exemplo 1
Preparação de 3-metil-4-propoxibenzaldeído
4-Hidróxi-3-metilbenzaldeído [(1); 16,65 g; 1 eq], 1-bromopropano [12,2 ml; 1,1 eq], iodeto de sódio [4,58 g; 0,25 eq], carbonatode potássio [33,8 g; 2 eq], e DMF (300 ml_) foram adicionados a um frascode base arredondada seco. O frasco foi tampado com um condensador esepto de borracha, em seguida, estimulado com argônio. A reação foi aque-cida a 75°C durante 12 horas sob uma atmosfera de argônio. A reação foi,em seguida, derramada em um funil separador contendo água (900 mL) eacetato de etila (900 mL). A camada orgânica foi lavada mais duas vezescom água e duas vezes com salmoura, e secada em sulfato de sódio. O fil-trado orgânico foi concentrado em vácuo para produzir 3-metil-4-propoxibenzaldeído como um óleo bruto. O produto foi empregado na próxi-ma etapa sem outra purificação.
Exemplo 2: Preparação de (3S)-3-(r(3-metil-4-propoxifenil)metillamino) aza-peridroepin-2-ona
<formula>formula see original document page 32</formula>
3-Metil-4-propoxibenzaldeído (9,72 g; 1 eq), (S)-alfa-amino-omega-caprolactama [6,99 g; 1eq], triacetoxiboroidreto de sódio (34,68 g; 3eq), e cloreto de metileno (220 mL) foram adicionados a um frasco de basearredondada. A reação foi, em seguida, agitada em temperatura ambientedurante 5 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) foi cuida-dosamente adicionado para extinguir a reação. A mistura resultante foi diluí-da com acetato de etila (200 mL) e agitada em um funil separador. Depoisque as camadas orgânicas foram isoladas, a camada aquosa foi outra vezextraída com mais duas porções de acetato de etila (400 mL total). As ca-madas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio. O sulfa-to de sódio foi filtrado e o filtrado orgânico foi concentrado em vácuo paraproduzir o produto bruto. O óleo bruto resultante foi dissolvido em cloreto demetileno e purificado por meio de cromatografia instantânea empregando umcloreto de metileno / gradiente de metanol. As frações puras foram combina-das e concentradas em vácuo para produzir (3S)-3-{[(3-metil-4-propoxifenil)metil]amino}azaperidroepin-2-ona como um óleo.
Exemplo 3
Preparação de N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-(4-carbonilfenóxi)-N-r(3-metil-4-propoxifenil)metillacetamida.
<formula>formula see original document page 32</formula>(3S)-3-{[(3-metil-4-propoxifenil)-metil]amino}azaperidroepin-2-ona (4,00 g), ácido 4-formilfenoxiacético (4,96 g; 2 eq), EDCI (5,28 g; 2 eq),e THF (30 mL) foram adicionados a um frasco de base arredondada. A rea-ção foi, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Pos-teriormente, a mistura foi concentrada em vácuo e diluída com acetato deetila (50 ml) e água (50 ml). A suspensão resultante foi colocada em um funilseparador e foi vigorosamente agitada. As camadas orgânicas foram, emseguida, isoladas e secadas em sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtra-do e o filtrado orgânico foi concentrado em vácuo para produzir o produtobruto. O sólido impuro resultante foi dissolvido em cloreto de metileno e puri-ficado por cromatografia instantânea empregando um cloreto de metileno /gradiente de metanol. As frações puras foram combinadas e concentradasem vácuo para produzir N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-(4-carbonilfenóxi)-N-[(3-metil-4-propoxifenil)metil]acetamida como um sólidopuro.
Exemplo 4
Preparação de N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-in-2-(4-f(cicloexilamino)metill-fenóxi)-N-f(3-metlil-4-propoxifenil)metinacetamida.
N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-(4-carbonilfenóxi)-N-[(3-metil-4-propoxifenil)metil]acetamida (0,30 g; 1 eq), cicloexilamina (0,30 mL; 4eq), e cloreto de metileno (3 mL) foram adicionados a um frasco de basearredondada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 ho-ras. Triacetoxiboroidreto de sódio (0,42 g; 3 eq) foi, em seguida, adicionadoà mistura. A reação foi, em seguida, agitada em temperatura ambiente du-rante um adicional de 3 horas. Bicarbonato de sódio aquoso, saturado (3mL) foi cuidadosamente adicionado para extinguir a reação. A mistura resul-tante foi diluída com acetato de etila (10 mL) e agitada em um funil separa-dor. Depois que as camadas orgânicas foram isoladas, a camada aquosa foioutra vez extraída com mais duas porções de acetato de etila (20 mL total).As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio. Osulfato de sódio foi filtrado e o filtrado orgânico foi concentrado em vácuopara produzir o sólido bruto. A mistura sólida foi, em seguida, dissolvida emDMSO e purificada por HPLC preparativa. As frações puras foram, em se-guida, combinadas e Iiofilizadas para produzir N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-{4-[(cicloexilamino)metil]fenóxi}-N-[(3-metil-4-propoxifenil)metil]acetamida como um sal de TFA puro, branco.
Exemplo 5
Preparação de N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-in-N-fr3-(N-cicloexilcarbamoil)-4-propoxifeninmetil)-2-fenoxiacetamida (8)
Este composto foi sintetizado de acordo com o Esquema 2 abaixo:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 34</formula>a) 3-metil-4-propoxibenzaldeído (2).
Ácido 5-Formilsalicíclico (8,76 g; 1 eq), 1 -bromopropano (10,1mL; 2,1 eq), iodeto de sódio (3,95 g; 0,5 eq), carbonato de potássio (21,87 g;3 eq), e DMF (211 mL) foram adicionados a um frasco de base arredondadaseco. O frasco foi tampado com um condensador e septo de borracha emseguida estimulado com argônio. A reação foi aquecida a 75°C durante 12horas sob uma atmosfera de argônio. A reação foi, em seguida, derramadaem um funil separador contendo água (900 mL) e acetato de etila (900 mL).
A camada orgânica foi lavada mais duas vezes com água e duas vezes comsalmoura. A camada orgânica foi isolada e secada em sulfato de sódio. Osulfato de sódio foi filtrado e o filtrado orgânico foi concentrado em vácuopara produzir 5-carbonil-2-propoxibenzoato de propila (1). O produto bruto foiempregado na próxima etapa sem outra purificação.
b) 5-(f((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)aminolmetil)-2-propoxibenzoato de pro-pila (4)
3-Metil-4-propoxibenzaldeído (6,00 g; 1 eq), (S)-alfa-amino-omega-caprolactama (3,69 g; 1,2 eq), triacetoxiboroidreto de sódio (15,24 g;3 eq), e cloreto de metileno (240 ml) foram adicionados a um frasco de basearredondada. A reação foi, em seguida, agitada em temperatura ambientedurante 5 horas. Bicarbonato de sódio aquoso, saturado (200 mL) foi cuida-dosamente adicionado para extinguir a reação. A mistura resultante foi diluí-da com acetato de etila (200 mL) e agitada em um funil separador. Depoisque as camadas orgânicas foram isoladas, a camada aquosa foi outra vezextraída com mais duas porções de acetato de etila (400 mL total). As ca-madas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio. O sulfa-to de sódio foi filtrado e o filtrado orgânico foi concentrado em vácuo paraproduzir o produto bruto. O óleo bruto resultante foi dissolvido em cloreto demetileno e purificado por meio de cromatografia instantânea empregando umcloreto de metileno / gradiente de metanol. As frações puras foram combina-das e concentradas em vácuo para produzir 5-{[((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)amino]metil}-2-propoxibenzoato de propila como um óleo.
Ç)_5-(fN-((3S)-2-oxoazaDeridroeDin-3-il)-2-fenoxiacetilaminol-metil)-2-propoxibenzoato (6)
5-{[((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)amino]metil}-2-propoxibenzoato de propila (4,52 g; 1 eq), cloreto de fenoxiacetila (2,1 mL;1,2 eq), base de Hunig (2,6 mL; 1,2 eq], e THF (125 ml) foram adicionados aum frasco de base arredondado. A reação foi, em seguida, agitada em tem-peratura ambiente durante 30 minutos. A reação foi, em seguida, extinguidapor adição de água (3 mL) e concentrada em vácuo para remover THF. Amistura bruta foi dissolvida em acetato de etila (200 mL) e lavada com água(100 mL). A camada orgânica foi, em seguida, isolada e secada em sulfatode sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado orgânico foi concentradoem vácuo para produzir o produto bruto. O óleo bruto resultante foi dissolvi-do em cloreto de metileno è purificado por meio de cromatografia instantâ-nea empregando um cloreto de metileno / gradiente de metanol. As fraçõespuras foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir 5-{[N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-fenoxiacetilamino]-metil}-2-propoxibenzoato de propila (6) como sólido puro.
d) Ácido 5-(fN-((3S)-2-oxoazaDeridroepin-3-il)-2-fenoxiacetilaminolmetil)-2-propoxibenzóico (7)<formula>formula see original document page 37</formula>
5-{[N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-fenoxiacetilamino]-metil}-2-propoxibenzoato de propila (1,15 g; 1 eq), hidróxido de Iftio (0,278 g; 5 eq),THF (11,5 ml), e água (11,5 mL) foram adicionados a um frasco de base ar-redondado. O frasco foi ajustado com um condensador e aquecido a 48°C.
Uma vez que a reação foi concluída (aproximadamente 18 horas - progressomonitorado por TLC todas as horas), a mistura foi concentrada em vácuopara remover THF. A reação foi acidificada em pH 6 por adição de 0,5 M deácido cítrico aquoso. O precipitante foi filtrado, lavado com água, e secadopor sucção a ar para produzir ácido 5-{[N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-fenoxiacetilamino]metil}-2-propoxibenzóico (7) como um sólido puro branco.
e) N-((3S)-2-oxoazaDeridroepin-3-il)-N-(r3-(N-cicloexilcarbamoin-4-propoxifeninmetil)-2-fenoxiacetamida (8)
<formula>formula see original document page 37</formula>
Ácido 5-{[N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-fenoxiacetilamino]metil}-2-propoxibenzóico (0,020 g; 1 eq), cicloexilamina(10,0 uL; 2 eq), EDCI (0,017 g; 2 eq), e DMF (0,5 ml) foram adicionados aum frasconete. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10horas. A mistura foi, em seguida, filtrada através de um tampão para remo-ver particulados insolúveis. A solução bruta foi diretamente injetada em umaHPLC preparatória. As frações puras foram combinadas e concentradas emvácuo para produzir N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-N-{[3-(N-cicloexilcarbamoil)-4-propoxifenil]metil}-2-fenoxiacetamida (8) como um sóli-do puro.
Exemplo 6
Preparação de N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-bromo-N-r(3-metil-4-propoxifeniQmetinacetamida
(3,00 g; 1 eq), base de Hunig (2,4 mL, 1,1 eq), e THF (100 ml) foram adicio-nados a um frasco de base arredondada seco. A mistura foi, em seguida,resfriada sob uma atmosfera de argônio a 0°C empregando um banho degelo/água. Cloreto de bromoacetila (1,3 mL; 1,5 eq) foi, em seguida, adicio-nado em gotas à mistura fria acima durante 5 minutos. A solução resultantefoi agitada durante um adicional de 30 minutos a 0°C. A reação foi, em se-guida, extinguida por adição de água (3 ml) e concentrada em vácuo pararemover THF. A mistura bruta foi dissolvida em acetato de etila (200 mL) elavada com água (100 mL). A camada orgânica foi, em seguida, isolada esecada em sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado orgâni-co foi concentrado em vácuo para produzir o produto bruto. O óleo bruto re-sultante foi dissolvido em cloreto de metileno e purificado por cromatografiainstantânea empregando um cloreto de metileno / gradiente de metanol. Asfrações puras foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-bromo-N-[(3-metil-4-propoxifenil)metil]acetamida como sólido puro.
Exemplo 7
Preparação_de_N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-N-r(3-metil-4-propoxifenil)metin-2-(fenilamino)acetamida
(3S)-3-{[(3-metil-4-propoxifenil)metil]amino}azaperidroepin-2-ona<formula>formula see original document page 39</formula>
N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-2-bromo-N-[(3-metil-4-propoxifenil)metil]acetamida (0,250 g; 1 eq), anilina (0,11 ml; 2 eq), iodeto desódio (0,023 g; 0,25 eq), carbonato de potássio (0,168 g; 2 eq), e DMF (2,4ml) foram adicionados a um frasco de base arredondada. A reação foi, emseguida, aquecida a 75°C durante 8 horas sob uma atmosfera de argônio.Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através deum tampão de algodão para remover o excesso de sais insolúveis, isto é,iodeto de sódio e carbonato de potássio. A solução bruta foi purificada porHPLC preparativa. As frações puras foram combinadas e concentradas emvácuo para produzir N-((3S)-2-oxoazaperidroepin-3-il)-N-[(3-metil-4-propoxifenil)metil]-2-(fenilamino)acetamida como um sal de TFA.
Como será evidenciado, os procedimentos gerais do Exemplo 7podem ser empregados para preparar uma ampla variedade do composto dainvenção. Por exemplo, o brometo do Exemplo 7 pode ser deslocado porqualquer de uma ampla variedade de nucleófilos tais como anilinas, tiofe-nóis, alcóxidos, etc., empregando as mesmas condições gerais.
Exemplos 8 - 82
Compostos de Qxoazepanilacetamida Substituídos Representativos
Compostos de oxoazepanilacetamida substituídos representati-vos da invenção são mostrados na Tabela 2. Na Tabela 2, MH+ se refere aoíon molecular observado por espectrometria de massa.
Tabela 2. Oxoazepanilacetamidas Substituídas Representativas
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>
Legendas da figura: Chiral = QuiralProcedimentos de Ensaio
Exemplo 83
Quantificação de RNA de Réplicon de HCV em Linhagens Celulares (Ensaiocorh base em Célula de HCV)
Linhagens celulares, incluindo Huh-11-7 ou Huh 9-13, que alo-jam réplicons de HCV (Lohmann, e outros Science 285:110-113, 1999) sãosemeadas em 5x103 de células/cavidade em placas de 96 cavidades e meiode alimentação contendo DMEM (glicose alta), 10% de soro de bezerro fetal,penicilina-estreptomicina e aminoácidos não essenciais. Células são incuba-das em uma incubadora de CO2 a 5% a 37°C. Ao término do período de in-cubação, o RNA total é extraído e purificado a partir de células empregandoKit Qiagen RNeasy 96 (Catálogo N9 74182). Para ampliar o RNA de HCV deforma que material suficiente possa ser detectado por uma sonda específicade HCV (abaixo), iniciadores específicos para HCV (abaixo) medeiam ambasas transcrição reversa (RT) do RNA de HCV e a amplificação do cDNA porreação em cadeia de polimerase (PCR) empregando o Kit TaqMan One-StepRT-PCR Master Mix (Applied Biossistems catálogo n9 4309169). As seqüên-cias de nucleotídeo dos iniciadores de RT-PCR, que estão localizados naregião NS5B do genoma de HCV são a seguinte:
Iniciador dianteiro de HCV "RBNS5bfor": 5'GCTGCGGCCTGTCGAGCT
Iniciador reverso de HCV "RBNS5Brev": 5'CAAGGTCGTCTCCGCATAC
A detecção do produto de RT-PCR foi realizada empregando-se oSistema de Detecção de Seqüência Applied Biosystems (ABI) Prism 7700(SDS) que detecta a fluorescência que é emitida quando a sonda, que é rotu-lada com uma tintura repórter de fluorescência e uma tintura extinguida é pro-cessada durante a reação PCR. O aumento na quantidade de fluorescência émedido durante cada ciclo de PCR e reflete a quantidade crescente do produ-to de RT-PCR. Especificamente, a quantificação é com base no ciclo limiar,onde o mapa de amplificação cruza um limiar de fluorescência definido. Acomparação dos ciclos limiares da amostra com um padrão conhecido forneceuma medida altamente sensível de concentração padrão relativa em amostrasdiferentes (ABI User Bulletin #2 11 de dezembro de 1997). Os dados são ana-lisados empregando-se o programa ABI SDS versão 1,7. A concentração pa-drão relativa pode ser convertida em números de cópia de RNA empregando-se uma curva padrão de padrões de RNA de HCV com número de cópia co-nhecido (ABI User Bulletin #2 11 de dezembro de 1997).
O produto de RT-PCR foi detectado empregando-se a seguintesonda rotulada: 5' FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRAFAM = tintura repórter de fluorescência.TAMRA = tintura extinta.
A reação de RT é realizada a 48 0C durante 30 minutos seguidapor PCR. Parâmetros de ciclo térmicos empregados para a reação de PCRno Sistema de Detecção de Seqüência ABI Prism 7700 foram: um ciclo a95°C, 10 minutos seguido por 35 ciclos cada dos quais incluíram uma incu-bação a 95°C durante 15 segundos e uma segunda incubação a 60°C du-rante 1 minuto.
Para normalizar os dados em uma molécula de controle internodentro do RNA celular, RT-PCR foi realizada nos gliceraldeídos-3-fosfatodesidrogenase de RNA mensageiro celular (GAPDH). O número de cópia deGAPDH é muito estável nas linhagens celulares empregadas. RT-PCR deGAPDH é realizada na mesma amostra de RNA exata da qual o número decópia de HCV é determinado. As sondas e iniciadores de GAPDH, bem co-mo os padrões com os quais determinam o número de cópia, estão contidosno Kit de Ensaio ABI Pre-Developed (catálogo η- 4310884E). A relação deRNA de HCV/GAPDH é empregada para calcular a atividade de compostosavaliada para inibição de replicação de RNA de HCV.
Exemplo 84
Atividade de Compostos como Inibidores de Replicacão de HCV (Ensaiocom base em Células) em Linhagens Celulares Huh-7 Contendo Réplicon
O efeito de um composto antiviral específico em níveis de RNAde réplicon de HCV em células Huh-11-7 ou 9-13, células foram determina-das comparando-se a quantidade de RNA de HCV normalizada a GAPDH(por exemplo, a relação de HCV/GAPDH) nas células expostas ao compostoversus células expostas à inibição a 0% e aos controles de inibição a 100%.Especificamente, as células foram semeadas em 5 χ 103 de células/cavidadeem uma placa de 96 cavidades e foram incubadas com: 1) meio contendo1% de DMSO (0% de controle de inibição), 2) 100 unidades internacionais,IU/mI de Interferon-alfa 2b em meio /1% de DMSO ou 3) meio /1% de DM-SO contendo uma concentração fixa do composto. Placas de 96 cavidadescomo descrito acima foram, em seguida, incubadas a 37°C durante 3 dias(ensaio de avaliação primário) ou 4 dias (determinação de IC50). Inibiçãopercentual foi definida como:
% de Inibição = [100-((S-C2)/C1-C2))]x100onde:
S = a relação de número de cópia de RNA de HCV / número de cópia deRNA de GAPDH na amostra
C1 = a relação de número de cópia de RNA de HCV / número de cópia deRNA de GAPDH no controle de inibição a 0% (meio /1 % de DMSO)
C2 = a relação de número de cópia de RNA de HCV / número de cópia de RNAde GAPDH no controle de inibição a 100% (100 lU/ml de Interferon-alfa 2b)
A curva de dose-resposta do inibidor foi gerada adicionando-se ocomposto em diluições de três vezes seriais em três Iogs para cavidadescomeçando com a concentração mais alta de um composto específico a 10uM e terminando com a concentração mais baixa de 0,01 uM. Outra série dediluição (1uM a 0,001 uM por exemplo) foi realizada se o valor de IC50 nãoestivesse na faixa linear da curva. IC50 foi determinado com base no pro-grama IDBS Activity Base empregando Microsoft Excel "XL Fit" em que A=valor de inibição 100% (100 lU/ml Interferon-alfa 2b), B = valor de controlede inibição 0% (meio /1% de DMSO) e C = ponto médio da curva como de-finido como 0=(B-A/2)+A. Valores de A, B e C são expressos como a rela-ção de RNA de HCV / RNA de GAPDH como determinado para cada amos-tra em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades como descrito acima.Para cada placa, a média de 4 cavidades foi empregada para definir os valo-res de inibição 100% e 0%.
Cada um dos compostos listados na Tabela 2, que pode ser sin-tetizado empregando-se os procedimentos descritos no Esquema 1 e nosExemplos 1-7, pode ser analisado como descrito acima no Exemplo 83 e/ouno Exemplo 84. Muitos dos mesmos compostos mostraram atividade emmenos do que 10 μΜ com respeito à inibição de HCV. Alguns dos mesmoscompostos mostraram atividade em menos do que 1 μΜ com respeito à ini-bição de HCV. Mais particularmente, alguns compostos dos Exemplos 1 - 82mostraram inibição de HCV em menos do que 0,1 μΜ. Desse modo, em al-gumas modalidades dos métodos e compostos da invenção, as variáveisconstituintes das Fórmulas (I) e (VII) são selecionadas a partir daqueles dosExemplos 1 - 82. Adicionalmente, por causa da atividade excelente de cadaum dos mesmos compostos, cada um dos mesmos compostos é individual-mente preferido e é da mesma forma preferido como um membro de umgrupo que inclui qualquer ou todos os compostos dos Exemplos 1 - 82, e nosmétodos descritos aqui. Cada um dos mesmos compostos, da mesma for-ma, é preferido para uso na preparação de medicamentos para tratar condi-ções biológicas.
Entretanto, quando os compostos que causam inibição de HCVem concentrações mais altas, tal como 10 μΜ, 20 μΜ ou 50 μΜ nos ensaiosdescritos aqui, podem ainda ser úteis, a presente invenção não está desti-nada a ser limitada aos compostos tendo atividade de 10 μΜ ou menos.
Pretende-se que cada um dentre as patentes, pedidos, e publi-cações impressas incluindo livros mencionados neste documento de patenteesteja incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Visto que aqueles versados na técnica apreciarão, numerosasmudanças e modificações podem ser feitas às modalidades preferidas dainvenção sem afastarem-se do espírito da invenção. É pretendido que todasas tais variações incluam-se dentro do escopo da invenção.
Claims (47)
1. Composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 56</formula> ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:Q é O, S1 SO, SO2 ou N(R25);R25 é H ou alquila;Reo é alquila opcionalmente substituída com até três grupos Reoindependentemente selecionados, ou arilalquila opcionalmente substituídacom até três grupos R3 independentemente selecionados; cada R3 é inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, alquila, alcóxi,alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R2i), R5o, carbamoíla, car-bamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sul-fonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, hetero-cicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila, alco-xialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, al-quilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, --0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila; em que os referidos grupos alcóxi, alfcenilóxi, ari-lóxi, heteroarila, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalqui-lamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilami-noalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, ari-lalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila,0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila, ari-lalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cinco gru-pos R6I independentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmentesubstituída com até cinco grupos R6O independentemente selecionados;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar uma porção de Fórmula -(O)a-(CH2MO)c-(CH2)d-(0)e- onde a, c e e são independentemente 0 ou 1, e b e d são inde-pendentemente 0, 1, 2 ou 3; contanto que a referida porção não contenhadois átomos de oxigênio adjacentes, e que a soma de a, b, c, d e e seja pelomenos 3;R1 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,alquinila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que o referidoalquila é opcionalmente substituída com até três grupos R6O independente-mente selecionados, e as referidas alquenila, alquinila, arila, arilalquila, hete-roarila e heteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituídas com atétrês grupos R6I independentemente selecionados;cada R60 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em OH, Ci-6 alcóxi, Ci-6 hidroxialquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CN,NO2, -S-Ci-6 alquila, NR12R13, - C(=0)NR12R13, halogênio, R5o, heteroarila,heteroarilalquila, heterocicloalquila, perhaloalquila, perhaloalcóxi, amidino,arilalquilóxi, -S-arilalquila, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila,sulfeto, dissulfeto, arila e arilalquila, em que o referido C1^ alcóxi, C2.6 alque-nila, C2.6 alquinila, -S-Cv6 alquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloal-quila, arilalquilóxi, -S-arilalquila, arila e arilalquila são cada opcionalmentesubstituídos com até três substituintes selecionados do grupo consistindo emC^6 alquila, C^6 alcóxi, halogênio, OH e C-|.3 perhaloalquila;cada R61 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em R60 e C^6 alquila;X é uma ligação única, um grupo de Fórmula -(CH2Jn- onde η é- 1, 2, 3, 4, ou 5; ou um grupo de Fórmula II:<formula>formula see original document page 58</formula>onde Y é CH2, S1 SO, SO2 ou N(R20);R75 e R76 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em H1 alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, hete-roarila, N(R20)(R2-I) e R5o, em que o referido alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi eheteroarila são cada opcionalmente substituídos com até cinco grupos R51independentemente selecionados, e a referida alquila é opcionalmente subs-tituída com até cinco grupos Reo independentemente selecionados;Z é alquila, arila, arilalquila ou heretoarila, cada dos quais é op-cionalmente substituído com até dois grupos R2 independentemente selecio-nados;cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, OH1 alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R21), R50 carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino,hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila,heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, he-terocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoal-quila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, aril-sulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilal-quila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino,heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi, arilsulfonila, e um grupo de Fórmula-(CH2)f-N(R11)-(R10);em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-la, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilami-no, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, --0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos independentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmen-te substituída com até cinco grupos R6O independentemente selecionados;fé 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6;R11 é H, alquila ou arilalquila;R10 é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarilal-quila, ou cicloalquilalquila, em que a referida arilalquila, arila e heteroarilasão cada opcionalmente substituídos com até três grupos R61 independen-temente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituída comaté três grupos R6O independentemente selecionados;ou Ri1 ou R1O juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar um anel heterocíclico que é opcionalmente substituídocom até três grupos R61 independentemente selecionados;R-I2 e R13 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila;R20 e R21 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila, em que a referida arilalquila é opcionalmente substituída com até trêsgrupos R61 independentemente selecionados, e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até três grupos R6O independentemente selecio-nados; eR50 é um grupo de Fórmula III: <formula>formula see original document page 59</formula>em que m, η, o e ρ são cada qual 0 ou 1; eR3oe R31 são cada qual independentemente Ci-6 alquila;contanto que o referido composto não seja N-(4-etoxibenzil)-N-(2-oxoazepan-3-il)-2-fenoxiacetamida ou N-[(2-fluorofenil)metil]-N-(2-oxoazepan-3-il)-2,2- difenilacetamida.
2. Composto, estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitá-vel de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula IV: <formula>formula see original document page 60</formula>
3. Composto, estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitá-vel de acordo com a reivindicação 2, em que:R80 é benzila opcionalmente substituída com até dois grupos R3independentemente selecionados; eZ tem a Fórmula V ou VI: <formula>formula see original document page 60</formula> onde k e m são cada qual 0,1 ou 2, e cada R2 pode ser igual ou diferente.
4. Composto, estereoisômero, ou sal farmaceuticamente aceitá-vel de acordo com a reivindicação 3, em que: cada R3 é independentementeselecionado do grupo consistindo em Η, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, ha-logênio, arilóxi, heteroarila, N(R2o)(R2i). R50, arila e arilalquila;em que o referido alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroarila, arila earilalquila groups são cada opcionalmente substituídos com até cinco gruposR61 independentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmentesubstituída com até cinco grupos R6O independentemente selecionados;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar a referida porção de Fórmula -<0)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)d-(O)e-;e cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila,N(R20)(Rai) R50, arila, arilalquila, e um grupo de Fórmula -(CH2)f-N(Rn)-(Rio);em que o referido alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroarila, arila e arilalquilagroups são cada opcionalmente substituídos com até cinco grupos Re1 inde-pendentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituí-da com até cinco grupos Reo independentemente selecionados.
5. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com a reivindicação 2, em que:R1 é selecionado do grupo consistindo em H, benzila e alquila;cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH,C1-6 alquila, Cr6 alcóxi, CF3, OCF3, allilóxi, halogênio, piridila, -C(=0)-0Ci-6alquila, tiazolila opcionalmente substituída com um grupo C-|.6 alquila, fenóxiopcionalmente substituída com até três substituintes selecionados do grupoconsistindo em halogênio, C1-6 alcóxi, CF3 e OCF3; e N(R-40)(R41) onde R40é C1-6 alquila e R41 é Ci-6 alquila que é opcionalmente substituída com -OC1-6 alquila;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar a referida porção de Fórmula -(0)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)d-(O)e-; ecada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H1 OH, Cii-6 alquila, C1^ alcóxi, e um grupo de Fórmula -(CH2)f-N(Rii)(Ri0), em que:f é 1;R11 é H ou Cv6 alquila; eR1O é um grupo arilalquila opcionalmente substituído de Fórmula-(CH2)g, onde g é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e L é selecionado do grupo consistindoem H,C3-6 cicloalquila, alila, piridila e fenila, em que a referida fenila éopcionalmentesubstituída com até três substituintes selecionados do grupoconsistindo em halogênio, OH, Ci-6 alquila, OCi-6 alquila, CF3, OCF3 eN(R12)(R13);ou R11 e R1O juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar piperidina que é opcionalmente substituída com um grupoheterocicloalquila.
6. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Z tem a Fórmula V.
7. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Z tem a Fórmula VI.
8. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é O.
9. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é N(R2S).
10. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é S.
11. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é SO.
12. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é SO2.
13. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde X é um grupo deFórmula -(CH2)n- onde η é 2 ou 3.
14. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde X é um grupo deFórmula Il onde Y é CH2.
15. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde X é um grupo deFórmula II onde Y éS.
16. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde X é um grupo deFórmula II onde Y é SO.
17. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde X é um grupo deFórmula II onde Y é SO2.
18. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde X é um grupo deFórmula II onde Y é N(R20).
19. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é O; Z tem aFórmula V; e X é um grupo de Fórmula -(CH2)n- onde η é 2 ou 3.
20. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é O; Z tem aFórmula VI; e X é um grupo de Fórmula -(CH2)n- onde η é 2 ou 3.
21. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é S; Z tem aFórmula V; e X é um grupo de Fórmula -(CH2)n- onde η é 2 ou 3.
22. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é S; Z tem aFórmula VI; e X é um grupo de Fórmula -(CH2)n- onde η é 2 ou 3.
23. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é O; Z tem aFórmula V; e X é um grupo de Fórmula II.
24. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com a reivindicação 23 onde Y é S.
25. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é O; Z tem aFórmula VI; e X é um grupo de Fórmula II.
26. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com a reivindicação 25 onde Y é S.
27. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é S; Z tem aFórmula V; e X é um grupo de Fórmula I.
28. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com a reivindicação 27 onde Y é S.
29. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com qualquer das reivindicações 3, 4 ou 5, onde Q é S; Z tem aFórmula VI; e X é um grupo de Fórmula II.
30. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com a reivindicação 29, onde Y é S.
31. Composto, estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficazde acordo com a reivindicação 2, que é selecionado do grupo consistindo em:N-[(3S)-1-etil-2-oxoazepan-3-il]-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-2-fenoxiacetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,N-(4-etóxi-3-metilbenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,N-[(3S)-1-metil-2-oxoazepan-3-il]-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-2-fenoxiacetamida,N-(4-isobutilbenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]-2-fenoxiacetamida,-2-(4-{[(2-fluorobenzil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-(3-metil-propoxibenzil)-N-[(3R)-4-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzotiazepin-3--il]-2-fenoxiacetamida,N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenóxi-N-(4-propoxibenzil)acetamida,N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenóxi-N-(4-fenoxibenzil)acetainide,-2-[4-(anilinometil)fenóxi]-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,-2-{4-[(benzilamino)metil]fenóxi}-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2- oxoa-zepan-3-il]acetamida,-2-[4-{[(4-fluorobenzil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-[(3S)-1-benzil-2-oxoazepan-3-il]-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-2- fenoxiace-tamida,N-(4-metóxi-3-metilbenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,-2-(4-{[(3-fluorobenzil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-[3-(alilóxi)benzil]-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,N~1~(3-metil-4-propoxibenzil)-N~1~-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-N~2— fenoxia-cetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-2-[(6-metilpiridin-3-il)óxi]-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-{4-[(2-metóxi)(metil)amino]benzil}-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,N-(4-isopropoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,-2-(44[(4-metilbenzil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(4-{[(2- feaile-til)amino]metil}fenóxi)acetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(feniltio)acetamida,N-(4-etoxibenzil)-2-(4-fluorofenóxi)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-(4-etoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,N-(3,4-diclorobenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,-2-(4-{[(4-clorobenzil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(4-{[(piridin-3-ilmetil)amino]metil}fenóxi)acetamida,N-[3-(3,5-diclorofenóxi)benzil]-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(4-{[(piridin-4-ilmetil)ammo]metil}fenóxi)acetamida,N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenóxi-N-[4-(trifluorometil)benzil]acetamida,N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenóxi-N-[4-(trifluorometóxi)benzil]acetamida,-2-[4-({[4-(dimetilamino)benzil]amino}metil)fenóxi]-N-(3-metil-4- propoxiben-zil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-(4-etoxibenzil)-N-(2-oxoazepan-3-il)-2-fenoxiacetamida,N-(4-etoxibenzil)-N-(2-oxoazepan-3-il)-2-fenoxiacetamida,-2-[4-({[2-(4-clorofenil)etil]amino}mefhil)fenóxi]-N-(3-metil-4- propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenóxi-N-(4-piridin-4-ilbenzil)acetamida,N-(4-terc-butoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxazepan-3-il]2-fenoxiacetamida,N-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,-N-[4-(dimetilamino)benzil]-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,-2,4-({[(2,4-dimetoxibenzil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(piridin-2-ilóxi)acetamida,- N-[4-(4-terc-butil-l,3-tiazol-2-il)benzil]-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2- fenoxiace-tamida,-2-(4-{[metil(fenil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4^ropoxibenzil)-N-^ 2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenóxi-N-(4-piridin-2-ilbenzil)acetamida,-2-(3-clorofenóxi)-N-(4-etoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acètamida,N-(2,3-diidro-1 -benzofuran-5-ilmetil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2- fenoxiace-tamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(4-{[(piridin-2-ilmetil)amino]metil}fenóxi)acetamida,-2-[3-(anilinometil)fenóxi]-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,-4-{[[(3S)-2-oxoazepan-3-il](fenoxiacetil)amino]metil}benzoato de metila,-2-(4-{[metil(2-feniletil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)- N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,-2-[(5-bromopiridin-2-il)óxi]-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan--3-il]acetamida,-2-[(5-clopiridin-2-il)óxi]-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-E(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,- 2-[2-(1,4'-bipiperidin-1,-ilmetil)fenóxi]-N-(3-metil-4^ropoxibenzil)-N-[(3S)oxoazepan-3-il]acetamida,- 2-[4-(l,4,-bipiperidin-1,-ilmetil)fenóxi]-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenóxi-N-(3-fenoxibenzil)acetamida,- 2-(4-{[(ciclQexilmetil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)--2-oxoazepan-S-il]acetamida,- 2-(3-{[metil(fenil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)- 2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(4-{[(3- fenilpro-pil)amino]metil}fenóxi)acetamida,N-(3-meihil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(4-{[(4- fenilbu-til)amino]metil}fenóxi)acetamida,- 2-{4-[(hexilamino)metil]fenóxi}-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2- oxoaze-pan-3-il]acetamida,- 2-(34[metil(2-feniletil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)- N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(4-{[(2-piridin-4-iletil)amino]metil}fenóxi)acetamida,- 2-(3-{[(ciclohexilmetil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(3-{[(3- fenilpro-pil)amino]metil}fenóxi)acetamida,- 2-(3-{[(4-fluorobenzil)amino]metil}fenóxi)-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,- 2-[3-({[2-(4-clorofenil)etil]amino}metil)fenóxi]-N-(3-metil-4- propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,- 2-{4-[(alilamino)metil]fenóxi}-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida,N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenóxi-N-(4-piridin-3-ilbenzil)acetamida,N-(3-bromobenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenpxiacetamida,N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-(piridin-4-ilóxi)acetamida,N-(4-metoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]-2-fenoxiacetamida,-2-[(2-iodopiridin-3-il)óxi]-N-(3-metil-4-propoxibenzil)-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]acetamida.
32. Composição compreendendo um composto, estereoisômeroou sal farmaceuticamente eficaz como definido em qualquer das reivindica-ções 1-5.
33. Composiçãso farmacêutica compreendendo um composto,estereoisômero ou sal farmaceuticamente eficaz como definido em qualquerdas reivindicações 1 -5.
34. Método para tratar uma infecção viral compreendendo admi-nistrar a um paciente sofrendo da referida infecção Composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 68</formula> ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emque:Q é O, S, SO, SO2 ou N(R25);R25 é H ou alquila;Reo é alquila opcionalmente substituída com até três grupos R6Oindependentemente selecionados, ou arilalquila opcionalmente substituídacom até três grupos R3 independentemente selecionados;cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila,N(R20)(R2I), R50, carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hi- drazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilaminoal-quila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilalqui-lammoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalqui-la, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila,-0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi,arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, heteroarilal-quilamino, heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi e arilsulfonila; em que osreferidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroarila, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilaminoal-quila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilalqui-lammoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalqui-la, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila,-0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi,-arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, heteroarilal-quilamino, heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi e arilsulfonilasão cada qual opcionalmente substituídos com até cinco grupos R6I inde-pendentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituí-da com até cinco grupos Reo independentemente selecionados; ou dois gru--pos R3, quando localizados nos átomos de carbono adjacentes, juntos po-dem formar uma porção de Fórmula -(0)a-(CH2)b-(0)c-(CH2)(i-(0)e- onde a,c e e são independentemente 0 ou 1, e b e d são independentemente 0,1,2ou 3; contanto que a referida porção não contenha dois átomos de oxigênioadjacentes, e que a soma de a, b, c.dee seja pelo menos 3;Ri é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,alquinila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que o referidoalquila é opcionalmente substituída com até três grupos Reo independente-mente selecionados, e as referidas alquenila, alquinila, arila, arilalquila, hete-roarila e heteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituídas com atétrês grupos R6I independentemente selecionados;cada Reo é independentemente selecionado do grupo consistin-do em OH, alcóxi, C1-6 hidroxialquila, C2-& alquenila, C2-6 alquinila, CN, NO2,-S-Ci-6 alquila, NR12R13, - C(=0)NR12Ri3, halogênio, R50, heteroarila, hetero-arilalquila, heterocicloalquila, perhaloalquila, perhaloalcóxi, amidino, arilalqui-lóxi, -S-arilalquila, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto,dissulfeto, arila e arilalquila, em que o referido Ci-6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2.6alquinila, -S-C1-6 alquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, ari-lalquilóxi, -S-arilalquila, arila e arilalquila são cada opcionalmente substituí-dos com até três substituintes selecionados do grupo consistindo em Ci-6alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, OH e C1.3 perhaloalquila;cada R61 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em R6O e C1-6 alquila;X é uma ligação única, um grupo de Fórmula -(CH2)n- onde η e 1, 2, 3, 4, ou 5; ou um grupo de Fórmula II:<formula>formula see original document page 70</formula>onde Y é CH2, S, SO, SO2 ou N(R20);R75 e R76 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, hete-roarila, N(R20)(R2i) e R50, em que o referido alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi eheteroarila são cada opcionalmente substituídos com até cinco grupos R51independentemente selecionados, e a referida alquila é opcionalmente subs-tituída com até cinco grupos R6O independentemente selecionados;Zé alquila, arila, arilalquila ou heretoarila, cada dos quais é op-cionalmente substituído com até dois grupos R2 independentemente selecio-nados;cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R21), R50 carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino,hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila,heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, he-terocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoal-quila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, aril-sulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilal-quila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino,heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi, arilsulfonila, e um grupo de Fórmula-(CH2)f-N(Rn)-(Rio);em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-Ia, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilami-no, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, --0C(=0)arílalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos independentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmen--te substituída com até cinco grupos R6O independentemente selecionados;fé 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6;Rn é H, alquila ou arilalquila;R10 é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarilal-quila, ou cicloalquilalquila, em que o referido arilalquila, arila e heteroarilasão cada opcionalmente substituídos com até três grupos R6V independen-temente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituída comaté três grupos R6O independentemente selecionados;ou Rn ou R-io juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar um anel heterocíclico que é opcionalmente substituídocom até três grupos R6I independentemente selecionados;R12 e Ri3 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila;R20 e R21 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila, em que a referida arilalquila é opcionalmente substituída com até trêsgrupos R6I independentemente selecionados, e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até três grupos Reo independentemente selecio-nados; eR5O é um grupo de Fórmula III: <formula>formula see original document page 72</formula> em que m, η, o e ρ são cada qual O ou 1; eR30 e R31 são cada qual independentemente C1-6 alquila.
35. Método para tratar uma infecção viral compreendendo admi-nistrar a um paciente sofrendo da referida infecção um composto, estereoi-sômero ou sal farmaceuticamente eficaz como definido em qualquer das rei-vindicações 1 a 5.
36. Método para aliviar um sintoma de uma infecção viral com-preendendo administrar a um paciente sofrendo da referida infecção umacomposição farmacêutica compreendendo Composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 72</formula> ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:Q é O, S1 SO, SO2 ou N(R25);R25 é H ou alquila;R8O é alquila opcionalmente substituída com até três grupos R6Oindependentemente selecionados, ou arilalquila opcionalmente substituídacom até três grupos Ffe independentemente selecionados; cada Ffe é inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH1 alquila, alcóxi,alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R2O)(Ffei). R50, carbamoíla, car-bamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sul-fonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, hetero-cicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila, alco-xialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, al-quilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxÍ, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila; em que os referidos grupos alcóxi, alfcenilóxi, ari-lóxi, heteroarila, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalqui-lamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilami-noalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, ari-lalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=Õ)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos R6I independentemente selecionados; e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até cinco grupos R6O independentemente selecio-nados;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar uma porção de Fórmula -(O)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)tJ-(O)e- onde a, c e e são independentemente O ou 1, e b e d são inde-pendentemente O, 1, 2 ou 3; contanto que a referida porção não contenhadois átomos de oxigênio adjacentes, e que a soma de a, b, c, d e e seja pelomenos 3;R1 é selecionado do grupo consistindo em H1 alquila, alquenila,alquinila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que o referidoalquila é opcionalmente substituída com até três grupos Reo independente-mente selecionados, e as referidas alquenila, alquinila, arila, arilalquila, hete-roarila e heteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituídas com atétrês grupos R61 independentemente selecionados;cada Reo é independentemente selecionado do grupo consistin-do em OH1 C1-6 alcóxi, Ci.6 hidroxialquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, CN,NO2, -S-Cm alquila, NR12R13, - C(=0)NR12R13, halogênio, R5o, heteroarila,heteroarilalquila, heterocicloalquila, perhaloalquila, perhaloalcóxi, amidino,arilalquilóxi, -S-arilalquila, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila,sulfeto, dissulfeto, arila e arilalquila, em que o referido Ci-6 alcóxi, C2.6 alque-nila, C2-6 alquinila, -S-C1^ alquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloal-quila, arilalquilóxi, -S-arilalquila, arila e arilalquila são cada opcionalmentesubstituídos com até três substituintes selecionados do grupo consistindo emCm alquila, C1^ alcóxi, halogênio, OH e C1^ perhaloalquila;cada R6I é independentemente selecionado do grupo consistin-do em R6o e C1^ alquila;X é uma ligação única, um grupo de Fórmula -(CH2Jn- onde η é-1, 2, 3, 4, ou 5; ou um grupo de Fórmula II: <formula>formula see original document page 74</formula> grupo consistindo em H, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, hete-roarila, N(R20)(R21) e R5o, em que o referido alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi eheteroarila são cada opcionalmente substituídos com até cinco grupos R51independentemente selecionados, e a referida alquila é opcionalmente subs-tituída com até cinco grupos R60 independentemente selecionados;onde Y é CH2, S, SO, SO2 ou N(R20);R75 e R76 são cada qual independentemente selecionados doZ é alquila, arila, arilalquila ou heretoarila, cada dos quais é op-cionalmente substituído com até dois grupos Ffe independentemente selecio-nados;cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, OH1 alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R2o)(R21), R50 carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino,hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila,heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, he-terocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoal-quila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, aril-sulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilal-quila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino,heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi, arilsulfonila, e um grupo de Fórmula-(CH2)f-N(R11)-(Rio);em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-la, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilami-no, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -OC(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos independentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmen-te substituída com até cinco grupos Reo independentemente selecionados;fé 0,1,2, 3, 4, 5 ou 6;R11 é H, alquila ou arilalquila;R10 é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarilal-quila, ou cicloalquilalquila, em que o referido arilalquila, arila e heteroarilasão cada opcionalmente substituídos com até três grupos Re1 independen-temente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituída comaté três grupos R6O independentemente selecionados;ou Rn ou R10 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar um anel heterocíclico que é opcionalmente substituídocom até três grupos Rei independentemente selecionados;R12 e R13 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila;R2O e R2I são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila, em que a referida arilalquila é opcionalmente substituída com até trêsgrupos Rôi independentemente selecionados, e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até três grupos R6O independentemente selecio-nados; eR5O é um grupo de Fórmula III: <formula>formula see original document page 76</formula> em que m, η, o e ρ são cada qual O ou 1; eR30 e R31 são cada qual independentemente Ci-6 alquila.
37. Método de aliviar um sintoma de uma infecção viral compre-endendo administrar a um paciente sofrendo da referida infecção uma com-posição farmacêutica compreendendo um composto de Formula I:ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emque:Q é O, S, SO1 SO2 ou N(R25);R25 é H ou alquila;R80 é alquila opcionalmente substituída com até três grupos R6Oindependentemente selecionados, ou arilalquila opcionalmente substituídacom até três grupos R3 independentemente selecionados; cada R3 é inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, alquila, alcóxi,alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R2o)(R2i), R50. carbamoíla, car-bamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sul-fonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, hetero-cicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila, alco-xialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, al-quilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila,0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila; em que os referidos grupos alcóxi, alfcenilóxi, ari-lóxi, heteroarila, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalqui-lamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilami-noalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, ari-lalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos R6í independentemente selecionados; e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até cinco grupos R6O independentemente selecio-nados;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar uma porção de Fórmula -(O)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)d-(0)e- onde a, c e e são independentemente 0 ou 1, e b e d são inde-pendentemente 0, 1, 2 ou 3; contanto que a referida porção não contenhadois átomos de oxigênio adjacentes, e que a soma de a, b, c, d e e seja pelomenos 3;Ri é selecionado do grupo consistindo em H1 alquila, alquenila,alquinila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que o referidoalquila é opcionalmente substituída com até três grupos Reo independente-mente selecionados, e as referidas alquenila, alquinila, arila, arilalquila, hete-roarila e heteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituídas com atétrês grupos Fta independentemente selecionados;cada Reo é independentemente selecionado do grupo consistin-do em OH, Ci-6 alcóxi, Ci-6 hidroxialquila, C2.6 alquenila, C2 6 alquinila, CN,NO2, -S-C1-6 alquila, NRi2Ri3, - C(=0)NR12R 13, halogênio, R50, heteroarila,heteroarilalquila, heterocicloalquila, perhaloalquila, perhaloalcóxi, amidino,arilalquilóxi, -S-arilalquila, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila,sulfeto, dissulfeto, arila e arilalquila, em que o referido C1.6 alcóxi, C2-6 alque-nila, C2.6 alquinila, -S-Ci-6 alquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloal-quila, arilalquilóxi, -S-arilalquila, arila e arilalquila são cada opcionalmentesubstituídos com até três substituintes selecionados do grupo consistindo emC1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, OH e C1-3 perhaloalquila;cada Rei é independentemente selecionado do grupo consistin-do em R6O e Ci-6 alquila;X é uma ligação única, um grupo de Fórmula -(CH2Jn- onde η é-1, 2, 3, 4, ou 5; ou um grupo de Fórmula II: <formula>formula see original document page 78</formula> onde Y é CH2, S, SO, SO2 ou N(R20);R75 e R76 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, hete-roarila, N(R20)(R2i) e R50, em que o referido alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi eheteroarila são cada opcionalmente substituídos com até cinco grupos R51independentemente selecionados, e a referida alquila é opcionalmente subs-tituída com até cinco grupos Reo independentemente selecionados;Z é alquila, arila, arilalquila ou heretoarila, cada dos quais é op-cionalmente substituído com até dois grupos R2 independentemente selecio-nados;cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, OH1 alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R2o)(R21), R50 carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino,hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila,heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, he-terocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoal-quila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, aril-sulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilal-quita, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino,heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi, arilsulfonila, e um grupo de Fórmula-(CH2)f-N(R11)-(R10);em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-Ia, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilami-no, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila,-0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos independentemente selecionasdos; e a referida alquila é opcional-mente substituída com até cinco grupos Reo independentemente selecionados;fé 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6;R11 é Η, alquila ou arilalquila;R10 é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarilal-quila, ou cicloalquilalquila, em que o referido arilalquila, arila e heteroarilasão cada opcionalmente substituídos com até três grupos R61 independen-temente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituída comaté três grupos R6O independentemente selecionados;ou Rn ou R10 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar um anel heterocíclico que é opcionalmente substituídocom até três grupos R61 independentemente selecionados;R12 e R13 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila;R20 e R21 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila, em que a referida arilalquila é opcionalmente substituída com até trêsgrupos R61 independentemente selecionados, e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até três grupos Reo independentemente selecio-nados; eR50 é um grupo de Fórmula III:<formula>formula see original document page 80</formula>em que m, η, o e ρ são cada qual O ou 1; eR30 e R31 são cada qual independentemente C1-6 alquila
38. Método de aliviar um sintoma de HCV compreendendo ad-ministrar a um paciente sofrendo da referida infecção um composto de Fór-mula I:ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emque:Q é O1 S1 SO, SO2 ou N(R25);R25 é H ou alquila;R80 é alquila opcionalmente substituída com até três grupos Reoindependentemente selecionados, ou arilalquila opcionalmente substituídacom até três grupos R3 independentemente selecionados; cada R3 é indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, alquila, alcóxi, al-quenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R2i), R5o, carbamoíla, carba-moilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfoni-la, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterociclo-alquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila, alcoxialqui-laminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila,arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila,OC(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila; em que os referidos grupos alcóxi, alcenilóxi, arilóxi,heteroarila, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino,heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino,arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino,ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilhete-roarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi e arilsul-fonila são cada opcionalmente substituídos com até cinco grupos R6I inde-pendentemente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituídacom até cinco grupos Reo independentemente selecionados;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar uma porção de Fórmula -(O)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)d-(0)e- onde a, c e e são independentemente 0 ou 1, e b e d são inde-pendentemente 0, 1, 2 ou 3; contanto que a referida porção não contenhadois átomos de oxigênio adjacentes, e que a soma de a, b, c, d e e seja pelomenos 3;alquinila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que o referidoalquila é opcionalmente substituída com até três grupos Reo independente-mente selecionados, e as referidas alquenila, alquinila, arila, arilalquila, hete-roarila e heteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituídas com atétrês grupos R6I independentemente selecionados;cada Reo é independentemente selecionado do grupo consistin-do em OH, Ci-6 alcóxi, Ci-6 hidroxialquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, CN,NO2, -S-C1-6 alquila, NRi2Ri3, - C(=0)NR12R13, halogênio, R5o, heteroarila,heteroarilalquila, heterocicloalquila, perhaloalquila, perhaloalcóxi, amidino,arilalquilóxi, -S-arilalquila, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila,sulfefo, dissulfeto, arila e arilalquila, em que o referido C1-6 alcóxi, C2-6 alque-nila, C2.6 alquinila, -S-C1-6 alquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloal-quila, arilalquilóxi, -S-arilalquila, arila e arilalquila são cada opcionalmentesubstituídos com até três substituintes selecionados do grupo consistindo emC1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, OH e C1-3 perhaloalquila;cada R61 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em R6O e Ci-6 alquila;X é uma ligação única, um grupo de Fórmula -(CH2)n- onde η é-1, 2, 3, 4, ou 5; ou um grupo de Fórmula II:Ri é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,onde Y é CH2, S, SO, SO2 ou N(R20);R75 e R76 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, hete-roarila, N(R2o)(R2i) e R50, em que o referido alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi eheteroarila são cada opcionalmente substituídos com até cinco grupos R51independentemente selecionados, e a referida alquila é opcionalmente subs-tituída com até cinco grupos R6O independentemente selecionados;Z é alquila, arila, arilalquila ou heretoarila, cada dos quais é op-cionalmente substituído com até dois grupos R2 independentemente selecio-nados;cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R21), R50 carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino,hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila,heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, he-terocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoal-quila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, aril-sulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilal-quila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino,heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi, arilsulfonila, e um grupo de Fórmula-(CH2)f-N(R11)-(R10);em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-la, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilami-no, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila,0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroari-lalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos independentemente selecionasdos; e a referida alquila é opcionalmen-te substituída com até cinco grupos R60 independentemente selecionados;fé 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6;Rn é Η, alquila ou arilalquila;Rio é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarilal-quila, ou cicloalquilalquila, em que o referido arilalquila, arila e heteroarilasão cada opcionalmente substituídos com até três grupos R61 independen-temente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituída comaté três grupos Reo independentemente selecionados;ou Rn ou Riojuntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar um anel heterocíclico que é opcionalmente substituídocom até três grupos R61 independentemente selecionados;R12 e R13 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila;R20 e R2I são cada qual independentemente H, alquila ou arilalqui-la, em que a referida arilalquila é opcionalmente substituída com até três gruposR6i independentemente selecionados, e a referida alquila é opcionalmentesubstituída com até três grupos Reo independentemente selecionados; eR5O é um grupo de Fórmula III: <formula>formula see original document page 84</formula>em que m, η, o e ρ são cada qual O ou 1; eR30 β R31 são cada qual independentemente Ci-6 alquila
39. Método para aliviar um sintoma de HCV compreendendoadministrar a um paciente sofrendo da referida infecção uma composiçãofarmacêutica compreendendo Composto de Fórmula I:ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emque:Q é O, S1 SO1 SO2 ou N(R25);R25 é H ou alquila;R80 é alquila opcionalmente substituída com até três grupos Reoindependentemente selecionados, ou arilalquila opcionalmente substituídacom até três grupos R3 independentemente selecionados; cada R3 é inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, alquila, alcóxi,alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R2I), Rso, carbamoíla, car-bamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sul-fonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, hetero-cicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila, alco-xialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, al-quilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila,OC(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila; em que os referidos grupos alcóxi, alfcenilóxi, ari-lóxi, heteroarila, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalqui-lamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilami-noalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, ari-lalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila,0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos R6I independentemente selecionados; e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até cinco grupos R6O independentemente selecio-nados;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar uma porção de Fórmula -(O)a-(CH2)b-(O)c-(CH2)tJ-(O)e- onde a, c e e são independentemente Oou 1, e bed são inde-pendentemente O, 1, 2 ou 3; contanto que a referida porção não contenhadois átomos de oxigênio adjacentes, e que a soma de a, b, c, d e e seja pelomenos 3;Ri é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,alquinila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que a referidaalquila é opcionalmente substituída com até três grupos Reo independente-mente selecionados, e as referidas alquenila, alquinila, arila, arilalquila, hete-roarila e heteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituídas com atétrês grupos Fta independentemente selecionados;cada R6O è independentemente selecionado do grupo consistin-do em OH, C1-6 alcóxi, Ci-6 hidroxialquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, CN,NO2, -S-C1-6 alquila, NR12R13, - C(=0)NR12R13, halogênio, R5o, heteroarila,heteroarilalquila, heterocicloalquila, perhaloalquila, perhaloalcóxi, amidino,arilalquilóxi, -S-arilalquila, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila,sulfeto, dissulfeto, arila e arilalquila, em que o referido C1^ alcóxi, C2-6 alque-nila, C2.6 alquinila, -S-C^ alquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloal-quila, arilalquilóxi, -S-arilalquila, arila e arilalquila são cada opcionalmentesubstituídos com até três substituintes selecionados do grupo consistindo emCí-6 alquila, C1^ alcóxi, halogênio, OH e C1^ perhaloalquila;cada R61 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em R6O e C1^ alquila;X é uma ligação única, um grupo de Fórmula -(CH2Jn- onde η é-1,2, 3, 4, ou 5; ou um grupo de Fórmula II: <formula>formula see original document page 86</formula>onde Y é CH2, S, SO, SO2 ou N(R20);R75 e R76 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, hete-roarila, N(R20)(R21) β R5o, em que o referido alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi eheteroarila são cada opcionalmente substituídos com até cinco grupos R51independentemente selecionados, e a referida alquila é opcionalmente subs-tituída com até cinco grupos Reo independentemente selecionados;Z é alquila, arila, arilalquila ou heretoarila, cada dos quais é op-cionalmente substituído com até dois grupos R2 independentemente selecio-nados;cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R21), Rso carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino,hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila,heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, he-terocicloalquilalquila, alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoal-quila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, aril-sulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilal-quila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino,heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi, arilsulfonila, e um grupo de Fórmula-(CH2)f-N(R11)-(Ri0);em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-la, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilami-no, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -OC(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos independentemente selecionasdos; e a referida alquila é opcional-mente substituída com até cinco grupos R6O independentemente seleciona-dos;fé 0,1,2, 3, 4, 5 ou 6;R11 é H, alquila ou arilalquila;R10 é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarilal-quila, ou cicloalquilalquila, em que as referidas arilalquila, arila e heteroarilasão cada opcionalmente substituídas com até três grupos R61 independen-temente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituída comaté três grupos Rôo independentemente selecionados;ou R11 ou R10 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar um anel heterocíclico que é opcionalmente substituídocom até três grupos Réi independentemente selecionados;R12 e Ri3 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila;R20 e R21 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila, em que a referida arilalquila é opcionalmente substituída com até trêsgrupos R61 independentemente selecionados, e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até três grupos Reo independentemente selecio-nados; eR50 é um grupo de Fórmula III:<formula>formula see original document page 88</formula>em que m, η, o e ρ são cada qual O ou 1; eR30 β R31 são cada qual independentemente C1-6 alquila.
40. Método de aliviar um sintoma de SARS compreendendo ad-ministrar a um paciente sofrendo da referida infecção um composto de Fór-mula I:<formula>formula see original document page 89</formula>ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emque:Q é O1 S, SO, SO2 ou N(R25);R25 é H ou alquila;R8O é alquila opcionalmente substituída com até três grupos R6Oindependentemente selecionados, ou arilalquila opcionalmente substituídacom até três grupos R3 independentemente selecionados; cada R3 é inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, alquila, alcóxi,alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R2i), R5o, carbamoíla, car-bamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sul-fonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, hetero-cicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila, alco-xialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, al-quilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -OC(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila; em que os referidos grupos alcóxi, alfcenilóxi, ari-lóxi, heteroarila, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalqui-lamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilami-noalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, ari-lalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -OC(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos R61 independentemente selecionados; e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até cinco grupos R6O independentemente selecio-nados;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar uma porção de Fórmula -(0)a-(CH2)b-(0)c-(CH2)cr(O)e- onde a, c e e são independentemente O ou 1, e b e d são inde-pendentemente O, 1, 2 ou 3; contanto que a referida porção não contenhadois átomos de oxigênio adjacentes, e que a soma de a, b, c, d e e seja pelomenos 3;Ri é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,alquinila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que a referidaalquila é opcionalmente substituída com até três grupos Reo independente-mente selecionados, e as referidas alquenila, alquinila, arila, arilalquila, hete-roarila e heteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituídas com atétrês grupos R61 independentemente selecionados;cada R6O é independentemente selecionado do grupo consistin-NO2, -S-C1-6 alquila, NRi2Ri3, - C(=0)NR12R13, halogênio, R5o, heteroarila,heteroarilalquila, heterocicloalquila, perhaloalquila, perhaloalcóxi, amidino,arilalquilóxi, -S-arilalquila, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila,sulfeto, dissulfeto, arila e arilalquila, em que o referido C1.6 alcóxi, C2-6 alque-nila, C2.6 alquinila, -S-Ci-6 alquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloal-quila, arilalquilóxi, -S-arilalquila, arila e arilalquila são cada opcionalmentesubstituídos com até três substituintes selecionados do grupo consistindo emC1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, OH e C1.3 perhaloalquila;cada R6I é independentemente selecionado do grupo consistin-do em R60 e Ci-6 alquila;X é uma ligação única, um grupo de Fórmula -(CH2Jn- onde η é-1, 2, 3, 4, ou 5; ou um grupo de Fórmula II:<formula>formula see original document page 91</formula>onde Y é CH2, S, SO1 SO2 ou N(R20);R75 β R76 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, hete-roarila, N(R20)(R2i) e R50, em que o referido alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi eheteroarila são cada opcionalmente substituídos com até cinco grupos Rs1independentemente selecionados, e a referida alquila é opcionalmente subs-tituída com até cinco grupos R6O independentemente selecionados;Z é alquila, arila, arilalquila ou heretoarila, cada dos quais é op-cionalmente substituído com até dois grupos R2 independentemente selecio-nados;cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R21), Rso carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino,hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila,heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, he-terocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoal-quila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, aril-sulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilal-quila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino,heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi, arilsulfonila, e um grupo de Fórmula-(CH2)f-N(R11)-(R10);em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-la, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilami-no, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, --0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos independentemente selecionasdos; e a referida alquila é opcional-mente substituída com até cinco grupos Reo independentemente seleciona-dos;fé 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6;Rn é H, alquila ou arilalquila;Rio é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarilal-quila, ou cicloalquilalquila, em que as referidas arilalquila, arila e heteroarilasão cada opcionalmente substituídas com até três grupos Rei independen-temente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituída comaté três grupos R6O independentemente selecionados;ou Rn ou Rio juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar um anel heterocíclico que é opcionalmente substituídocom até três grupos R6I independentemente selecionados;R12 β Ri3 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila;R2O e R2I são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila, em que a referida arilalquila é opcionalmente substituída com até trêsgrupos R6I independentemente selecionados, e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até três grupos R6O independentemente selecio-nados; eR50 é um grupo de Fórmula III: <formula>formula see original document page 92</formula>em que m, η, o e ρ são cada qual 0 ou 1; eFho e R31 são cada qual independentemente Ci-6 alquila.
41. Método para aliviar um sintoma de SARS compreendendoadministrar a um paciente sofrendo da referida infecção uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I:ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, emque:independentemente selecionados, ou arilalquila opcionalmente substituídacom até três grupos R3 independentemente selecionados; cada R3 é inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em Η, OH, alquila, alcóxi,alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarilá, N(R2o)(R2i), R50, carbamoíla, car-bamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sul-fonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, hetero-cicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila, alco-xialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, al-quilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, -OC(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila; em que os referidos grupos alcóxi, alfcenilóxi, ari-lóxi, heteroarila, alquilsulfonila, S-alquila, heterocicloalquila, heterocicloalqui-lamino, heterocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilami-Q é O, S, SO, SO2 ou N(R25);R25 é H ou alquila;Reo é alquila opcionalmente substituída com até três grupos Reonoalquila, heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, ari-lalquilamino, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila, --0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos Rei independentemente selecionados; e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até cinco grupos Reo independentemente selecio-nados;ou dois grupos R3, quando localizados nos átomos de carbonoadjacentes, juntos podem formar uma porção de Fórmula -(O)a-(CH2MO)c-(CH2)d-(0)e- onde a, c e e são independentemente O ou 1, e b e d são inde-pendentemente O, 1, 2 ou 3; contanto que a referida porção não contenhadois átomos de oxigênio adjacentes, e que a soma de a, b, c, d e e seja pelomenos 3;Ri é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,alquinila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que o referidoalquila é opcionalmente substituída com até três grupos R6O independente-mente selecionados, e as referidas alquenila, alquinila, arila, arilalquila, hete-roarila e heteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituídas com atétrês grupos R61 independentemente selecionados;cada Reo é independentemente selecionado do grupo consistin-do em OH, C1-6 alcóxi, Ci-6 hidroxialquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, CN,NO2, -S-C1-6 alquila, NRi2R13, - C(=0)NR12Ri3, halogênio, R50, heteroarila,heteroarilalquila, heterocicloalquila, perhaloalquila, perhaloalcóxi, amidino,arilalquilóxi, -S-arilalquila, azido, hidrazino, hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila,sulfeto, dissulfeto, arila e arilalquila, em que o referido Ci-6 alcóxi, C2^ alque-nila, C2.6 alquinila, -S-Ci-6 alquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterocicloal-quila, arilalquilóxi, -S-arilalquila, arila e arilalquila são cada opcionalmentesubstituídos com até três substituintes selecionados do grupo consistindo emC1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, OH e C1-3 perhaloalquila;cada Rei é independentemente selecionado do grupo consistin-do em R6O e Ci-6 alquila;X é uma ligação única, um grupo de Fórmula -(CH2Jn- onde η é-1,2,3, 4, ou 5; ou um grupo de Fórmula II: <formula>formula see original document page 95</formula>onde Y é CH2, S, SO, SO2 ou N(R20);R75 e R76 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, hete-roarila, N(R20)(R2I) e R50, em que o referido alquilóxi, alquenilóxi, arilóxi eheteroarila são cada opcionalmente substituídos com até cinco grupos R51independentemente selecionados, e a referida alquila é opcionalmente subs-tituída com até cinco grupos R60 independentemente selecionados;cionalmente substituído com até dois grupos R2 independentemente selecio-nados;em H, OH, alquila, alcóxi, alquenilóxi, halogênio, arilóxi, heteroarila, N(R20)(R21), R50 carbamoíla, carbamoilamino, carbamoilóxi, NO2, azido, hidrazino,hidroxilamino, sulfóxi, sulfonila, sulfeto, dissulfeto, alquilsulfonila, S-alquila,heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, heterocicloalquilaminoalquila, he-terocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila, heterocicloalquilalquilaminoal-quila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilamino, arilalquilaminoalquila, aril-sulfonila, arilalquilsulfonila, -arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi, -C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilal-quila, -C(=0)arilalquila, -0C(=0)arilalquila, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilal-quila, heteroarila, heteroarilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino,heteroarilalquilaminoalquila, arilalquilóxi, arilsulfonila, e um grupo de FórmulaZ é alquila, arila, arilalquila ou heretoarila, cada dos quais é op-cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo-(CH2)f-N(R11)-(Ri0);em que os referidos grupos alcóxi, alquenilóxi, arilóxi, heteroari-Ia1 alquilsulfonila, S-âlquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilamino, hete-rocicloalquilaminoalquila, heterocicloalquilalquila alcoxialquilaminoalquila,heterocicloalquilalquilaminoalquila, arila, arilalquila, alquilarila, arilalquilami-no, arilalquilaminoalquila, arilsulfonila, arilalquilsulfonila,-arilalcanoilalquila, -C(=0)arila, -0C(=0)arila, -C(=0)-arilóxi, -C(=0)arilalcóxi,-C(=0)arilamino, ariloxialquila, arilalcanoilalquila, -C(=0)arilalquila,0C(=0)arilalquíla, -C(=0)arilalquilóxi, arilalcanoilalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, alquilheteroarila, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilaminoalquila,arilalquilóxi e arilsulfonila são cada opcionalmente substituídos com até cincogrupos independentemente selecionasdos; e a referida alquila é opcional-mente substituída com até cinco grupos Ffeo independentemente seleciona-dos;fé 0,1, 2, 3, 4, 5 ou 6;Rn é H, alquila ou arilalquila;Rio é alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarilal-quila, ou cicloalquilalquila, em que o referido arilalquila, arila e heteroarilasão cada opcionalmente substituídos com até três grupos R61 independen-temente selecionados; e a referida alquila é opcionalmente substituída comaté três grupos R60 independentemente selecionados;ou Rn ou R-io juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-dos podem formar um anel heterocíclico que é opcionalmente substituídocom até três grupos R6I independentemente selecionados;R12 e Ri3 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila;R20 e R21 são cada qual independentemente H, alquila ou arilal-quila, em que a referida arilalquila é opcionalmente substituída com até trêsgrupos R6I independentemente selecionados, e a referida alquila é opcio-nalmente substituída com até três grupos R6O independentemente selecio-nados; eR50 é um grupo de Fórmula III:<formula>formula see original document page 97</formula>em que m, η, o e ρ são cada qual O ou 1; eR30 e R31 são cada qual independentemente C1-6 alquila.
42. Método para tratar HCV em um paciente sofrendo dele,compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma oxoazepanilacetamida substituída.
43. Método para tratar HCV em um paciente sofrendo dele,compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma oxoazepaniIfenoxiacetamida.
44. Método para tratar SARS em um paciente sofrendo dele,compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma oxoazepanilacetamida substituída.
45. Método para tratar SARS em um paciente sofrendo dele,compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma oxoazepanilfenoxiacetamida substituída.
46. Método de acordo com a reivindicação 34, em que a referidainfecção viral é HCV.
47. Método de acordo com a reivindicação 34, em que a referidainfecção viral é SARS.
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