BRPI0612578A2 - métodos e intermediários para a preparação de imatinibe opcionalmente radio marcado - Google Patents
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Abstract
MéTODOS E INTERMEDIáRIOS PARA A PREPARAçãO DE IMATINIBE OPOIONALMENTE RADIO MARCADO. A presente invenção refere-se a novos processos para a fabricação de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil )-2-pirimidina-amina (composto de fórmula I, novos processos para a fabricação de metabólitos de N-{5-[4-(4-metit-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenhl}-4-(3-piri dil)-2-pirimidinaamina observados após a administração do composto a animais de sangue quente assim como a intermediários usados nos ditos processos. Novos materiais iniciais assim como processos para a preparação dos mesmos são igualmente o objetivo dessa invenção. Os processos descritos aqui são adequados especialmente para fornecer os ditos compostos tendo marcação isotópica. Os tais compostos marcados obtidos são adequados em particular para pesquisar e investigar no metabolismo de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil )-2-pirimidina-amina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em estudos clínicos e pré-clínicos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS E INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DE IMATINIBE OPCIONAL-MENTE RADIO MARCADO".
O sal de mesilato de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina (composto de fór-mula I, Imatinibe) é vendido sob o nome comercial Glivec® (Gleevec®). Gli-vec® é um inibidor de tirosina quinase adequado para o tratamento de leu-cemia mielóide crônica e GIST (tumores do estroma gastro-intestinal). N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina pode ser preparada, por exemplo, conforme descrito em US5.521.184. O sal de monomesilato de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina pode ser prepara-do e formulado, por exemplo, conforme descrito nos Exemplos 4 e 6 de WO99/03854 ou conforme descrito em W003/090720.
A invenção refere-se a novos processos para a produção de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina (composto de fórmula I, Imatinibe), a novos processos paraa produção de metabólitos de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina observados apósadministração do composto a animais de sangue quente assim como a in-termediários usados nos ditos processos. Novos materiais iniciais assim co-mo processos para a preparação desses são da mesma maneira o objetodessa invenção. Os processos descritos aqui são especialmente adequadospara fornecer os ditos compostos tendo marcação isotópica. Os tais compos-tos marcados obtidos são adequados em particular para pesquisar e paraidentificar dentro do metabolismo de N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e seus sais farma-ceuticamente aceitáveis em estudos clínicos e pré-clínicos.
Com base na descrição do presente pedido de patente, umapessoa versada na técnica é capaz de preparar derivados de N-óxido doscompostos descritos aqui além daqueles N-óxidos especificamente mencio-nados, derivados de pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura desses isômeros, assim como sais farmaceuticamente aceitá-veis desses.
Em uma primeira modalidade, o sal de mesilato de um compostode fórmula I
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que tanto R1 como R2 são hidrogênio e C* denota carbonoque tem a distribuição natural de isótopos, ou alternativamente, que é mar-cado pelo enriquecimento de um isótopo de carbono, por exemplo 14C, épreparado pela reação de 1-metilpiperazina com um composto de fórmula II,
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que Hal representa halogênio, preferivelmente cloro, e os ou-tros radicais e símbolos têm os significados definidos acima para um com-posto de fórmula I.
Um composto de fórmula Il em que Hal representa halogênio,preferivelmente cloro, e os outros radicais e símbolos têm os significadosdefinidos acima para um composto de fórmula I podem ser obtidos primeiroreagindo-se o sal de adição de ácido hidroclorídrico de fórmula III,<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 tem o significado definido acima para um composto defórmula I, com H2NCTN1 em que C* denota carbono que tem a distribuiçãonatural de isótopos ou, alternativamente, que é marcado pelo enriquecimen-to de um isótopo de carbono, por exemplo, 14C, fornecendo o derivado deguanidinila substituído com nitrofenila da fórmula IV
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que os radicais e símbolos têm os significados definidos aci-ma para um composto de fórmula I. Em uma segunda etapa o derivado deguanidinila substituído com nitro fenila de fórmula IV é ainda reduzido para oderivado de guanidinila substituído com amino fenila correspondente de fórmula V
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que os radicais e símbolos têm os significados definidos aci-ma para um composto de fórmula I. Pela reação de tal derivado de guanidini-la substituído com amino fenila de fórmula V em uma terceira etapa com oderivado de piridila de fórmula VI,<formula>formula see original document page 5</formula>
em que tanto R3 como R4 são Ci^alquila1 a piridil pirimidina defórmula VII,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que os radicais e símbolos têm dos significados definidos a-cima para um composto de fórmula I, é obtida. Tal piridil pirimidina de fórmu-la Vll é finalmente reagida com ácido 4- halometil-benzóico para fornecer aamida de fórmula II.
A piridil pirimidina de fórmula Vll em que os radicais e símbolostêm os significados definidos acima para um composto de fórmula I tambémpodem ser preparados pela seguinte via. Em uma primeira etapa, o compos-to de fórmula I, em que os radicais e símbolos têm os significados definidosacima, é reagido com um reagente que substitui os átomos de hidrogênioligados a átomos de nitrogênio por grupos protetores, assim fornecendo umcomposto de fórmula I<formula>formula see original document page 6</formula>
em que tanto R1 como R2 representam grupos protetores e C*denota carbono que tem a distribuição natural de isótopos ou, alternativa-mente que é marcado pelo enriquecimento de um isótopo de carbono, porexemplo, 14C. Em uma segunda etapa a unidade de ácido benzóico da mo-lécula é removida por hidrólise resultando na amina livre de fórmula XII,
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que tanto R1 como R2 representam grupos protetores e C*denota carbono que tem a distribuição natural de isótopos ou, alternativa-mente que é marcado pelo enriquecimento de um isótopo de carbono, porexemplo, 14C, seguido pela substituição dos grupos protetores Ri e R2 porhidrogênio, isto é, a remoção dos grupos protetores, liberando um compostode fórmula II, em que os radicais e símbolos têm os significados definidosacima para um composto de fórmula I.
Em uma segunda modalidade, composto de fórmula Vlll<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R5 é hidrogênio ou C1^alquila e C* denota carbono quetem a distribuição natural de isótopos ou, alternativamente, que é marcadopelo enriquecimento de um isótopo de carbono, por exemplo, 14C1 pode serobtido pela reação de um composto de fórmula X,
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R5 é um grupo protetor, por exemplo, terc-butoxicarbonila, ou Ci-4alquila e C* denota carbono que tem a distribuiçãonatural de isótopos, ou alternativamente, que é marcado pelo enriquecimen-to de um isótopo de carbono, por exemplo, 14C, com um composto de fórmula XI,
<formula>formula see original document page 7</formula>
seguido pela separação do grupo protetor R5, no caso de R5constituir um grupo protetor.O composto de fórmula X,
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que os radicais e símbolos têm o significado definido acimapode ser obtido pela reação de um composto de fórmula IX
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R5 é um grupo protetor, por exemplo, Xerc-butoxicarbonila, ou Ci.4alquila primeiro com t-butil lítio para preparar o deri-vado de lítio correspondente e reagir tal derivado de lítio com C*02, em quecarbono qu§ tem a distribuição natural de isótopos ou, alternativamente,que é marcado pelo enriquecimento de um isótopo de carbono, por exemplo 14C.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a prepa-ração de um composto de fórmula Xlll
<formula>formula see original document page 8</formula>em que os radicais e símbolos têm os significados definidos aci-ma para um composto de fórmula I, pela oxidação de um composto de fór-mula I, em que os radicais e símbolos tem os significados definidos acima.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a prepa-ração de um composto de fórmula XIV
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que os radicais e símbolos tem os significados definidos aci-ma para um composto de fórmula I, pela reação de um composto de fórmula XVI,
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que Hal representa halogênio, preferivelmente cloro, e os ou-tros radicais símbolos têm os significados definidos acima para um compostode fórmula I com 1-metilpiperazina.
O material de partida, o composto de fórmula XVI, em que Halrepresenta halogênio e os outros radicais e símbolos têm os significadosdefinidos acima para um composto de fórmula I pode ser obtido pelo seguin-te processo. Primeiramente, a amina livre de fórmula VII, em que tanto R1como R2 são hidrogênio, é reagido com um agente que introduz um grupoprotetor sob condições que fazem a substituição seletiva de um átomo dehidrogênio de uma amina primária na presença de um grupo amino secundá-rio, seguido pela oxidação do átomo de nitrogênio da piridila, por exemplocom MCPBA, fornecendo o N-óxido de fórmula XV,
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que tanto Ri como R2 são hidrogênio, PG denota um grupoprotetor e os outros símbolos têm os significados definidos acima para umcomposto de fórmula I. Tal N-óxido de fórmula XV é primeiro submetido acondições que removem o grupo protetor PG e a amina livre obtida apósisso é reagida com ácido 4-halometil benzóico fornecendo o composto defórmula XVI, em que Hal representa halogênio e os outros radicais e símbo-los têm os significados definidos acima para um composto de fórmula I.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula XVIII
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que os radicais e símbolos têm os significados definidos aci-ma para um composto de fórmula I, pela reação de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 11</formula>
em que Hal representa halogênio, preferivelmente cloro, e os ou-tros radicais e símbolos têm os significados definidos acima para um com-posto de fórmula I, com o derivado de piperazina de fórmula XVII.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Finalmente, a presente invenção refere-se a preparação de umcomposto de fórmula XX
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que C* denota carbono que tem a distribuição natural de isó-topos ou, alternativamente, que é marcado pelo enriquecimento de um isó-topo de carbono, por exemplo, 13C, e N* denota nitrogênio que tem a distri-buição natural de isótopos ou, alternativamente, que é marcado pelo enri-quecimento de um isótopo de nitrogênio, por exemplo, 15N, que compreendereagir o derivado de piridina de fórmula XXI<formula>formula see original document page 12</formula>
em que tanto R6 como R7 são Ci-4alquila e os outros símbolostêm os significados definidos acima para um composto de fórmula XX, com oderivado de fenil guanidina de fórmula XXII,
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que tanto R8 como R9 são hidrogênio e os outros símbolostêm os significados definidos acima para um composto de fórmula XX.
O derivado de piridina de fórmula XXI em que tanto R6 como R7são Ci-4alquila e os outros símbolos têm os significados definidos acima pa-ra um composto de fórmula XX, pode ser preparado começando com 3-trimetilestanil piridina e reagindo-se tal composto com o haleto de acetila defórmula XXIV,
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que Hal denota halo e os outros símbolos têm os significadosdefinidos acima para um composto de fórmula XX, resultando na acetil piri-dina de fórmula XXIII
<formula>formula see original document page 12</formula>em que os símbolos têm os significados definidos acima para umcomposto de fórmula XX. Tal acetil piridina de fórmula XXIII é ainda reagidacom di-Ci.4alquil formamida di-Ci-4alquil acetal, resultando no derivado depiridina desejado de fórmula XXI em que tanto R6 como R7 são Ci.4alquila eos outros símbolos têm os significados definidos acima para um compostode fórmula XX.
O derivado de amino fenil guanidina de fórmula XXII, em que tan-to R8 como R9 são hidrogênio e os outros símbolos têm os significados defi-nidos acima para um composto de fórmula XX, podem ser preparados co-meçando com o derivado de tiouréia de fórmula XXV,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que tanto R8 como R9 são hidrogênio e os outros símbolostêm os significados definidos acima para um composto de fórmula XX, e re-agir tal derivado de tiouréia de fórmula XXV com um reagente que troca umátomo de hidrogênio de cada grupo amino por um grupo protetor, por exem-plo, terc-butilóxi carbonila, resultando em um derivado de tiouréia de fórmulaXXV, em que tanto R8 como R9 representam um grupo protetor. Tal derivadode tiouréia protegido de fórmula XXV é então reagido com 2-metil-5-nitroanilina para fornecer o derivado de nitro fenil guanidina de fórmula XXVI,
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que tanto R8 como Rg representam um grupo protetor e osoutros símbolos têm os significados definidos acima para um composto defórmula XX. A separação de ambos os grupos protetores seguida pela redu-ção da função nitro, resulta finalmente no derivado de amino fenil guanidinade fórmula XXII em que tanto R8 como R9 são hidrogênio e os outros símbo-los têm os significados definidos acima para um composto de fórmula XX.Todos os materiais iniciais remanescentes são conhecidos,capazes de serem preparados de acordo com processos conhecidos, ouobtenívies comercialmente; em particular, eles podem ser preparadosusando processos conforme descrito nos Exemplos.
Todas as etapas de processo descritas aqui podem ser realiza-das sob condições de reação conhecidas, preferivelmente sob aquelas es-pecificamente mencionadas, na ausência de ou geralmente na presença desolventes ou diluentes, preferivelmente tais que são inertes aos reagentes ecapazes de dissolvê-los, na ausência ou presença de catalisadores, agentescondensantes, ou agentes neutralizantes, por exemplo, trocadores de íon,tipicamente trocadores de cátion, por exemplo na forma de H+, dependendodo tipo de reação e/ou reagentes em temperatura reduzida, normal ou ele-vada, por exemplo na faixa de -100°C a cerca de 190°C, preferivelmente decerca de -80°C a cerca de 150°C, por exemplo a -80 até -60°C, em tempera-tura ambiente, a -20 até 40°C ou no ponto de ebulição do solvente usado,sob pressão atmosférica ou em um frasco fechado, onde apropriado sobpressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo sob argônio ou nitro-gênio. Os solventes a partir dos quais aqueles que são adequados para areação em questão podem ser selecionados incluem por exemplo, água,ésteres, tipicamente alcanoatos inferiores de alquila inferior, por exemplo,acetato de dietila, éteres, tipicamente éteres alifáticos, por exemplo, dietilé-ter, ou éteres cíclicos, por exemplo tetraidrofurano, hidrocarbonetos aromáti-cos líquidos, tipicamente benzeno, ou tolueno, alcoóis, tipicamente metanol,etanol, ou 1- ou 2- propanol, nitrilas, tipicamente acetonitrila, hidrocarbonetoshalogenados, tipicamente diclorometano, amidas ácidas, tipicamente dimetil-formamida, bases, tipicamente bases de nitrogênio heterocíclico, por exem-plo piridina, ácidos carboxílicos, tipicamente ácidos alcanocarboxílicos inferi-ores, por exemplo, ácido acético, anidridos de ácido carboxílico, tipicamenteanidridos de ácido de alcano inferior, por exemplo anidrido acético, hidrocar-bonetos cíclicos, lineares, ou ramificados, tipicamente cicloexano, hexano ouisopentano, ou misturas desses solventes, por exemplo, soluções aquosas,a menos que estabelecido de outra maneira na descrição do processo. Taismisturas de solventes também podem ser usadas em processamento, porexemplo através de cromatografia ou distribuição.
Os compostos da invenção podem ser preparados como sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis pela reação da forma de baselivre dos compostos com ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamen-te aceitáveis. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamen-te aceitável de um composto de invenção pode ser preparado pela reaçãoda forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânicafarmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos com-postos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materiais iniciaisou dos intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou desal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da in-venção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido para abase livre correspondente pelo tratamento com uma base adequada (porexemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e simillars).Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode serconvertido para o ácido livre correspondente pelo tratamento com um ácidoadequado (por exemplo, ácido hidroclorídrico, etc.).
Compostos da invenção da forma não oxidada podem ser prepa-rados a partir de N-óxidos de compostos da invenção pelo tratamento comum agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, boroidreto de fósforo, tribrometo, ousemelhantes) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo ace-tonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou semelhantes) a 0 até 80°C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podemser preparados por métodos conhecidos daqueles versados na técnica (porexemplo, para mais detalhes veja Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Me-dicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacos apro-priados podem ser preparados pela reação de um composto não-derivatizado da invenção com um agente carbamilante adequado (por e-xemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, para-nitrofenil carbonato, ou semelhantes).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser fei-tos por meios conhecidos daqueles versados na técnica. Uma descrição de-talhada de técnicas aplicáveis para a criação de grupos protetores e sua re-moção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in OrganicChemistry", 3a edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser convenientemen-te preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podemser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma misturade solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como dioxina,tetraidrofurano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuais pela reação de uma mistura racêmica do compostocom um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de com-postos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recuperaçãodos enantiômeros opticamente puros. Enquanto a resolução de enantiôme-ros pode ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes doscompostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exem-plo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedadesfísicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubili-dades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados aproveitando-sedessas diferenças. Os diastereômeros podem ser separados por cromato-grafia, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução baseadasem diferenças na solubilidade. O enantiômero opticamente puro é então re-cuperado, junto com o agente de resolução, por qualquer meio prático quenão resulte em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicasaplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos de partir de suamistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Sa-muel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley AndSons, Inc., 1981.Um exemplo detalhado da síntese do composto descrito acimapode ser encontrado nos Exemplos. Em uma modalidade preferida, os com-postos descritos acima são preparados de acordo com ou analogamente aosprocessos e etapas de processo definidos nos Exemplos.
Exemplos
A presente invenção é ainda exemplificada, mas não limitada,pelos seguintes exemplos que ilustram a preparação de compostos descritosacima.
Abreviações
DMAP dimetil aminopiridinaDMSO sulfóxido de dimetilaMCPBA ácido m-cloroperbenzóicoMeOH metanolRMN ressonância magnética nuclearRT temperatura ambienteTF tetraidrofuranoTLC cromatografia em camada finap/v peso por volume
Exemplo 1: Mesilato de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-N-r4-metil-3-(4-piridin-3-il-r2-14Clpirimidin-2-ilamino)-fenil1-benzamida
1-MetiIpiperazina (3 ml, 27 mmols) é adicionada a uma soluçãodo sal de hidrocloreto de 4-clorometil-N-{4-metil-3-[4-(1-oxi-piridin-3-il)-[2-14C]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-benzamida (etapa 1.5, 335 mg, 0,71 mmol) emetanol (20 ml) e a mistura resultante é agitada por 5 h a 45°C. A suspensãoé resfriada para RT e água (4,4 ml) seguida por 20% p/v de hidróxido de só-dio (130 μΙ) é adicionada. A suspensão resultante é agitada por 30 minutos a90°C, e então resfriada para RT, centrifugada e o solvente aquoso é removi-do. Os cristais beges são lavados mais 2 vezes com água e secos sob altovácuo. Finalmente o solido é purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel, eluindo com diclorometano : MeOH 90:10 e 1% de amônia paragerar o intermediário como um óleo amarelo. Finalmente o intermediário ob-tido é dissolvido em MeOH (4 ml), ácido metano sulfônico é adicionado (21μl) e a solução obtida é agitada. O produto obtido é cristalizado da soluçãosemeando-se com um produto de referência inativo para gerar o produto dotítulo de atividade específica 1,73 GBq/mmol.
1H-RMN 400 MHz (DMSOd6) δ: 2,21 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,8 (s,3H); 2,85-3,1, m, 4H); 3,25-3,4 (m, 4H); 3,62 (br,s, 3H); 7,18 (d, J = 8Hz;1H); 7,38-7,51 (m, 4H); 7,91 (d, 7,6 Hz, 1H); 8,5 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 8,45 (d,J = 7,8, 1H); 8,49 (d, J = 5 Hz, 1H); 8,65 (dd, J = 1,5 e 4,6 Hz, 1H); 8,95 (s,1H); 9,22 (d, J = 1,5 Hz, 1h); 9,29 (br,s, 1H), 10,12 (s, 1H); MS: (MH+,496,4).
Etapa 1.1: [14C]Cianamida
[14C]Carbonato de bário (1,18 g, 6 mmols, 10,4 GBq, 1,79GBq/mmol) é colocado em um tubo cilíndrico de vidro de quartzo e aquecidopara 800°C enquanto um leve fluxo de gás de amônia é borbulhado. Após 3horas, o produto de [14C]cianamida de bário bruto é deixado resfriar para RTe o fluxo de amônia é interrompido. A [14C]cianamida de bário bruta (1,063 g,6 mmols) é suspensa em água (10 ml) e dissolvida por ultra-sonicação. Áci-do sulfúrico 2M (2,6 ml) é adicionado cuidadosamente por gotejamento en-quanto se agita até pH 5.5. A água é removida a 60°C a (23 Torr) 3,07 kPa.O resíduo é resfriado com gelo seco/acetona e a água residual é Iiofilizadapara gerar um produto sólido cristalino. Isso é colocado em éter dietílico efiltrado para rémover o resíduo insolúvel. O éter é removido e o resíduo obti-do é dissolvido em f-butanol.
Etapa 1.2: N-(2-metil-5-nitro-fenilH14C1auanidina
A uma solução agitada de 2-metil-4-nitroanilina (1,52 g, 19mmols) em f-butanol a 40°C é adicionado ácido hidroclorídrico 4M em dioxa-no (5 ml) para gerar uma suspensão amarela. O solvente é removido e oresíduo seco é adicionado a uma solução de [14C]cianamida bruta (etapa1.2) em f-butanol (5 ml) para gerar uma suspensão amarela. Após aquecerpara 100°C por 1 hora, uma solução é obtida. Após mais 5 horas, o solventeé removido a 45°C e o resíduo é tratado com de hidróxido de sódio 3% p/v(10 ml) e extraído com diclorometano (3 χ 30 ml). As fases orgânicas sãocombinadas e evaporadas e cromatografadas em sílica-gel eluindo com75:25:0.5:0,5 diclorometano : MeOH : água : ácido acético para gerar ocomposto do título, 6,07 GBq.
Etapa 1.3: N-(5-amino-2-metil-fenilH14C1quanidina
Uma mistura de A/-(2-metil-5-nitro-fenil)[14C]guanidina (etapa 1.2)(760 mg, 3,91 mmols) em n-butanol (25 ml) contendo Pd/C 10% (125 mg) éagitada sob 1 atmosfera de gás hidrogênio a RT por 4,5 horas. A mistura éfiltrada através de Hyflo (Celite), lavada com uma porção adicional de n-butanol (3x10 ml), combinada e o n-butanol removido em um evaporadorrotatório a 45°C para gerar o produto bruto como um óleo incolor. Radio TLC80:25:0,5:0,5 diclorometano : MeOH : água : ácido acético, em placas desílica-gel F254 RF=0,34; Atividade total 3,7 GBq.
Etapa 1.4: 4-metil-N*3*-(4-piridin-3-il-r2-14C1pirimidin-2-in-benzeno-1,3-diamina
Uma solução de A/-(5-amino-2-metil-fenil)-[14C]guanidina bruta(etapa 1.4, 476 mg, 2,89 mmols) e 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-propenona(509 mg, 2,89 mmols) em n-butanol (30 ml) é aquecida em refluxo (130°C)por 3,5 horas. Remoção do solvente e purificação por cromatografia instan-tânea eluindo com 2:98 pentano:acetona gera o produto do título como umaespuma amarela. Radio TLC, 2:98 pentano:acetona, em placas de sílica-gelF254 RF=O,5. Atividade total, 2,3 GBq.
Etapa 1.5: 4-clorometil-N-r4-metil-3-(4-piridin-3-il-í2-14C1pirimidin-2-ilamino)-fenill-benzamida
A uma solução de 4-metil-N*3*-(4-piridin-3-il-[2-14C]pirimidin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (etapa 1.4, 655mg, 2,36 mmols) em THF seco (20 ml)sob argônio a O0C é adicionado por gotejamento a uma solução de cloretode 4-(clorometil)-benzoila (2,646 g, 14 mmols ) em THF (10 ml) e a misturacorrespondente é agitada a RT por 16 h. A suspensão resultante é centrifu-gada, o produto precipitado é lavado com éter, re-centrifugado, o éter é re-movido e o sólido é seco para fornecer o sal de hidrocloreto do produto dotítulo.
Exemplo 2: Hidrocloreto de 4-(piperazin-1-ilmetil)-N-r4-metil-3-(4-piridin-3-il-r2-14C1pirimidin-2-ilaminoHenil1-benzamidaA éster terc-butílico de ácido 4-{4-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil[14C]carbamoil]-benzil}-piperazina-1 -carboxílico (eta-pa 2.3, 200,5 mg, 0,536 mmol, 486,8 MBq) HCI 3M em MeOH (20 ml) é adi-cionado. Após 30 minutos, 10 ml adicionais de HCI 3M em MeOH são adi-cionados e a reação é agitada por mais 60 minutos. O produto é filtrado sobsucção através de frita de vidro e lavado primeiro com MeOH gelado (5 ml)seguido por acetato de etila (100 ml) e deixado secar sob alto vácuo paragerar o composto do título como cristais alaranjados.
Etapa 2.1: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-Bromo-benzin-piperazina-1-carboxílico
Uma mistura de N-boc-piperazina (4,94 g, 26,5 mmols), p-bromo-benzilbrometo (5,52 g, 22 mmols) e K2CO3 (6,4 g, 46 mmols) em MeOH (50ml) é agitada por 90 minutos a RT. A mistura é filtrada através de uma fritade vidro e o solvente é evaporado. O resíduo é colocado em diclorometano,filtrado uma segunda vez através de uma frita de vidro e lavado com diclo-rometano. O filtrado é evaporado e o óleo bruto incolor é cromatografado emsílica-gel eluindo com éter dietílico/n-hexano (10:90 a 50:50) para gerar oproduto do título como um sólido branco.
Etaoa 2.2: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-r14Clcarboxi-benzil)-piperazina-1-carboxílico
Uma solução de t-butil lítio 1,5 M em hexano (0,97 ml, 1,46mmol) é adicionada a -78°C a uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-bromo-benzil)-piperazina-1-carboxílico (etapa 2.1, 285 mg, 0,8 mmol) emTHF anidro (5 ml) e a mistura é agitada a -78°C por 4 minutos. O derivadode lítio resultante é resfriado para -192°C, deixado reagir com dióxido de[14C]carbono gerado pela adição de ácido sulfúrico concentrado a[14C]carbonato de bário (0,85 eq, 122 mg, 0,62 mmol, 1378 MBq, AmershamPharmacia Biotech) e então aquecido para -IQ0C e agitado por 30 minutos.A reação é paralisada com MeOH (1 ml) a -78°C, e então deixada aquecerpara RT. O solvente é removido sob vácuo e cloreto de amônio saturado éadicionado. A mistura é extraída com acetato de etila (3x15 ml), combinadae seca sobre sulfato de sódio. Filtração e remoção do solvente gera um sóli-do branco bruto. O produto bruto é cromatografado em sílica-gel eluindoprimeiro com éter dietílico seguido por MeOH 10% dietila 90%. As fraçõessão combinadas, evaporadas em um evaporador rotatório, e então alto vá-cuo para gerar o produto do título como um sólido branco.
Etapa 2.3: Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil[14Clcarbamoin-benzil)-piperazina-1-carboxílico
A uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido 4-(4-[14C]carboxi-benzil)-piperazina-1-carboxílico (etapa 2.2, 171,5 mg, 0,536mmol, 1114,26 MBq) em THF (5 ml) a RT, trietilamina (332 μΙ, 2,4 mmols) éadicionada por gotejamento seguida pela adição por gotejamento de cloro-formato de iso-butila (78 μΙ, 1,0 mmol). A mistura é agitada por mais 3 minu-tos seguida pela adição de 4-metil-N-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il)-benzeno-1,3-diamina (165 mg, 1,0 mmol). Após 18 horas, a solução é evaporada e oresíduo submetido à cromatografia instantânea em sílica eluindo primeirocom acetato de etila em seguida com MeOH 10% / de acetato de etila 90%,e em seguida com MeOH 35% / acetato de etila 65% para isolar o produtodo título como um sólido amarelo-claro.
Exemplo 3: 4-Metil-N*3*-(4-piridin-3-il-r2-14C1pirimidin-2-in-benzeno-1.3-diamina
Uma solução de éster terc-butílico de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-fenil)-(4-piridin-3-il-f2-14C1pirimidin-2-il)-carbâmico (etapa 3.2, 86 mg, 0,18 mmol) e ácido trifluoroacético (463 mg,310 μΙ, 4,06 mmols) é agitada durante a noite a RT. Com base em um con-trole durante a execução do processo (RTLC, sílica-gel, CH2CI2: MeOH 95:5)nenhum material de partida é detectável. O solvente é removido sob vácuo eo naterial bruto é distribuído entre HLC aquoso 1N e CH2CI2. Após re-extraira fase orgânica, as frações aquosas ácidas são combinadas, basificadascom NaOH aquoso 2N e extraída três vezes corri CH2Ci2- Após lãvãr"a faseorgânica com solução salina saturada, a fase orgânica é seca sobre Na2S04e o solvente é evaporado. O material bruto (48 mg) é purificado por croma-tografia instantânea (sílica-gel, CH2CI2MeOH 98,5:1,5) para gerar o produtodo título. Atividade específica 1,934 GBq/mmol. MS: + cESI: 279,89 M+. 1H-RMN (500,1 MHz1 d6-DMSO): 2,08 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 6,35 (dd, 1H, J = 2Hz, J = 7,9 Hz), 6,8 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,80 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,37 (d, 1H, 5,3Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 4,8 Hz1 J = 8 Hz), 8,41 (m, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,2Hz), 8,67 (s, 1H), 8,70 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 4,9 Hz), 9,25 (d, 1H, J = 1,9 Hz).
Etapa 3.1: Éster terc-butílico de ácido (5-(terc-butoxicarbonil-f4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoil1-amino)-2-metil-fenin-(4-piridin-3-il-í2-14C1pirimidin-2-iO-carbâmico
Após adição de 4-dimetilaminopiridina (30 mg, 0,24 mmol) a umasuspensão de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-[2-14C]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (Exemplo 1, 120 mg, 0,24 mmol) edicarbonato de di-terc-butila (265 mg, 1,22 mmol) em CH2CI2 (2 ml) sob ar-gônio a RT uma solução de cor alaranjada é formada, a qual é agitada emRT durante a noite. O solvente é removido sob vácuo e o produto bruto écromatografado em sílica eluindo com CH2CI2 : MeOH 93:7. As frações sãocombinadas, evaporadas em um evaporador rotatório, e então alto vácuopara gerar o produto do título.
Etapa 3.2: Éster terc-butílico de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-fenin-(4-piridin-3-il-f2-14Clpirimidin-2-ih-carbãmico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido (5-{terc-butoxicarbonil-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoil]-amino}-2-metil-fenil)-(4-piridin-3-il-[2-14C]pirimidin-2-il)-carbâmico (etapa 3.1, 153 mg, 0,22 mmol) e2-dietilaminoetilamina (53 mg, 64 μΙ, 0,45 mmol) em THF (0,8 ml) é agitadadurante a noite a RT. Com base em um controle durante a execução do pro-cesso (RTLC, sílica-gel, CH2CI2: MeOH 95:5) 2-dietilaminoetilamina (159 mg,192 μl, 1,35 mmol) adicional é adicionada até que quase nenhum material departida seja detectável. Após remover o solvente sob vácuo o produto brutoé purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, CH2CI2: MeOH 98:2)para gerar o produto do título.
Exemplo 4: 4-(4-Metil-4-oxi-piperazin-1 -ilmetilVN-r4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil1-benzamida
Uma solução de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-[2-14C]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (Exemplo 1, 414 mg,43,4 mCi, 1605,8 MBq) em diclorometano anidro (10 ml) é tratada comMCPBA (260 mg, 1,5 mmol) a RT por 2 h. O precipitado formado é filtrado eo produto bruto é purificado por cromatografia instantânea eluindo com diclo-rometano: MeOH 70:35 para fornecer o produto do título como um sólidobranco. O produto é cristalizado a partir de etanol / etilacetato. 1H-RMN400MHz (DMSO-de) δ: 2,21 (s, 3H), 2,78-2,89 (m, 4H); 3,01 (s, 3H); 3,28-3,38 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,38-7,51 (m, 5H); 7,89 (s,1H); 7,91 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 5,4 Hz,1H); 8,66 (dd, J = 2, 4,2, 1H); 8,98 (s, 1H); 9,25 (d, J = 2; 1H); 10,2 (s, 1H);MS: (MH+= 512).
Exemplo 5: N-{4-Metil-3-f4-(1-oxi-piridin-3-il)- r2-14C1pirimidin-2-ilamino1-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida
1-MetiIpiperazina (2 ml, 18 mmols ) é adicionada a uma soluçãode 4-clorometil-N-{4-metil-3-[4-(1 -oxi-piridin-3-il)-[2-14C]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-benzamida (etapa 5.2, 151 mg, 0,34 mmol) em etanol (20 ml) e a mis-tura resultante é agitada por 1h a 60°C. A solução é evaporada e o resíduo épurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo com dicloro-metano: MeOH 90:10 e 1% de amônia para fornecer um óleo amarelo. Oóleo é cristalizado a partir de diclorometano: MeOH para fornecer o produtode N-óxido como um sólido cristalino, 175,3 MBq. 1H-RMN 400 MHz (DMSO-de) δ: 2,15 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,25-2,42 (m, 4H); 3,28-3,34 (m, 4H); 3,52(s, 2H); 7,19 (d, J = 9,1 Hz; 1H); 7,38-7,42 (m, 3H); 7,45-7,52 (m, 2H); 7,88(s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,99-8,2 (m, 2H); 8,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 8,5 (d, J = 5,4Hz, 1H); 8,8 (2, 1H); 9,2 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Etapa 5.1: Éster terc-butílico de ácido (4-metil-3-r4-(1-oxi-piridin-3-il)- Γ2-14C1pirimidin-2-ilaminoHenil)-carbâmico
Umã suspensão de 4-metií-N-3-(4-piridin-3-il-[2-14C]pÍrimidbenzeno-1,3-diamina (Exemplo 3, 286 mg, 1,03 mmole, 1890 MBq) em THF(10 ml) é tratada com dicarbonato di-terc-butila (467 mg, 2,33 mmol) e quan-tidades catalíticas de DMAP e aquecida em refluxo por 2 h. Os solventes sãoremovidos em vácuo e o produto bruto é purificado por cromatografia instan-tânea em sílica eluindo com diclorometano : MeOH, 95:5 para fornecer oproduto protegido como uma espuma amarela. O composto é dissolvido emdiclorometano, resfriado para -10°C, tratado com MCPBA (285 mg, 1,65mmol) e agitado a O0C por 4h. O precipitado é filtrado, o solvente é evapora-do, o produto bruto é ainda purificado por cromatografia instantânea em síli-ca eluindo com diclorometano : MeOH 95:5 para fornecer o produto do títulocomo uma espuma amarela.
Etaoa 5.2: 4-Clorometil-N-(4-metil-3-r4-(1-oxi-Diridin-3-il)- í2-14Clpirimidin-2-ilaminol -fenill-benzamida
Ácido hidroclorídrico (4 ml de solução a 4N) é adicionado a umasuspensão de éster terc-butílico de ácido {4-metil-3-[4-(1-oxi-piridin-3-il)- [2-14C]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-carbâmico (Etapa 5.1, 187 mg, 0,48 mmol) inTHF (10 ml). A mistura resultante é aquecida a 70°C por 1h. A mistura resfri-ada é evaporada para gerar um sólido amarelo que é purificado por croma-tografia instantânea em sílica eluindo com diclorometano : MeOH 75:35 parafornecer cristais amarelos. Os cristais são suspensos em THF (10 ml), trata-dos com hidróxido de amônio aquoso 25% (1 gota) e a mistura resultante ésubmetida à ultra-som. A suspensão é filtrada e o solvente é evaporado parafornecer uma espuma amarela. Essa espuma é dissolvida em THF (IOmI)ptratada por gotejamento com uma solução de cloreto de 4-(clorometil)-benzoila (149 mg, 0,8 mmol ) em THF (2 ml) e a mistura correspondente éagitada a RT por 2h. A suspensão resultante é centrifugada, o produto preci-pitado é lavado ainda com éter, re-centrifugado, o éter é removido e o sólidoé seco para fornecer o produto do título como cristais marrons.
Exemplo 6: 4-(4-Metil-r2,2.3.3.5.5.6.6-D8lpjperazin-1 -ilmetil)-N-f4-metil-3-(4-piridin -3-il-pirimidin-2-ilaminoHenin-benzamida
4-Clorometil-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (3,57g, 8,30 mmols; obtenível de acordo com o Exemplo 1 usan-do materiais iniciais não marcados) é dissolvido dimetil formamida (50 ml). Aessa solução é adicionado carbonato de potássio (5,74 g, 41,5 mmols) e N-metil piperazina-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 (815 mg, 7,54 mmols, Isotec, Inc. de Mi-amisburg, OH). A mistura é aquecida para 45-50°C por aproximadamente12-14 horas. A reação é monitorada por TLC usando um sistema de solventeque consiste em DCM/ EtOAc/ MeOH/ NH4OH (25%) (60/10/10/2) com o Rfdo produto sendo aproximadamente 0,30. O DMF é removido sob vácuo e oresíduo é triturado com água. Essa lavagem com água produz um resíduomuito pegajoso que é dissolvido em acetato de etila, a fase aquosa é con-centrada sob vácuo, e seu resíduo é dissolvido em acetato de etila. O mate-rial combinado é purificado quatro vezes usando cromatografia instantâneausando o mesmo sistema de solvente descrito acima. O produto é colocadoem um frasco, e então colocado em um aparelho de secagem Abderhaldensob vácuo (0,01 mm de mercúrio) em uma temperatura de secagem de 65°C(metanol em refluxo). MS ES + 502,4 (100%) [M+H]+, 503,5 (40%), 504,5(4%); 1H RMN (d6-DMSO)õ: 2,1 (3H, s), 2,4 (3H, s), 3,6 (2H, s), 7,2 (1H, d),7,5 (3H, m), 7,8 (2H, d), 8,1 (1H, s), 8,5 (2H, m), 8,8 (1H, s), 9,0 (1H, s), 9,2(1H, s), 10,1 (1H, s).
Exemplo 7: 4-metil-N-(4-piridin-3-il-n .3-15N?, 2,4,5-13Cglpirimidin-2-in-benzeno-1.3-diamina
Uma solução de A/-(5-amino-2-metil-fenil)-[13C,15N2Jguanidina bru-ta (etapa 7.7, 157 mg, 0,96 mmol) e 3-dimetilamino-1-piridin-3-il-[1,2-13C2]propenona (etapa 7.3, 169 mg, 0,96 mmol) em n-butanol é aquecida emrefluxo (130°C) por 5 horas. A remoção do solvente e purificação por croma-tografia instantânea eluindo com 5:95 pentano : acetona gera o produto dotítulo puro como um sólido amarelo, 1H-RMN 400MHz (CDCI3) δ: 9,14 (1H, s,ArH), 8,73 (1H, d, J 4, ArH), 8,50 (1H, d octet, J 7,1,2, ArH), 8,37 (1H, m,ArH), 7,70 (1H, s, NH), 7,45 (1H, dd, J 8, 5), 7,17 (1H, dm, J 168, ArH), 7,03-6,99 (2H, m, ArH), 6,46 (1H, dd, J 8,1,2, ArH), 2,27 (3H, s, CH3): MS (c+ESI):283,3 (100%) [M+H]+, 284,4 (15%).
Etapa 7.1: 3-Trimetilestananil-piridina
Em um frasco de duas bocas é colocada 3-bromopiridina (4 g,25,3 mmols) seguida por éter dietílico (40 ml) sob nitrogênio. A solução éresfriada para -78°C seguida pela adição de n-butil lítio 1,5 M em hexanos(20 ml, 30,4 mmols). A solução amarela resultante é agitada por 10 minutosseguida pela adição de cloreto de trimetilestanho (5,04g, 25,3 mmols) eméter dietílico (2 ml). A solução resultante é agitada a -78°C por 20 minutos, eentão deixada aquecer para RT lentamente durante um período de 1 hora. Asolução é dividida entre hexano (50 ml) e água (100 ml), agitada e a camadaorgânica é separada. A fase aquosa é extraída mais duas vezes com hexano(50 ml), as fases orgânicas são combinadas e lavadas com água (100 ml). Afase de hexano é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é evapora-do para gerar um óleo bruto que é passado através de uma coluna de sílica-gel eluindo com 9:1 hexano:acetato de etila e as frações do produto são co-letadas. As frações são combinadas, evaporadas para gerar um óleo amare-lo-claro que é ainda purificado por destilação em um forno de Kugelrohr paragerar o produto do título que é destilado a 5 kPa (50 mbar), 100°C, como umóleo incolor.
Etaoa 7.2: 1-Piridin-3-il-f13C9letanona
Em uma ampola de 30 ml é colocada 3-trimetilestanil piridina (e-tapa 7.1, 1,83 g, 7,56 mmols), recentemente destilada cloreto de [13C2]acetila(0,67g, 8,32 mmols), PdCI2(PF3)2 (0,3 g, 0,44 mmol) e benzeno seco (20 ml).
A ampola é lacrada e colocada em um banho de óleo a 95°C durante a noi-te. A ampola é aberta e os conteúdos removidos e divididos entre água (30ml) e etilacetato (30 ml) e agitados. A fase orgânica é separada e a fase a-quosa é re-extraída mais duas vezes com acetato de etila (2 χ 30 ml). Asfases orgânicas são combinadas e lavadas com água (30 ml) e secas sobresulfato de sódio, filtradas e o filtrado é cuidadosamente evaporado. O óleobruto é purificado sobre sílica-gel eluindo com 1:1 hexano:acetato de etilapara gerar o produto do título após liofilização cuidadosa.
Etapa 7.3: (E/ZV3-Dimetilamino-1 -piridin-3-il-n .2-13C?lpropenona
Em uma ampola lacrada ambos 1 -piridin-3-il-[13C2]etanona (etapa7.2, 500 mg, 4,06 mmols) e Λ/,/V-dimetilformamida dimetilacetal (628 mg,5,28 mmols) são aquecidos para 100°C durante a noite. O produto bruto épurificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 9:1 dicloro-metano:metanol para gerar o produto do título como cristais amarelos.
Etapa 7.4: Éster terc-butílico de ácido r13C.15N9ltiourea-A/./V-dicarboxílico
A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleomineral, 1,18g, 29,61 mmols) em THF seco (50 ml) a O0C sob argônio é adi-cionada por gotejamento uma solução de [13C,15N2Jtiourea (500 mg, 6,58mmols) obtida de Aldrich Chem. Co. em THF seco (82 ml). Após adiçãocompleta, a solução é agitada por 5 minutos seguida pela adição de dicar-bonato de di-terc-butila (3,16g, 14,48 mmols) e a solução correspondente éagitada por 1 hora. Uma solução saturada de NaHCO3 (13 ml) é adicionadapor gotejamento seguida por água (230 ml). O produto é extraído em acetatode etila (3 χ 150 ml), as fases orgânicas são combinadas, lavadas com solu-ção salina saturada e secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o filtrado éevaporado para gerar um produto bruto como um óleo.
Etapa 7.5: Éster terc-butílico de ácido de A/-(2-metil-5-nitro-fenil)-T13C,15N?1quanidina-N,N'
A uma solução alaranjada agitada de éster terc-butílico de ácido[13C,15N2Jtiourea-A/,Λ/'-dicarboxílico bruto (etapa 7.4, 2,35 g, 6,58 mmols), 2-metil-5-nitroanilina (1,00g, 6,58 mmols), trietilamina (3,0 ml, 21,71 mmols)em DMF a O0C é adicionado cloreto de mercúrio Il sólido (1,97g, 7,24mmols). Após 15 minutos de agitação a RT, acetato de etila (50 ml) é adicio-nado e a mistura é filtrada através de Hyflo (Celite). A solução de acetato deetila é lavada com água (50 ml) e em seguida com solução salina saturada(50 ml) e Seca4Sobre sulfato de sódio. O agente secante é filtrado e o filtradoé evaporado para gerar um óleo que é purificado por cromatografia instantâ-nea em sílica-gel eluindo primeiro com hexano 100% e então com 90:10 he-xano : acetato de etila seguido por 80:20 hexano : acetato de etila para geraro produto do título.
Etapa 7.6: N-(2-metil-5-nitro-fenil)-r15Np,13C1quanidina
Uma solução de éster terc-butílico de ácido de /V-(2-metil-5-nitro-fenil)-[13C, 15N2Jguanidina-A/,N' (etapa 7.5, 445 mg, 1,13 mmol) em ácido tri-fluoroacético (9 ml):diclorometano (9 ml) 1:1 é agitada a RT por 1 hora. Hi-dróxido de sódio 2M é adicionado (50 ml) e a solução amarela é extraída emacetato de etila (3 χ 30 ml), combinada e lavada com água. A fase orgânicaé seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é evaporado para fornecerum óleo amarelo que é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel normal eluindo com uma mistura de 90:10:0,5:0,5 diclorometano: meta-nol: água: ácido acético para gerar o produto do título.
Etapa 7.7: N-(5-amino-2-metil-fenil)-[15N9.13C]guanidina
Uma mistura de A/-(2-metil-5-nitro-fenil)[13C,15N2]guanidina (etapa7.6, 121 mg, 0,62 mmol) em n-butanol (3 ml) contendo Pd/C 10% (12 mg) éagitada sob 1 atmosfera de gás hidrogênio a RT por 16 horas. 12 mg adicio-nais de Pd/C 10% são adicionados e a mistura é agitada por mais 16 horas.A mistura é filtrada através de Hyflo (Celite), lavada com uma porção adicio-nal de n-butanol (3x2 ml), combinada e o n-butanol é removido em um eva-porador rotatório para gerar o produto bruto do título.
Claims (13)
1. Composto de fórmula I<formula>formula see original document page 29</formula>em que tanto Ri como R2 são hidrogênio e C* denota carbonoque é marcado pelo enriquecimento de um isótopo de carbono 14C.
2. Método de preparação do sal de mesilato de um composto defórmula I<formula>formula see original document page 29</formula>em que tanto Ri como R2 são hidrogênio e C* denota que tem adistribuição natural de isótopos ou que é marcado pelo enriquecimento deum isótopo de carbono é preparado pela reação de 1-metilpiperazina comum composto de fórmula formula II,<formula>formula see original document page 29</formula>em que Hal representa halogênio e os outros radicais e símbolostêm os significados definidos acima para um composto de fórmula I.
3. Composto de fórmula Vlll <formula>formula see original document page 30</formula> em que R5 é hidrogênio ou Ci-4alquila e C* denota carbono que émarcado pelo enriquecimento do isótopo de carbono 14C.
4. Método de preparação de um composto de fórmula Vlll <formula>formula see original document page 30</formula> em que R5 é hidrogênio ou Ci-4alquila e C* denota carbono quetem a distribuição natural de isótopos ou, alternativamente, que é marcadopelo enriquecimento de um isótopo de carbono é obtido pela reação de umcomposto de fórmula X, <formula>formula see original document page 30</formula>em que R5 é um grupo protetor ou Ci-4alquila e C* denota carbo-no que tem a distribuição natural de isótopos ou que é marcado pelo enri-quecimento de um isótopo de carbono com um composto de fórmula Xl1<table>table see original document page 31</column></row><table>seguido pela separação do grupo protetor R5, no caso de R5constituir um grupo protetor.
5. Composto de fórmula Xlll<formula>formula see original document page 31</formula>em que tanto Ri como R2 são hidrogênio e C* denota carbonoque é marcado pelo enriquecimento do isótopo de carbono 14C.
6. Método de preparação de um composto de fórmula Xlll<formula>formula see original document page 31</formula>em que tanto Ri como R2 são hidrogênio e C* denota carbonoque tem a distribuição natural de isótopos ou que é marcado pelo enriqueci-mento de um isótopo de carbono, pela oxidação de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 32</formula>em que tanto R1 como R2 são hidrogênio e C* denota carbonoque tem a distribuição natural de isótopos ou que é marcado pelo enriqueci-mento de um isótopo de carbono.
7. Composto de fórmula XIV<formula>formula see original document page 32</formula>em que tanto Ri como R2 são hidrogênio e C* denota carbonoque é marcado pelo enriquecimento de um isótopo de carbono 14C.
8. Método de preparação de um composto de fórmula XIV<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>em que tanto Ri como R2 são hidrogênio e C* denota carbonoque tem a distribuição natural de isótopos ou que é marcado pelo enriqueci-mento de um isótopo de carbono, pela reação de um composto de fórmulaXVI,<formula>formula see original document page 33</formula>em que Hal representa halogênio, tanto Ri como R2 são hidrogê-nio e C* denota carbono que tem a distribuição natural de isótopos ou que émarcado pelo enriquecimento de um isótopo de carbono, com 1-metilpiperazina.
9. Composto de fórmula XVIII<formula>formula see original document page 33</formula>em que tanto Ri como R2 são hidrogênio e C* denota carbonoque é marcado pelo enriquecimento de um isótopo de carbono 14C.
10. Método de preparação de um composto de fórmula XVIII<formula>formula see original document page 33</formula>em que tanto R1 como R2 são hidrogênio e C* denota carbonoque tem a distribuição natural de isótopos ou que é marcado pelo enriqueci-mento de um isótopo de carbono, pela reação de um composto de fórmula Il1 <formula>formula see original document page 34</formula> em que Hal representa halogênio, tanto Ri como R2 são hidrogê-nio e C* denota carbono que tem a distribuição natural de isótopos ou que émarcado pelo enriquecimento de um isótopo de carbono, com o derivado depiperazina de fórmula XVII. <formula>formula see original document page 34</formula>
11. Composto de fórmula XX <formula>formula see original document page 34</formula> em que C* denota carbono que é marcado pelo enriquecimentodo isótopo de carbono 13C e N* denota nitrogênio que tem a distribuição na-tural de isótopos ou, alternativamente, que é marcado pelo enriquecimentodo isótopo de nitrogênio 15N.
12. Método de preparação de um composto de fórmula XX <formula>formula see original document page 34</formula>em que C* denota carbono que tem a distribuição natural de isó-topos ou que é marcado pelo enriquecimento de um isótopo de carbono e N*denota nitrogênio que tem a distribuição natural de isótopos ou que é mar-cado pelo enriquecimento de um isótopo de nitrogênio 15N, que compreendereagir o derivado de piridina de fórmula XXI<formula>formula see original document page 35</formula>em que tanto R6 como R7 são Ci-4alquila e C* denota carbonoque tem a distribuição natural de isótopos ou que é marcado pelo enriqueci-mento de um isótopo de carbono, com o derivado de fenil guanidina de fór-mula XXII,<formula>formula see original document page 35</formula>em que tanto R8 como R9 são hidrogênio, C* denota carbono quetem a distribuição natural de isótopos ou que é marcado pelo enriquecimentode um isótopo de carbono e N* denota nitrogênio que tem a distribuição na-tural de isótopos ou que é marcado pelo enriquecimento de um isótopo denitrogênio 15N.
13. Composto de fórmula X,<formula>formula see original document page 35</formula>em que R5 é um grupo protetor ou Ci-4alquila e C* denota carbo-no que tem a distribuição natural de isótopos ou que é marcado pelo enri-quecimento de um isótopo de carbono.
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