CN115417874A - 一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼及其制备方法 - Google Patents

一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼及其制备方法 Download PDF

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CN115417874A CN202211078732.3A CN202211078732A CN115417874A CN 115417874 A CN115417874 A CN 115417874A CN 202211078732 A CN202211078732 A CN 202211078732A CN 115417874 A CN115417874 A CN 115417874A
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Abstract

本申请公开一种放射性同位素碳‑14标记泽布替尼及其制备方法，放射同位素碳‑14标记在泽布替尼分子中四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶标记单元的2‑位，其化学结构式如下，其中*示碳‑14标记位点
Figure DDA0003832086860000011

Description

一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼及其制备方法
技术领域
本发明涉及放射性化学合成领域，尤其涉及一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼及其制备方法。
背景技术
泽布替尼(CAS号：1691249-45-2；英文名称：Zanubrutinib；中文名称：(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)为稠合杂环化合物，是由百济神州自主研发的一款布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制剂(WO2014173289A1)，也是首个获FDA批准和首个获得突破性疗法认定的中国自主研发的抗癌药，具有有效性、特异性和不可逆性，对于抑制B-细胞恶性肿瘤生长具有显著作用[J MedChem,2019,62(17):7923]。
该结构在第一代BTK抑制剂的基础上进行了化学结构优化，对BTK靶点专一性更高，抑制作用更强，作用效果更为持续，药效动力学和药代动力学性质更佳。相比依鲁替尼，泽布替尼的细胞毒性显著更小，更有助于与ADCC依赖性抗体组合治疗B-细胞恶性肿瘤(AU2017313085A1，AU2017314178A1，CN110845504A，CN110922409A，CN111801334A，CN111909152A)。2019年，泽布替尼在美国首次获批上市；2020年，我国药监局已批准该药物上市。
随着人们生活水平的逐步提高，保护人们赖以生存的自然环境安全，保障人们生命健康，提高人们生活质量早已成为国际社会的普遍共识。近年来，随着人们对药物依赖性的不断增强，人体保健和疾病治疗所涉及药物的种类不断增多，用量不断增大，居民区市政排污管道中排出的废水和淤泥中出现多种药物的残留物，因而各国政府和国际环保组织对药物使用过程和处置环节(包含售出而并未使用或过保质期的药物)中产生的与人体健康、安全密切相关的环境安全性问题日益关注[CN 114478151 A，2022-05-13]。
放射性同位素碳-14标记泽布替尼是新药泽布替尼上市前开展非临床药代动力学和临床药代动力学研究以确保其对人体有效性和安全性所必需的物质[国家药品监督管理局药品审评中心.药物非临床药代动力学研究技术指导原则[S].2014-05-13；Food andDrug Administration.Guidance for Industry:Safety testing of drug metabolites[S/OL]. (2020-03)[2022-07-25].https://www.fda.gov/media/72279/download；European Medicines Agency.Guideline on the investigation of drug interactions[S/OL].(2012-06-21)[2022-07-25]. https://www.ema.europa.eu/en/docμments/scientific-guideline/guideline-investigation-drug -interactions-revision-1_en.pdf]]，同时也是今后开展该药物在环境中的代谢机制、降解规律、环境行为与归趋等环境安全性研究所必需的放射性示踪剂[经济合作与发展组织化学品测试准则编译委员会.经济合作与发展组织化学品测试准则[M].北京:中国农业出版社,2013:1367]。
发明内容
本发明的一个优势在于提供一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼及其制备方法，所用起始放射性同位素原料为4-苯氧基苯[14C]甲酸，该原料易于制备，成本低；在操作过程中，含放射性同位素碳-14的合成中间体均易配制成溶液，操作方便；对操作人员造成14C内照射风险极低，安全性高；所得目标物中碳-14标记于泽布替尼分子中稳定环状骨架四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶标记单元的2-碳上，该位置碳-14标记牢固而不易脱落。
为达到本发明以上至少一个优势，本发明提供一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼，放射同位素碳-14标记在泽布替尼分子中四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶标记单元的2- 位，其化学结构式如下，其中*示碳-14标记位点
Figure BDA0003832086840000021
为达到上述至少一个优势，本发明提供一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1：在惰性气体保护和冰-水浴(-5～5℃)冷却下，通过将4-苯氧基苯[14C]甲酸与氯化试剂反应制得4-苯氧基苯[14C]甲酰氯，并将所得酰氯与钠氢、丙二腈在醚类溶剂中反应3～15h，得到2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(2)；
S2，在惰性气体保护和0～30℃条件下，将中间体2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(2)、三甲基硅重氮甲烷和有机碱在乙腈中反应12～48h，反应结束调节反应液pH至弱酸性，以得到2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(3)；
S3，在惰性气体保护和50～100℃条件下，将中间体2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[14C] 亚甲基)丙二腈(3)与水合肼在低级醇中搅拌1～3h得5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-14C] 吡唑-4-氰(4)；
S4，在惰性气体保护和25～95℃条件下，将5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-14C]吡唑 -4-氰(4)，(E)-4-(3-二甲氨基)丙烯酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4a)和乙酸在非质子性溶剂中反应2～8h得4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)；
S5，在惰性气体保护和30～50℃条件下，将4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)，D-(+)-二苯甲酰酒石酸和钯碳在混合溶剂中并加入氢气反应8～16h得(S)-4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)；
S6，(S)-4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1- 羧酸叔丁酯(6)和有机酸在二氯甲烷中反应得(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7- 四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(7)；
S7，在惰性气体保护和-5～85℃条件下，(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7- 四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(7)和甲磺酸反应12～24h后，加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸继续反应4～8h得(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8)；
S8，在惰性气体保护和15～30℃条件下，(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7- 四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8)和三乙胺、丙烯酰氯反应得(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(碳-14标记泽布替尼，9)；
根据本发明一实施例，在所述步骤S1中，氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯和/或三氯氧磷，优选为二氯亚砜和草酰氯；醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚(简称CPME)和/或乙醚，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚中的至少一种。
根据本发明一实施例，在所述步骤S2中，有机碱选自二异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺中的至少一种，其中调节反应液至弱酸性时，以稀盐酸调节，且经过调节后的反应液的pH为3～6。
根据本发明一实施例，在所述步骤S3中，所述低级醇选自甲醇、乙醇或丙醇中的一种或者几种。
根据本发明一实施例，在所述步骤S4中，非质子溶剂为二甲苯、甲苯、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的至少一种，在所述步骤S5中，混合溶剂优选为甲醇和二氯甲烷的混合液，其体积比为1:9～9:1。
根据本发明一实施例，在所述步骤S6中，所述有机酸选用三氟乙酸、醋酸中的至少一种，其中无机酸选用盐酸、硫酸中的至少一种。
根据本发明一实施例，在所述步骤S8中，有机碱为二异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺中的至少一种。
为达到本发明上述优势，本发明提供一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼，其中所述放射性同位素碳-14标记泽布替尼通过上述2-8中任一所述制备方法制成。
为达到本发明上述优势，本发明提供如上任一放射性同位素碳-14标记泽布替尼的合成中间体或砌块。
附图说明
图1为本发明实施例中，[14C]泽布替尼(9)的合成路线示意图；
图2为本发明实施例中，中间体(5)的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例中，中间体(6)的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例中，中间体(7)的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例中，中间体(8)的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例中，中间体(9)的核磁共振氢谱图；
具体实施方式
以下描述用于揭露本发明以使本领域技术人员能够实现本发明。以下描述中的优选实施例只作为举例，本领域技术人员可以想到其他显而易见的变型。在以下描述中界定的本发明的基本原理可以应用于其他实施方案、变形方案、改进方案、等同方案以及没有背离本发明的精神和范围的其他技术方案。
参考图1至图6，依本发明一较佳实施例的一种碳-14标记的泽布替尼的合成方法将在以下被详细地阐述。
具体地，所述碳-14标记的泽布替尼的合成方法包括以下步骤：
S1：在惰性气体保护和冰-水浴(-5～5℃)冷却下，通过将4-苯氧基苯[14C]甲酸与氯化试剂反应制得4-苯氧基苯[14C]甲酰氯，并将所得酰氯与钠氢、丙二腈在醚类溶剂中反应3～15h，得到2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(2)。
值得一提到的是，氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯和/或三氯氧磷，优选为二氯亚砜和草酰氯；醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚(简称CPME)和/或乙醚，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚；
比如可以将氯化亚砜(2.02mmol)加入到含有4-苯氧基苯[14C]甲酸(1,92.0μCi,1.84 mmol)的干燥反应管中，升温至80℃搅拌3h，减压蒸除过量氯化亚砜。
所述碳-14标记的泽布替尼的合成方法还包括步骤：
S2，在惰性气体保护和0～30℃条件下，将中间体2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(2)、三甲基硅重氮甲烷和有机碱在乙腈中反应12～48h，反应结束后调节反应液pH至弱酸性，以得到2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(3)；
值得一提的是，调节反应液至弱酸性时，以稀盐酸调节，且经过调节后的反应液的pH为3～6，优选地，为6。
此外，有机碱选自二异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺中的至少一种。
所述碳-14标记的泽布替尼的合成方法还包括步骤：
S3，在惰性气体保护和50～100℃条件下，将中间体2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[14C] 亚甲基)丙二腈(3)与水合肼在低级醇中搅拌1～3h得5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-14C] 吡唑-4-氰(4)。
所述低级醇选自甲醇、乙醇或丙醇中的一种或者几种。
所述碳-14标记的泽布替尼的合成方法还包括步骤：
S4，在惰性气体保护和25～95℃条件下，将5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-14C]吡唑 -4-氰(4)，(E)-4-(3-二甲氨基)丙烯酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4a)和乙酸在非质子性溶剂中反应2～8h得4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)；
在所述步骤S4中，在非质子性溶剂中反应的时间优选为6h。
优选地，非质子溶剂为二甲苯、甲苯、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的至少一种。所述碳-14标记的泽布替尼的合成方法还包括步骤：
S5，在惰性气体保护和30～50℃条件下，将4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)，D-(+)-二苯甲酰酒石酸和钯碳在混合溶剂中并加入氢气反应8～16h得(S)-4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a] 嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)；
优选地，在所述步骤S5中，在混合溶剂中反应的时间为12h。
值得一提的是，该步骤为一锅法反应，即将催化加氢和手型分离两种反应目的整合到一步反应完成，可减少操作步骤，降低放射性废物量。
值得一提的是，混合溶剂优选为甲醇和二氯甲烷的混合液，其体积比为1:9～9:1，其优选为1:1。
所述碳-14标记的泽布替尼的合成方法还包括步骤：
S6，(S)-4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1- 羧酸叔丁酯(6)和有机酸在二氯甲烷中反应得(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7- 四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(7)；
值得一提的是，有机酸选用三氟乙酸、醋酸。同样作为优选地，无机酸选用盐酸、硫酸。
所述碳-14标记的泽布替尼的合成方法还包括步骤：
S7：在惰性气体保护和-5～85℃条件下，(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7- 四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(7)和甲磺酸反应12～24h后，加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸继续反应4～8h得(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8)；
在所述步骤S7中，优选地反应时间为6h。
值得一提的是，该步骤为叠缩反应，即氰基还原胺化后无需柱层析纯化得到纯品，经初步后处理可继续进行手性分离反应，这样操作可减少放射性废物量。
S8：在惰性气体保护和15～30℃条件下，(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7- 四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8)和三乙胺、丙烯酰氯反应得(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(碳-14标记泽布替尼，9)；
值得一提的是，在所述步骤S8中，有机碱为二异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺中的一种；
进一步地，上述所有实验操作中惰性气体为选自氩气或氮气中的至少一种。
具体地，在一示例中，在氩气保护和冰-水浴(-5～5℃)冷却下，将丙二腈(2.2mmol) 的四氢呋喃(2mL)溶液滴入酰氯、氢化钠(3.68mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，室温(15～30℃)搅拌15h。分析显示放射性原料消耗完全后，加水(20mL)淬灭，加稀盐酸调至中性，经乙酸乙酯(8mL×6)萃取、无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:4)获得2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[2-14C]亚甲基)丙二腈(2, 75.4μCi,1.51mmol,放化收率82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.66～7.60(m,2H), 7.46～7.39(m,2H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.10～7.04(m,2H),6.95(dd,J＝8.5,6.6Hz,2H). ESI-MS m/z:261[M-H]-,263[M+2-H]-。
随后，在氩气保护和冰-水浴(-5～0℃)冷却下，将三甲基硅重氮甲烷(1.9mmol)的四氢呋喃(1.9mL)溶液滴入2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[2-14C]亚甲基)丙二腈(2,1.51mmol)、二异丙基乙基胺(1.9mmol)的乙腈(4.0mL)溶液中，室温(15～30℃) 搅拌48h；反应完毕后，加水(20mL)淬灭，加稀盐酸调pH至6，经乙酸乙酯(8mL ×6)萃取、无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:4)得2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[2-14C]亚甲基)丙二腈(3,60.3μCi,1.21mmol,放化收率80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,2H),7.28(t,J＝7.4 Hz,1H),7.16(t,J＝9.0Hz,4H),3.93(s,3H).ESI-MS m/z:277[M+H]+,279[M+2+H]+。
进一步地，在氩气保护下，将2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[2-14C]亚甲基)丙二腈(3,60.3 μCi,1.21mmol)、水合肼(1.82mmol)溶于甲醇(6mL)，置于油浴中升温至50℃搅拌3h；Radio-TLC监测放射性原料反应完全后，加水(12mL)，减压蒸除有机溶剂，残余物以乙酸乙酯(8mL×6)萃取，萃取液依次用饱和氯化铵溶液(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤，再经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析(V乙酸乙酯:V 石油醚＝1:1)得5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-14C]吡唑-4-氰(4,51.3μCi,1.03mmol,放化收率85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.11(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(dd, J＝17.3,9.4Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.14～7.06(m,4H),6.46(s,2H).ESI-MS m/z: 277[M+H]+,279[M+2+H]+。
随后，在氩气保护下，将乙酸(0.2mL)注入5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-14C]吡唑-4-氰(4,51.3μCi,1.03mmol)和(E)-4-(3-二甲氨基)丙烯酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4a, 1.78mmol)的甲苯(5mL)溶液中，体系于95℃反应2h。反应变成棕黄色后，降温至25℃继续反应6h。反应完毕，加水(20mL)，经乙酸乙酯(8mL×6)萃取。干燥浓缩后，加入甲醇析出棕黄色固体4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5,37.4μCi,0.75mmol,放化收率73％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:8.76(d,J＝4.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),7.33(d, J＝4.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0,3.6Hz,3H),7.12(d,J＝7.7Hz,2H),4.11(s,2H),3.73(t,J＝ 11.6Hz,1H),2.07(d,J＝14.3Hz,3H),1.66(dt,J＝12.3,8.6Hz,3H),1.45～1.37(m,10H),1.22 (d,J＝12.1Hz,2H).ESI-MS m/z:496[M+H]+,498[M+2+H]+。
进一步地，在氩气保护下，向钯碳(0.5g)、4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5,37.4μCi,0.75mmol)和D-(+)-二苯甲酰酒石酸(缩写为D-DBTA,1.13mmol)中注入二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合溶剂，氢气置换后，反应置于40℃油浴反应12h。反应完毕后，加水(15mL)，抽滤后，用碳酸氢钠将滤液调pH至8～9，以二氯甲烷(8mL×6)萃取，饱和食盐水(12mL) 洗涤，干燥浓缩后柱层析(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:4)得到白色固体(S)-4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6,21.7μCi,0.44 mmol,放化收率58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(s, 1H),7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(t,J＝8.3Hz,4H),4.08～3.89(m,3H), 3.24(s,2H),2.18～1.83(m,4H),1.61(d,J＝12.3Hz,1H),1.47(t,J＝11.7Hz,2H),1.40～1.32 (m,10H),1.21(t,J＝10.1Hz,4H).ESI-MS m/z:500[M+H]+,502[M+2+H]+。
随后，将三氟乙酸(缩写为CF3COOH,0.2mL)滴入(S)-4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6,21.7μCi,0.44mmol) 的二氯甲烷(1mL)溶液中，反应置于50℃油浴反应2h。反应完毕，减压浓缩后，用氢氧化钠水溶液(0.2M)将浓缩液调pH至8～9，经乙酸乙酯(8mL×6)萃取、干燥浓缩和柱层析(V二氯甲烷:V甲醇＝10:1)得黄色固体(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7- 四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(7,14.8μCi,0.30mmol,放化收率68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(q,J＝7.6Hz,2H),7.17～6.99(m,5H),4.03～3.95(m,1H),3.32～3.20(m,2H),3.15～3.10(m,2H),2.72～2.60 (m,2H),2.15～1.88(m,4H),1.77～1.65(m,2H),1.57～1.40(m,3H).ESI-MS m/z:400[M+H]+, 402[M+2+H]+。
随后，在氩气(同上)保护下，向装有(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(7,14.8μCi,0.30mmol)的单口瓶中加入甲磺酸(缩写为MsOH，1mL)，反应置于85℃油浴反应12h。反应完毕后，冰-水浴(-5～0℃) 冷却下加水(15mL)淬灭(同上)，搅拌20min，反应置于30℃油浴继续反应12h。反应完毕后，二氯甲烷(8mL×6)(同上)萃取。水相经氢氧化钠水溶液(0.2M)(同上)调pH至8～9后，二氯甲烷(8mL×6)(同上)萃取，合并有机相，干燥浓缩后得黄色粗产物。
在氩气保护下，将粗产物的甲醇(1mL)溶液滴入L-(-)-二苯甲酰酒石酸(缩写为L-DBTA,0.45mmol)的甲醇(1mL)溶液中反应置于55℃油浴反应6h。反应完毕后，体系经碳酸氢钠水溶液(0.2M)(同上)调pH至8～9，经乙酸乙酯(8mL×6)(同上) 萃取、干燥浓缩和柱层析(V二氯甲烷:V甲醇＝10:1)得(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4- 基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8,10.5μCi,0.21mmol,放化收率 71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.49(d,J＝4.4Hz,2H),7.42～7.38(m,2H),7.15(t,J ＝7.2Hz,1H),7.10～6.99(m,5H),6.65(s,1H),3.96～3.92(m,2H),3.32～3.08(m,1H), 3.01～2.93(m,2H),2.46(q,J＝12.4Hz,2H),2.27～2.17(m,1H),2.12～1.87(m,5H),1.73(s, 1H),1.59(d,J＝12.8Hz,1H),1.43(d,J＝12.8Hz,1H).ESI-MS m/z:418[M+H]+, 420[M+2+H]+。
最后，在氩气保护下，三乙胺(缩写为Et3N,0.2mL)和丙烯酰氯(0.4mmol)依次加入(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8, 10.5μCi,0.21mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，室温下(15～30℃)反应1h。反应完毕后，加水12mL，体系用稀盐酸(0.1M)调pH至3～4，乙酸乙酯(8mL×6)萃取，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，干燥浓缩后柱层析(V二氯甲烷:V甲醇＝50:1)得(S)-7-(1- 丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(9, 8.19μCi,0.16mmol,放化收率78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.49(d,J＝4.4Hz, 2H),7.40(t,J＝3.6Hz,2H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.06(t,J＝11.2Hz,3H),6.81～6.74(m,1H), 6.67(s,1H),6.06(dd,J＝20.8,2.0Hz,1H),5.63(dd,J＝20.8,2.0Hz,1H),4.49～4.44(m,1H),4.14～3.99(m,2H),3.29(s,2H),2.98(q,J＝16.0Hz,1H),2.56(q,J＝16.0Hz,1H),2.30～2.21 (m,1H),2.08～1.85(m,3H),1.71(t,J＝7.2Hz,1H),1.55(t,J＝7.2Hz,1H),1.34～1.16(m,4H). ESI-MS m/z:472[M+H]+,474[M+2+H]+。
本领域的技术人员应理解，上述描述及附图中所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。本发明的优势已经完整并有效地实现。本发明的功能及结构原理已在实施例中展示和说明，在没有背离所述原理下，本发明的实施方式可以有任何变形或修改。

Claims (10)

1.一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼，其特征在于，放射同位素碳-14标记在泽布替尼分子中四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶标记单元的2-位，其化学结构式如下，其中*示碳-14标记位点
Figure FDA0003832086830000011
2.一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1：在惰性气体保护和冰-水浴(-5～5℃)冷却下，通过将4-苯氧基苯[14C]甲酸与氯化试剂反应制得4-苯氧基苯[14C]甲酰氯，并将所得酰氯与钠氢、丙二腈在醚类溶剂中反应3～15h，得到2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(2)；
S2，在惰性气体保护和0～30℃条件下，将中间体2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(2)、三甲基硅重氮甲烷和有机碱在乙腈中反应12～48h，反应结束调节反应液pH至弱酸性，以得到2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(3)；
S3，在惰性气体保护和50～100℃条件下，将中间体2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[14C]亚甲基)丙二腈(3)与水合肼在低级醇中搅拌1～3h得5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-14C]吡唑-4-氰(4)；
S4，在惰性气体保护和25～95℃条件下，将5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-14C]吡唑-4-氰(4)，(E)-4-(3-二甲氨基)丙烯酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4a)和乙酸在非质子性溶剂中反应2～8h得4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)；
S5，在惰性气体保护和30～50℃条件下，将4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)，D-(+)-二苯甲酰酒石酸和钯碳在混合溶剂中并加入氢气反应8～16h得(S)-4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)；
S6，(S)-4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)和有机酸在二氯甲烷中反应得(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(7)；
S7，在惰性气体保护和-5～85℃条件下，(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(7)和甲磺酸反应12～24h后，加入L-(-)-二苯甲酰酒石酸继续反应4～8h得(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8)；
S8，在惰性气体保护和15～30℃条件下，(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8)和三乙胺、丙烯酰氯反应得(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢[2-14C]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(碳-14标记泽布替尼，9)。
3.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S1中，氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯和/或三氯氧磷，优选为二氯亚砜和草酰氯；醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚(简称CPME)和/或乙醚，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚中的至少一种。
4.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S2中，有机碱选自二异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺中的至少一种，其中调节反应液至弱酸性时，以稀盐酸调节，且经过调节后的反应液的pH为3～6。
5.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S3中，所述低级醇选自甲醇、乙醇或丙醇中的一种或者几种。
6.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S4中，非质子溶剂为二甲苯、甲苯、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的至少一种，在所述步骤S5中，混合溶剂优选为甲醇和二氯甲烷的混合液，其体积比为1:9～9:1。
7.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S6中，所述有机酸选用三氟乙酸、醋酸中的至少一种，其中无机酸选用盐酸、硫酸中的至少一种。
8.根据权利要求2所述同位素碳-14标记泽布替尼的制备方法，其特征在于，在所述步骤S8中，有机碱为二异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺中的至少一种。
9.一种放射性同位素碳-14标记泽布替尼，其特征在于，其中所述放射性同位素碳-14标记泽布替尼通过上述2-8中任一所述制备方法制成。
10.根据权利要求2-8中任一放射性同位素碳-14标记泽布替尼的合成中间体或砌块。
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