BRPI0610036A2

BRPI0610036A2 - derivados de benzofuranil alcanamina e usos destes como agonìstico de 5-ht2c

Info

Publication number: BRPI0610036A2
Application number: BRPI0610036-8A
Authority: BR
Inventors: Jonathan Laird Gross; Gary Paul Stack; Dahui Zhou; Hong Gao
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-04-22
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2010-05-18
Also published as: CA2605554A1; US20080200541A1; US20060247276A1; JP2008538573A; MX2007013021A; US7368477B2; EP1871358A1; WO2006116151A1; CN101203218A; AU2006239922A1

Abstract

DERIVADOS DE BENZOFURANIL ALCANAMINA E USOS DESTES COMO AGONìSTICO DE 5-HT2C. Compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são providos: no qual cada um de R^ 1^, R^ 1^, R2, R^ 3^ e R^ 4^, n e Ar são conforme definidos na descrição, que são agonísticos ou agonísticos parciais do subtipo 2C de receptores de serotonina do cérebro. Os composto e composição contendo os compostos, podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central, tal como esquizofrenia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZOFURANIL ALCANAMINA E USOS DESTES COMO AGONÍSTI-CO DE 5-HT2C".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisó-rio dos Estados Unidos número de série 60/674.129, depositado em 22 deabrila de 2005, a totalidade do qual sendo, desse modo, aqui incorporadapor referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a agonísticos de receptor 5-HT2c,processo para sua preparação, e usos destes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A esquizofrenia afeta aproximadamente 5 milhões de pessoas.

Os tratamentos mais predominantes para esquizofrenia são atualmente osantipsicóticos "atípicos", que combinam dopamina (D2) e antagonismo dereceptor (5-HT2a). Apesar dos aperfeiçoamentos reportados na eficácia eprobabilidade de efeito colateral de antipsicóticos atípicos em relação a anti-bióticos típicos, estes compostos não parecem tratar adequadamente todosos sintomas de esquizofrenia, e são acompanhados por efeitos colateraisproblemáticos, tais como ganho de peso (Allison, D. B., et. al., Am. J. Psy-chiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother I:377:389, 2000; Whitaker, R. Spectrum Life Sciences. Decision Resources,2:1-9,2000).

Os antipsicóticos atípicos também se ligam com alta afinidade areceptores 5-HT2c. e funcionam como antagonistas de receptor 5-HT2C ouagonísticos inversos. O ganho de peso é um efeito colateral problemáticoassociado a antibióticos atípicos tais como clozapina e olanzapina, e temsido sugerido que o antagonismo de 5-HT2c é responsável pelo ganho depeso aumentado. Inversamente, a estimulação do receptor 5-HT2c é conhe-cida por resultar em admissão de alimento diminuída e peso do corpo (Wal-sh et. al., Psvchopharmacoloqy 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J., et. al., Hu-man Psychopharmacology 10: 385-391; Rosenzweig-Lipson, S., et. al., ASPET abastract, 2000).

Várias linhas de evidência suportam um papel para o agonismoou agomismo parcial de receptor 5-HT2c como um tratamento para esquizo-frenia. Estudos sugerem que os antagonistas de 5-HT2c aumentam os níveissinápticos de dopamina, e podem ser efetivos em modelos de animal de do-ença de Parkinson (Di Matteo, V., et. al., Neuropharmacology 37: 265-272,1998; Fox, S. H., et. al., Experimental Neurology 15J.: 35-49, 1998). Desdeque os sintomas positivos de esquizofrenia estão associados a níveis au-mentados de dopamina, compostos com ações opostas àqueles de antago-nísticos de 5-HT2c, tais como agonísticos de 5-HT2C, devem reduzir os níveisde dopamina sináptica. Estudos recentes têm demonstrado que os agonísti-cos de 5-HT2c diminuem os níveis de dopamina no córtex pré-frontal e "ac-cumbens" de núcleo (Millan, M. J., et. al., Neuropharmacology 37: 953-955,1998; Di Matteo, V., et. al., Neuropharmacology 38: 1195, 1999; Di Giovanni,G. et. al., Synapse 35: 53-61, 2000), regiões do cérebro que são imaginadasmediarem os efeitos antipsicóticos críticos de drogas similares a clozapina.Contudo, os agonísticos de 5-HT2c não diminuem os níveis de dopamina nostriatum, a região do cérebro mais proximamente associada a efeitos colate-rais extrapiramidais. Em adição, um estudo recente demonstra que os ago-nísticos de 5-HT2c diminuem o aquecimento na área tegmental ventral(VTA), mas não na substantia nigra. Os efeitos diferenciais de agonísticos de5-HT2C na trajetória mesolímbica em relação a trajetória nigrostriatal sugereque os agonísticos de 5-HT2c têm seletividade límbica, e serão menos apro-priados para produzirem efeitos colaterais extrapiramidais associados a an-tipsicóticos típicos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a agonísticos de 5-HT2C e usosdestes. Em um aspecto, a invenção refere-se a novos derivados de 7-arila(1-benzofurano-2-ila)aicanamina que agem como agonísticos ou agonísticosparciais do receptor 5-HT2C. Os compostos são úteis, por exemplo, para tra-tar esquizofrenia e as distúrbios de humor concomitante e prejuízos cogniti-vos de esquizofrenia. Em certas concretizações, os compostos da presenteinvenção são menos apropriados para produzirem o aumento do peso corpó-reo associados a antibióticos atípicos atuais. Os compostos da presente in-venção são também úteis para o tratamento de obesidade e suas comorbi-dades.

Em certas concretizações, a presente invenção proporciona umcomposto de fórmula I:

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, no qual:

cada um de R1 e R1' é independentemente hidrogênio, metila,etila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila ou ciclopropila;

cada um de R2, R3e R4 é independentemente hidrogênio, halo-gênio, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluormetila, trifluormetóxi, ou CN;

Ar é tienila, furila, piridila, ou fenila, no qual Ar é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos Rx;

cada Rx é independentemente halogênio, -OH, -CN, alquila infe-rior, alcóxi inferior, -CF3 ou -OCF3; e

n é um ou dois.

Em certas outras concretizações, a invenção refere-se a méto-dos para tratamento de um paciente que sofre de esquizofrenia, distúrbioesquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de desilusão, distúrbiopsicótico induzido por substância, psicose induzida por L-DOPA, psicoseassociada a demência de Alzheimer, psicose associada a doença de Parkin-son, psicose associada a doença de corpo de Lewy, demência, déficit dememória, déficit intelectual associado a doença de Alzheimer, distúrbios bi-polares, distúrbios depressivos, episódios de humor, distúrbios de ansieda-de, distúrbios de ajuste, distúrbios de comer, epilepsia, distúrbios do sono,enxaqueca, disfunção sexual, abuso de substância, adição, adição a álcool evárias outros fármacos, incluindo cocaína e nicotina, distúrbios gastrointesti-nais, obesidade, ou uma deficiência do sistema nervoso central associada atrauma, derrame cerebral, ou dano na coluna cervical, que inclui administra-ção ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em ainda outras concretizações, a invenção se refere a compo-sições compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis,excipientes, ou diluentes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

1. Compostos e Definições

A presente invenção refere-se a novos derivados de 7-[arila]-(1-benzofurano-2-ila)alcanamina que são agonísticos ou agonísticos parciais dosub-tipo 2C de receptores de serotonina do cérebro.

O termo "alquila inferior", conforme aqui usado, refere-se a umacadeia de hidrocarboneto tendo até 4 átomos de carbono, preferivelmente de1 a 3 átomos de carbono, e, mais preferivelmente, 1 a 2 átomos de carbono.O termo "alquila" inclui, mas não está limitado a, cadeias retas ou ramifica-das, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila,ou t-butila.

O termo "alcóxi", conforme aqui usado, se refere ao grupo -OR*'no qual R* é um grupo alquila inferior.

O termo "halogênio" ou "halo", conforme aqui usado, se refere acloro, bromo, flúor ou iodo.

Os termos "quantidade efetiva" e "quantidade terapeuticamenteefetiva", conforme aqui usados, se referem à quantidade de um composto defórmula I que, quando administrado a um paciente, é eficaz para pelo menosparcialmente tratar uma condição da qual o paciente está sofrendo. Taiscondições incluem, mas não estão limitadas a, esquizofrenia, distúrbio es-quizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, psicose induzida por L-DOPA, dis-túrbio bipolar, obesidade, distúrbio obsessivo compulsiva, depressão, distúr-bio de pânico, distúrbios de sono, distúrbios de comer, e epilepsia.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceuti-camente aceitável" inclui sais de adição de ácido, a saber, sais derivados detratamento de um composto de fórmula I com um ácido orgânico ou inorgâ-nico tais como, por exemplo, ácidos acético, láctico, cítrico, cinâmico, tartári-co, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, oxálico, pro-piônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico,metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico, ouácidos aceitáveis similarmente conhecidos. Em certas concretizações, a pre-sente invenção proporciona o sal de cloridrato de um composto de fórmula I.Onde o composto tendo fórmula I tem uma função ácida, por exemplo, ondeR2, R3 ou R4 é hidroxila fenólico, o termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" ou "sal farmaceuticamente aceitável" incluem sais derivados de bases,por exemplo, sais de sódio.

O termo "paciente", conforme aqui usado, se refere a um mamí-fero. Em certas concretizações, o termo "paciente", conforme aqui usado, serefere a um ser humano.

Os termos "administrar", "administrar-se", ou "administração",conforme aqui usados, referem-se a, ou administram diretamente um com-posto ou composição a um paciente, ou administrar um derivado de pró-fármaco ou análogo do composto ao paciente, que formará uma quantidadeequivalente do composto ativo ou substância no interior do corpo do pacien-te.

Os termos "tratar" ou "tratamento", conforme aqui usados, sereferem a aliviar, inibir, prevenir, melhorar e/ou recuperar parcialmente oucompletamente a condição.

Os termos "sofrer de" ou "sofrendo de", conforme aqui usados,se referem a uma ou mais condições que um paciente tenha sido diagnosti-cado, ou é suspeito de ter.

2. Descrição de Compostos Exemplares

Em certas concretizações, a invenção se refere a um compostode fórmula I:

<formula>formula see original document page 6</formula>ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, no qual:

cada um de R2, R3 e R4 é independentemente hidrogênio, halo-gênio, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluormetila, trifluormetóxi, ou CN;

n é um ou dois.

Em certas concretizações, o grupo n de fórmula I é 1.

Em certas concretizações, o grupo n de fórmula I é 2.

Conforme definido geralmente acima, cada um dos grupos R1 eR1' da fórmula I é independentemente hidrogênio, metila, etila, 2-fluoretila,2,2-difluoretila ou ciclopropila. Em certas concretizações, cada um dos gru-pos R1 e R1' da fórmula I é hidrogênio, e os outros dos grupos R1 e R1' dafórmula I é hidrogênio, metila, etila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila ou ciclopropi-la. Em outras concretizações, nenhum dos grupos R1 e R1' da fórmula I éhidrogênio. Em ainda outras concretizações, ambos dos grupos R1 e R1 dafórmula I são hidrogênio.

Conforme definido geralmente acima, cada um dos grupos R2,R3e R4da fórmula I é independentemente hidrogênio, halogênio, OH, alquilainferior, alcóxi inferior, trifluormetila, trifluormetóxi, ou CN. Em certas concre-tizações, os grupos R2, R3e R4 da fórmula I são todos hidrogênio. Em outrasconcretizações, pelo menos um dos grupos R2, R3 e R4 da fórmula I é halo-gênio. De acordo com outro aspecto da presente invenção, o grupo R2 dafórmula I é hidrogênio, e os grupos R3 e R4 da fórmula I são independente-mente halogênio, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluormetila, trifluorme-tóxi, ou CN. Ainda outro aspecto da presente invenção proporciona um com-posto de fórmula I no qual R2e R4são ambos hidrogênio, e R3é alquila infe-rior ou alcóxi inferior. Ainda outro aspecto da presente invenção proporcionaum composto de fórmula I no qual R2 e R4 são ambos hidrogênio, e R3 é ha-logênio. Em certas concretizações, os grupos R2 e R4 da fórmula I são am-bos hidrogênio, e R3é flúor ou cloro. Em outras concretizações, os grupos R2e R3da fórmula I são ambos hidrogênio, e R4é flúor ou cloro.

Conforme definido geralmente acima, o grupo Ar da fórmula I étienila, furila, piridila, ou fenila, em que Ar é opcionalmente substituído porum ou mais grupos Rx, no qual cada Rx é independentemente selecionado apartir de halogênio, -OH, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, -CF3 ou -OCF3.

Em certas concretizações, o grupo Ar da fórmula I é fenila não-substituído.Em outras concretizações, o grupo Ar da fórmula I é fenila com pelo menosum substituinte na posição orto. Em outras concretizações, o grupo Ar dafórmula I é fenila com pelo menos um substituinte na posição orto seleciona-do a partir de halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ou trifluormetila. Deacordo com um aspecto da presente invenção, um composto de fórmula I noqual Ar é fenila di-substituído nas posições orto e meta com halogênio, alqui-la inferior, ou alcóxi inferior. Ainda outro aspecto da presente invenção pro-porciona um composto de fórmula I no qual Ar é fenila dissubstituído nasposições orto e para com halogênio, alquila interior, ou alcóxi inferior. Aindaoutro aspecto da presente invenção proporciona um composto de fórmula Ino qual Ar é fenila di-substituído em ambas as posições orto com halogênio,alquila inferior, ou alcóxi inferior. Substituintes exemplares na porção fenilado grupo Ar de fórmula I incluem OMe, flúor, cloro, metila e trifluormetila.

Em certas concretizações, o grupo Ar da fórmula I é selecionadoa partir dos seguintes:

<formula>formula see original document page 8</formula>De acordo com outra concretização, a presente invenção pro-porciona um composto de fórmula II:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, no qual cada Rx é independen-temente halogenio, OH, alquila inferior, alcoxi inferior, trifluormetila, trifluor-metóxi, ou CN, e cada um de R1, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos ge-ralmente acima, e em classes e sub-classes descritas acima e aqui.

De acordo com ainda outra concretização, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula III:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, no qual cada Rx é independen-temente halogenio, OH, alquila inferior, alcoxi inferior, trifluormetila, trifluor-metóxi, ou CN, e cada um de R1, R1', R2, R3 e R4 são conforme definidos ge-ralmente acima, e em classes e sub-classes descritas acima e aqui.

De acordo com ainda outra concretização, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula IV:

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, no qual cada Rx é independen-temente halogenio, OH, alquila inferior, alcoxi inferior, trifluormetila, trifluor-metóxi, ou CN, e cada um de R1, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos ge-ralmente acima, e em classes e sub-classes descritas acima e aqui.De acordo com ainda outra concretização, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula V:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, no qual cada Rx é independen-temente halogênio, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluormetila, trifluor-metóxi, ou CN, e cada um de R1, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos ge-ralmente acima, e em classes e sub-classes descritas acima e aqui.

De acordo com ainda outra concretização, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula VI:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, no qual cada Rx é independen-temente halogênio, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluormetila, trifluor-metóxi, ou CN, e cada um de R1, R1', R2, R3 e R4 são conforme definidos ge-ralmente acima, e em classes e sub-classes descritas acima e aqui.

De acordo com ainda outra concretização, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula VII:

<formula>formula see original document page 10</formula>

É reconhecido que atropisômeros dos presentes compostos po-dem existir. A presente invenção, desse modo, envolve formas atropisomé-tricas de compostos de fórmula I conforme definidos acima, e em classes esub-classes descritas acima e aqui.

Os compostos exemplares de fórmula I são colocados na Tabela1 abaixo.

Tabela 1: Compostos Exemplares de Fórmula I:

<formula>formula see original document page 11</formula>3. Métodos Gerais de Provisão dos Compostos Presentes:

As 7[biarila]-1-benzofurano-2-ila}metila)aminas de fórmula I po-dem ser preparadas conforme ilustrado pelos esquemas seguintes. Um 2-bromo-6-hidroxibenzaldeído apropriadamente substituído ou bromossalicial-deído (2) é reagido com dietila bromomalonato na presença de uma baseadequada, tal como potássio terc-butóxido em um solvente, tal como tetrai-drofurano e etanol (Esquema 1), para proporcionar 2-carboalcoxibenzofurano (3). Adicionalmente, o 2-carboalcoxibenzofurano (3)pode ser preparado via ciclização do bromossalicialdeído apropriadamentesubstituído por bromacetato de etila na presença de uma base, tal comocarbonato de potássio, em um solvente, tal como N,N-dimetilformamida. O 2-bromo-6-hidroxibenzaldeído apropriado para a síntese de compostos defórmula I são, ou compostos conhecidos, ou podem ser prontamente prepa-rados por um técnico no assunto. O 2-carboalcoxibenzofurano (3) resultanteé, em seguida, hidrolizado com hidróxido de sódio aquoso ou outro alcóxidoadequado para proporcionar um ácido carboxílico que pode, em seguida, serreduzido a álcool (4) pelo tratamento com um agente de redução, tal comoborano em tetraidrofurano em um solvente, tal como tetraidrofurano. O tra-tamento do álcool (4) com ftalimida sob condições de Mitsunobu padrões, talcomo trifenilfosfina e diisopropilazodicarboxilato em um solvente, tal comotolueno, proporciona a ftalimida (5). A introdução da funcionalidade biarila éalcançada por uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio(isto é, reação de Suzuki) com o ácido brômico desejado. O tratamento de(5) com um catalisador, tal como diclorobis(tri-o-tolilfosfina)-paládio (II) napresença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio em umsolvente, tal como dioxano, proporciona o produto biarila (5a). A remoçãosubseqüente do sistema de ftalimida pelo tratamento de (5a) com metilaminaem um solvente, tal como etanol, proporciona os compostos de fórmula I. Otratamento do derivado de ftalimida 5a com metilamina em metanol permitea desproteção moderada do grupo amino terminal para dar a amina primária,a saber, um composto tendo fórmula I onde cada um de R1 e R1' é hidrogê-nio. A amina primária pode ser convertida em uma amina secundária ou ter-ciaria se conformando com a fórmula I de maneira conhecida, por exemplo,por alquilação ou alquilação redutiva.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 13</formula>

Alternativamente, o sistema biarila pode ser introduzido direta-mente no 2-carboxialcoxibenzofurano (3), via uma reação de acoplamentocruzado catalisada por paládio (isto é, reação de Suzuki). O tratamento do 2-carboalcóxi-7-metoxibenzofurano (3a) com tribrometo de boro (Esquema 1a)em um solvente, tal como diclorometano, proporciona o fenol (3b). A reaçãodo fenol (3b) com trifluormetanossulfônico anidrido na presença de uma ba-se, tal como trietilamina, em um solvente, tal como diclorometano, propor-ciona o triflato (3c). A introdução da funcionalidade de biarila é alcançada poruma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio (isto é, reaçãode Suzuki) com o ácido borônico desejado. Portanto, o tratamento de ou (3)ou (3a) com um catalisador, tal como diclorobis(tri-o-tolilfosfina)-paládio (II),na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, emum solvente, tal como dioxano, proporciona o produto biarila (3d). A funcio-nalidade de carboalcóxi presente em (3d) pode ser reduzida com uma agen-te de redução adequado, tal como borohidreto de lítio, em um solvente, talcomo tetraidrofurano, para proporcionar a álcool (4a) diretamente. A reaçãodo álcool (4a) com ftalimida sob condições de Mitsunobu padrões, tais comotrifenilfosfina e diisopropilazodicarboxilato em um solvente, tal como tolueno,proporciona a ftalimida (5a).Esquema 1a

<formula>formula see original document page 14</formula>

Para certos compostos de fórmula I, é útila introduzir o sistemabiarila no começo da síntese, via uma reação de acoplamento cruzado cata-lisada por paládio (isto é, reação de Suzuki) de um 2-metoxibromobenzenoapropriadamente substituído (6) com o ácido boronico desejado (esquema2). O tratamento de (6) com um catalisador, tal como tetra-kis(trifenilfosfina)paládio (0), na presença de uma base adequada, tal comocarbonato de potássio, em um solvente, tal como dimetila etileno, proporcio-na o metoxibenzeno biarila (6a). A remoção do grupo metóxi em (6a) é efe-tuada com brometo de hidrogênio (30 peso % em ácido acético) para pro-porcionar fenol (6b). O fenol (6b) é alquilatado com um brometo de alila a-propriadamente substituído, ou álcool, na presença de uma base adequada,tal como carbonato de potássio em um solvente, tal como N,N-dimetilformamida, para proporcionar o alila éter (7). O alila éter (7) resultanteé tratado em refluxo de mesitileno, ou outro solvente de alta ebulição ade-quado, para proporcionar o produto de re-arranjo de Caisen desejado (8). Aligação dupla presente em (8) é isomerizada por refluxo combis(acetonitrila)dicloropaládio (II) em um solvente, tal como diclorometano,para proporcionar o 2-propenila fenol (9). A oxidação da dupla ligação pre-sente em (9) pelo tratamento com tetróxido de ósmio em um sistema de sol-vente, tal como tetraidrofurano e água, proporciona o 2-hidroxibenzaldeído (2c).Esquema 2

<formula>formula see original document page 15</formula>

Alternativamente, o tratamento do metoxibenzeno (6a) com bro-mo em ácido acético na presença de ferro(O) proporciona o 2-bromometoxibenzeno (6c). A reação de (6c) com cloreto de isopropilmagné-sio e 1-formilpiperidina em um solvente, tal como tetraidrofurano, proporcio-na o 2-metoxibenzaldeído (2d). A remoção do grupo metila é acompanhadapela reação do 2-metoxibenzaldeído (2d) com tribrometo de boro em um sol-vente, tal como diclorometano, para dar o 2-hidroxibenzaldeído (2c).

Esquema 2a

<formula>formula see original document page 15</formula>

Alternativamente, o tratamento do fenol biarila (6b) com 1,1,-diclorodimetila éter na presença de tetracloreto de titânio em um solvente, talcomo diclorometano, proporciona o 2-hidroxibenzaldeído (2c) diretamente.

Esquema 2b

<formula>formula see original document page 15</formula>

Embora certas concretizações exemplares sejam representadase descritas acima e aqui, será apreciado que os compostos da invenção po-dem ser preparados de acordo com os métodos geralmente descritos acimausando materiais de partida apropriados por métodos geralmente disponí-veis a um técnico no assunto. Concretizações adicionais são exemplificadasem mais detalhes aqui.4. Usos. Formulação e Administração

Os compostos da presente invenção têm afinidade para ativida-de agonística ou agonística parcial no subtipo 2C de receptores de serotoni-na de cérebro e são, desse modo, de interesse para o tratamento de umavariedade de distúrbios e/ou o alívio de um ou mais sintomas associados.Tais distúrbios associadas a modulações do subtipo 2C de receptores deserotonina de cérebro são descritas em detalhe abaixo. A presente invençãocontempla que os compostos da presente invenção estão associados a umcomeço rápido de ação. Em adição, os compostos da presente invençãocarecem de efeito colateral de disfunção sexual.

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamentode uma ou mais distúrbios psicóticas, conforme descrito aqui, sem causardiabetogênese. A diabetogênese é um efeito colateral associado a agentesantipsicóticos atípicos. Sem desejar estar ligado a qualquer teoria particular,acredita-se que a diabetogênese, associada a agentes antipsicóticos atípi-cos, resulta do fato que aqueles agentes são antagonistas de 5-HT2c- Con-forme descrito aqui, os presentes compostos são agonísticos de 5-HT2c, ouagonísticos parciais, e, portanto, não estão associados a diabetogênese.

Os compostos da presente invenção são úteis para tratamentode uma ou mais doenças psicóticas, tais como esquizofrenia, incluído tipoparanóide, tipo desorganizada, tipo catatônica, e tipo não-diferenciada, dis-túrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de desilusão,distúrbio psicótico induzido por substância, e distúrbio psicótico não, de outromodo, especificado; psicose induzida por L-DOPA; psicose associada a de-mência de Alzheimer; psicose associada a doença de Parkinson; e psicoseassociada a doença de corpo de Lewy.

Os compostos da presente invenção são também úteis para tra-tamento de sintomas relacionados a distúrbios psicóticos dos tipos esquizo-frênicos, incluindo os assim denominados sintomas "positivo" e "negativo" deesquizofrenia. Estes sintomas incluem, por exemplo, alucinações, desilu-sões, paranóia, ansiedade, agitação, agressão excessiva, tensão, distúrbiomental, afeto abrandado, e retirada social ou emocional em pacientes psicó-ticos. Outros sintomas freqüentemente associados a distúrbios psicóticosincluem distúrbios de cognição ou déficits, tais como, atenção pobre e fun-ção prejudicada, depressão, suicida, síndrome metabólica, e abuso de subs-tância. Desse modo, outra concretização da invenção proporciona um méto-do para tratar um ou mais sintomas associados a um distúrbio psicótica.

Em outras concretizações, os presentes compostos são úteispara tratamento de distúrbios de ansiedade, tais como ataque de pânico,agorafobia, distúrbio de pânico, fobia específica, fobia social, distúrbio deansiedade social, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de tensão pós-traumático, tensão aguda, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio deansiedade de separação, distúrbio de ansiedade induzida por substância, edistúrbio de ansiedade não, de outro modo, especificada.

De acordo com outra concretização, os presentes compostossão úteis para tratamento de distúrbios bipolares. Tais distúrbios bipolaresincluem distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotímica; maniabipolar, demência, e depressão com características psicóticas. Os presentescompostos são também úteis para tratamento (incluindo a prevenção) deciclização que podem ocorrer entre depressão polar e mania bipolar.

Uma descrição mais completa dos distúrbios mentais antesmencionadas pode ser encontrada em Disgnostic and Statistical Manual ofMental Disorders, A- edição, Washington, DC, American Psychiatric Associa-tion (1994), aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Em certas concretizações, os compostos da presente invençãosão administrados em combinação com um ou mais agentes antipsicóticos.

Tais agentes antipsicóticos são bem conhecidos na técnica, e incluem clo-zapina (por exemplo, Clozarila®, risperidona (por exemplo, Risperidal®),olanzapina (por exemplo, Zyprexa®), quetiapina (por exemplo, Seroquel®),ziprasidona (por exemplo, Geodon®), aripiprazole, amisulpirida, clorproma-zina, flufenazina, haloperidol (por exemplo, Haldol®), loxapina, mesoridazi-na, molindona, perfenazina, pimozida, seroquel, sulpirida, tioridazina, tiotixe-no, tifluoperazina e bifeprunox, para enumerar uns poucos.

A combinação de um composto da presente invenção com umou mais agentes antipsicóticos é útila para tratamento de esquizofrenia inclu-indo tipo paranóide, tipo desorganizada, tipo catatônica, e tipo não-diferenciada, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbiode desilusão, distúrbio psicótico induzido por substância, e distúrbio psicóticonão, de outro modo, especificado; psicose induzida por L-DOPA; psicoseassociada a demência de Alzheimer; psicose associada a doença de Parkin-son; e psicose associada a doença de corpo de Lewy; distúrbios bipolares,tais como distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotímico; maniabipolar, demência, e depressão com características psicóticas. Em algumasconcretizações, estas combinações são úteis no tratamento de distúrbio bi-polar, incluindo, por exemplo, tratamento da ciclização entre depressão bipo-lar e mania bipolar.

Em outras concretizações, a administração de um composto dapresente invenção com um agente antipsicótico proporciona benefícios an-tipsicóticos, enquanto elimina ou minimiza certos efeitos colaterais (por e-xemplo, acatisia, distonia, disquinesia de Parkinsonismo e disquinesia tardiae similares), tipicamente observados quando o(s) agente(s) antipsicótico(s)é/são tomados sozinhos.

Em outras concretizações, os compostos da presente invençãosão úteis para tratamento de um ou mais distúrbios depressivos, tais comodistúrbio depressivo maior, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio distímico, dis-túrbio de humor induzido por substância, distúrbio depressivo não, de outromodo, especificado, e tratamento de depressão resistente.

Outro aspecto da presente invenção proporciona um métodopara tratamento de um ou mais episódios de humor, tais como episódio de-pressivo maior, episódio maníaco, episódio misturado, e episódio hipomaní-aco; e distúrbios de ajuste com ansiedade e/ou humor depressivo.

Os compostos da presente invenção são também úteis para tra-tamento de sintomas relacionados a distúrbios depressivos, incluindo sinto-mas somáticos, tais como dor neuropática e disfunção sexual. Outros sinto-mas somáticos incluem desespero, abandono, ansiedade e angústias, quei-xas de memória com ou sem sinais objetivos de prejuízo cognitivo, perda desentimento de prazer (anhedonia), movimento retardado, irritabilidade, e faltade interesse no cuidado pessoal, tal como pobre aceitação a regimes médi-cos e de dieta.

Em certas concretizações, a presente invenção proporciona ummétodo de tratamento de disfunção sexual relacionada a depressão. Em ou-tras concretizações, a presente invenção proporciona um método de trata-mento de disfunção sexual associada à administração de um inibidor de re-entendimento de serotonina (SRI) para tratamento de um distúrbio depressi-va, ou outra distúrbio. Tais métodos de tratamento de disfunção sexual sãodescritos em detalhes abaixo.

Em certas concretizações, os compostos da presente invençãosão administrados em combinação com um ou mais agentes antidepressi-vos. Agentes antidepressivos adequados incluem, por exemplo, inibidores dereentendimento de serotonina (SRIs), inibidores dé reentendimento de nore-pinefrina (NRIs), inibidores de reentendimento de serotonina-norepinefrinacombinados (SNRIs), inibidores de monoamina oxidase (MAOls), inibidoresreversíveis de monoamina oxidase (RIMAs), inibidores de fosfodiesterease-4(PDE4), antagonísticos de fator de liberação de corticotropin (CRF), antago-nísticos de alfa-adrenorreceptor, ou outros compostos incluindo antidepres-sivos atípicos. Antidepressivos adicionais para administração em combina-ção com compostos da presente invenção incluem inibidores de reentendi-mento triplos tais como DOV 216303 e DOV 21947...; agonísticos de mela-tonina, tais como agomelotina, bloqueadores de entendimento de super neu-rotransmissor (SNUBs; por exemplo, NS-2389de GlaxoSmithKline e Neuro-search; (R)-DDMA de Sepracor), e/ou substâncias antagonistas de receptorP/neurokinin (por exemplo, aprepitant/MK-869 de Marck; NKP-608 de Novar-tis; CPI-122721 de Pfizer; R673 de Roche; TAK637 de Takeda; e GW-97599de GlaxoSmithKline).

Outra classe de agentes anti-depressivos para administração emcombinação com compostos da presente invenção são antidepressores no-radrenérgicos e sorotonérgicos específicos (NaSSAs). Um exemplo adequa-do de um NaSSA é mirtazepina.Os NRIs adequados para administração em combinação comcompostos da invenção incluem aminas terciárias tricíclicas e aminas se-cundárias tricíclicas. Exemplos adequados de aminas terciárias tricíclicasincluem: amitriptilina, clomipramina, doxepin, imipramina (Ver Patente dosEstados Unidos 2.554.736, incorporada aqui por referência em sua totalida-de), e trimipiramina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destas. Exemplosadequados de aminas secundárias tricíclicas incluem: amoxapina, desipra-mina, maprotilina, nortriptilina e protriptlina, e sais farmaceuticamente aceitá-veis destas.

Outro NRI para administração em combinação com compostosda presente invenção é reboxetina (Edronax™; 2-[alfa-(2-etóxi)fenóxi-benzila]morfolina, usualmente administrada como o racemato; Ver Patentedos Estados Unidos 4.229.449, incorporada aqui por referência em sua totalidade).

Os SSRIs adequados para administração em combinação comcompostos da presente invenção incluem: citalopram (1-[3-dimetila)propila]-(4-fluorfenila)-1,3-dihidr-o-5-isobenzofurancarbonitrila; Ver Patente dos Esta-dos Unidos 4.136.193; Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41:153; Dufouret al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2:225, 1987; Timmerman et al., 239, cadaum do qual sendo aqui incorporado aqui por referência em sua totalidade);fluoxetina (N-metila-3-(p-trifluormetilfenóxi)-3-fenilpropilamina, vendido naforma de sal de cloridrato, e como a mistura racêmica de dois isoformes; ver,por exemplo, Patente dos Estados Unidos 4.314.081; Robertson et al., J.Med. Chem. 31:1412, 1998, cada uma da qual sendo incorporada aqui porreferência); fluoxetina/olanzapina em combinação; fluvoxamina (5-metóxi-1 -[4-(trifluormetila)fenila]1-pentanona 0-(2-aminoetila)oxima; Ver Patente dosEstados Unidos 4.085.225; Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60:505, 1977;De Wilde et al., J. Affective Disord. 4:249, 1982; Benfield et al., Drugs32:313, 1986, cada um do qual sendo incorporado aqui por referência emsua totalidade); paroxetina (trans(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metila]-4-(4-fluo-rofenila)piperidina; Ver Patente dos Estados Unidos 3.912.743; Patentedos Estados Unidos 4.007.196; Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47:351, 1978;Hassan et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19:705, 1985; Laursen et. al., ActaPsychiat. Scand. 71:249, 1985; Battegay et al., Neuropsychobiology 13:31,1985, cada um do qual sendo incorporado aqui por referência em sua totali-dade; sertralina, cloridrato de (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenila)-1,2,3,4-tetraidro-N-metila-1-naftilamina; Ver Patente dos Estados Unidos 4.536.518, incorpo-rada aqui por referência em sua totalidade); escitalopram (Ver Patente dosEstados Unidos RE34.712); e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Os MAOls adequados para administração em combinação comcompostos da presente invenção incluem: isocarboxazid, fenelzina, selegili-na e tranilcipromina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Os MAOls reversíveis adequados para administração em combi-nação com compostos da presente invenção incluem: moclobemida (4-cloro-N-[2-(4-morfolinila)-etila]benzamida; Ver Patente dos Estados Unidos4.210.754, incorporada aqui por referência em sua totalidade), selegilina, esais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Os SNRIs adequados para administração em combinação comos compostos da presente invenção inclui venlafaxina (Ver Patente dos Es-tados Unidos 4.535.186, incorporada aqui por referência em sua totalidade,e também Patentes dos Estados Unidos 5.916.923, 6.274.171, 6.403.120,6.419.958, 6.444.708, das quais são incorporadas aqui por referência emsua totalidade), e sais e análogos farmaceuticamente aceitáveis desta, inclu-indo sal de succinato de O-desmetilvenlafaxina; milnacipran (N,N-dietila-2-aminometila-1-fenilciclopropanocarboxamida; Ver Patente dos Estados Uni-dos 4.478.836; Moret et al., Neuropharmacology 24:1211-19, 1985, cada umdo qual sendo incorporado aqui por referência em sua totalidade); nefazodo-na (disponível de Bristol Myers Squibb and Dr. Reddy Labs Inc.); duloxetina;e sais farmaceuticamente aceitáveis desta.

Os antagonísticos de CRF adequados para administração emcombinação com os compostos da presente invenção incluem aqueles com-postos descritos no Relatório de Patente Internacional Nes WO 94/13643,WO 94/13644, WO 94/1366, WO 94/13676 e WO 94/13677.

Os antidepressivos atípicos adequados para administração emcombinação com os compostos da presente invenção incluem: bupropion(Wellbutrin™; (.+.)-1 -(3-clorofenila)-2-[(dimetileno)amino]-1 -propanona), lítio,nefazodona, trazodona, e viloxazina, e sais farmaceuticamente aceitáveisdestes. Outro anti-depressivo atípico adequado é sibutramina.

Os antidepressivos particulares para administração em combi-nação com compostos da presente invenção incluem, mais não estão limita-dos a, adinazolam, alaproclato, alnespirona, amineptina, amitriptilina, combi-nação de amitriptilina/clordiazepóxido, amoxapina, aprepitant, atipamezol,azamianserin, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol,brofaromina, bupropion, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona,citalopram, clameprol, clomipramina, clovoxamina, dazepinila, deanol, de-mexiptilina, desipramina, O-desmetilvenlafaxina, dibenzepin, dotiepin, doxe-pin, droxidopa, duloxetina, elzasonan, enefexina, eptapirona, escitalopram,estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, flutracen, fluoxe-tina, gepirona, idazoxan, imipramina, indalpina, indeloxazina, iprindol, iso-carboxazid, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, maprotilina, medifoxamina,metapramina, metralindol, mianserin, milnacipran, minaprina, mirtazapina,moclobemida, montirelin, nebracetam, nefopam, nefozodina, nemititide, nia-lamida, nomifensina, norfluoxetina, nortriptilina, orotirelin, oxaflozano, paro-xetina, feneizina, pinazepam, pirlindona, pizotilina, protiptilina, reboxetina,ritanserin, robalzotan, rolipram, selegilina, sercloremina, sertralina, sitiptilina,sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, sunepitron, teniloxazina, tozalinona, ti-moliberin, tianeptina, tiflucarbina, tofenacin, tofisopam, toloxatona, tomoxeti-na, tranilcipromina, trazodona, trimiprimina, venlafaxina, veraliprida, vilazo-dona, viloxazina, viqualina, zimelidina, e zometrapina, e sais farmaceutica-mente aceitáveis destes, e erva de mosto St. John, ou Hypencuin perfora-tum, ou extratos destes.

Classes adequadas de agentes de antiansiedade para adminis-tração em combinação com o compostos da presente invenção incluem a-gonísticos ou antagonísticos de 5-HT1A, especialmente agonísticos parciaisde 5-HTia, antagonísticos de receptor de neurokinin (NK) (por exemplo, sa-redutant e osanetant), e antagonísticos de fator de liberação de cortitropin(CRF). Agonísticos ou antagonísticos de receptor de 5-HT1A adequados quepodem ser usados na presente invenção incluem, em particular, os agonísti-cos parciais receptores de 5-HT1A buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapi-rona, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Um exemplo de um com-posto com atividade de antagonitico/agonístico parcial de receptor de 5-HT1Aé pindolol. Novos agonísticos de 5-HTiA variza, alnespirona, gepirona, sune-pitron, MKC242, vilazodona, eptapirona, e ORG12962 de Organon; novosantagonísticos de 5-HT1A, tais como robalzotan; novos antagonísticos de 5-HTib, tais como elzasonam; novos antagonísticos de 5-HT2, tais como YM-992 (de Yamanouchi Pharmaceuticals) e nemifitida.

De acordo com a presente invenção, as combinações inventivaspodem ser administradas em conjunto com um ou mais outros agentes que éútila no tratamento de depressão ou outras distúrbios de humor. Alternativa-mente ou adicionalmente, combinações inventivas podem ser administradascom um ou mais outros agentes farmacêuticos ativos no tratamento de qual-quer outro sintoma ou condição médica presente no mamífero que está rela-cionado ou não-relacionado a depressão ou distúrbio de humor sendo expe-rimentada pelo mamífero. Exemplos de tais agentes farmacêuticos incluem,por exemplo, agentes antiangiogênicos, agentes antineoplásticos, agentesantidiabéticos, agentes antiinfecciosos, agentes de alívio de dor, agentesantipsicóticos, agentes gastrointestinal, etc, ou combinações destes. Outrosagentes farmacêuticos úteis na prática da presente invenção incluem, porexemplo, terapias adjuntivas tipicamente usadas para intensificar os efeitosde um antidepressor. Tais agentes adjuntivos podem incluir, por exemplo,estabilizadores de humor (por exemplo, lítio, ácido valpróico, carbamazepi-na, etc); pindolol, estimulantes (por exemplo, metilfenidato, dextroanfetami-na, etc); ou agentes de aumento de tireóide, por exemplo, T3); antipsicóti-cos, agentes antiansiedade (por exemplo, benzodiazepinas), e/ou agentesque aliviam disfunção sexual (por exemplo, buspirona, que também tem efei-tos anti-oxidantes; agentes dopaminérgicos tais como amantadina, pramipe-xole, bupropion, etc).

Como moduladores de 5-HT2c, os compostos da presente inven-ção são úteis para tratamento de uma variedade de distúrbios. Tais distúr-bios incluem síndrome pré-menstrual (PMS), doença disfróbica pré-menstrual (PMDD), distúrbios de movimento ou motoras, tais como doençade Parkinson; síndrome de fadiga crônica, anorexia nervosa, distúrbios desono (por exemplo, apnéia de sono), e mutismo.

Distúrbio disfróbico pré-menstrual, ou PMDD, é uma forma seve-ra de PMS. Similar a PMS, a PMDD tipicamente ocorre na semana antes docomeço da menstruação e desaparece uns poucos dias depois. A PMDD écaracterizada por oscilações de humor mensais severas e sintomas físicosque interferem com a vida diária, especialmente um relacionamento da mu-lher com sua família e amigos. Os sintomas da PMDD vão além daquelesconsiderados controláveis, ou sintomas pré-menstruais normais.

A PMDD é uma combinação de sintomas que podem incluir irri-tabilidade, humor deprimido, ansiedade, distúrbio do sono, dificuldade deconcentração, afloramentos de ira, maciez do peito e timpanite. O critériodiagnóstico enfatiza os sintomas de humor deprimido, ansiedade, oscilaçõesde humor ou irritabilidade. A condição afeta até uma em 20 mulheres ameri-canas que têm períodos de menstruação regulares. De acordo com outraconcretização, a presente invenção proporciona um método para tratamentode um ou mais sintomas associados a a PMDD.

Os inibidores de reentendimento de serotonina seletivos (SSRIs)são o método preferido atual para tratamento de sintomas associados a aPMDD. De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona ummétodo para tratamento de PMDD, ou um ou mais sintomas associados aPMDD, pela administração de um composto I em combinação com um SSRI.Em certas concretizações, o SSRI é fluoxetina, venlafaxina, paroxetina, du-loxetina, ou sertralina.

De acordo com outra concretização, os compostos da presenteinvenção são úteis para o tratamento de uma variedade de distúrbios de co-mer. Em certas concretizações, a distúrbio de comer é hiperfagia, bulimia ouaneroxia nervosa. Em certas concretizações, os compostos da presente in-venção são úteis para tratamento de distúrbios gastrointestinais, tais comomau funcionamento da motilidade gastrointestinal, ou propulsão intestinal.

Os compostos da presente invenção são também úteis em conjunto comperda ou controle de peso (por exemplo, redução na caloria ou admissão dealimento, e/ou supressão do apetite). Tais métodos são particularmente úteispara o tratamento de obesidade com suas comorbidades conseqüentes, in-cluindo diabetes insipidus, diabetes tipo II, doença cardiovascular, hiperten-são, derrame cerebral, osteoartrite, apnéia do sono, doença da bile da bexi-ga, gota, alguns cânceres, alguma infertilidade, e mortalidade precoce.

Em certas concretizações, os compostos da presente invençãosão administrados em combinação com um ou mais agentes de antiobesida-de. Tais agentes de antiobesidade são conhecidos na técnica, e incluem ini-bidores de proteína de transferência de triglicerídeo apolipoproteína-B desecreção/microssomal (apo-B/MTP), inibidores de 11(3-hidróxi esteróide de-hidrogenase-1 (11((3-HSD tipo 1), PYY3.36 e análogo destes, agonísticosMCR-4, agonísticos colecistokinin-A (CCK-A), inibidores de reentendimentode monoamina (tal como sibutramina), agentes simpatomimético, agonísti-cos receptores adrenérgicos R3, agonísticos de dopamina (tal como bromo-criptina), análogos de receptor de hormônio de estimulação de melanocite,antagonísticos de receptor de cannabinoid 1 (por exemplo, rimonabant), an-tagonísticos de hormônio de concentração de melamina, leptins (a proteínaOB), análogos de leptin, agonísticos de receptor de leptin, antagonísticos degalanin, inibidores de lipase (tal como tetraidrolipstatin, isto é, orlistat), agen-tes anorécticos (tal como agonístico de bombesin), antagonísticos de recep-tor de Neuropeptídeo-Y, agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona, ouum análogo desta, agonístico ou antagonístico de receptor de glucocorticói-de, antagonísticos de receptor de orexin, antagonísticos de proteína de liga-ção de urocortin, agonísticos de receptor de peptídeo-1 simular a glucagon,fatores neurotróficos ciliares (tais como AxokineTA), proteínas relacionadas acutia humanas (AGRP), antagonísticos de receptor de ghrelin, antagonísti-cos de receptor de histamina 3 ou agonísticos inversos, e agonísticos dereceptor de neuromedin U.

Em outras concretizações, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um agente de antiobesidade selecionadoa partir de orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptin, rimonabant,pseudoefedrina, PYY3.36, ou um análogo deste, e 2-oxo-N-(5-fenilpirazinila)spiro-[isobenzofurano-1 -(3H),4-piperidina]1 -carboxamida. Deacordo com outro aspecto da invenção, um composto da presente invençãoé administrado em combinação com um agente de antiobesidade em conjun-to com tratamentos típicos para obesidade, tais como exercício e dieta sensível.

De acordo com outra concretização, um composto da presenteinvenção é administrado em combinação com um ou mais agentes para tra-tamento de diabetes e condições associadas. Em certas concretizações, umcomposto da presente invenção é administrado em combinação com um oumais tais agentes, incluindo insulina e análogos de insulina (por exemplo,LysPro Insulina); GLP-1 (7-37) (insulinotropin) e GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonilu-réias e análogos destas; clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolaza-mida, acetohexamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida; bi-guanidas; metformina, fenformina, buformina; 2-antagonísticos e imidazoli-nas: midaglizole, isaglidole, deriglidole, idazoxan, efaroxan, fluparoxan, ou-tros secretagogues de insulina: linogliride, A-4166; glitazonas: ciglitazona,Actos® (pioglitazona), englitazona, darglitazona, Avandia® (BRL49653); ini-bidores de oxidação de ácido graxo: clomoxir, etomoxir; inibidores de gluco-sidase: acarbose, miglitol, emiglitato, voglibose, MDL-25,637, camiglibose,MDL-73,945; 13-agonísticos: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICID7114, CL 316,243; ou inibidores de fosfodiesterase: L-386,398.

Em outras concretizações, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um ou mais agentes de abaixamento delipídios: benfluorex: complexos de vanadato e vanádio (por exemplo, Nagii-van®) e complexos de peroxovanádio; agonísticos amilin; agonísticos gluca-gon; inibidores de gluconeogênese; análogos de somatostatin; agentes anti-lipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintide (Symlin"), AC2993, nateglinide, inibidores de aldose redutase (por exemplo, zopolrestat),inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de sorbitol dehidrogenase, ini-bidores de tipo 1 trocador de sódio-hidrogênio (NNE-1) e/ou inibidores debiosíntese de colesterol ou inibidores de absorção de colesterol, especial-mente um inibidor de HMG-CoA redutase, ou um inibidor de HMG-CoA sin-tase, ou um inibidor de HMG-CoA redutase ou de expressão de gene sinta-se, um inibidor de CETP, um ácido de bile sequestrante, um fibrato, um ini-bidor de ACAT, um inibidor deesqualeno sintase, ou um antioxidante. Emoutras concretizações, um composto da presente invenção é administradoem combinação com um ou mais compostos que ocorrem naturalmente queagem para abaixar os níveis de colesterol de plasma. Tais compostos queocorrem naturalmente são comumente referidos como nutracêuticos, e in-cluem, por exemplo, extrato de alho, Hoodia, extratos de planta, e niacin.

Em certas concretizações, os composto da presente invençãosão úteis para induzir, auxiliar ou manter o controle desejável da bexiga emum mamífero. Os métodos são particularmente úteis para tratamento de ummamífero que está experimentando ou susceptível a instabilidade da bexiga,ou incontinência urinaria. Os métodos da invenção incluem prevenção, tra-tamento ou inibição de condições urinárias relacionadas a bexiga e instabili-dade da bexiga, incluindo instabilidade idiopática da bexiga, enurese notur-na, nocturia, disfunção de vazio e incontinência urinaria (incluindo, por e-xemplo, incontinência por estresse, incontinência de ânsia, e/ou incontinên-cia misturada). Também tratável ou prevenível pela administração de umcomposto desta invenção é instabilidade de bexiga secundária para hipertro-fia da próstata, conforme é um método para aumentar o tônus uretal, e redu-zir o vazamento de urina indesejável mesmo em uma pessoa, de outro mo-do, saudável. Por exemplo, os métodos são aplicáveis ao alívio de vazamen-to de urina que ocorre freqüentemente em mulheres durante o primeiro anoapós o parto.

Em outras concretizações, os presentes compostos são úteispara tratamento de retenção de urina ou di-sinergia de esfíncter detrusor. Ospacientes que sofrem de retenção de urina incluem aqueles que sofrem dedanos da coluna cervical, ou pacientes machos com hiperplasia prostáticabenigna.De acordo com a presente invenção, um composto da presenteinvenção é também útila na promoção do retardo temporário do ato de urinarsempre que desejado. Tais compostos podem ser utilizados de acordo coma presente invenção para estabilizar a bexiga em qualquer contexto aplicá-vel. Os métodos da invenção, portanto, podem ser utilizados para permitirque um recipiente controle a urgência e freqüência do ato de urinar.

Em algumas concretizações da invenção, os compostos da pre-sente invenção são administrados a um mamífero em necessidade destespara o tratamento, prevenção, inibição e/ou melhora de incontinência uriná-ria de ânsia (também conhecida como instabilidade de bexiga, bexiga neu-rogênica, disfunção de vazio, bexiga hiperativa, overacidade detrusora, hi-per-reflexia detrusora, ou bexiga não-inibida), ou incontinência urinaria mis-turada. Os usos da invenção incluem, mas não estão limitados a, aquelespara atividades e instabilidades de bexiga em que a urgência urinaria estáassociada a prostatite, hipertrofia prostática, cistite intersticial, infecções dotrato urinário ou vaginite. Os métodos desta invenção podem também seremusados para auxiliar na inibição ou correção das condições de Freqüência-Urgência-Síndrome, e bexiga preguiçosa, também conhecida como síndro-me de vazio infreqüente.

Os compostos da presente invenção podem também ser usadospara tratar, prevenir, inibir ou limitar a incontinência urinaria, instabilidadeurinaria, ou urgência urinaria associada a ou resultante de administrações deoutras medicações, incluindo diuréticos, antagonísticos de vasopressin, a-gentes anticolinérgicos, sedativos ou agentes hipnóticos, narcóticos, agonís-ticos alfa-adrenérgicos, antagonísticos alfa-adrenérgicos, ou bloqueadoresde canal de cálcio.

Os compostos da presente invenção são úteis para indução ouauxílio no controle urinário da bexiga ou prevenção ou tratamento das dis-túrbios aqui descritas em seres humanos em necessidade de tal alívio, inclu-indo usos adulto e pediátrico. Eles podem também serem utilizados paraaplicações veterinárias, particularmente incluindo métodos de controle debexiga canina e felina. Se desejado, os métodos aqui podem também seremusados com animais de fazenda, tais como, criação de ovinos, bovinos, suí-nos e eqüinos.

De acordo com a presente invenção, os compostos da presenteinvenção podem ser administrados sozinho para modular a atividade da be-xiga, ou alternativamente podem ser administrados em combinação com (sesimultânea ou seqüencialmente) um ou mais outros agentes farmacêuticosúteis na modulação de atividade da bexiga. Alternativamente ou adicional-mente, os compostos da presente invenção podem ser administrados emcombinação com um ou mais outros agentes farmacêuticos úteis no trata-mento ou prevenção de um ou mais outros sintomas, distúrbios ou doençassofridas pelo indivíduo em necessidade de modulação da atividade de bexiga.

Outros agentes farmacêuticos úteis na modulação de atividadede bexiga, e particularmente para tratamento, prevenção, inibição e/ou me-lhora de incontinência urinaria, incluem, por exemplo, desmopressin acetato(disponível como Spray Nasal DDAVP® e comprimidos DDAVP® de AventisPharmaceuticals), bem como tubo rinal de desmopressin acetato (disponívelde Ferring Pharmaceuticals Inc.). Outros produtos incluem, por exemplo,tolterodina tartrato (disponível como comprimidos Detroltm de Pharmacia &Upjohn), cloreto de oxibutinin (disponível na forma de comprimidos e xaro-pes Ditropan® e comprimidos de liberação extendida Ditropan XL® de ALZAPharmaceuticals), brometo de propantalina (disponível na forma de compri-mido de Roxane Laboratories, Inc.), hiosciamina e sulfato de hiosciamina(disponível, respectivamente, como comprimidos Cystopaz® e cápsulas deliberação regulada Cystopaz-M® de PolyMedica Pharmaceuticals (U.S.A),Inc.), hidrobrometo de hiosciamina, flaxoxato HCI (disponível em comprimi-dos de 100 mg Urispas® de ALZA Pharmaceuticals), imipramina HCI (dispo-nível em comprimidos de 10 mg, 25 mg e 50 mg de Geneva Pharmaceuti-cals, Inc.), fenilpropanoalina, midodrina HCI (disponível em comprimidos de2,5 mg e 5 mg Proamatina® de Shire US Inc.), fenoxibenzamina HCI (dispo-nível como cápsulas Dibenzyline® de WelISpring Pharmaceuticals Corpora-tion), e prazosin HCI (disponível em cápsulas Minipress® de Pfizer Inc.). Ca-da um destes medicamentos pode ser administrado em quantidades farma-ceuticamente efetivas e regimes conhecidos na técnica, incluindo aqueleslistados em Physicians' Desk Reference, 55§ Edição, 2001, publicado porMedicai Economics Company, Inc., em Monvale, NJ 07645-1742, as porçõesrelevantes do qual sendo aqui incorporadas por referência.

Ainda outros agentes farmacêuticos que agem para modular ati-vidade de bexiga incluem, por exemplo, outros reguladores do receptor de5HT2c- Por exemplo, o Pedido de Patente dos Estados Unidos2004/0235856 (anteriormente incorporado aqui por referência em sua totali-dade) descreve uma variedade de moduladores de receptor de 5HT2c quesão úteis de acordo com a prática da presente invenção. Agonísticos de5HT2c são exemplificados em Bishop et al., Expert Opin. Ther. Patent13:1691-1705, 2003, os conteúdos da qual sendo aqui incorporados por re-ferência.

Ainda outros agentes farmacêuticos que agem para modular ati-vidade de bexiga incluem, por exemplo, moduladores de um ou mais canaisde KCNQ potássio. Em algumas concretizações da presente invenção, oscompostos da presente invenção são administrados em conjunto com um oumais agonísticos de KCNQ 2/3 ou KCNQ3/5. Tais moduladores de KCNQincluem, por exemplo, os compostos descritos na Patente dos Estados Uni-dos Número 5.384.330, e aqueles descritos na Patente dos Estados UnidosNúmero 5.565.483, bem como aqueles descritos no Pedido de Patente dosEstados Unidos Número 2002/0183395; e Patente dos Estados Unidos Nú-mero 2004/0029949. Os conteúdos totais de cada uma destas patentes epedidos de patente são aqui incorporados por referência. Em algumas con-cretizações da presente invenção, os compostos da presente invenção sãoadministrados com retigabina.

Em algumas concretizações da presente invenção, os compos-tos da presente invenção são administrados em conjunto com um ou maiscompostos que agem como agonísticos de vasopressin incluindo, mas nãolimitado a, aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos Número6.194.407 (Failli et al.), Patente dos Estados Unidos Número 6.090.803 (Fail-li et al.), Patente dos Estados Unidos Número 6.096.736 (Ogawa et al.), ePatente dos Estados Unidos Número 6.096.735 (Ogawa et al.).

Em geral, será freqüentemente desejável de acordo com a pre-sente invenção administrar um ou mais compostos da presente invenção emconjunto com um ou mais agonísticos de receptor alfa-adrenérgico, e/ouuma ou mais outras drogas simpatomiméticas.

De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula Ipodem ser usados para tratar, prevenir ou aliviar dependência, remoção, ousintomas destes para qualquer de uma variedade de substâncias incluindo,por exemplo, substâncias recreacionais (por exemplo, álcool, tabaco [porexemplo, nicotina]), agentes farmacológicos (por exemplo, aliviadores de dor[por exemplo, Vicodin®, Lortab®, Lorcet®, Percocet®, Tylox®, Hydrocodo-ne, OxyContin®, metadona, Tramadol, etc], tranqüilizantes, estimulantes, ousedativos), e drogas ilícitas (por exemplo, maconha, heroína, cocaína, êxta-se, LSD, PCP, metanfetamina, etc).

O termo "abuso de substância" conforme aqui usado, pode serdefinido com referência a forma colocada de critério no Diagnostic and Sta-tistical Manual of Mental Disorders, 4â Edição (1994) ("DSM-IV"), que foi pre-parado pela Força Tarefa em Nomenclatura e Estatística da Associação Psi-quiátrica Americana. Uma característica de abuso de substância em um mo-delo de adaptação inadequada de uso de substância manifestado por con-seqüências recorrentes e significantes adversas relacionadas ao uso repeti-do de substâncias. Conforme citado no DSM-IV, o abuso de substância édefinido como modelo de adaptação inadequada de abuso de substânciaque conduz a dano ou aflição, conforme manifestado por um (ou mais) doseguinte, que ocorrem dentro de um período de 12 meses: (1) uso de subs-tância recorrente resultando em uma falha para preencher obrigações depapéis maiores no trabalho, escola, ou residência; (2) uso de substânciasrecorrentes em situações em que seja fisicamente perigosa; (3) substânciarecorrente relacionada a problemas legais; e (4) uso continuado de substân-cia apesar de ter problemas persistentes ou sociais recorrentes ou inter-pessoais causados ou exacerbados pelos efeitos da substância. Em adição,o DMS-IV requer que os sintomas de abuso de substância não se encontramdentro dos critérios para dependência de substância.

O termo "dependência de substância" conforme aqui usado, po-de ser definido com referência a forma colocada de critério no Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders, A% Edição (1994) ("DSM-IV"), quefoi preparado pela Força Tarefa em Nomenclatura e Estatística da Associa-ção Psiquiátrica Americana. O critério para dependência de substância colo-cado no DSM-IV é um modelo de uso de substância, conduzindo a dano ouaflição clinicamente significante, conforme manifestado por pelo menos trêsselecionados a partir do seguinte grupo, que ocorrem a qualquer hora dentrodo mesmo período de doze meses: (1) tolerância, conforme definido por ou(a) uma necessidade de aumentar substancialmente quantidades da subs-tância para alcançar o efeito desejado; ou (b) efeito substancialmente dimi-nuído com uso continuado da mesma quantidade da substância; (2) remo-ção, conforme demonstrado por ou (a) a síndrome de remoção característicapara a substância específica; ou (b) a mesma, ou uma substância proxima-mente relacionada é tomada para aliviar ou evitar sintomas de remoção; (3)a substância é freqüentemente tomada em grandes quantidades, ou sobreum período mais longo em seguida foi pretendido; (4) existe um desejo per-sistente ou esforços não bem sucedidos para cortar ou controlar o uso dasubstância; (5) uma grande parte do tempo é gasta em atividades para obtera substância, usar a substância, ou recuperar-se de seus efeitos; (6) ativida-des sociais importantes, ocupacionais ou recreacionais são interrompidas oureduzidas devido ao uso da substância; e (7) o uso da substância é continu-ado apesar do conhecimento de ter um problema persistente ou físico recor-rente ou psicológico que é, do mesmo modo, para ter sido causado ou exa-cerbado pela substância. A dependência da substância pode ser com de-pendência psicológica; isto é, evidência de tolerância ou remoção está pre-sente, ou sem dependência psicológica, onde nenhuma evidência de tole-rância ou remoção está presente. Quatro das condições colocadas em DSM-IV incluem remissão. Estes tipos de remissão são baseados no intervalo detempo que foi decorrido desde a cessação de dependências, e se existepresença continuada de um ou mais dos sintomas incluídos nos critérios pa-ra dependência.

Em certas concretizações, os compostos da presente invençãosão úteis para tratamento de alcoolismo (por exemplo, abuso de álcool, adi-ção e/ou dependência, incluindo tratamento para abstinência, redução dedesejo e prevenção de recaída de admissão de álcool) e/ou abuso de tabaco(por exemplo, adição de fumo, cessação e/ou dependência, incluindo trata-mento para redução de desejo e prevenção de recaída de fumo de tabaco).

Na avaliação de abuso de substância de acordo com a presenteinvenção, referência pode ser feita, por exemplo, ao National Survey on Drugand Health (NSDUH), que obtém informação em nove categorias diferentesde uso de droga ilícita: maconha, cocaína, heroína, alucinógenos, inalantes,e uso não-médico de aliviadores de dor do tipo prescrição, tranqüilizantes,estimulantes e sedativos. Nestas categorias, o haxixe é incluído com maco-nha, e o crack é considerado uma forma de cocaína. Várias drogas são a-grupadas sob a categoria de alucinógeno, incluindo LSD, PCP, mescal,mescalina, cogumelo, e "Êxtase" (MDMA). Os inalantes incluem uma varie-dade de substâncias, tais como amila nitrito, fluidos de limpeza, gasolina,tinta e cola. As quatro categorias de drogas tipo prescrição (aliviadores dedor, tranqüilizantes, estimulantes e sedativos) cobrem numerosas drogasdisponíveis através de prescrições e as vezes ilegalmente "na rua". A metan-fetamina é considerada um tipo de estimulante. Os entrevistados são per-guntados para reportar somente usos que não foram prescritos para asmesmas, ou drogas que eles tomam para a experiência ou sentimento queelas causam. Outras drogas e usos legítimos de drogas de prescrição nãosão incluídos. Os relatórios do NSDUH combinam os quatro grupos de drogatipo prescrição em uma categoria referida como "quaisquer psicoterapêuticos".

A NSDUH categoriza o abuso de álcool através do uso de ques-toes sobre a freqüência do consumo de bebidas alcoólicas, tais como cerve-ja, vinho, uísque, conhaque, e bebidas misturadas. Uma lista extensiva deexemplos dos tipos de bebidas cobertas é dada a entrevistados antes daadministração da questão. Uma "bebida" é definida como uma lata ou garra-fa de bebida, uma garrafa de vinho, ou um esfriadouro para vinho, um copi-nho de licor, ou uma bebida misturada com licor na mesma. Os temposquando o entrevistado somente toma um gole muito pequeno ou dois deuma bebida não são considerados como consumo. Para este relatório, asestimativas para o predomínio de uso de álcool são reportadas principalmen-te em três níveis definidos para ambos machos e fêmeas e para todas asidades conforme se segue:

Uso corrente - Pelo menos um drinque nos últimos 30 dias (in-clui uso de bebedeira e pesado).

Uso de bebedeira - Cinco ou mais drinques na mesma ocasiãopelo menos uma vez nos 30 últimos dias (inclui uso pesado).

Uso pesado - Cinco ou mais drinques na mesma ocasião empelo menos 5 dias diferentes nos últimos 30 dias.

A NSDUH também caracteriza o uso de produtos de tabaco, in-cluindo, cigarros, tabaco mastigável, rapé, charuto e cachimbo. Para propos-ta analítica, os dados para tabaco mastigável e rapé são combinados como"tabaco sem fumo". O uso do cigarro é definido como fumar "parte ou todode um cigarro". As questões para determinar a dependência da nicotina en-tre os fumantes de cigarro atuais também estão incluídas em NSDUH. A de-pendência da nicotina é baseada nos critérios de Nicotine Dependence Syn-drome Scale (NDSS) ou em Fagerstrom Test of Nicotine Dependence(FTND).

Em outras concretizações, os compostos da presente invençãosão úteis para tratamento de remoção de adição de droga incluindo adição ànicotina, álcool, e outros abusos de drogas. Os indivíduos freqüentementesofrem dos sintomas de remoção de nicotina como uma conseqüência douso descontinuado de tabaco em qualquer forma, incluindo, mas não limita-do a, fumo de cigarro, charuto ou cachimbo, ou a ingestão oral ou intranasalde tabaco ou tabaco mastigável. Tal tabaco oral ou intranasal inclui, mas nãoestá limitado a, rapé e tabaco mastigável. A cessação do uso de nicotina ouredução na quantidade de uso de nicotina é freqüentemente seguida dentrode 24 horas por sintomas incluindo disfórico, humor deprimido; dor de cabe-ça leve; insônia; irritabilidade, frustração ou raiva; ansiedade; tremor nervo-so; dificuldade de concentração; desassossego; taxa do coração diminuída;apetite aumentado ou ganho de peso; e o desejo do tabaco ou nicotina. Es-tes sintomas freqüentemente causam angústia ou dano significante nas á-reas de funcionamento social, ocupacional, ou outras áreas importantes.

A descontinuada ou redução na administração de um opióide,tipicamente auto-administração, através de injeção ou oralmente, através dofumo ou ingestão intranasal, freqüentemente resulta na presença de umacondição de remoção de opióide característica. Esta condição de remoçãopode também ser precipitada pela administração de um antagonístico deopióide, tais como naloxona ou naltrexona após uso de opióide. A remoçãodo opióide é caracterizada por sintomas que são geralmente opostos aosafeitos do agonístico de opióide. Estes sintomas de remoção podem incluiransiedade; desassossego; dores musculares, freqüentemente nas costas enas pernas; desejo de opióides; irritabilidade e sensibilidade aumentada àdor; humor disfórico; náusea ou vômito; lacrimação, rinorragia; dilatação pa-pilar; piloereção; sudação; diarréia; bocejo; febre; e insônia. Quando a de-pendência é em opióides que agem rápido, os sintomas de remoção ocor-rem dentro de 6 a 24 horas após a última dose, enquanto que com epióidesque agem mais lento, tais como metadona, os sintomas podem levar de 2 a4 dias para aparecerem. Estes sintomas freqüentemente causam danos ouangústias clinicamente significantes em áreas de funcionamento sociais, o-cupacionais ou outras áreas importantes de funcionamento. A presente in-venção é mais preferivelmente usada para aliviar um ou mais sintomas atri-buídos a remoção de opióide quando tais sintomas não são devido a umacondição médica geral, e não são melhor consideradas por outra distúrbiomédica.

A descontinuada ou redução no uso de etanol (bebidas contendoetanol) resulta no começo das condições de remoção de etanol. As condi-ções de remoção de etanol são caracterizadas pelos sintomas que começamquando as concentrações sangüíneas de etanol declinam agudamente, den-tro de 4 a 12 horas após o uso de etanol ter sido cessado ou reduzido. Estessintomas de remoção de etanol incluem desejo de etanol; hiperatividade au-tonômica (tal como sudação ou taxa de pulso maior do que 100); tremor damão; insônia; náusea; vômito; alucinações visuais transientes, táteis ou audi-tórias, ou ilusões; agitação psicomotora; ansiedade; e doenças repentinas degrande mal. Estes sintomas freqüentemente causam danos ou angústiasclinicamente significantes em áreas de funcionamento sociais, ocupacionaisou outras áreas importantes de funcionamento. A presente invenção é maispreferivelmente usada para aliviar um ou mais sintomas atribuídos a remo-ção de etanol quando tais sintomas não são devido a uma condição médicageral, e não são melhor consideradas por outra distúrbio médica.

De acordo com outra concretização, um composto da presenteinvenção é administrado em combinação com um ou mais agentes úteis pa-ra tratamento de abusos de substância. Em certas concretizações, um com-posto da presente invenção é administrado em combinação com um ou maisagentes para tratar uso de tabaco. Tais agentes incluem agonísticos parciaisreceptores de cloridrato de nicotina bupropion (Zyban™) e terapias de subs-tituição de nicotina.

De acordo com ainda outra concretização, um composto da pre-sente invenção é administrado em combinação com um ou mais agentespara tratar alcoolismo, tais como antagonísticos de opióides (por exemplo,naltrexona, ReVia™), nalmefeno, disulfiram (Antabuse™), e acamprosato(Campral™).

Em certas concretizações, um composto é administrado emcombinação com um ou mais agentes para reduzir os sintomas de remoçãode álcool, tais como benzodiazepinas, beta-bloqueadores, clonidina, carba-mazepina, pregabalin, e gabapentin (Neurontin™). Em outras concretizaçõesda invenção, terapia utilizando os compostos da presente invenção é admi-nistrada concomitantemente com, em conjunto com, e/ou subseqüente a umprograma de modificação educacional e/ou comportamental para aumentar aabstinência continuada de dependência ou abuso de substância. O métododa presente invenção pode ser particularmente útila no tratamento de sinto-mas de remoção freqüentemente observados na reabilitação ou outros pro-gramas de tratamento. Portanto, o programa pode ser mais efetivo pela foca-lização nas metas de modificação educacional e comportamental, reduzindoadicionalmente a incidência de não-completação do programa.

Em certas concretizações, os compostos da presente invençãosão úteis para tratamento de um ou mais distúrbios de déficit intelectualcompreendendo administração de um composto da presente invenção. Emoutras concretizações, tais distúrbios de déficit intelectual incluem demência,tal como demência de envelhecimento, demência vascular, dano cognitivobrando, declínio cognitivo relacionado a idade, e distúrbio neurocognitivabranda; doença de Alzheimer, e déficit de memória, distúrbios de déficit deatenção (ADD, também conhecidas como Distúrbio de Hiperatividade de Dé-ficit de Atenção ou ADHD) em ambos crianças e adultos. Em certas concre-tizações, a presente invenção proporciona um método de tratamento deADD e/ou ADHD em um paciente pediátrico compreendendo administrar aoreferido paciente um composto de fórmula I, ou composição farmacêuticadeste.

Em outras concretizações, a presente invenção proporciona ummétodo de tratamento de um ou mais distúrbios de cognição. De acordo comoutro aspecto, o distúrbio de cognição é um distúrbio de aprendizagem. Taisdistúrbios de aprendizagem são conhecidos na técnica, e incluem autismo,dislexia, síndrome de Asperger, um distúrbio neurobiológico similar a autis-mo, e caracterizado por déficits sérios nas habilidades social e de comunica-ção; incapacidade de aprendizagem específica, um distúrbio em um ou maisdos processos psicológicos envolvidos na compreensão ou no uso da fala oulinguagem escrita, que pode se manifestar em uma capacidade imperfeitapara escutar, pensar, falar, ler, escrever, soletrar, ou fazer cálculos matemá-ticos; disgrafia, uma doença que causa dificuldade com formação de letrasou escrita dentro de um espaço definido; discalculia, um distúrbio que fazcom que as pessoas tenham problemas em conceitos aritméticos e matemá-ticos ávidos; dispraxia, um problema com o sistema do corpo de movimentoque interfere com uma capacidade da pessoa ter uma resposta física contro-lada ou coordenada em uma dada situação; déficit de percentual visual, difi-culdade de recebimento e/ou processamento de informação precisa a partirdo sentido de visão, embora não exista nada errado com a visão; e déficitperceptual auditório, dificuldade de recebimento de informação precisa atra-vés de meios auditórios, mesmo embora não exista problema com audição.

Em certas concretizações, a presente invenção proporciona ummétodo para tratar uma ou mais distúrbios de impulsividade (por exemplo,distúrbio de personalidade limítrofe), distúrbios de comportamento disruptivo,ou distúrbios de controle de impulso. Em certas concretizações, a presenteinvenção proporciona um método para tratamento de síndrome de Tourette(TS), distúrbio neurológico herdado caracterizado por movimentos do corporepetidos e involuntários (tiques), e/ou sons vocais incontroláveis.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método para tratamento de uma ou mais adições comportamentais edistúrbios aditivos. As adições comportamentais e distúrbios aditivos resul-tam da intoxicação de um dos sentidos a partir da liberação de químicos docérebro (por exemplo, serotonina, adrenalina, epinefrina, etc.) durante certasatividades. Tais distúrbios são conhecidos na técnica, e incluem jogo, adiçãosexual, distúrbios de comer, adição de gastar, raiva/fúria, compulsão por tra-balho, adição de exercício, adições por risco, e perfeccionismo, para nomearumas poucas.

Em certas concretizações, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um ou mais agentes de aperfeiçoamentocognitivos. Tais agentes são bem conhecidos na técnica, e incluem cloridratode donepezila (Aircept™), e outros inibidores de acetilcolinesterase; galan-tamina, agentes neuroprotetores (por exemplo, memantina); agentes deADD/ADHD (por exemplo, metilfenidato (Ritalin1""'' atomoxetina (Strattera™),metilfenidato, (Concerta™) de liberação sustentada e anfetami-na/dextroanfetamina (Adderall™).

De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporcionaum método para tratamento de disfunção sexual compreendendo administrarum composto da presente invenção. Em certas concretizações, a disfunçãosexual está associada a um distúrbio depressivo. Em outras concretizações,a disfunção sexual está associada a tratamento de um distúrbio pela admi-nistração de um inibidor de reentendimento de serotonina. Os compostos dapresente invenção são úteis para tratamento de disfunção sexual no machoe na fêmea. Tais distúrbios incluem disfunção erétila do macho (MED) e dis-função sexual da fêmea (FDS), por exemplo, distúrbio de excitação sexualda fêmea.

Em outras concretizações, a presente invenção proporciona ummétodo para tratamento de um ou mais distúrbios associados a disfunçãosexual incluindo: HSDD, caracterizada por uma deficiência, ou ausência defantasias sexuais e desejo de atividade sexual; FSAD, caracterizada poruma inabilidade persistente ou recorrente de alcançar ou manter até comple-tação da atividade sexual, uma resposta de lubrificação-intumescência deexcitação sexual; FOD caracterizada por retardo persistente ou recorrenteou ausência de orgasmo em seguida a uma fase de excitação sexual nor-mal; Distúrbios de Dor Sexual tais como dispareunia e vaginismo; e/ouHSDD caracterizada por uma mulher que não tem ou tem pouco desejo se-xual, e não têm ou têm poucos pensamentos ou fantasias sexuais.

De acordo com outra concretização, um composto da presenteinvenção é administrado em combinação com um ou mais agentes para tra-tamento de disfunção sexual masculina (por exemplo, disfunção erétila mas-culina). Tais agentes são conhecidos na técnica, e incluem um agente do-paminérgico (por exemplo, agonísticos de D2, D3 ou D4 e apomorfina); umNPY (neuropeptídeo Y) (preferivelmente um inibidor NPY-1 e/ou NPY-5); umagonístico de receptor de melanocortin ou modulador, ou intensificador demelanocortin; um inibidor de NEP; um inibidor de PDE (preferivelmente uminibidor de cGMP PDE-5); um antagonístico de receptor de bombesin oumodulador, e um inibidor de endopeptidase secretada solúvel (SEP). Emcertas concretizações, um composto da presente invenção é administradoem combinação com um ou mais agentes para tratamento de disfunção se-xual masculina, tal como alprostadila ou suildenafila.

De acordo com ainda outra concretização, um composto da pre-sente invenção é administrado em combinação com um ou mais agentespara tratamento de disfunção sexual feminina. Tais agentes são conhecidosna técnica, e incluem moduladores de receptor de estrogênio (por exemplo,agonísticos de estrogênio e/ou antagonísticos de estrogênio); agentes desubstituição de testosterona, testosterona (Tostrelle), dihidrotestosterona,dehidroepiandrosterona (DHEA), um implante de testosterona; por exemplo,dehidroandrostendiona, estrogênio, medroxiprogesterona, medroxiprogeste-rona acetato (MPA), uma combinação de estrogênio e um agente de terapiade substituição de hormônio metila testosterona; Premarin, Cenestin, Oestro-feminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm, TTS,Eastradem Matrix, Dermestrila, Premphase, Preempro, Prempak, Premique,Estratest, Estratest HS, Tibolone, um agente dopaminérgico; por exemplo,apomorfina, ou um agonístico de D2, D3 ou D2/D3 seletivo, tal como, prami-pexole e ropirinol, um inibidor de NPY (neuropeptídeo Y), por exemplo, uminibidor de NPY (neuropeptídeo Y), tal como inibidor de NPY1 ou NPY5, pre-ferivelmente inibidor de NPY1, um modulador de receptor de melanocortinou um intensificador de melanocortin; por exemplo, melanotan II, PT-14, PT-141, um inibidor de NEP (endopeptidase neutra); um inibidor de PDE (fosfo-diesterase), por exemplo, sildefanila, e/ou um modulador de receptor debombesin.

De acordo com a presente invenção, os compostos da presenteinvenção são úteis para tratamento de qualquer de uma variedade de tiposdiferentes de dor experimentada por mamíferos, tais como seres humanos.Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser usados paratratar dor aguda (curta duração), ou dor crônica (que ocorre regularmente oupersistente), se centralizada ou periférica.

Exemplos de dor que pode ser aguda ou crônica que pode sertratada de acordo com os métodos da presente invenção incluem, dor infla-matória, dor musculoesqueletal, dor óssea, dor lumbosacral, dor nas costassuperior ou pescoço, dor visceral, dor somática, dor neurofática, dor de cân-cer, dor causada por ferimento ou cirurgia, tal como dor de queimadura, oudores de cabeça, tais como enxaqueca ou dores de cabeça de tensão, oucombinação destas dores.

Um técnico no assunto reconhecerá que estas dores podem so-brepor uma à outra. Por exemplo, uma dor causada por inflamação podetambém ser visceral ou musculoesqueletal em natureza.

Em uma concretização da presente invenção, um ou mais com-postos da presente invenção é/são administrado(s) em mamíferos para tratardor crônica, tais como dor neurofática associada, por exemplo, a dano ou amudanças patológicas na periferia ou sistemas nervoso central; dor de cân-cer; dor visceral associada com, por exemplo, as regiões abdominais, pélvi-cas, e/ou perineais ou pancreatite; dor musculoesqueletal associada com,por exemplo, as costas inferior ou superior, fibromialgia, junta temporoman-dibular, ou síndrome de dor miofacial; dor óssea associada com, por exem-plo, doenças de degeneração de osso e de junta, tais como osteartrite, artri-te reumatóide, ou estenose espinhal; dores de cabeça, tais como enxaquecaou dores de cabeça de tensão; ou dor associada a infecções, tais como HIV,anemia de célula em foice, distúrbios auto-imunes, esclerose múltipla, ouinflamação, tal como osteoartrite ou artrite reumatóide.

Em algumas concretizações, os compostos da presente inven-ção são usados para tratar dor crônica que é dor neurofática, dor visceral,dor musculoesqueletal, dor óssea, dor de cabeça, dor de câncer, ou dor in-flamatória, ou combinações destas, de acordo com os métodos aqui descri-tos. A dor inflamatória pode estar associada a uma variedade de condiçõesmédicas, tais como osteoartrite, artrite reumatóide, cirurgia, ou ferimento. Ador neurofática pode estar associada com, por exemplo, neuropatia diabéti-ca, neuropatia periférica, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, radi-culopatias lombar ou cervical, fibromialgia, neuralgia glossofaringeal, distro-fia simpática de reflexo, casualgia, síndrome talâmica, separação da raiz donervo, ou dano no nervo causado por ferimento na sensibilização periféricae/ou central, tal como dor de membro fictícia, distrofia simpática de reflexo,ou dor pós-toracotomia, câncer, ferimento químico, toxinas, deficiências nu-tricionais, ou infecções viral ou bacterial, tais como herpes-zóster ou HIV, oucombinações destes. Os métodos de tratamento da invenção incluem adi-cionalmente tratamentos nos quais a dor neurotrófica é uma condição se-cundária para infiltração metástica, adipose dolorosa, condições de queima,ou dor central relacionadas a condições talâmicas.

As dores neuropáticas acima descritas podem ser, em algumascircunstâncias, classificadas como "neuropatias de fibra pequena dolorosas",tais como neuropatia sensorial dolorosa de fibra pequena idiopática, ou"neuropatias de fibra grande dolorosa", tais como neuropatia de demilinaçãoou neuropatia axonal, ou combinações destas. Tais neuropatias são descri-tas em mais detalhes, por exemplo, no J. Mendell et. al., N. Engl. J. Med.2003, 348:1243-1255, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Em outra concretização, os compostos úteis na presente inven-ção podem ser administrados para inibir totalmente ou parcialmente umacondição de dor neuropática de se desenvolver. Por exemplo, os compostosda presente invenção podem ser administrados a um mamífero que está emrisco de desenvolvimento de uma condição de dor neuropática, tal como ummamífero que tem herpes-zóster concentrada, ou um mamífero que estásendo tratado de câncer.

Em alguma concretização, os compostos úteis na presente in-venção podem ser administrados antes ou durante um procedimento cirúrgi-co para inibir totalmente ou parcialmente o desenvolvimento de dor associa-da a o procedimento cirúrgico.

Conforme mencionado anteriormente, os métodos da presenteinvenção podem ser usados para tratar dor que é somática e/ou visceral emnatureza. Por exemplo, a dor somática que pode ser tratada de acordo comos métodos da presente invenção inclui dor associada a ferimento estruturalou de tecido macio experimentada durante cirurgia, procedimentos dentais,queimaduras, ou ferimentos de corpo traumáticos. Exemplos de dor visceralque pode ser tratada com os métodos da presente invenção incluem aquelestipos de dor associada a ou resultante de distúrbios dos órgãos internos, taiscomo colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, bexiga irritável, doençade Crohn, reumatológica (artralgias), tumores, gastrite, pancreatite, infec-ções dos órgãos, ou distúrbios do trato biliar, ou combinações destas. Umtécnico versado também reconhecerá que a dor tratada de acordo com osmétodos da presente invenção pode também estar relacionada às condiçõesde hiperalgesia, alodinia, ou ambas. Adicionalmente, a dor crônica a ser tra-tada de acordo com a presente invenção pode ser com ou sem sensibiliza-ção periférica ou central.

A presente invenção também proporciona o uso dos compostosda presente invenção para tratar dores agudas e/ou crônicas associadas acondições fêmeas, que podem ser referidas como dor específica fêmea. Taistipos de dor incluem aquelas que são encontradas somente ou predominan-temente por fêmeas, incluindo dor associada a menstruação, ovulação, gra-videz ou parto, aborto, gravidez ectópica, menstruação retrógrada, rupturade um cisto folicular ou corpus luteum, irritação da víscera pélvica, fibróidesuterinas, adenomiose, endometriose, infecção e inflamação, isquemia deórgão pélvico, obstrução, adesões intra-abdominal, distorção anatômica davíscera pélvica, abscesso ovariano, perda de suporte pélvico, tumores, con-gestão pélvica, ou referida dor de causas não-ginecológicas.

Em certas concretizações, um composto da presente invenção éadministrado em combinação comum agente de alívio de dor. Exemplos deagentes de alívio de dor que podem ser administrados com os compostos dapresente invenção incluem, mas não estão limitados a, analgésicos, tais co-mo analgésicos não-narcóticos ou analgésicos narcóticos; agentes antiinfla-matórios, tais como agentes antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), a-gentes de esteróides ou antiesteróides; preparações de cefaléia, tais comoagentes de bloqueio beta adrenérgicos, derivados de ergotina, ou isometep-teno; antidepressores tricíclicos, tais como amitriptilina, desipramina, ou imi-pramina; antiepilépticos, tais como gabapentin, carbamazepina, topiramato,valproato de sódio, ou feniltoin; agonísticos de a?, ou inibidores de reenten-dimento de serotonina seletivos/inibidores de reentendimento de norepinefe-rina seletivos, ou combinações destes.

Um técnico versado reconhecerá que alguns agentes aqui des-critos agem para aliviar condições múltiplas, tais como dor e inflamação, en-quanto outros agentes podem apenas aliviar um sintoma tal como dor. Umexemplo específico de um agente tendo propriedades múltiplas é aspirina,onde a aspirina é um antiinflamatória quando dada em doses altas, mas emdoses mais baixas é apenas um analgésico. O agente de alívio de dor podeincluir qualquer combinação dos agentes antes mencionados, por exemplo,o agente de alívio de dor pode ser um analgésico não-narcótico em combi-nação com um analgésico narcótico.

Analgésicos não-narcóticos úteis na prática da presente inven-ção incluem, por exemplo, salicilatos, tais como aspirina, ibuprofen (Motrin®,Advila®), cetoprofen (Orudis®), naproxen (Naprosyn®), acetaminofen, in-dometacin, ou combinações destes. Exemplos de agentes analgésicos nar-cóticos que podem ser úteis em combinação com os compostos da presenteinvenção incluem analgésicos opióides, tais como fentenila, sufentanila, mor-fina, hidromorfona, codeína, oxicodona, buprenorfina ou sais farmaceutica-mente aceitáveis destes, ou combinações destes. Exemplos de agentes anti-inflamatórios que podem ser usados em combinação com os compostos dapresente invenção incluem, mas não estão limitados a, aspirina; ibuprofen;cetoprofen; naproxen; etodolac (Lodine®); inibidores de COX-2, tais comocelecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib (Bextra®), perecoxib,etoricoxib (MK663), deracoxib, 2-(4-etóxi-fenila)-3,(4-metanossulfonila-fenila)-pirazolol[1,5-b] piridazina, 4-(2-oxo-3-fenila-2,3-dihidrooxazol-4-ila)benzenossulfonamida, darbufelona, flosulide, 4-(4-ciclohexila-2-metila-5-oxazolila)-2-fluorbenzenossulfonamida), meloxicam, nimesulide, 1-Metilsulfonila-4-(1,1-dimetila-4-(4-fluorfenila)ciclopenta-2,4-dien-3-ila)benzeno, 4-(1,5-Dihidro-6-flúor-7-metóxi-3-(trifluormetila)(2)-benzotiopirano(4,3-c)pirazol-1 -ila)benzenossulfonamida, 4,4-dimetila-2-fenila-3-(4-metilsulfonila)fenila)ciclobutenona, 4-Amino-N-(4-(2-flúor-5-trifluormetila)-tiazol-2-ila)-benzenossulfonamida, 1-(7-terc-butila-2,3-dihidro-3,3-dimetila-5-benzo-furanila)-4-ciclopropila butan-1-ona, ou seus sais fisio-logicamente aceitáveis, ésteres ou solvatos; sulindac (Clinorila®); diclofenac(Voltaren®); piroxicam (Feldene®); diflunisal (Dolobid®), nabumetona (Rele-fen®), oxaprazin (Daypro®), indometacin (Indocin®); ou esteróides tais co-mo solução oral de fosfato de sódio de prednisolona Pediapel®, succinatode sódio de metilprednisolona Solu-Medrol® para injeção, xarope de predni-solona de marca Prelone®.

Outros exemplos de agentes antiinflamatórios que podem serusados para tratamento de dor, por exemplo, associados a artrite reumatói-de, de acordo com a presente invenção, incluem naproxen, que é comerci-almente disponível na forma de comprimidos de liberação retardada EC-Napropyn®, comprimidos de Naprosyn®, Anaprox® e Anaprox DS, e sus-pensão Naprosyn® de Roche Labs, marca Celebrex® de comprimidos decelecoxib, marca Vioxx® de rofecoxib, marca Celestone® de metametasona,cápsulas de penicilamina de marca Cupramine®, comprimidos de penicila-mina titulável de marca Depen®, suspensão injetável de metilprednisolonaacetato de marca Depo-Medrol®, comprimidos de leflunomida Arava™, mar-ca EM-tabs de azulfinida de comprimidos de liberação retardada de sulfassa-lazina, cápsulas de piroxicam de marca Feldene®, comprimidos de potássiodiclofenaco de marca Cataflan®, comprimidos de liberação retardada de di-clofenaco de sódio Voltaren®, comprimidos de liberação extendida de diclo-fenac de sódio Voltaren®-XR, ou produtos de etanoreceptor Enbrel®.

Exemplos de ainda outros agentes usados para tratar inflama-ções, especialmente artrite reumatóide, incluem imunossupressores, taiscomo cápsulas de ciclosporina de marca Gengraf™, cápsulas ou soluçãooral de ciclosporina de marca Neoral®, ou comprimidos de azatioprina demarca Imuran®, ou injeção IV; cápsulas, suspensão oral ou supositórios deindometacin de marca Indocin®; sulfato de hidroxicloroquina de marca Pla-quenila®; ou recombinante de infliximab Remicade® para injeção IV; oucompostos alvos, tais como auranofin ou injeção de sódio tiomalato alvoMyochrisyine®.

Como moduladores de 5-HT2c, os compostos da presente inven-ção são úteis para tratamento de uma variedade de distúrbios. Tais distúr-bios incluem síndrome pré-menstrual, distúrbios de movimento ou motoras,tais como doença de Parkinson e epilepsia; enxaquecas, síndrome de fadigacrônica, anorexia nervosa, distúrbios de sono (por exemplo, apnéia do sono),e mutismo.

Em outras concretizações, os compostos da presente invençãosão úteis para tratamento de uma ou mais deficiências do sistema nervosocentral associadas, por exemplo, a trauma, derrame cerebral, e danos dacoluna cervical, doenças neurodegenerativas ou doenças do SNC tóxicas ouinfectivas (por exemplo, encefalite ou meningite), ou doença de Parkinson.Os compostos da presente invenção, portanto, podem ser usados para aper-feiçoar ou inibir degradação adicional de atividade do sistema nervoso cen-tral durante ou em seguida à doença ou trauma em questão. Incluídos nes-tes aperfeiçoamentos estão manutenção ou aperfeiçoamento nas habilida-des motoras e de motilidade, controle, coordenação e resistência.

5. Composições farmaceuticamente aceitáveis

Em outras concretizações, a invenção refere-se a composiçõescompreendendo pelo menos um composto de fórmula I ou VII, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais veículos farmaceuticamen-te aceitáveis, excipientes, ou diluentes. Tais composições incluem composi-ções farmacêuticas para tratamento ou controle de estados ou condições dedoença do sistema nervoso central. Em certas concretizações, as composi-ções compreendem misturas de um ou mais compostos de fórmula I ou VII.

Em certas concretizações, a invenção se refere a composiçõescompreendendo pelo menos um composto de fórmula I ou VII, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais veículos farmaceuticamen-te aceitáveis, excipientes, ou diluentes. Tais composições são preparadas deacordo com procedimentos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, porexemplo, aqueles descritos em Remingtons Pharmaceutical Sciences, M-edição, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Os veículosfarmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com os ou-tros ingredientes na formulação, e são biologicamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula I ou VII podem ser administrados o-ralmente ou parenteralmente, puros, ou em combinação com veículos far-macêuticos convencionais. Os veículos sólidos aplicáveis podem incluir umaou mais substâncias que também podem agir como agentes de aromatiza-ção, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, cargas, deslizan-tes, auxiliadores de compressão, ligantes, agentes de desintegração decomprimido, ou materiais de encapsulamento. Em pós, o veículo é um sólidofinamente dividido que é misturado com o ingrediente ativo finamente dividi-do. Nos comprimidos, o ingrediente ativo é misturado com um veículo tendoas propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas, ecompactados na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêmpreferivelmente até 99% do ingrediente ativo. Os veículos sólidos adequadosincluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúca-res, dextrin, amido, gelatina, celulose, metila celulose, carboximetila celulosede sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixa fusão, e resinas de troca de íon.

Os veículos líquidos podem ser usados na preparação de solu-ções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo podeser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitá-vel, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou umóleo ou gordura farmaceuticamente aceitável. O veículo líquido pode conteroutros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, solu-bilizadores, emulsificadores, tampões, conservantes, adoçantes, agentes dearomatização, agentes de suspensão, agentes de espessamento, cores, re-guladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplosadequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluemágua (particularmente contendo aditivos conforme acima, por exemplo, deri-vados de celulose, preferivelmente solução de carboximetila celulose de só-dio), álcoois, (incluindo álcoois monohídricos e álcoois polihídricos, por e-xemplo, glicóis), e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fra-cionado e óleo de arachis). Para administração parenteral, o veículo podetambém ser um éster oleoso, tal como oleato de etila e miristato de isopropi-la. Os veículos líquidos estéreis são usados em composições de forma líqui-da estérila para administração parenteral. O veículo líquido para composi-ções pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado, ou outro propelen-te farmaceuticamente aceitável.As composições farmacêuticas líquidas, que são soluções esté-reis ou suspensões, podem ser administradas por, por exemplo, injeção in-tramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis podemtambém ser administradas intravenosamente. As composições para adminis-tração oral podem ser em qualquer forma líquida ou sólida.

Os compostos de fórmula I ou VII podem ser administrados re-talmente ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. Paraadministração por inalação intranasal ou intrabronquial ou insuflação, oscompostos de fórmula I ou VII podem ser formulados em uma solução aquo-sa ou parcialmente aquosa, que pode, em seguida, ser utilizada na forma deum aerossol. Os compostos de fórmula I podem ser administrados transder-malmente através do uso de um emplastro transdermal contendo o compos-to ativo, e um veículo que é inerte ao composto ativo, é não-tóxico à pele, epermite distribuição do agente para absorção sistêmica na corrente sangüí-nea, via a pele. O veículo pode tomar qualquer número de formas, tais comocremes e ungüentos, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremes e un-güentos podem ser líquido viscoso ou emulsões semi-sólidas de tipo ou óleoem água ou água em óleo. As pastas compreendidas de pós absortivos dis-persos no petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo po-dem também serem adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivospode ser usada para liberar o ingrediente ativo na corrente sangüínea, talcomo uma membrana semi-permeável que cobre um reservatório contendoo ingrediente ativo com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingre-diente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.

Preferivelmente a composição farmacêutica é em forma de do-sagem de unidade, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, solu-ções, suspensões, emulsões, granulos, ou supositorios. Em tal forma, acomposição é subdividida em dose de unidade contendo quantidades apro-priadas do ingrediente ativo; as formas de dosagem de unidade podem sercomposições acondicionadas, por exemplo, pós empacotados, frascos, am-polas, seringas pré-enchidas, ou saches contendo líquidos. A forma de do-sagem de unidade pode ser, por exemplo, uma cápsula ou próprio compri-mido, ou pode ser o número apropriado de quaisquer composições na formaacondicionada.

A quantidade de composto de fórmula I ou VII provida a um pa-ciente variará dependendo do o que está sendo administrado, a proposta daadministração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a manei-ra de administração e similares. Nas aplicações terapêuticas, os compostosde fórmula I são providos a um paciente que sofre de uma condição em umaquantidade suficiente para tratar ou pelo menos tratar parcialmente os sin-tomas da condição e suas complicações. Uma quantidade adequada paraefetuar isto é uma "quantidade terapeuticamente efetiva", conforme descritoanteriormente aqui. A dosagem a ser usada no tratamento de um caso es-pecífico deve ser subjetivamente determinada pelo médico atendente. Asvariáveis envolvidas incluem a condição específica e o tamanho, a idade, emodelo de resposta do paciente. O tratamento de abuso de substância se-gue o mesmo método de administração subjetiva de droga sob a orientaçãodo médico atendente. Geralmente, uma dose de partida é cerca de 5 mg pordia, com aumento gradual na dose diária a cerca de 150 mg por dia, paraproporcionar o nível de dosagem desejado no paciente.

Em certas concretizações, a presente invenção é dirigida a pró-fármacos de compostos de fórmula I. O termo "pró-fármaco", conforme aquiusado, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabóli-cos (por exemplo, por hidrólise) a um composto de fórmula I. Várias formasde pró-fármaco são conhecidas na técnica, tais como aquelas discutidas, porexemplo, em Bundgaard, (ed,), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder,et, al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogs-gaard-Larsen, et. Al., (ed.), "Design and Application of Prodrugs, Textbook ofDrug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et,al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J, of Phar-maceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); e Higuchi and Stella (eds.) Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975),cada um do qual sendo aqui incorporado por referência em sua totalidade.EXEMPLOS

Conforme representado nos Exemplos abaixo, em certas concre-tizações exemplares, os compostos são preparados de acordo com os se-guintes procedimentos gerais. Será apreciado que embora os métodos ge-rais representem a síntese de certos compostos da presente invenção, osseguintes métodos gerais, em adição aos Esquemas colocados acima e ou-tros métodos conhecidos a um técnico no assunto, podem ser aplicados pa-ra todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compos-tos, conforme aqui descrito.

Intermediário 1

(7-bromo-5-cloro-1-benzofurano-2-ila)metanol:

À uma solução de 3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzaldeído (47,09g, 0,20 mol) em tetraidrofurano:etanol (1:1) (1000 ml_) foi adicionado bro-momalonato de dietila (57,38 g, 0,24 mol) e terc-butóxido de potássio (26,93g, 0,24 mol), e a mistura de reação foi aquecida a 70°C por 12 horas. A mis-tura de reação foi permitida arrefecer à temperatura ambiente, e o solventefoi removido em vácuo para proporcionar sólido bruto. O sólido foi dissolvidoem tetraidrofurano (1000 ml_), e hidróxido de sódio aquoso (1,0 M, 250 ml_)foi adicionado, e a mistura de reação foi permitida agitar à temperatura am-biente por 4 horas. A mistura de reação foi acidificada (pH 1-2) com cloretode hidrogênio aquoso concentrado, e a camada aquosa foi extraída com a-cetato de etila (3 x 250 ml_), as camadas orgânicas combinadas lavadas comágua (2 x 250 mL), cloreto de sódio aquoso saturado (250 ml_), secadas (sul-fato de magnésio), e o solvente removido em vácuo para proporcionar o áci-do carboxílico como um sólido bruto. A uma solução de ácido carboxílico(2,75 g, 0,01 mol) em tetraidrofurano (100 mL) arrefecida a 0°C foi adiciona-do complexo de borano-tetraidrofurano (1,0 M, 30 mL), e a mistura de rea-ção foi permitida agitar à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura dereação foi resfriada rapidamente pela adição lenta de metanol. O solvente foiremovido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colunainstantânea (sílica, acetato de etila.hexanos 3:7), para proporcionar (7-bromo-5-cloro-1-benzofurano-2-ila)metanol 1,59 g (61%) como um sólidobranco, pf 123-126°C; Análise calculada para C9H9BrCI02: C, 41.34; H, 2.31.Encontrado: C, 41.68; H, 2.04.

Intermediário 2

2-f(7-bromo-5-cloro-1 -benzofurano-2-ila)metila1-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona:

A uma solução de trifenilfosfina (1,44 g, 5,48 mmols) em tolueno(50 ml_), arrefecida à 0°C, foi adicionado diisopropilazadicarboxilato (1,11 g,5,48 mmols), seguido por ftalirnida (0,81 g, 5,48 mmols), e a mistura de rea-ção permitida agitar por 10 minutos. O (7-bromo-5-cloro-1-benzofurano-2-ila)metanol (1,37 g, 5,22 mmols) foi, em seguida, adicionado, e a mistura dereação permitida agitar a 0°C por 1 hora adicional. A mistura de reação foi,em seguida, resfriada rapidamente com água (1 ml_), e o solvente foi remo-vido em vácuo para proporcionar um sólido bruto. O sólido foi suspenso emágua (100 ml_), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100ml_), os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódioaquoso saturado (50 ml_), secados (sulfato de magnésio), e o solvente re-movido em vácuo, para proporcionar um resíduo bruto. A purificação por cro-matografia de coluna instantânea (sílica, acetato de etila:hexanos 1:5) pro-porcionou 1,73 g (85%) de 2-[(7-bromo-5-cloro-1-benzofurano-2-ila)metila]-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona como um sólido branco, pf 194-198°C; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para Ci7H9BrCIN03: 388.94545; encontrado,389.9553.

Intermediário 3

2-r(5-cloro-7-fenila-1 -benzofurano-2-ila)metila1-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona:

A uma suspensão do 2-[(7-bromo-5-cloro-1-benzofurano-2-ila)metila]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,500 g, 1,28 mmol), diclorobis(tro-o-tolilfosfina)paládio(ll) (0,101 g, 0,128 mmol), e carbonato de potássio (0,531g, 3,84 mmols) em dioxano (20 ml_) e água (1 ml_), aquecido a 90°C, foi adi-cionado ácido fenilborônico (0,390 g, 3,20 mmols), e a reação permitida agi-tar por 1 hora. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada (celi-te), e o solvente removido em vácuo para proporcionar um sólido bruto. Apurificação por cromatografia de coluna instantânea (sílica, etila aceta-to:hexanos 1:4) deu 2-[(5-cloro-7-fenila-1-benzofurano-2-ila)metila]-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona como um sólido branco, pf 163-166°C.

Os seguintes compostos foram preparados geralmente de acor-do com o procedimento descrito para o Intermediário 3:

Intermediário 4

2-(í5-cloro-7-(2-fluorfenila)-1 -benzofurano-2-ila)metila)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona:

A partir de 2-[(7-bromo-5-cloro-1-benzofurano-2-ila)metila]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona e ácido 2-fluorofenilborônico deu 2-{[5-cloro-7-(2-fluorfenila)-1 -benzofurano-2-ila)metila}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (63%) co-mo um sólido branco, pf 138-143°C.

Intermediário 5

2-(f5-cloro-7-(2-clorofenila)-1 -benzofurano-2-ila)metila)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona:

A partir de 2-[(7-bromo-5-cloro-1-benzofurano-2-ila)metila]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona e ácido 2-clorofenilborônico deu 2-{[5-cloro-7-(2-clorofenila)-1 -benzofurano-2-ila)metila}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (69%) co-mo um sólido branco, pf 153-158°C.

Intermediário 6

2-{r5-cloro-7-(2-metilfenila)-1 -benzofurano-2-ila)metila)-1 H-isoindol-1,3(2H)- diona:

A partir de 2-[(7-bromo-5-cloro-1 -benzofurano-2-ila)metila]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona e ácido 2-metilfenilborônico deu 2-{[5-cloro-7-(2-metilfenila)-1 -benzofurano-2-ila)metila}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (62%) co-mo um sólido branco, pf 163-167°C.

Intermediário 7

2-([5-cloro-7-(2-metoxifenila)-1-benzofurano-2-ila)metila)-1H-isoindol-1.3(2H)-diona:

A partir de 2-[(7-bromo-5-cloro-1-benzofurano-2-ila)metila]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona e ácido 2-metoxifenilborônico deu 2-{[5-cloro-7-(2-metoxifenila)-1 -benzofurano-2-ila)metila}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (63%)como um sólido branco, pf 149-153°C.

Intermediário 82-((5-cloro-7-í2-(trifluormetila) fenilal-1 -benzofurano-2-ila)metila)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona:

A partir de 2-[(7-bromo-5-cloro-1-benzofurano-2-ila)metila]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona e ácido 2-(trifluormetila)fenilborônico deu 2-((5-cloro-7-[2-(trifluormetila)fenila]-1 -benzofurano-2-ila}metila)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (60%) como um sólido branco, pf 160-163°C.

Exemplo 1

r(5-cloro-7-fenila-1-benzofurano-2-ila)metilamina:

A uma suspensão de 2-[(7-fenila-5-cloro-1-benzofurano-2-ila)metila]-1 H-isoindol-1,3(2H)diona (0,382 g, 0,985 mmol) em etanol (10mL), foi adicionada a metilamina (33% em etanol, 20 ml_), e a mistura dereação foi aquecida a 70°C, e permitida agitar por 1 hora. A mistura de rea-ção foi permitida arrefecer à temperatura ambiente, e o solvente removidoem vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavado comágua (2 x 20 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL), cloreto desódio aquoso saturado (20 mL), secado (sulfato de magnésio), e o solventeremovido em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna instantânea(sílica, 10% de hidróxido de amônio em metanol: acetato de etila 1:9) pro-porcionou um óleo incolor que foi dissolvido em isopropanol (2 mL), e cloretode hidrogênio (1,0 N em dietila éter, 5 mL) foi adicionado. O precipitado re-sultante foi filtrado, lavado (dietiléter), e secado para proporcionar 0,165 g(57%) de [(5-cloro-7-fenila-1 -benzofurano-2-ila)metila]amina como um sólidobranco, pf >225°C.

Os seguintes compostos foram preparados geralmente de acor- do com o procedimento descrito para o Exemplo 1:

Exemplo 2

([5-cloro-7-(2-fluorfenila)-1-benzofurano-2-ilalmetilal-amina:

A partir de 2-{[5-cloro-7-(2-fluorfenila)-1-benzofurano-2-ila]metila}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona deu {[5-cloro-7-(2-fluorfenila)-1 -benzofurano-2-ila]metila}amina (25%) como um sólido branco, pf 218-223°C.

Exemplo 3

(f5-cloro-7-(2-clorofenila)-1-benzofurano-2-ilalmetila)-amina:A partir de 2-{[5-cloro-7-(2-clorofenila)-1-benzofurano-2-ila]metila}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona deu {[5-cloro-7-(2-clorofenila)-1 -benzofurano-2-ila]metila}amina (32%) como um sólido branco, pf 247-250°C.

Exemplo 4

([5-cloro-7-(2-metilfenila)-1-benzofurano-2-ilalmetila)-amina:

A partir de 2-{[5-cloro-7-(2-metilfenila)-1-benzofurano-2-ila]metila}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona deu {[5-cloro-7-(2-metilfenila)-1-benzofurano-2-ila]metila}amina (33%) como um sólido branco, pf 219-222°C (dec).

Exemplo 5

{[5-cloro-7-(2-metoxifenila)-1-benzofurano-2-ilalmetila)-amina:

A partir de 2-{[5-cloro-7-(2-metoxifenila)-1-benzofurano-2-ila]metila}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona deu {[5-cloro-7-(2-metoxifenila)-1 -benzofurano-2-ila]metila}amina (36%) como um sólido branco, pf 228-231 °C (dec).

Exemplo 6

{(5-cloro-7-f2-trifluor metila) fenilal-1 -benzofurano-2-ila)metila)-amina:

A partir de 2-({5-cloro-7-[2-(trifluormetila)fenila]-1-benzofurano-2-ila}metila)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona deu ({5-cloro-7-[2-(trifluormetila)fenila]-1-benzofurano-2-ila}metila)amina (20%) como um sólido branco, pf 215-218°C (dec).

Exemplo 7

{[7-(2,6-diclorofenila)-5-flúor-1-benzofurano-2-ilalmetila)-amina:

A partir de 2-[7-(2,6-dicloro-fenila)-5-flúor-benzofurano-2-ilmetila]-isoindol-1,3-diona deu {[7-(2,6-diclorofenila)-5-flúor-1 -benzofurano-2-ila]metila}amina (20%) como um sólido branco, pf 213-215°C.

Exemplo 8

{[5-flúor-7-(2-metilfenila) -1-benzofurano-2-ilalmetila)-amina:

A partir de 2-(5-flúor-7-(2-metilfenila)-1-benzofurano-2-ilmetila)-isoindol-1,3-diona deu {[5-flúor-7-(2-metilfenila)-1-benzofurano-2-ila]metila}amina como um sólido branco, pf 193-194°C.

Exemplo 9(r7-(2,4-diclorofenila)-5-flúor o-1 -benzofurano-2-ilal metila)-amina:

A partir de 2-17-(2,4-diclorofenila)-5-flúor-benzofurano-2-ilmetila]-isoindol-1,3-diona deu {[7-(2,4-diclorofenila)-5-flúor-1 -benzof urano-2-ila]metila}amina como um sólido branco, pf 190°C (dec).

Exemplo 10

1 -f5-flúor-7-(2-metoxifenila)-1 -benzofurano-2-ilal matanamina:

A partir de 2-[5-flúor-7-(2-metoxifenila)-benzofurano-2-ilmetila]-isoindol-1,3-diona deu 1-[5-flúor-7-(2-metoxifenila)1-benzofurano-2-ila] meta-namina como um sólido branco, pf 128-130°C.

Exemplo 11

1 -r7-(2.5-diclorofenila)-5-flúor-1 -benzofurano-2-ilal metanamina:

A partir de 2-[7-(2,5-diclorofenila)-5-flúor-benzofurano-2-ilmetila]-isoindol-1,3-diona deu 1-[7-(2,5-diclorofenila)-5-flúor-1-benzofurano-2-ila]metanamina como um sólido branco, pf 245-247°C.

Exemplo 12

1 -f7-(2-metilfenila)1 -benzofurano-2-ilal metanamina:

A partir de 2-(7-(2-metilfenila)-1-benzofurano-2-ilmetila)-isoindol-1,3-diona deu 1-[7-(2-metilfenila)-1-benzofurano-2-metanamina como umsólido branco, pf 222-224°C.

Exemplo 13

1 -r7-(4-cloro-2-metilfenila)-5-flúor-1 -benzofurano-2-ilal metanamina:

A partir de 2-[7-(4-cloro-2-metilfenila)-5-flúor-benzofurano-2-ilmetila]-isoindol-1,3-diona deu 1-[7-(4-cloro-2-metilfenila)-5-flúor-1 -benzofurano-2-ilmetanamina como um sólido branco, pf 172-174°C.

Exemplo 14

1 -r7-(5-cloro-2-metilfenila)-5-flúor-1 -benzofurano-2-ilal metanamina:

A partir de 2-[7-(5-cloro-2-metilfenila)-5-flúor-benzofurano-2-ilmetila]-isoindol-1,3-diona deu 1-[7-(5-cloro-2-metilfenila)-5-flúor-1 -benzofurano-2-il]metanamina como um sólido branco, pf 208-210°C.

Exemplo 15

1 -r7-(2.6-diclorofenila)1 -benzofurano-2-ilal metanamina:

A partir de 2-[7-(2,6-diclorofenila)-benzofurano-2-ilmetila]-isoindol-1,3-diona deu 1 -[7-(2,6-diclorofenila)-1 -benzofurano-2-ila]metanamina como um sólido branco, pf 260-262°C.

Exemplo 16

1 -[6-cloro-7-(2-clorofenila)1 -benzofurano-2-ilal metanamina:

A partir de 2-[6-cloro-7-(2-clorofenila)-benzofurano-2-ilmetila]-isoindol-1,3-diona deu [6-cloro-7-(2-clorofenila)-1-benzofurano-2-ila]metanamina como um sólido branco, pf 208-210°C.

Exemplo 17

1 -í7-(2-clorofenila)-6-flúor-1 -benzofurano-2-ilal metanamina:

A partir de 2-[7-(2-clorofenila)-6-flúor-benzofurano-2-ilmetila]-isoindol-1,3-diona deu 1-[7-(2-clorofenila)-6-flúor-1-benzofurano-2-ila]metanamina como um sólido branco, pf > 250°C.

Ensaios Biológicos

A capacidade dos compostos desta invenção em agir como ago-nísticos e agonísticos parciais de 5-HT2c foi estabelecida usando-se váriosprocedimentos testes farmacológicos padrões; os procedimentos usados eos resultados obtidos são providos abaixo. Nos procedimentos testes, 5-HTsuporta 5-hidroxitriptamina, mCPP suporta meta-clorofenilpiperazina, e DOIsuporta 1 -(2,5-dimetóxi-4-iodofenila)isopropilamina.

Para avaliar a afinidade de vários compostos de fórmula I paraatividade no receptor de 5-HT2c. uma linhagem de célula de CHO (Ovário deHamster Chinês) transfectada com o cDNA expressando o receptor 5-hidroxitriptamina-2C (h5-HT2c) humano foi mantida em DMEM (Dulbeco'sModified Eagle Media) suprido com soro fetal de bezerro, glutamina e osmarcadores: guaninafosforilbosila transferase (GTP) e hipoxantinatimidina(HT). As células foram permitidas se desenvolverem para confluenciarem empratos de cultura grandes com mudanças intermediárias de meio e reparti-ção. Após alcançar a confluência, as células foram colhidas por raspagem.

As células colhidas foram suspensas em meio- volume de solução salinatamponada (PBS) de fosfato fisiológico fresco, e centrifugadas a baixa velo-cidade (900 x g). Esta operação foi repetida uma vez. As células coletadasforam, em seguida, homogeneizadas com um politron em assentamento #7por 15 segundos em dez volumes de 50 mM de Tris.HCI, pH 7,4 e 0,5 mMde EDTA. O homogenado foi centrifugado a 900 x g por 15 minutos para re-mover partículas nucleares e outros resíduos de célula. O pélete foi descar-regado, e o fluido sobrenadante re-centrifugado a 40.000 x g por 30 minutos.

O pélete resultante foi ressuspensa em um pequeno volume de tampãoTris.HCI, e o teor de proteína de tecido foi determinado em alíquotas de vo-lumes de 10-25 \iL. Albumina de Soro Bovino (BSA) foi usada como o pa-drão na determinação de proteína pelo método de Lowry et al., (J. Biol.Chem., 193:265 (1951). O volume das membranas de célula suspensas foiajustado com 50 mM de tampão Tris.HCI contendo: 0,1% de ácido ascórbi-co, 10 mM de pargilina e 4 mM de CaCI2, para dar uma concentração de pro-teína de tecido de 1-2 mg por ml de suspensão. A suspensão de membranade preparação (muitas vezes concentrada) foi dividida em alíquotas em vo-lumes de 1 ml, e armazenada a -70°C até que usada em experimentos deligação subseqüentes.

As medições de ligação foram realizadas em um formato de pla-ca de microtítulo de 96 cavidades, em um volume total de 200 jaL. Em cadacavidade foi adicionado: 60 jiL de tampão de incubaçao produzido em 50mM de tampão Tris.HCI, pH 7,4, e contendo 4 mM de CaCI2; 20 uJ_ de [125I0DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science).

A constante de dissociação KD de [125l] DOI no receptor 5-HT2cde serotonina humana foi 0,4 nM por ligação de saturação com concentra-ções aumentadas de [125l] DOI. A reação foi iniciada pela adição final de 100de suspensão de tecido contendo 50 fig de proteína receptora. A ligaçãonão-específica é medida na presença de 1 \M de DOI não-rotulado em vo-lume de 20,0 \iL. Os compostos testes foram adicionados em 20,0 ul. Oscompostos testes foram adicionados em 20,0 |iL. A mistura foi incubada àtemperatura ambiente por 60 minutos. A incubaçao foi cessada por filtraçãorápida. O complexo de ligante-receptor ligado foi filtrado em um unifiltro de96 cavidades com Packard®Filtermate 196 Hasvester. O complexo ligadocaptado no disco de filtro foi secado em forno à vácuo aquecido a 60°C, e aradioatividade medida por cintilação líquida com 40 |iL de cintilante Micros-cint-20 em um Packard TopCount® equipado com seis (6) detectores foto-multiplicadores.

A ligação específica é definida como a radioatividade total ligadamenos, a quantidade ligada na presença de 1 |j.M de DOI não-rotulado. Aligação na presença de concentrações variadas de fármacos testes é ex-pressa como percentagem de ligação específica na ausência de fármaco.Estes resultados são, em seguida, plotados como log% ligado, versus a con-centração de log do fármaco teste. A análise de regressão não-linear depontos de dados produz ambos os valores IC5o e Ki de compostos testescom 95% de limites de confidencia. Alternativamente, uma linha de regres-são linear de declínio de pontos de dados é plotada, da qual o valor de IC5opode ser lido fora da curva, e o valor Kj determinado pela resolução da se-guinte equação:

Ki = [IC5o]/[1+LVKD]

onde L é a concentração do ligante radioativo usado, e o KD é a constantede dissociação do ligante para o receptor, ambos expressos em nM.

As seguintes KjS (intervalo de 95% de confidencia) são providaspara vários compostos de referência na Tabela 2, abaixo:

Tabela 2: Dados de K, para Compostos de Referência

<table>table see original document page 58</column></row><table>

A capacidade dos compostos de fórmula I produzir uma respostaagonística no 5-HT2c do cérebro foi acessada pela determinação de seu e-feito na mobilização de cálcio usando o seguinte procedimento: células deCHO que expressam estavelmente o receptor de 5-HT2c humano foram cul-tivadas em meio Dulbeco's modified Eagle (DMEM) suplementado com 10%de soro fetal bovino e aminoácidos não-essenciais. As células foram revesti-das em uma densidade de 40K células/cavidade em placas negras de fundoclaro de 96 cavidades 24 horas antes da avaliação da mobilização de cálcioestimulada por receptor de 5-HT2c- Para estudos de cálcio, as células foramcarregadas com o corante indicador de cálcio Fluo-3-AM em solução salinatamponada de Hank (HBS) por 60 minutos a 37°C. As células foram lavadascom HBS à temperatura ambiente, e transferidas para a leitora de placa deimagem fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para aqui-sição de imagens de cálcio. A excitação em 488 nm foi alcançada com umlaser de íon de Argônio, e um filtro de emissão de 510-560 nm foi usado. Asimagens de fluorescência e intensidades relativas foram capturadas em in-tervalos de 1 segundo, e as células foram estimuladas pela adição de ago-nístico após 10 medições de linha base usando o módulo fluídico da FLIPR.

Um aumento nas contagens de fluorescência corresponde a um aumento nocálcio intracelular.

Para a avaliação de farmacologia de agonístico, as mudançasde cálcio em resposta a concentrações diferentes de agonísticos foram de-terminadas usando um cálculo máximo menos mínimo dos dados de conta-gem de fluorescência brutos. As mudanças de cálcio foram, em seguida,expressas como uma percentagem da resposta observada com uma con-centração maximamente efetiva de 5-HT. Os valores de EC5o foram estima-dos pela análise das curvas de log-concentração % da resposta de 5-HTmáxima usando a função logística de 4-parâmetros. Em certas concretiza-ções, os compostos da presente invenção proporcionam um EC50 de < cercade 1000 nM. Em outras concretizações, os compostos da presente invençãoproporcionam um EC5o de < cerca de 100 nM, em ainda outras concretiza-ções, < cerca de 20 nM, em ainda outras concretizações < cerca de 5 nM, ecertas concretizações, < cerca de 2 nM.

Os seguintes EC50S são providos para vários compostos de refe-rência na Tabela 3, abaixo.Tabela 3: Dados de EC*n para Compostos de Referência:

<table>table see original document page 60</column></row><table>

A Tabela 4 mostra os resultados da atividade de compostos se-lecionados da invenção nos ensaios descritos acima. Os números do com-posto correspondem aos números do composto na Tabela 1 supra. Os com-postos tendo uma atividade designada como "A" proporcionaram um valorde Ki entre 0,01 nM a 1 nM; os compostos tendo uma atividade designadacomo "B" proporcionaram um valor de Ki entre 1 nM e 10 nM; e os compos-tos tendo uma atividade designada como "C" proporcionaram um valor de Kjentre 10 nM e 100 nM. Os compostos tendo uma atividade designada como"D" proporcionaram um valor de EC50 de menos do que 10 nM; os compos-tos tendo uma atividade designada como "E" proporcionaram um valor deEC50 entre 10 nM e 200 nM; e os compostos tendo uma atividade designadacomo "F" proporcionaram um valor de EC50 de entre 200 nM e 2000 nM.

Tabela 4. Atividade de 5-HTpç de Compostos Selecionados

<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>

Os compostos desta invenção têm, desse modo, afinidade para

atividade de agonístico ou agonístico parcial em receptores de 5-HT2c deserotonina de cérebro. Eles são, portanto, de interesse para o tratamentodas condições do sistema nervoso central descritas aqui anteriormente.

A descrição total de cada patente, pedido de patente, e publica-ção citados ou descritos neste documento são, desse modo, incorporadospor referência.

Enquanto é apresentado um número de concretizações destainvenção, é aparente que essa construção básica pode ser alterada paraproporcionar outras concretizações que utilizam os compostos e métodosdesta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção épara ser definido pelas reivindicações em anexo preferivelmente do que pe-las concretizações específicas que foram representadas por meio de exemplo.

Claims

1.- Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 62</formula>ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em qu:cada um de R1 e R1 é independentemente hidrogênio, metila,etila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila ou ciclopropila;cada um de R2, R3 e R4 é independentemente hidrogênio, halo-gênio, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluormetila, trifluormetóxi, ou CN;Ar é tienila, furila, piridila, ou fenila, no qual Ar é opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos Rx;cada Rx é independentemente halogênio, -OH, -CN, alquila infe-rior, alcóxi inferior, -CF3 ou -OCF3; en é um ou dois.

2. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que um deR1 e R1 é hidrogênio, e o outro dos grupos R1 e R1 de fórmula I é hidrogênio,metila, etila, 2-fluoretila, 2,2-difluoretila, ou ciclopropila.

3. - Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que ambosde R1 e R1 é hidrogênio.

4. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que nem R1nem R1 é hidrogênio.

5.- Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2, R3,e R4 são todos hidrogênio.

6. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que pelomenos um de R2, R3, e R4 é independentemente hidrogênio.

7. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 éhidrogênio, e R3 e R4 são independentemente halogênio, OH, alquila inferior,alcóxi inferior, trifluormetila, trifluormetóxi, ou CN.

8. - Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que R2 e R4são ambos hidrogênio, e R3, é halogênio, OH, alquila inferior, alcóxi inferior,trifluormetila, ou trifluormetóxi.

9. - Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que R2 e R3são ambos hidrogênio, e R4 é halogênio, OH, alquila inferior, alcóxi inferior,trifluormetila, ou trifluormetóxi.

10. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Ar éfenila não-substituído.

11. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Ar éfenila com pelo menos um substituinte na posição orto.

12.- Composto, de acordo com a reivindicação 11, em que Ar éfenila com pelo menos um substituinte na posição orto selecionado a partirde halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ou trifluormetila.

13.- Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Ar éselecionado a partir de:<formula>formula see original document page 63</formula>

14.- Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o refe^rido composto é de fórmula II, III, IV, V, VI ou VII:<formula>formula see original document page 64</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, no qual cada Rx é indepen-dentemente halogênio, OH, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluormetila, triflu-ormetóxi, ou CN.

15.- Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que referi-do composto é selecionado a partir de:<formula>formula see original document page 64</formula>

16. - Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido na reivindicação 1, e um ou mais veículos farmaceuticamenteaceitáveis.

17. - Composição, de acordo com a reivindicação 16, compreen-dendo adicionalmente um agente farmacêutico adicional, um agente antide-pressivo, um agente antiobesidade, um agente útila na modulação de ativi-dade da bexiga, um antagonista opióide, um agente para tratamento de ADDou ADHD, um agente de aperfeiçoamento cognitivo, um agente para trata-mento de disfunção sexual, ou um agente de alívio de dor.

18.- Método para tratamento de uma condição selecionada apartir de pelo menos um distúrbio psicótica, um distúrbio de ansiedade, umdistúrbio bipolar, um distúrbio depressivo, síndrome pré-menstrual, distúrbiodisforico pré-menstrual (PMDD), um distúrbio de alimentação, um distúrbiode controle da bexiga, abuso de substância ou dependência de substância,um distúrbio de cognição, ADD ou ADHD, um distúrbio de impulsividade, umdistúrbio aditivo, disfunção sexual masculina ou feminina, dor, um distúrbiode movimento ou motora, epilepsia de doença de Parkinson, enxaqueca,síndrome de fadiga crônica, anorexia nervosa, distúrbio do sono, mudez,uma ou mais deficiências do sistema nervoso central em um paciente, com-preendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efeti-va de um composto como definido na reivindicação 1, ou uma composiçãocompreendendo um composto como definido na reivindicação 1.

19. - Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o distúr-bio psicótico é esquizofrenia, esquizofrenia tipo paranóide, esquizofrenia tipodesorganizada, esquizofrenia tipo catatônica, esquizofrenia tipo não-diferenciada, um distúrbio esquizofreniforme, um distúrbio esquizoafetivo,um distúrbio de desilusão, distúrbio psicótico induzido por substância, umdistúrbio psicótica de outro modo não-especificada, psicose induzida por L-DOPA; psicose associada a demência de Alzheimer; psicose associada adoença de Parkinson; ou psicose associada a doença de corpo de Lewy.

20. - Método, de acordo com a reivindicação 18, em que a condi-ção é doença bipolar, e é selecionada a partir de distúrbio bipolar I, distúrbiobipolar II, distúrbio ciclotímico; mania bipolar, demência, depressão com ca-racterísticas psicóticas, ou ciclização entre depressão bipolar e mania bipo-lar.

21. - Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o distúr-bio depressivo é distúrbio depressiva maior, distúrbio afetivo sazonal, distúr-bio distímica, distúrbio de humor induzida por substância, distúrbio depressi-vo de outro modo não-especificado, depressão de resistência à tratamento,episódio depressivo maior.

22. - Método, de acordo com a reivindicação 21, compreendendoadicionalmente administrar ao paciente um agente antidepressivo seleciona-do a partir de inibidores de reentendimento de serotonina (SRIs), inibidoresde reentendimento de serotonina-norepinefrina (SNRIs) combinadas, inibido-res de oxidase monoamina (MAOls), inibidores reversíveis de oxidase mo-noamina (RIMAs), inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE4), antagonistas defator de liberação de corticotropina (CRF), antagonistas de alfa-adrenorecptor, inibidores de entendimento triplo, agonísticos de melatonina,bloqueadores de entendimento de super neurotransmissores (SNUBs), anti-depressivos noradrenérgicos e serotonérgicos específicos (NaSSAs), ou an-tagonistas de receptor de substância P/neurokinin.

23.- Método, de acordo com a reivindicação 18, em que a distúr-bio cognitiva é um distúrbio de aprendizagem.

24. - Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o paci-ente é tratado para obesidade.

25. - Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o paci-ente é tratado para ADD ou ADHD.

26. - Método, de acordo com a reivindicação 18, em que a de-pendência de substância por abuso de substância é de uma substância re-creativa, um agente farmacológico, um tranqüilizante, um estimulante, seda-tivo ou droga ilícita.

27.- Método, de acordo com a reivindicação 18, compreendendoadicionalmente administrar ao paciente um agente farmacêutico adicionalselecionado a partir de um agente antipsicótico, um agente anti-depressivo,um agente antiobesidade, um agente útila na modulação de atividade debexiga, um antagonista opióide, um agente para tratamento de ADD ou A-DHD, um agente de aperfeiçoamento cognitivo, um agente para tratamentode disfunção sexual, ou um agente de alívio de dor.

28.- Método para tratamento de esquizofrenia em um paciente,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma composição como definido na reivindicação 16.

29. - Método para tratamento de distúrbio bipolar em um pacien-te, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamen-te efetiva de uma composição como definida na reivindicação 16.

30. - Método para tratamento de depressão em um paciente,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma composição como definida na reivindicação 16.

31. - Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, para preparar um medicamento para tratamento deuma condição selecionada a partir de pelo menos uma de doença psicótica,um distúrbio de ansiedade, um distúrbio bipolar, um distúrbio depressiva,síndrome pré-menstrual (PMS), distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD),um distúrbio de alimentação, um distúrbio de controle da bexiga, abuso desubstância ou dependência de substância, um distúrbio de cognição, ADDou ADHD, um distúrbio de impulsividade, um distúrbio aditivo, disfunção se-xual masculina ou feminina, dor, um distúrbio de movimento ou motora, epi-lepsia de doença de Parkinson, enxaqueca, síndrome de fadiga crônica, a-norexia nervosa, distúrbio do sono, mudez, ou uma ou mais deficiências dosistema nervoso central.