BRPI0609745A2

BRPI0609745A2 - uso de composição cosmética ou dermofarmacêutica que compreende peptìdeos derivados de encefalinas para reduzir e/ou elminar rugas faciais

Info

Publication number: BRPI0609745A2
Application number: BRPI0609745-6A
Authority: BR
Inventors: Antonio Ferrer Montiel; Juan Cebrian Puche; Arturo Puig Montiel
Original assignee: Lipotec Sa
Priority date: 2005-04-08
Filing date: 2006-03-29
Publication date: 2010-04-27
Also published as: CA2608165A1; MX2007012504A; ES2259928B1; EP1892247B1; US9079048B2; US20090155317A1; ES2653388T3; CA2608165C; ES2259928A1; EP1892247A1; WO2006106164A1; WO2006106164B1; EP1892247A4; JP2008534658A; JP5596922B2; AU2006231273A1; AU2006231273B2

Abstract

USO DE COMPOSIçãO COSMéTICA OU DERMOFARMACêUTICA QUE COMPREENDE PEPTìDEOS DERIVADOS DE ENCEFALINAS PARA REDUZIR E/OU ELIMINAR RUGAS FACIAIS. Composição cosmética ou dermofarmacêutica que compreende peptídeos derivados de encefalinas para reduzir e/ou eliminar rugas faciais. Tal composição cosmética ou dermofarmacêutica é de aplicação na pele, preferentemente na pele do rosto, para reduzir e/ou eliminar as rugas faciais, preferivelmente as rugas faciais de expressão e apresenta uma quantidade cosmética ou dermofarmaceuticamente eficaz de um peptídeo de fórmula geral (1). Uso do peptídeo de fórmula geral (1) na preparação de uma composição cosmética ou dermofarmacéutica que reduz e/ou elimina as rugas faciais.

Description

USO DE COMPOSIÇÃO COSMÉTICA OU DERMOFARMACÊUTICA QUECOMPREENDE PEPTÍDEOS DERIVADOS DE ENCEFALINAS PARA REDUZIRE/OU ELIMINAR RUGAS FACIAIS

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a uma composiçãocosmética ou dermofarmacêutica de aplicação na pele,pref erentemente na pele do rosto, para reduzir e/oueliminar as rugas faciais, preferentemente as rugas faciaisde expressão. Tal composição apresenta uma quantidadecosmética ou dermofarmaceuticamente eficaz de um peptídeode fórmula geral (I) , na qual Ri pode ser H ou grupoalquila, aril, aralquil ou acil, R2 pode ser amino,hidroxila ou tiol, todos eles substituídos ou não comgrupos alifáticos ou cíclicos e X e Y se selecionam doconjunto de aminoácidos naturais em sua forma L- ou D- ouaminoácidos não codificados como por exemplo citrulina,ornitina, sarcosina, fenilglicina, O-alanina ou norleucinaentre outros.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Um dos sinais mais visíveis do envelhecimento do serhumano são as mudanças que ocorrem na pele: expressão,aparição de manchas, flacidez e rugas. Estes efeitos podemser causados por agentes externos como a exposiçãoconstante ao sol, a contaminação atmosférica ou o contactocom agentes químicos presentes em, por exemplo, produtos delimpeza, mas também são conseqüência de mudançasfisiológicas, bioquímicas e histológicas intrínsecas doorganismo humano, devidos a diminuição da síntese deproteínas como o colágeno ou a elas tina, a um aumento daproteólise, e a uma ruptura geral da barreira da pele, dotecido conectivo e da coesão.

Já foram descritos distintos princípios ativos para aprevenção ou diminuição dos sintomas do envelhecimento,como por exemplo, retinóides, hidroxiácidos, flavonóides ouderivados de vitamina C e E. Tais compostos atuamnormalmente melhorando a hidratação da pele, aumentando arenovação celular ou prevenindo a degeneração dos tecidosque formam a pele; sem dúvida, sua eficácia na prevenção outratamento das rugas faciais motivadas pela contração dosmúsculos é limitada. Existe, desta forma, a necessidade dedesenvolver novos princípios ativos com eficácia comprovadapara a preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica para reduzir e/ou eliminar as rugasfaciais, especialmente as rugas de expressão.

Entende-se por rugas de expressão aquelas que sãoconseqüência do estresse que exercem as contrações dosmúsculos faciais responsáveis por produzir as expressões dorosto sobre a pele do rosto. As rugas de expressão devem selocalizar na frente, no espaço entre as sobrancelhas, emtorno da boca e/ou em torno dos olhos. Dependendo da formado rosto, a freqüência das expressões e a existência de"tics" (movimentos convulsivos, que se repetem comfreqüência, produzidos pela contração involuntária de um ouvários músculos, neste caso do rosto) as rugas de expressãopodem aparecer até mesmo durante a adolescência. Os fatoresexternos, como a exposição ao sol, acentuam suaprofundidade e sua visibilidade.

Com o objetivo de reduzir e/ou eliminar as rugas deexpressão têm-se empregado amplamente as toxinasbotulínicas, em especial o sorotipo A (BOTOX® Cosmetic,Allerg an) [Carruthers J, D. y Carruthers J.A. (1992)Treatment of glabellar frown Unes with C. botulinum-Aexotoxin, J. Dermatol. Surg. Oncol. 18, 11-21; Mendez-Eastman S.K. (2003) Botox: a review, Plast, Surg, Nurs. 23,64-69]. Sem dúvida, as toxinas botulínicas apresentamimportantes inconvenientes tais como o requisito de suaaplicação por parte de um facultativo mediante injeção,assim como a aparição de uma resposta imune que comportauma diminuição da eficácia do tratamento com o tempo.

A indústria cosmética tem realizado importantesesforços para desenvolver compostos que emitem a ação dastoxinas botulínicas no tratamento e prevenção da formaçãodas rugas de expressão. A solicitação de patente EP1,I8 0,524 de Lipotec, S.A. descreve peptídeos derivados dofragmento N-terminal da proteína SNAP-25 que possuem efeitoanti-rugas, já que atuam com um mecanismo similar ao datoxina botulínica: a inibição do complexo SNARE, mediadorda exocitose neuronal, comporta a diminuição da liberação25 de neurotransmissores. A solicitação internacionalW097134620 descreve também peptídeos derivados da seqüênciade aminoácidos da proteína SNAP-25, relacionado a suaregião C-terminal, capazes de inibir a exocitose neuronal.A aplicação tópica de tais compostos se caracteriza comouma possível solução para a redução e/ou eliminação dasrugas de expressão.

Outros métodos descritos para a redução e/oueliminação das rugas de expressão comportam o uso deantagonistas de canais de cálcio, em particular sais demagnésio (FR2,809,005) ou alverina (FR2,798 , 590) , agonistasde canais de cloro, como glicina (EPO,704,210) ou extratosde íris pallida (FR2,746,641), certas aminas secundárias outerciárias (FR2,845,288 e FR2,847,250) , sapogeninas(FR2,838,344) , compostos limonóides (US2004/127,556) ouácidos bosvélicos (FR2,850,573).

O solicitante da presente invenção determinou que ospeptídeos derivados da seqüência das encefalinas sãoeficazes na redução e/ou eliminação das rugas faciais,especialmente as rugas de expressão, atuando mediantemecanismos distintos aos conhecidos no estado da técnica.

Atualmente, a aplicação cosmética oudermofarmacêutica das encefalinas tem sido limitada: asolicitação de patente FR2,735,687 descreve o uso tópicodas encefalinas e de seus derivados como compostos comcapacidade de emagrecimento devido sua atividade

lipolitica, enquanto que a solicitação de patenteFR2,857,588 descreve o uso tópico de seqüências derivadasda endorfina, incluindo alguns derivados das encefalinas,para melhorar a função de barreira da pele, assim como paramelhorar a hidratação e luminosidade da pele ou paraprevenir o efeito da contaminação atmosférica sobre a pele.

Nenhuma das patentes descritas anteriormente serefere ao uso de encefalinas como agentes anti-rugas, nem,em particular, o uso de peptídeos derivados das encefalinaspara a redução e/ou eliminação das rugas de expressão.As encefalinas são uma família de peptídeos derivadosdas O-endorfinas que são capazes de inibir a atividadeneuronal [Kieffer, B.L. and Gaveriaux-Ruff, C. (2002)Exploring the opioid system by gene knockout (2002) Prog.Neurobiol. 66, 285-3061. A interação específica destespeptídeos com seus receptores neuronais produz uma mudançametabólica nos neurônios que provoca uma diminuição daatividade neuronal. Embora o mecanismo de ação esteja sendoinvestigado atualmente, sabe-se que as encefalinas sãocapazes de modular indiretamente a atividade de canaisiônicos dependentes de voltagem, especialmente o canalseletivo de K+. [Faber, E.S. and Sah, P. (2004) Opioidsinhibit lateral amygdala pyramidal neurons by enhancing adendritic potassíum current. J. Neurosci. 24, 3031-30391.

Através de um ponto de vista do mecanismo de ação, a uniãoda encefalina a seu receptor ativa a um complexo triméricode proteínas G que provoca a liberação de Ca2+ de reservasintracelulares através do receptor de inositol fosfatos. Ocálcio citossólico atua como um mensageiro intracelulardisparando a ativação de vias de sinalização que implicamem proteínas quinase e fosfatase que modificam quimicamenteas proteínas celulares, entre elas, os canais iônicos. Amodificação dos canais iônicos modifica sua função; porexemplo, as encefalinas ativam as correntes de K+ nosneurônios produzindo um efeito hiperpolarizante. Oresultado desta hiperpolarização é uma redução na exocitoseneuronal dependente de cátion Ca2+ que, por sua vez,diminui a comunicação das sinapses neuronais.

Globalmente, o resultado final é uma atenuação daexcitabilidade das sinapses neuronais como conseqüência deuma menor liberação de neurotransmissores [Bergevin, A.,Girardot, D., Bourque, M.J. and Trudeau, L.E. (2002)Presynaptic muopioid receptors regulate a late step of thesecretory process in rat ventral tegmental area GABAergicneurons. Neuropharmacology, 42, 1065- 10781. Portanto, umaação das encefalinas é a inibição da neuro-secreção por ummecanismo que é diferente ao descrito para a toxinabotulinica e peptídeos que imitam a ação desta.

Conseqüentemente, e como a toxina botulinica e ospeptídeos inibidores da exocitose neuronal, as encefalinastambém são bloqueadores da exocitose neuronal dependente decátion Ca2+.

A solicitação de patente FR2,846,885 descreve oefeito sinérgico da combinação de peptídeos inibidores daexocitose neuronal, tais como os descritos nas solicitaçõesde patente EP1,180,524 e W097134620, junto com inibidoresde canais de cálcio. Tal invenção se restringe aosinibidores de canais de cálcio que atuam em nível demembrana inibindo a entrada de cálcio, ou a compostos queatuem desde o interior dos neurônios, seja liberando asreservas intracelulares de cálcio, seja inibindo a formaçãodo complexo cálcio-calmodulina. Um expert na matéria nãopoderia deduzir que existiria uma sinergia no efeito anti-rugas quando se combinam peptídeos inibidores da exocitoseneuronal derivados da seqüência de SNAP-25 e asencefalinas, já que estas atuam indiretamente sobre oscanais de potássio e não sobre os canais de cálcio.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona uma solução sensível,eficaz e sem riscos para a redução e/ou eliminação dasrugas faciais, preferentemente as rugas de expressão, quecompreende a aplicação no rosto de uma composição cosméticaou dermofarmacêutica que contem, pelo menos, um peptídeo defórmula geral (I)

Portanto, um primeiro aspecto desta invenção serefere a uma composição cosmética ou dermofarmacêutica comatividade redutora e/ou eliminadora de rugas faciais quecontem uma quantidade cosmeticamente oudermofarmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeosegundo a fórmula geral (I)

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ou de seus sais cosmeticamente oudermofarmaceuticamente aceitáveis, onde:

X e Y podem ser: qualquer dos aminoácidos naturaiscodificados em sua forma L- ou D- ou aminoácidos nãocodificados;

RI pode ser: H ou grupo alquil, aril, aralquil ou acil; e

R2 pode ser: amino, hidroxil ou tiol, todos elessubstituídos ou não por grupos alifáticos ou cíclicos.

As estruturas preferidas dos peptídeos representadosna fórmula geral (I) são aqueles onde:

X pode ser: glicil, D-alanel ou D-seril;

Y pode ser: L-leucil ou L-metionil

RI pode ser: H ou acil de C2 a C24 linear, ramificadoou cíclico, saturado ou insaturado; e

R2 pode ser: amino ou hidroxil, substituídos ou nãocom grupos alifãticos de Ci a C24 lineares, ramificados oucíclicos, saturados ou insaturados.

As estruturas preferidas dos peptídeos de fórmulageral (I) são isômeros puros, quer dizer, enantiômeros oudiastereômeros.

No contexto da presente invenção, o termo"aminoãcidos não codificados1' se refere àqueles aminoãcidosnão codificados pelo código genético, naturais ou não, comopor exemplo, e sem sentido limitativo, citrulina, ornitina,sarcosina, desmosina, norvalina, 4-aminobutirico, 2-aminobutirico, 2-aminoisobutirico, 6-aminohexanoico, 1-naftil alanina, 2-naftilalanina, 2-aminobenzoico, 4 -aminobenzoico, cicloserina, hidroxiprolina, alo-isoleucina,isonipecotico, isoserina, fenilglicina, estatina, D-alanina, ou norleucina entre outros, assim como seusderivados. Uma lista dos aminoãcidos não naturais pode seencontrar no artículo "Unusual amino acids in peptidesynthesis" de D.C. Roberts y F. Vellaccio, en The Peptides,Vol. 5 (1983) , Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J. ,Eds., Academic Press, New York, USA.

O termo "grupo alifãtico11 se refere a um grupohidrocarbonado saturado ou insaturado, linear ou cíclico.

O termo "grupo hidrocarbonado" se utiliza na presenteinvenção para incluir, por exemplo, os grupos alquil,alquenila e alquinilo.

O termo "grupo alquil" se refere a um grupohidrocarbonado saturado linear ou ramificado, incluindo,por exemplo, metil, etil, isopropil, isobutil, t-butil,heptil, dodecil, hexadecil, octadecil, amilo, 2-etilhexilo,2-metilbutilo, 5-metilhexilo e similares.

O termo "grupo alquenila" se refere a um grupohidrocarbonado não saturado, linear ou ramificado com umaou mais ligações duplas carbono-carbono, tal como o grupovinil.

O termo "grupo alquinil" se refere a um grupohidrocarbonado não saturado, linear ou ramificado com um oumais ligações triplas carbono-carbono.

O termo "grupo cíclico" se refere a um anel fechadohidrocarbonado, que pode ser classificado como grupoalicíclico, aromãtico ou heterocíclico.

O termo "grupo alicíclico" se refere a um grupohidrocarbonado cíclico com propriedades parecidas a gruposalifãticos.

O termo "grupo aromãtico" ou o "grupo aril" sereferem a um grupo hidrocarbonado aromãtico mono oupolicíclico.

O termo "grupo heterocíclico" se refere a um anelfechado hidrocarbonado, no qual um ou mais de um dos átomosde anela é um elemento diferente de carbono (por exemplo,nitrogênio, oxigênio, enxofre, etc.).

Tal como se conhece nesta área técnica, a existênciade um alto grau de substituição não é unicamente tolerada,mas é aconselhada. Portanto, pode existir substituição nospeptídeos da presente invenção. Com o objetivo desimplificar a presente descrição da invenção, os termos"grupo" e "bloqueadas" foram utilizados para diferenciarentre espécies químicas que permitem substituição ou quepodem ser substituídas ("grupo"), e aquelas que nãopermitem substituição ou que não podem ser substituídas("bloqueadas"). Desta forma, quando o termo "grupo" se usapara descrever um substituinte químico, o material químicodescrito inclui tanto o grupo não substituído como aqueleque contém os átomos de O, N ou S.

Por outro lado, quando o termo "bloqueado" se utilizapara descrever um composto químico ou substituinte,unicamente pode incluir-se material químico nãosubstituído. Por exemplo, a expressão "grupo alquil"incluirá não unicamente substituintes alquílicos saturadosde cadeia aberta, tais como metil, etil, propil, isobutil esimilares, assim também substituintes alquílicos quecontenham outros substituintes conhecidos no estado datécnica, tais como hidroxi, alcoxi, amino, carboxilo,carboxamido, átomos de halogeneo, ciano, nitro,alquilsulfonilo, e outros. Deste modo, "grupo alquila"inclui grupos éteres, haloalquils, alcools, tiols,carboxilos, aminas, hidroxialquilos, sulfoalquilos,guanidinos, e outros. Por outro lado, a expressão "bloqueioalquil" se limita unicamente à inclusão de substituintesalquílicos saturados de cadeia aberta, tais como metil,etil, propil, isobutil e similares.

Dentro do âmbito da presente invenção, se encontramos sais cosmeticamente ou dermofarmaceuticamente aceitáveisdos peptídeos de fórmula (I) proporcionados por estainvenção. O termo "sais cosmeticamente ou

dermofarmaceuticamente aceitáveis" inclui os saishabitualmente utilizados para formar sais metálicos ou saisde adição de ácidos, podendo ser orgânicos (como porexemplo acetato, citrato, oleato, oxalato ou gluconatoentre outros) ou inorgânicos (como por exemplo cloreto,sulfato, borato ou carbonato entre outros). A natureza dosal não é crítica, sempre e quando seja cosmeticamente oudermofarmaceuticamente aceitável. Os sais cosmeticamente oudermofarmaceuticamente aceitáveis dos peptídeos de fórmula(I) podem obter-se por métodos convencionais, bemconhecidos no estado da técnica.

A síntese dos peptídeos de fórmula geral (I) poderealizar-se seguindo métodos convencionais, conhecidos noestado da técnica, como por exemplo a adaptação dos métodosde síntese de peptídeos em fase sólida [Stewart J.M. andYoung J.D. (1984) Solid Phase Peptide Synthesis, 2ndedition, Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois.Bodanzsky M, and Bodanzsky A. (1984) The practice ofPeptide Synthesis, Springer Verlag, New York. Lloyd-Williams, P. , Albericio, F. and Giralt, E. (1997) ChemicalApproaches to the Synthesis of Peptides and Proteins. CRC,Boca Raton (FL, USA)], a síntese em solução, uma combinaçãodos métodos de síntese em fase sólida e em solução ou asíntese enzimática [Kullmann W. (1980) Proteases ascatalysts for enzymic syntheses of opioid peptides J, Biol.Chem. 255, 8234-82381. Os peptídeos podem- se obterigualmente por fermentação de uma cepa bacteriana,modificada ou não por engenharia genética com o objetivo deproduzir as seqüências desejadas, ou por hidrólisecontrolada de proteínas de origem animal ou vegetal,preferentemente vegetal, que libere fragmentos peptídicosque contenham, pelo menos, a seqüência desejada, como porexemplo a O-glicosidase de milho.

Por exemplo, um método de obtenção dos peptídeos defórmula geral (I) é aquele no qual se quer reagir umfragmento do peptídeo de fórmula geral (I) que possui umgrupo carboxila livre ou um derivado reativo deste, com umfragmento complementar, que possui um grupo amino, com pelomenos um átomo de hidrogênio livre, com a conseqüenteformação de uma ligação tipo amida, e onde tais fragmentosapresentam os grupos funcionais que não participam daformação da ligação tipo amida, se houver, convenientementeprotegidos, com grupos protetores temporais ou permanentes.

Outro exemplo de método de obtenção dos peptídeos defórmula geral (I) é aquele no qual se faz reagir umfragmento do peptídeo de fórmula geral (I) que possui umgrupo saliente, como por exemplo, o grupo tosil, o grupomesil e grupos halogênio entre outros, com um fragmentocomplementar que possui um grupo amino com pelo menos umátomo de hidrogênio livre mediante uma reação desubstituição nucleofílica, e onde tais fragmentosapresentam os grupos funcionais que não participam daformação da ligação N-C, se os apresentarem,convenientemente protegidos, com grupos protetorestemporais ou permanentes. Exemplos de grupos protetores,sua introdução e sua eliminação, podem se encontrardescritas na literatura [Greene T. W. (1981) Protectivegroups in organic synthesis, John Wiley & Sons, New York,Atherton 6. and Sheppard R.C. (198 9) Solid Phase PeptideSynthesis: A practical approach, IRL Oxford UniversityPres]. O termo "grupos protetores" inclui também aossuportes poliméricos empregados na síntese em fase sólida.

Quando a síntese se realiza total ou parcialmente emfase sólida, se podem citar como suportes sólidos autilizar no método da invenção, os suportes depoliestireno, polietilenoglicol enxertado em poliestireno esimilares, como por exemplo, resinas p-metilbenzhidrilamina(MBHA) [Matsueda G.R. and Stewart J.M. (1981) Apmethylbenzhydrylamine resin for improved solid-phasesynthesis of peptide amides Peptides 2, 45-50.], resinas 2-clorotritilo [(a) Barlos K., Gatos D., Kallitsis J. ,Papaphotiu G. , Sotiriu P., Wenqing Y. and Schafer W, (1989)Darstellung geschutzter peptid-fragmente unter einsatzsubstituierter triphenylmethyl-harze Tetrahedron Lett. 30,3943-3946. (b) Barlos K. , Gatos D., Kapolos S., PapaphotiuG., Schafer W. and Wenqing Y. (1989) Veresterung vonpartiell geschutzten peptid-fragmenten mit harzen. Einsatzvon 2-chlortritylchlorid zur synthese von Leul5 -gastrin ITetrahedron Lett. 30, 3947-3951), resinas Tentagel® esimilares, que podem incluir ou não um espacador lábil, talcomo ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valerico(PAL) [Albericio F. , Kneib- Cordonier N. , Biancalana S.,Gera L. , Masada R.I., Hudson D. and Barany G. (1990)Preparation and application of the 5-(4-(9-fl uorenylme thy/oxycarbonyl) aminome thyl -3,5-dimethoxyphenoxy)-valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C- terminal peptide amides under mildconditions J. Org. Chem. 55, 3730-37431, ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil) fenoxiacetico (AM) [Rink H.(1987) Solid-phase synthesis of protected peptide fragmentsusing a trialkoxy-diphenyl-methylester resin TetrahedronLett. 28, 3787-37901, Wang [Wang, s.S. (1973) p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p- Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid PhaseSynthesis of Protected Peptide Fragments J,Am. Chem. Soe.95, 1328- 13331 e similares, que permitem a desproteção eexcisão simultânea do composto de suporte polimérico.

A composição cosmética ou dermofarmaceutica objeto dapresente invenção pode ser preparada mediante métodosconvencionais conhecidos pelos profissionais capacitados namatéria [Wilkinson J. B. y Moore R. J. (1982), Harry'sCosmeticology, Longman Scientific & Technical, London, UK] .

Os peptídeos objeto da presente invenção apresentamuma solubilidade em água variável, segundo a natureza dosgrupos RI, R2, X e Y. Aqueles que não são solúveis em águapodem se solubilizar em solventes convencionais cosméticaou dermofarmaceuticamente aceitos tais como, por exemplo,etanol, propanol ou isopropanol, propilenoglicol,glicerina, butilenoglicol ou polietilenoglicol. Ospeptídeos também podem se incorporar previamente emveículos cosméticos ou dermofarmacêuticos como lipossomas,milipartículas, micropartículas e nanopartículas assim comoem esponjas, miliesferas, microesferas e nanoesferas,milicápsulas, microcápsulas e nanocápsulas e lipoesferas.

As preparações que contem os peptídeos da presenteinvenção podem ser usadas em distintos tipos de fórmulascomo por exemplo, e sem sentido limitativo, cremes, loções,géis, óleos, lineamentos, soros, mousses, pomadas, barras,lápis ou vaporizadores ("sprays"), incluindo as fórmulas depermanência ("leave on") e as de enxágüe ("rinse-off") ,assim como podem ser incorporadas mediante técnicasconhecidas por profissionais capacitados na matéria adistintos tipos de acessórios sólidos tais como por exemplofraldas, hidrogéis, remendos adesivos (ou não adesivos) oumáscaras faciais, ou podem incorporar-se a distintosprodutos de linha de maquiagem tais como fundos demaquiagem, loções, leites demaquilantes, corretores deolheiras, sombras de olhos e barras de lábios entre outros.

A composição cosmética ou dermofarmaceutica objeto dapresente invenção pode aplicar-se mediante injeçãosubcutânea, injeção intradérmica ou mediante iontoforesediretamente na zona do rosto marcada com rugas paraconseguir uma maior penetração do princípio ativo. A zonapreferida para a aplicação é a zona da frente que apresentarugas de expressão assim como no espaço entre assobrancelhas, as rugas e linhas finas ao redor da boca e/ouao redor dos olhos.

A composição cosmética ou dermofarmaceuticareivindicada na presente invenção pode conter ingredientesadicionais comumente empregados em composições para ocuidado e tratamento da pele, tais como por exemplo, e semsentido limitativo, agentes emulsionantes, emolientes,dissolventes orgânicos, acondicionadores da pele como porexemplo umectante, alfahidroxiácidos, hidratantes,vitaminas, pigmentos ou colorantes, polímeros gelificantes,espessantes, suavizantes, agentes anti-rugas, agentescapazes de diminuir ou tratar as bolsas embaixo dos olhos,agentes clareadores ou despigmentantes, agentesesfoliantes, agentes anti-envelhecimento, agentescapturadores de radicais livres e/ou anti-contaminaçãoatmosférica, agentes inibidores da NO-sintase, agentesantioxidantes, agentes anti-glicação, agentes estimuladoresda síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/oucapazes de inibir sua degradação, como por exemplo agentesestimuladores da síntese de colágeno, agentes estimuladoresda síntese de elastina, agentes estimuladores da síntese delaminina, agentes inibidores da degradação de colágeno,agentes inibidores da degradação de elastina, agentesestimuladores da proliferação de fibroblastos, agentesestimuladores da proliferação de queratinócitos, agentesestimuladores da diferenciação de queratinócitos, agentesestimuladores da síntese de lipídios e componentes doextrato córneo (ceramidas, ácidos graxos, etc.) , agentesdermorelaxantes, agentes estimuladores da síntese deglicosaminoglicanos, agentes reafirmantes, agentesantiestrias, agentes calmantes, agentes antiinflamatórios,agentes que atuam sobre a circulação capilar e/ou amicrocirculação, agentes que atuam sobre o metabolismo dascélulas, agentes estimuladores e/ou inibidores da síntesede melanina, agentes destinados a melhorar a união dermis-epidermis, conservantes, perfumes, agentes quelantes,extratos vegetais, óleos essenciais, extratos marinhos,agentes provenientes da biofermentação, sais minerais,extratos celulares e filtros solares (agentesfotoprotetores de natureza orgânica ou mineral ativoscontra os raios ultravioleta A e B) entre outros, sempreque sejam física e quimicamente compatíveis com o resto decomponentes da composição e em especial com os peptídeos defórmula geral (I) contidos na composição da presenteinvenção. A natureza de tais ingredientes adicionais podeser sintética ou de origem natural, como por exemplo,extratos vegetais.

Um aspecto adicional da presente invenção se refere auna composição cosmética ou dermofarmacêutica que contemuma quantidade cosmeticamente ou dermofarmaceuticamenteeficaz de pelo menos um peptídeo segundo a fórmula geral(I) , e além de uma quantidade cosmeticamente oudermofarmaceuticamente eficaz de pelo menos um extrato comatividade anti-rugas e/ou anti-envelhecimento como porexemplo e sem sentido limitativo os extratos de Vitisvinifera, Rosa canina, Curcuma longa, íris pallida,Theobroma cacao, Ginkgo biloba, ou Dunaliella salina entreoutros ou ainda pelo menos um composto sintético comatividade anti-rugas e/ou anti-envelhecimento como porexemplo e sem sentido limitativo matrixil comercializadopor Sederma, vialox® comercializado por Pentapharm,MyoxinolTM comercializado por Cognis, Algisum C® ouHydroxyprolisilane CN®, comercializados por Exsymol,Argireline® comercializado por Lipotec, Kollaren®comercializado por lnstitut Europeen de BiologieCellulaire, antagonistas do canal de Ca2+ como a alverina,os sais de manganês ou de magnésio, certas aminassecundárias ou terciárias, retinol e seus derivados,idebenona e seus derivados, Coenzima Q10 e seus derivados,ácido boswelico e seus derivados ou agonistas de canais decloro entre outros.

Composição cosmética ou dermofarmaceutica preferida éaquela que contem pelo menos um peptídeo segundo a fórmulageral (I) , e pelo menos um peptídeo derivado da proteínaSNAP-25. No contexto da presente invenção, o termo"peptídeo derivado da proteína SNAP-25" se refere aqualquer seqüência de 3 a 30 aminoácidos ou fragmento deseqüência de aminoácidos da proteína SNAP-25, definida pelaSEQ ID No.l, ou qualquer seqüência de 3 a 30 aminoácidosque difere da SEQ ID No.l por mutação, inserção, deleção ousubstituição de pelo menos um aminoácido, ou pordegeneração do código genético, sempre e quando a seqüênciaobtida corresponda a um peptídeo que tenha a atividade deSNAP-25. Dentro dos peptídeos derivados da seqüência deaminoácidos de SNAP-25, as seqüências preferidas sãoaquelas que se derivam da região N-terminal da proteínaSNAP-25, definida pela SEQ ID No.2, mas preferentemente daregião compreendida entre os resíduos 10 a 22 da proteínaSNAP-25, definida pela SEQ ID No.3, mas concretamente daregião compreendida entre os resíduos 12 a 19 da proteínaSNAP-25, definida pela SEQ ID No. 4 e especificamente pelaregião compreendida entre os resíduos 12 a 17 da proteínaSNAP-25, definida pela SEQ ID No.5.

Os peptídeos de fórmula geral (I) são utilizados nacomposição cosmética ou dermofarmacêutica da presenteinvenção em concentrações cosmeticamente oudermofarmaceuticamente efetivas para conseguir o efeitodesejado; de forma preferida entre 0.000001% (em peso) e20% (em peso); preferentemente entre 0.00001 % (em peso) e10% (em peso) e mais especificamente entre 0.0001% (empeso) e 5% (em peso).

Portanto, um aspecto adicional desta invenção serefere ao uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I) na elaboração de uma composição cosmética oudermofarmacêutica para sua aplicação na pele,preferentemente a pele do rosto e mais concretamente parareduzir e/ou eliminar as rugas faciais, preferentemente asrugas de expressão.

Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo cosmético ou dermofarmacêutico para reduzir e/oueliminar as rugas do rosto que compreende a aplicação napele do rosto de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que contem pelo menos um peptídeo defórmula geral (I) ou seus sais cosmeticamente oudermofarmaceuticamente aceitáveis.

Método cosmético ou dermofarmacêutico preferido éaquele em que a aplicação se realiza naquelas áreas da faceou nas marcadas com rugas de expressão, preferentementesobre as rugas em torno da boca e/ou dos olhos, e/ou sobreas rugas da frente e/ou sobre as rugas do espaço entre assobrancelhas.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos específicos que se proporcionamaqui servem para ilustrar a natureza da presente invenção.Estes exemplos são feitos somente com fins ilustrativas enão devem ser interpretados como limitações para a invençãoque aqui se reivindica.

Metodologia Geral

Síntese química

Todos os processos sintéticos se realizam em seringasde polipropileno equipado com discos de polietileno poroso.Todos os reagentes e dissolventes são de qualidade parasíntese e se usam sem nenhum tratamento adicional. Osdissolventes e os reagentes solúveis se eliminam porsucção. A eliminação do grupo Fmoc se realiza compiperidina-DMF (2:8, vlv) (lxl min, 1x5 min; 5 mugresina) [Lloyd-Williams, P., Albericio, F. and Gira.lt, E.(1997) Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides andProteins. CRC, Boca Raton (FL, USA)]. As lavagens entre asetapas de desproteçao, acoplatnento, e, outra vez,desproteçao se realizam com DMF (3x1 min) usando cada vez10 mL disolvente/g resina. As reações de acoplamento sãorealizadas com 3 mL dissolvente/g resina. O controle dosacoplamentos se realiza mediante o ensaio da ninhidrina[Kaiser, E, , Colescott R.L., Bossinger CD. and Cook P.I.(1970) Color test for detection of free terminal aminogroups in the solid-phase synthesis of peptides Anal.Biochem. 34, 595-5981.

Todas as transformações sintéticas e lavagens sãofeitas a 25°C.

A análise cromatográfica por HPLC é realizada em umequipamento Shimadzu (Kyoto, Japan) empregando uma colunade fase reversa termoestatizada a 30°C (250 x 4.0 mm,Kromasil CB, 5 pm, Akzo Nobel, Suécia) . A eluição serealiza mediante um gradiente de acetonitrila (+0.07% TFA)em água ( + 0.1% TFA) a um fluxo de 1 ml/min e a detecção serealiza a 220 nm.

Abreviaturas:

As abreviaturas empregadas para os aminoácidos seguemas regras da Comissão de Nomenclatura Bioquímica da IUPAC-IUB especificadas em Eur. J. Biochem. (1984)138, 9-37 e emJ. Biol. Chem. (1 989) 264, 633-673.

BoNT A, toxina botulínica sorotipo A; DCM,diclorometano; DIEA, NJN-diisopropiletilamina; DIPCDI,NJNJ-diisopropilcarbodiimida; DMEM, Dulbecco's ModifiedEagle1s Médium; DMF, N, N-dimetilformamida; ES-MS,espectrometria de massas por electroespray; Fmoc,fluorenilmetoxicarbonilo; HEPES, ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -etanosulfonico; HOBt, 1hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografia líquida de altaresolução; MeCN, acetonitrila; MeOH, metanol; NGF, fator decrescimento neuronal; Palm, palmitoil; RNA, ácidoribonucléico; tBu, tercbutila; TFA, ácido trifluoroacético;THF, tetrahidrofurano.

EXEMPLO 1

Obtenção de H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH

Se incorporam 3.15 g de Fmoc-L-Leu-OH (8.9 nmol, 1equiv) dissolvidos em 55 mL de DCM aos que se adicionam 1.3

10 mL de DIEA (2.9 mmol, 0.33 equiv) sobre a resina 2-clorotritila (5.5 g, 8.8 mmol) seca. Deixa-se em agitaçãodurante 5 min, passado este período se adicionam 2.5 mL deDIEA (5.9 mmol, 0.67 equiv). Deixa-se reagir durante 40min. Se bloqueia os grupos cloreto remanescentes portratamento com 4.4 mL de MeOH.

Desprotege-se o grupo Fmoc amino terminal comodescrito nos métodos gerais e se incorporam sobre apeptidil-resina 8.52 g de Fmoc-L-Phe-OH (22 mmol, 2.5equiv) em presença de DlPCDl (3.39 mL, 22 mmol, 2.5 equiv)e HOBt (3.37 g, 22mmol, 2.5 equiv) utilizando DMF comodissolvente durante lh. A resina é lavada posteriormentecomo descrito nos métodos gerais e se repete o tratamentode desproteção do grupo Fmoc para incorporar o aminoácidoseguinte. Seguindo os protocolos descritos se acoplamseqüencialmente 2 vezes 6.54 g de Fmoc-Gly-OH (22 mmol, 2.5equiv) e 10.11 g de Fmoc-Tyr(tBu)-0H (22 mmol, 2.5 equiv)em presença em cada acoplamento de 3.37 g de HOBt (22 mmol,2.5 equiv) e 3.39 mL de DlPCDl (22 mmol, 2.5 equiv).

Desprotege-se o grupo Fmoc N-terminal como descrito nos métodos gerais, se lava a peptidil-resina com DMF (5 x1 min) , D CM (4x1 min) , eter dietilico (4x1 min) e seseca a vácuo.

12.36 g da peptidil-resina seca é tratada com 87 mLde TFA-Pr3Si- H20 (90:5:5) durante 2h a temperaturaambiente. Se recolhem os filtrados sobre éter dietilicofrio (700 mL) , se filtra através de placa porosa e se lavao precipitado com éter (500 mL) 5 vezes. O precipitadofinal se seca a vácuo.

A análise realizada por HPLC em um gradiente de 20 a50% de MeCN ( + 0.07% TFA) em H20 (+0.1% TFA) em 30 minindicou um tempo de retenção de 15.68 minutos e uma purezasuperior a 98%. Seu peso molecular foi determinado por ES-MS [(M+H)+teórico 556.28, (M+H)+,, 556.31.

Tratam-se 0.685 mg da resina Fmoc-AM-MBHA defuncionalização 0.73 mmol/g (0.5 mmol) com piperidina-DMFsegundo o protocolo geral descrito com o objetivo deeliminar o grupo Fmoc. Sobre a resina desprotegida seincorporam 0.93 g de Fmoc-L- Met-OH (2.5 mmol, 5 equiv) empresença de D1PCD1 (385 pL, 2.5 mmol, 5 equiv) e HOBt (385mg, 2.5 mmol, 5 equiv) utilizando DMF como dissolventedurante 1 h.

A resina é lavada posteriormente como descrito nosmétodos gerais e se repete o tratamento de desproteção dogrupo Fmoc para incorporar o aminoácido seguinte. Seguindoos protocolos descritos se acoplam seqüencialmente 0.97 gde Fmoc-L-Phe-OH (2.5 mmol, 5 equiv), 0.74 g de Fmoc-Gly-OH(2.5 mmol, 5 equiv), 0.78 g de Fmoc-D-Ala-OH (2.5 mmol, 5equiv) e 1.15 g de Fmoc-Tyr (tBu) -OH (2.5 mmol, 5 equiv) empresença em cada acoplamento de 3 85 mg de HOBt (2.5 mmol, 5 equiv) e 385 pL de DlPCDl (2.5 mmol, 5 equiv).Se desprotege o grupo Fmoc N-terminal como descritonos métodos gerais, e se incorporam 1.28 g de ácidopalmítico (5 mmol, 10 equiv) pré-dissolvido em DMF (lOmL),em presença de 770 mg de HOBt (5 mmol, 10 equiv) e 770 pLde DlPCDl (5 mmol, 10 equiv). Deixa-se reagir durante 15horas, depois lava-se a resina com THF (5x1 min), DCM (5x 1 min) , DMF (5x1 min) , MeOH (5x1 min) , DMF (5x1min), THF (5x1 min), DMF (5x1 min), D CM (4x1 min),eter (3x1 min), e se seca a vácuo.

1.00 g da peptidil-resina seca é tratada com 15 mL deTFA-Pr3Si- H20 (90:5:5) durante 2h a temperatura ambiente.Se recolhem os filtrados sobre éter dietílico frio (100mL) , se centrifugam 5 min a 4 000 rpm e se decanta a soluçãointeira. Repetem-se as lavagens com éter 5 vezes. Oprecipitado final é seco a vácuo.

O peso molecular do produto majoritário se determinapor ES-MS [(M+H)teórico 826.1 1, (M+H)+,,, 826.31.

EXEMPLO 3

Ensaio da atividade de H- Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHsobre a excitabilidade neuronal.

A atividade do peptídeo derivado das encefalinasdefinido pela SEQ ID No. 7 (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu) sobre aexcitabilidade dos neurônios foi estudado em cultivosprimários de gânglios da raiz dorsal de rato. Estesneurônios são extraídos seguindo métodos amplamenteconhecidos [Nicol, G.D., Lopshire, J.C. and Pafford, CM.(1997) Tumor necrosis factor enhances the capsaicinsensitivity of rat sensory neurons. J. Neurosci. 17, 975-9821. Os neurônios são cultivados em um meio de DMEMsuplementado com 10% soro bovino, 5% soro de cavalo e 50ng/mL NGF durante 2 dias e a atividade elétrica é observadamediante a técnica de pinçamento de membrana (patch clamp)com um equipamento de eletrofisiologia convencional naconfiguração de pinçamento de corrente (current-clamp)[Hille, 6. (2001) Ion channels of excitable membranes.Third Ed. Sinauer Associates, Inc]. Foram utilizados osprotocolos de estimulação dos neurônios para determinar oefeito inibitório do peptídeo derivado das encefalinasdefinido pela SEQ ID No.7.

Em primeiro lugar, os neurônios foram estimuladosmediante um estímulo químico como a exposição a uma soluçãotamponada a pH 6.0. Nestas condições se ativam canaisdependentes de ácido que despolarizam a membrana neuronalprovocando o disparo de potenciais de ação (Figura 1) . Aincubação dos cultivos neuronais com 1 mM do peptídeoderivado das encefalinas definido pela SEQ ID No.7 induz ainibição dos potenciais de ação provocados por exposição emum meio extracelular ácido. A inibição da excitabilidadeneuronal provocada pelo peptídeo derivado das encefalinasdefinido pela SEQ ID No. 7 é reversível como demonstra arecuperação de tal excitabilidade após a eliminação dopeptídeo do meio extracelular. Portanto, o peptídeoderivado das encefalinas definido pela SEQ ID No.7 diminuia excitabilidade neuronal provocada por um estímuloexcitatório de natureza química.

Em segundo lugar, foi avaliado o efeito do peptídeoderivado das encefalinas definido pela SEQ ID No. 7 sobreatividade neuronal provocada eletricamente. Para isto, osneurônios se excitaram com um estímulo elétricodespolarizante de 4 0 mV desde seu potencial de repouso.Como resultado, foram disparados potenciais de açãorepetitivos ao longo do tempo de estimulação elétrica(Figura 2) . A exposição dos neurônios a 1 mM do peptídeoderivado das encefalinas definido pela SEQ ID No. 7 provocouuma diminuição na freqüência e amplitude dos potenciais deação, indicando uma inibição dos mesmos. Esta inibição foiparcialmente reversível como indica a recuperação em partedos potenciais de ação. Portanto, o peptídeo derivado dasencefalinas definido pela SEQ ID No.7 inibe a atividadenervosa provocada eletricamente de forma reversível.

EXEMPLO 4

Ensaio da atividade dos peptideos derivados dasencefalinas definidos pelas SEQ ID No. 6 e SEQ ID No. 7sobre canais de cálcio.

O canal de cálcio de tipo T isoforma alH é expressorecombinantemente em ovócitos de Xenopus laevis mediante ainjeção de RNA codificante do gene. A atividade do canaliônico foi monitorada mediante a técnica de pinçamento devoltagem com os microeletrodos (voltagem-clamp) utilizandoum amplif icador TEC de NPI Electronics (Alemania) . Após72h, os ovócitos foram transferidos para a câmara deregistro eletrofisiológico, e foram perfundidoscontinuamente com tampão de Ringer com alto Ba2+ (80mMNaCI, 20mM BaCI2, 3mM KCI, lOmM HEPES pH 7.4). O potencialde membrana dos ovócitos foi pinçado com microeletrodos aum valor de -80 mV. Os ovócitos foram estimuladoseletricamente mediante pulsos de voltagem de 200 ms desde opotencial de membrana de -80 mV a 8 0 mV com saltos de 10mV. Foram registrados a correntes elétricas provocadas noovócito, e se corrigiram as correntes de fuga mediante umprotocolo de pulsos hiperpolarizantes a -lOOmV de magnitudea quarta parte dos pulsos despolarizantes. Os estímulos devoltagem e a aquisição dos dados foi feita com o programaPULSE/PULSEFIT de HEKA ELEKTRONIK GmbH (Alemanha) . Ascorrentes do canal de cálcio foram monitoradas primeiro naausência dos peptídeos. Seguidamente, os ovócitos pinçadosforam expostos a concentrações de 1 mM dos peptídeos SEQ IDNo. 6 e SEQ ID No. 7 e se registraram as correntes de Ca2+ napresença deles. A porcentagem de bloqueio foi calculadacomo a relação da corrente ativada a +80 mV na presença dopeptídeo derivado da seqüência das encefalinas em relaçãocom a ativada em sua ausência.

Como se observa na Figura 3, nenhuma das seqüênciasbloqueou diretamente os canais de Ca2+ ativados pormudanças de voltagem. Neste sentido, pode concluir-se que ainibição da atividade nervosa por parte dos peptídeosderivados das encefalinas não se deve ao bloqueio diretodos canais de cálcio.

EXEMPLO 5

Ensaio da atividade dos peptídeos derivados dasencefalinas definidos pelas SEQ ID No. 6 e SEQ ID No. 7sobre a exocitose neuronal de [3H] -L-Glutamato.

Para determinar se os peptídeos derivados dasencefalinas inibem a exocitose neuronal deneurotransmissores acompanhou-se sua atividade sobre aliberação do neurotransmissor L-glutamato de cultivosprimários de neurônios de hipocampo de rato.

A exocitose deste neurotransmisor em cultivosneuronais pode ser feita mediante despolarização elétricadas células. Os cultivos primários de hipocampo embrionáriode rato foram preparados mediante métodos convencionais[Blanes-Mira, C, Merino, J.M., Valera, E. , Fernandez-Ballester, G. , Gutierrez, L.M,, Viniegra, S., Perez- Paya,E. and Ferrer-Montiel, A. Small peptides patterned afterthe N-terminus domain of SNAP25 inhibit SNARE complexassembly and regulated exocytosis. J. Neurochem. 88, 124-7351 e se mantém em cultivo durante 14 dias em estufa a37°C e 5% C02. Os cultivos são incubados com [3H]-L-Glutamina para carregá-los de [3H]-L-Glutamato durante 3 ha 37°C. Posteriormente, lava-se o excesso de [3H]-L-Glutamina, e se incuba com 1 mM dos peptídeos a estudardurante lha 37°C. A liberação de [3H] -L-Glutamato serealiza mediante despolarizaçao com 75 mM KC1 e 2 mM CaCl2tamponado em tampão fisiológico durante 10 min a 37°C. Serecolhe o meio de cultivo e se quantifica a quantidade de[3H]-L-glutamato em um contador de radioatividade beta.

Os resultados se normalizam em relação a liberação de[3H]-L-glutamato em ausência do peptídeo e se corrige daliberação basal na ausência de cálcio. Como mostra a figura4, em presença do peptídeo derivado das encefalinasdefinido pela SEQ ID No.7 a exocitose de [3H]-L-glutamato éinibida em 12%, indicando que o composto é um inibidor daexocitose neuronal. A incubação com o peptídeo derivado dasencefalinas definido pela SEQ ID No.6 produziu uma inibiçãode 4%.

Para determinar se a atividade dos peptídeosderivados de encefalinas é aditiva e/ou sinérgica com opeptídeo inibidor da exocitose Argireline®, definido pelaSEQ ID No.5, se comparou a potência de ambos peptídeosseparada e conjuntamente inibindo a liberação de [3H]-L-glutamato provocada eletricamente em presença de Ca2+. Comoilustrado na Figura 4, a exposição dos neurônios a 1 mM deArgireline inibiu a exocitose de [3H]-L-glutamato em 18%. Aco-incubação dos cultivos com 1 mM Argireline e 1 mM dopeptídeo derivado das encefalinas definido pela SEQ ID No. 7inibiu a exocitose de [3H] -L-glutamato em 37%, e a co-administração de 1 mM Argireline e 1 mM do peptídeoderivado das encefalinas definido pela SEQ ID No.6 bloqueoua liberação de [3H]-L-glutamato em 22% (Figura 4).Portanto, existe um efeito aditivo/sinérgico inibindo aexocitose regulada de [3H]-L-glutamato da Argireline e ospeptídeos derivados de encefalinas definidos pelas SEQ IDNo.6 e SEQ ID No.7.

EXEMPLO 6

Preparação de uma composição cosmética contendo H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH

A seguinte fórmula foi preparada segundo se descrevena presente invenção:

Em um reator suficientemente grande são pesados oscomponentes da Fase A e se aquece a mistura a 80°C parafundir as ceras. Em um recipiente adequado para todo oconteúdo são pesados os componentes da Fase B e se aquecema 70°C. Adiciona-se a Fase A sobre a Fase B lentamente esob intensa agitação, e posteriormente se adiciona a Fase Ca mistura anterior sob agitação. Acabada a adição, deixa-seesfriar com agitação suave e quando a mistura se encontra atemperatura ambiente se acrescenta uma solução aquosa de H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH e a lectina, se homogeiniza ecorrige-se o pH com trietanolamina caso necessário. O creme que se obtém apresenta um pH entre 6 e 7 e uma viscosidade<table>table see original document page 30</column></row><table>

EXEMPLO 7

Um estudo clínico realizado em 2 0 pessoas com rugasno contorno dos olhos ("pé de galinha") aplicando acomposição cosmética descrita no Exemplo 6 demonstrou que acomposição é capaz de reduzir a profundidade das rugas docontorno dos olhos. As pessoas foram instruídas para queaplicassem a composição cosmética na zona do contorno doolho com uma massagem suave duas vezes ao dia durantequatro semanas. Realizaram-se medidas objetivas de macro-relevo de marcas de pele humana em silicone através deanálise topográfica aplicando um perfilómetro confocal notempo 0 e após 28 dias do início do tratamento.A quantificação dos resultados (desvio médio doperfil avaliado em superfície) mostrou uma diminuição daprofundidade das rugas em 11.6%.

Segundo um primeiro aspecto, a presente invenção serefere a uma composição cosmética ou dermofarmacêutica quecompreende uma quantidade cosmética oudermofarmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo defórmula geral:

<formula>formula see original document page 31</formula>

ou de seus sais cosmeticamente oudermofarmaceuticamente aceitos, com atividade redutora e/oueliminadora de rugas faciais, onde:

X e Y se selecionam do grupo formado pelosaminoácidos naturais em sua forma L- ou D- ou aminoácidosnão codificados;

RI se seleciona do grupo formado por H ou grupoalquil, aril, aralquil ou acil e;

R2 se seleciona do grupo formado por amino, hidroxil

ou tiol, todos eles substituídos ou não com gruposalifáticos ou cíclicos;

e pelo menos um excipiente ou adjuvante cosmética oudermofarmaceuticamente aceito.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que os aminoãcidos não codificados se selecionam dogrupo formado por citrulina, ornitina, sarcosina,fenilglicina, O-alanina ou norleucina.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que Ri é H ou acil de C2 a C24 linear, ramificado oucíclico, saturado ou insaturado.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que R2 é amina ou hidroxila, substituídos ou não comgrupos alifãticos de Ci a C24 lineares, ramificados oucíclicos, saturados ou insaturados.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que X é glicil, D-alanel ou D-seril.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que Y é L-metionil ou L-leucil.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que X é glicil, RI é H, acetil ou palmitoil e R2 é aminaou hidroxila, substituídos ou não com grupos metil ou etilou dodecil ou hexadecil e Y é L-leucil.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que X é D-alanel, RI é H, acetil ou palmitoil e R2 éamina ou hidroxil, substituídos ou não com grupos metil ouetil ou dodecil ou hexadecil e Y é L-leucil.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptldeo de fórmula geral (I) se encontra a umaconcentração entre 0.000001% e 20% em peso.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptídeo de fórmula geral (I) de preferência seencontra a uma concentração entre 0.0001 % e 5% em peso.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaque compreende uma quantidade adicional cosmética oudermofarmaceuticamente eficaz de um agente ativoselecionado do grupo formado por um agente exfoliante, umagente hidratante, um agente despigmentante ou clareador,um agente propigmentante, um agente anti-rugas, um agentecapaz de reduzir ou eliminar as bolsas debaixo dos olhos,um agente antioxidante, um agente antiglicação, um inibidorde NO-sintase, um agente anti-envelhecimento, um agenteestimulador da síntese de moléculas dérmicas ou epidérmicase/ou para prevenir sua degradação, um agente estimulador daproliferação de fibroblastos e/ou queratinócitos ou paraestimular a diferenciação de queratinócitos, um agentedermo-relaxante, um agente reafirmante, um agente anti-contaminação atmosférica e/ou anti-radicais livres, umagente que atue sobre a circulação capilar e/ou amicrocirculação, um agente calmante, um agente anti-inflamatorio, um agente que atue sobre o metabolismo dascélulas, um agente fotoprotetor, de natureza orgânica oumineral, ativo contra os raios ultravioleta A e/ou B, emistura deles. Preferencialmente o agente ativo é de origemsintética ou um extrato vegetal.Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o agente dermo-relaxante é um peptídeo que contémpelo menos uma seqüência de aminoácidos derivada daseqüência de aminoácidos da proteína SNAP-25 definida pelaSEQ ID No.l.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptídeo derivado da seqüência de aminoácidos daproteína SNAP-25 apresenta uma seqüência de aminoácidoscontida na seqüência SEQ ID No.2.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptídeo derivado da seqüência de aminoácidos daproteína SNAP-25 apresenta uma seqüência de aminoácidoscontida na seqüência SEQ ID No.3.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptídeo derivado da seqüência de aminoácidos daproteína SNAP-25 apresenta uma seqüência de aminoácidoscontida na seqüência SEQ ID No.4.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptídeo derivado da seqüência de aminoácidos daproteína SNAP-25 apresenta uma seqüência de aminoácidoscontida na seqüência SEQ ID No.5.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptídeo derivado da seqüência de aminoácidos daproteína SNAP-25 se encontra a uma concentração entre0.000001 % e 20% em peso.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptídeo derivado da seqüência de aminoacidos daproteína SNAP-25 se encontra a uma concentração entre0.0001% e 5% em peso de preferência.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptídeo de fórmula geral (I) está incorporado aum veículo cosmeticamente ou dermofarmaceuticamente aceitoselecionado do grupo formado por lipossomas, milicápsulas,microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, miliesferas,microesferas, nanoesferas, milipartículas, lipoesferas,micropartículas e nanopartículas.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptídeo de fórmula geral (I) se apresenta em umaformulação selecionada do grupo formado por emulsões deóleo e/ou silicone em água, emulsões de água em óleo e/ousilicone, leites, loções, géis, pomadas, bálsamos, espumas,óleos corporais, sabonetes, barras, lápis, vaporizadores,cremes, lineamentos, unguimentos, soros e mousses.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaem que o peptídeo de fórmula geral (I) é incorporado emsuportes sólidos selecionados do grupo formado por fraldas,hidrogéis, remendos e máscaras faciais.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere a uma composição cosmética ou dermofarmacêutica em que o peptídeo de fórmula geral (I) é incorporado emprodutos de linha de maquiagem selecionados do grupoformado por corretores de olheiras, fundos de maquiagem,loções, leites demaquilantes, sombras de olhos e batons delábios.

Segundo um aspecto importante a presente invenção serefere ao uso do peptídeo de fórmula geral (I) ou seus saiscosmeticamente ou dermofarmaceuticamente aceitos napreparação de uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaque reduz e/ou elimina as rugas faciais.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere ao uso de peptídeo de fórmula geral (I) ou seussais cosmeticamente ou dermofarmaceuticamente aceitos napreparação de uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaque reduz e/ou elimina as rugas faciais de expressão.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere ao uso de peptídeo de fórmula geral (I) ou seussais cosmeticamente ou dermofarmaceuticamente aceitos napreparação de uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaque reduz e/ou elimina as rugas faciais de expressãomediante aplicação tópica na frente, no espaço entre assobrancelhas e/ou nas rugas e linhas finas ao redor da bocae/ou em torno dos olhos.

Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere ao uso de peptídeo de fórmula geral (I) ou seussais cosmeticamente ou dermof armaceuticamente aceitos napreparação de uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaque reduz e/ou elimina as rugas faciais de expressãomediante aplicação por iontoforese na frente, no espaçoentre as sobrancelhas e/ou nas rugas e linhas finas aoredor da boca e/ou em torno dos olhos.Segundo outro aspecto importante, a presente invençãose refere ao uso de peptídeo de fórmula geral (I) ou seussais cosmeticamente ou dermofarmaceuticamente aceitos naque reduz e/ou elimina as rugas faciais de expressãomediante aplicação por injeção subcutânea ou intradérmicana frente, no espaço entre as sobrancelhas e/ou nas rugas elinhas finas ao redor da boca e/ou em torno dos olhos.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA

<110> LIPOTEC S.A.

<120> COMPOSIÇÃO COSMÉTICA OU DERMOFARMACÊUTICA QUE COMPREENDEPEPTÍDEOS DERIVADOS DE ENCEFALINAS PARA REDUZIR E/OU ELIMINAR RUGASFACIAIS

<130> P00000542/2005

<140> P00000542/2005<141> 07-04-2005

<160> 7

<170> Patent In versão 3.4

<210> 1

<211> 206

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1

Met Ala Glu Asp Ala Asp Met Arg Asn Glu Leu Glu Glu Met Gln Arg15 10 15

Arg Ala Asp Gln Leu Ala Asp Glu Ser Leu Glu Ser Thr Arg Arg Met20 25 30

Leu Gln Leu Vai Glu Glu Ser Lys Asp Ala Gly lie Arg Thr Leu Vai35 40 45

Met Leu Asp Glu Gln Gly Glu Gln Leu Glu Arg lie Glu Glu Gly Met50 55 60

Asp Gln lie Asn Lys Asp Met Lys Glu Ala Glu Lys Asn Leu Thr Asp65 70 75 80

Leu Gly Lys Phe Cys Gly Leu Cys Vai Cys Pro Cys Asn Lys Leu Lys85 90 95

Ser Ser Asp Ala Tyr Lys Lys Ala Trp Gly Asn Asn Gln Asp Gly Vai100 105 110

Vai Ala Ser Gln Pro Ala Arg Vai Vai Asp Glu Arg Glu Gln Met Ala115 120 125

lie Ser Gly Gly Phe lie Arg Arg Vai Thr Asn Asp Ala Arg Glu Asn130 135 140

Glu Met Asp Glu Asn Leu Glu Gln Vai Ser Gly lie lie Gly Asn Leu145 150 155 160

Arg His Met Ala Leu Asp Met Gly Asn Glu lie Asp Thr Gln Asn Arg165 170 175Gln lie Asp Arg lie Met Glu Lys Ala Asp Ser Asn Lys Thr Arg lie180 185 190

Asp Glu Ala Asn Gln Arg Ala Thr Lys Met Leu Gly Ser Gly195 200 205

<210> 2

<211> 84

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 2

Met Ala Glu Asp Ala Asp Met Arg Asn Glu Leu Glu Glu Met Gln Arg15 10 15

Arg Ala Asp Gln Leu Ala Asp Glu Ser Leu Glu Ser Thr Arg Arg Met20 25 30

Leu Gln Leu Vai Glu Glu Ser Lys Asp Ala Gly lie Arg Thr Leu Vai35 40 45

Met Leu Asp Glu Gln Gly Glu Gln Leu Glu Arg lie Glu Glu Gly Met50 55 60

Asp Gln lie Asn Lys Asp Met Lys Glu Ala Glu Lys Asn Leu Thr Asp65 70 75 80

Leu Gly Lys Phe

<210> 3

<211> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 3

Glu Leu Glu Glu Met Gln Arg Arg Ala Asp Gln Leu Ala15 10

<210> 4

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 4

Glu Glu Met Gln Arg Arg Ala Asp1 5

<210>

5<211> 6

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 5

Glu Glu Met Gln Arg Arg15

<210> 6

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 6

Tyr Gly Gly Phe Leu1 5

<210> 7

<211> 5

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 7

Tyr Ala Gly Phe Leu1 5

Claims

1. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 41</formula>ou de seus sais cosmeticamente oudermofarmaceuticamente aceitos, onde:X e Y se selecionam do grupo formado pelosaminoãcidos naturais em sua forma L- ou D- ou aminoãcidosnão codificados;Ri se seleciona do grupo formado por H ou grupoalquil, aril, aralquil ou acil e;R2 se seleciona do grupo formado por amino, hidroxilou tiol, todos ele substituídos ou não com gruposalifãticos ou cíclicos,e de pelo menos um excipiente ou adjuvante cosméticoou dermof armaceuticamente aceito caracterizado por ser paraa preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que reduz e/ou elimina as rugas faciais.

2. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I) , de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serpara a preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que reduz e/ou elimina as rugas faciaisde expressão.

3. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,caracterizado por ser para a preparação de uma composiçãocosmética ou dermofarmacêutica que reduz e/ou elimina asrugas faciais em que Rx é H ou acil de C2 a C24, linear,ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado.

4. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,caracterizado por ser para a preparação de uma composiçãocosmética ou dermofarmacêutica que reduz e/ou elimina asrugas faciais em que R2 é amina ou hidroxila, substituídosou não com grupos alifãticos de Cx a C24 lineares,ramificados ou cíclicos, saturados ou insaturados.

5. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,caracterizado por ser para a preparação de uma composiçãocosmética ou dermofarmacêutica que reduz e/ou elimina asrugas faciais em que X é glicil, D-alanil ou D-seril.

6. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I) , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2,caracterizado por ser para a preparação de uma composiçãocosmética ou dermofarmacêutica que reduz e/ou elimina asrugas faciais em que Y é L-metionil ou L-leucil.

7. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3,-4, 5 ou 6, caracterizado por ser para a preparação de umacomposição cosmética ou dermofarmacêutica que reduz e/ouelimina as rugas faciais em que X é glicil, Ri é H, acetilou palmitoíl e R2 é amina ou hidroxila, substituídos ou nãocom grupos metil ou etil ou dodecil ou hexadecil.

8. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ser para a preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que reduz e/ou elimina as rugas faciaisem que Y é L-leucil.

9. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado por ser para a preparação de umacomposição cosmética ou dermofarmacêutica que reduz e/ouelimina as rugas faciais em que X é D-alanil, Ri é H,acetil ou palmitoíl e R2 é amina ou hidroxila, substituídosou não com grupos metil ou etil ou dodecil ou hexadecil.

10. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I) , de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por serpara a preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que reduz e/ou elimina as rugas faciaisem que Y é L-leucil.

11. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado por ser para apreparação de uma composição cosmética ou dermofarmacêuticaque reduz e/ou elimina as rugas faciais em que o peptídeode fórmula geral (I) se encontra a uma concentração entre 0.000001% e 20% em peso.

12. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I) , de acordo com a reivindicação 11, caracterizado porser para a preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que reduz e/ou elimina as rugas faciaisem que e peptídeo de fórmula geral (I) se encontra a umaconcentração entre 0.0001% e 5% em peso.

13. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado por ser paraa preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que reduz e/ou elimina as rugas faciaisque compreende uma quantidade adicional cosmética oudermofarmaceuticamente eficaz de um agente ativoselecionado do grupo formado por um agente exfoliante, umagente hidratante, um agente despigmentante ou clareador,um agente propigmentante, um agente anti-estrias, um agenteanti-rugas, um agente anti-oxidante, um agente anti-glicação, um inibidor da NO-sintase, um agente anti-envelhecimento, um agente capaz de reduzir ou eliminar asbolsas debaixo dos olhos, um agente estimulador da síntesede moléculas dérmicas ou epidérmicas e/ou para prevenir suadegradação, um agente estimulador da proliferação defibroblastos e/ou queratinócitos ou para estimular adiferenciação de queratinócitos, um agente dermorelaxante,um agente reafirmante, um agente anti-contaminaçãoatmosférica e/ou anti-radicais livres, um agente que atuesobre a circulação capilar e/ou a microcirculação, umagente calmante, um agente antiinflamatório, um agente queatue sobre o metabolismo das células, um agentefotoprotetor, de natureza orgânica ou mineral, ativo contraos raios ultravioleta A e/ou B, ou misturas destes.

14. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com a reivindicação 13, caracterizado porser para a preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que reduz e/ou elimina as rugas faciaisem que o agente ativo é de origem sintética ou um extratovegetal.

15. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com a reivindicação 13, caracterizado porser para a preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que reduz e/ou elimina as rugas faciaisem que o agente dermorelaxante é um peptídeo que contempelo menos uma seqüência de aminoácidos derivada daseqüência de aminoácidos da proteína SNAP-25 definida pelaSEQ ID No.l.

16. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com a reivindicação 15, caracterizado porser para a preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que reduz e/ou elimina as rugas faciaisem que o peptídeo derivado da seqüência de aminoácidos daproteína SNAP-25 apresenta uma seqüência de aminoácidoscontida na seqüência SEQ ID No.2.

17. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I) , de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, caracterizado por ser para a preparação de umacomposição cosmética ou dermofarmacêutica que reduz e/ouelimina as rugas faciais em que o peptídeo derivado daseqüência de aminoácidos da proteína SNAP-25 apresenta umaseqüência de aminoácidos contida na seqüência SEQ ID No. 3.

18. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 15, 16ou 17, caracterizado por ser para a preparação de umacomposição cosmética ou dermofarmacêutica que reduz e/ouelimina as rugas faciais em que o peptídeo derivado daseqüência de aminoácidos da proteína SNAP-25 apresenta umaseqüência de aminoácidos contida na seqüência SEQ ID No. 4.

19. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I) , de acordo com qualquer uma das reivindicações 15, 16, 17 ou 18, caracterizado por ser para a preparação de umacomposição cosmética ou dermofarmacêutica que reduz e/ouelimina as rugas faciais em que o peptídeo derivado daseqüência de aminoácidos da proteína SNAP-25 é a seqüênciaSEQ ID No.5.

20. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 15, 16,-17, 18 ou 19, caracterizado por ser para a preparação deuma composição cosmética ou dermofarmacêutica que reduze/ou elimina as rugas faciais em que o peptídeo derivado daseqüência de aminoácidos da proteína SNAP-25 se encontra auma concentração entre 0.000001% e 20% em peso.

21. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com a reivindicação 20, caracterizado porser para a preparação de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que reduz e/ou elimina as rugas faciaisem que o peptídeo derivado da seqüência de aminoácidos daproteína SNAP-25 se encontra a uma concentração entre-0.0001% e 5% em peso.

22. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3,-4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,-2 0 ou 21, caracterizado por ser para a preparação de umacomposição cosmética ou dermofarmacêutica que reduz e/ouelimina as rugas faciais em que o peptídeo de fórmula geral(I) se incorpora a composição cosmética oudermofarmacêutica através de um veículo cosmeticamente oudermofarmaceuticamente aceitos selecionado do grupo formadopor lipossomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas,esponjas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, milipartícuias, lipoesferas, micropartículas enanopartículas.

23. Uso de pelo menos um peptídeo de f órmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ------15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, caracterizado por ser para a preparação deuma composição cosmética ou dermofarmacêutica que reduze/ou elimina as rugas faciais onde a composição cosméticaou dermofarmacêutica se apresenta em uma fórmulaselecionada do grupo formado por emulsões de óleo e/ousilicone em água, emulsões de água em óleo e/ou silicone,leites, loções, géis, pomadas, bálsamos, espumas, óleoscorporais, sabonetes, barras, lápis, vaporizadores, cremes,lineamentos, ungüentos, soros e mousses.

24. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,-20, 21 ou 22, caracterizado por ser para a preparação deuma composição cosmética ou dermof armacêutica que reduze/ou elimina as rugas faciais onde a composição cosméticaou dermofarmacêutica se incorpora em suportes sólidosselecionados do grupo formado por fraldas, hidrogéis,remendos e máscaras faciais.

25. Uso de pelo menos um peptídeo de fórmula geral(I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,-20, 21 ou 22, caracterizado por ser para a preparação deuma composição cosmética ou dermof armacêutica que reduze/ou elimina as rugas faciais onde a composição cosméticaou dermofarmacêutica se incorpora em produtos de linha demaquiagem selecionados do grupo formado por corretores deolheiras, fundos de maquiagem, loções, leitesdemaquilantes, sombras de olho e batons de lábio.

26. Uso de uma composição cosmética oudermofarmacêutica que contem pelo menos um peptideo defórmula geral (I)<formula>formula see original document page 48</formula> ou seus sais cosmeticamente oudermofarmaceuticamente aceitos, onde:X e Y se selecionam do grupo formado pelosaminoácidos naturais em sua forma L- ou D- ou aminoácidosnão codificados;Ri se seleciona do grupo formado por H ou grupoalquil, aril, aralquil ou acil e;R2 se seleciona do grupo formado por amino, hidroxilou tiol, todos eles substituídos ou não com gruposalifáticos ou cíclicos,e pelo menos um excipiente ou adjuvante cosmético oudermofarmaceuticamente aceito, caracterizado por ser para aredução e/ou eliminação das rugas faciais.

27. Uso da composição cosmética ou dermofarmacêuticada reivindicação 26, caracterizado por ser para a reduçãoe/ou eliminação de rugas faciais de expressão.

28. Uso de uma composição cosmética oudermofarmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 6 ou 27, caracterizado por ser para a redução e/ou eliminação de rugas faciais onde talcomposição se apresenta em uma fórmula selecionada do grupoformado por emulsões de óleo e/ou silicone em água,emulsões de água em óleo e/ou silicone, leites, loções,géis, pomadas, bálsamos, espumas, óleos corporais,sabonetes, barras, lápis, vaporizadores, cremes,lineamentos, ungüentos, soros e mousses.

29. Uso de uma composição cosmética oudermofarmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 6 ou 27, caracterizado por ser para aredução e/ou eliminação de rugas faciais onde talcomposição se incorpora em suportes sólidos selecionados dogrupo formado por fraldas, hidrogéis, remendos e máscarasfaciais.

30. Uso de uma composição cosmética oudermofarmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 26 ou 27, caracterizado por ser para aredução e/ou eliminação de rugas faciais onde talcomposição se incorpora em produtos de linha de maquiagemselecionados do grupo formado por corretores de olheiras,fundos de maquiagem, loções, leites demaquilantes, sombrasde olho e batons de lábio.

31. Uso de uma composição cosmética oudermofarmacêutica, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado por ser para a redução e/ou eliminação derugas faciais de expressão onde tal composição se aplica nafrente, no espaço entre as sobrancelhas e/ou nas rugas elinhas finas ao redor da boca e/ou ao redor dos olhos.

32. Uso de uma composição cosmética oudermof armacêutica, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado por ser para a redução e/ou eliminação derugas faciais de expressão onde tal composição se aplicamediante iontoforese na frente, no espaço entre assobrancelhas e/ou nas rugas e linhas finas ao redor da bocae/ou ao redor dos olhos.

33. Uso de uma composição cosmética oudermofarmacêutica, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado por ser para a redução e/ou eliminação derugas faciais de expressão onde tal composição se aplicamediante injeção subcutânea ou intradérmica na frente, noespaço entre as sobrancelhas e/ou nas rugas e linhas finasao redor da boca e/ou ao redor dos olhos.