BR112012009264A2 - Peptideo de formula geral (i) e composição farmaceutica ou cosmetica - Google Patents

Abstract

peptídeo de fórmula geral (i) e composição farmacêutica ou cosmética. peptídeos da fórmula geral (i): r1-wn-xm-aa1-aa2-aa3-aa4-yp-zq-r2 (i), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos 5 e/ou seus sais farmacêutica e cosmeticamente aceitáveis, um processo de preparação, composições cosméticas ou farmacêuticas contêm as mesmas e seu uso no tratamento e/ou cuidado da pele, membranas mucosas e/ou cabelo e tratamento e/ou cuidado dessas condições, transtornos e/ou doenças que 10 são aprimorados ou impedidos por estímulo de hsp.

Description

PEPTÍDEO DE FÓRMULA GERAL (I) E COMPOSIÇÃO

FARMACÊUTICA OU COSMÉTICA CAMPO DA INVENÇ_ÃO A presente invençãQ refere-se a peptídeos capazes " 5 de índuzir a expressão de proteínas de choque térmico na pele, membranas mucosas e/ou cabelos, e se refere a .$ composições cosméticas o'u farmacêuticas que contêm estes peptídeos usados no tratamento e/ou cuidado da pele, membranas rnucosas e/ou cabelos, de preferência, para o 1-0 tratamento e/ou cuidado de condições, distúrbios e/ou doenças da pele, membranas mucosas e/ou cabelos que são melhorados ou prevenidos por um estímulo de síntese de proteínas de choque térmico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 15 a pele, as rnembranas mucosas e os cabelos são constantemente expostos a fatores estressantes, tanto de natureza química como de natureza física. A radiação solar, a exposição a determinados agentes químicos ou a altas temperaturas podem apresentar efeitos prejudiciais às células 20 que constituem a pele, acelerando seu envelhecimento e fazendo corn que não se pareça saudável. Os mecanismos através dos quais a radiação ultravioleta (UV) exercita estes efeitos incluem a formação de espécies de oxigênio reatívo, danos ao DNA, e a desnaturação de proteínas, dentre outros.

25 A desnaturação ou alteração na conformação das a proteínas pode implicar a exposição de resíduos hidrofóbicos m na superfície da proteína, urna situação na qual as proteínas são suscetíveis à formação de agregados, perdendo, assim, sua funciQnalidade. Isto é perigoso para a integridaãe da célula, 30 e, portanto, tem mecanismos especializados para combater as situações supramencionaMs: todos os organismos vivos têm mecanismos para evitar os danos causados pelo acúmulo de proteínas enoveladas [Ananthan j., GoIdberg A.L. e Voellmy R.

b" Wj

2 /66 (1986) "Abnormal proteins serve as eukaryotic stress signals and trigger the activation of heat shock genes" Science 232:522-524]. Observa-se que as células respondem a uma situação 0 5 estressante por meio do aumento da síntese das chamadas proteínas de estresse. Essa resposta começa quando a célula r detecta um acúmulo de proteínas enoveladas de maneira anormal, surgindo um aumento na transcrição de genes de choque térmico [Lis j. e Wu C. (1993) "Protein traffic on the 10 heat shock promoter: parking, stalling, and trucking along" Cell 74:1-4]. Os produtos desses genes são classificados em dois grandes grupos, proteínas de choque térmico e proteínas reguladas por glicose. O termo "proteína de choque térmico" se origina da observação de um aumento da síntese dessas 15 proteínas em células incubadas em uma temperatura anornalamente alta. A síntese dessas proteínas também é aumentada não apenas quando as células são submetidas a um aumento na ternperatura, mas tambêm em outras situações estressantes, como exposição à radiação UV, estresse 20 oxidativo, choque osmótico, inflamação, hipóxia, exposição a poluentes, tais como metais pesados, falta de nutrição e falta de hidratação [Lindquist S. (1986) "The heat-shock response" Annu. Rev. Biochem. 55:1151-1191].

As proteínas de choque térmico consistem em uma 25 família de proteínas classificada de acordo com seu peso á molecular, aquelas que foram submetidas a mais estudos foram . as proteínas 60 kDa e 70 kDa, devido à sua expressão constituinte em todas as células e a sua participação direta em vários aspectos da maturação proteica. A Hsp70 compreende, 30 principalmente, duas proteínas: Hsp73, a forma constitutivamente expressa, e Hsp72, a forma induzível, que é transcricionalmente regulada pela proteína de fator de choque térrnico I (HSFI). Essas proteínas também são denominadas bi," h,'

chaperonas moleculares, devido à sua função de dírecionar o enovelamento das proteínas recentemente sintetizadas a partir de uma conformação do tipo globular unida a uma estrutura final compacta, evitando a aparência de conformações & 5 suscetíveis à formação de agregados e, portanto, garantindo sua funcionalidade correta. Em condições normais, a Hsp70 « fica localizada no núcleo e no citoplasma e interage de modo transitório com as proteínas recém-formadas, isso facilita seu enovelarnento e promove sua translocação através do 10 complexo de Golgi e do retículo endoplasmático, em uma ação conjunta com a Hsp60. Em condições estressantes, no entanto, a Hsp70 forma um complexo com as proteínas não enoveladas ou proteínas erroneamente enoveladas, de modo a resgatã-las da degradação e danos irreversíveis, ou q contrário, com a 15 finalidade de aumentar as possibilidades de um ataque proteolítico no caso onde é impossível protegê-las [Hayes S.A. e Dice J.F. (1996) "Roles of molecular chaperones in protein degradation" j. Cell. Biol. 132:255-258; Gething M.J.

e Sambrook j. (1992) "Protein folding in the cell" Nature 20 355:33-45]. Nem a Hsp70 nem a Hsp60 acabam formando parte da proteína final corretamente enovelada, nem possuem quaisquer informações específicas sobre o enovelamento; estas simplesmente evitam que interações inapropriadas sejam estabelecidas, que podem causar enovelarnento errôneo CjIl levar b 25 a agregações e, portanto, à perda da funcionalidade. Ncj entanto, desconhece-se o mecanismo através do qual a proteína . adota sua conformação definitiva. Assim como a chaperona funciona no restabelecimento da conformação de proteínas erroneamente enoveladas, a 30 participação da Hsp70 foi descrita em processos de proteção e reparo de DNA no caso de danos causados ao mesmo através de radiação UV ou radiação ionizante [Bases R. (2006) "Heat shock protein 70 enhanced deoxyribonucleic acid base excision E'

repair in human leukemic cells after ionizing radiation" Cell Stress Chaperones 11:240-249; Niu P., Liu L., Gong Z., Tan H., wang F., Yuan j., Feng Y., Wei Q., Tanguay R.M. e wu T. (2006) "Overexpressed heat shock protein 70 protects cells " 5 against DNA damage caused by ultraviolet C in a dose- dependent manner" Cell Stress & Chaperones 11:162-169]. 6 A resposta ao estresse constitui um mecanismo de defesa de células universalmente conservado que é refletido na chamada termotolerência adquirida, um fenômeno de acordo 10 com o qual as células que sofrem de um choque término não letal são capazes, após um período de recuperação em temperatura de crescimento normal, de sobreviver a um segundo choque térmico que teria sido letal na primeira vez [subjeck J.R., Sciandra J.J. e johnson R.J. (1982) "Heat shock 15 proteins and thermotolerance,' a comparison of induction kinetics" Br. j. Radiol. 55:579-584; Angelidis C.E., Lazaridis 1. e Pagoulatos G.N. (1991) "Constitutive e:xpression of heat-shock protein 70 in mammalian cells confers thermoresistance" Eur. j. Biochem.199:35-39; Li G.C., 20 Li L.G., Liu Y.K., Mak LT.Y., Chen L.L. e Lee W.M. (1991) "Thermal response of rat fibroblasts stably transfected with the human 70-kDa heat shock protein-encoding gene" Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1681-1685]. Observou-se que essa termotolerância adquirida é transitória, geralmente dura 25 entre 12 e 24 horas erri células em desenvolvimento, e depende

W das alterações induzidas pelo choque da temperatura inicial, 6 tais como os níveis de aumento na expressão e acúmulo de proteínas de choque. Dentro da família Hsp, verificou-se que a Hsp70 é responsável pela indução da terrnotolerância: a 30 inibição específica tanto da transcrição como da síntese de Hsp72 evita os efeitos protetores induzidos pelo tratamento térmico [Trautinger F., Kindâs-l'4ügge I., Barlan B., Neuner P.

e Knobler R.M. (1995) "72-kD heat shock protein is a mediator

L of resistance to ultraviolet B light" j. Invest. Dermatol. 105:160-162; Simon M.M., Reikerstorfer A., Schwarz A., Krone C., Luger T.A., jãâttelâ M. e Schwarz T. (1995) "Heat shock protein 70 overexpression affects the response to ultraviolet " 5 light in murine fibroblasts. Evidence for increased cell viability and suppression of cytokine release" j. Clin. e Tnvest. 95:926-33].

De modo subsequente, verificou-se que qualquer agente ou tratamento capaz de induzir uma resposta ao 10 estresse proporciona à célula uma proteção a despeito de uma exposição subsequente a utn agente causador de estresse, independentemente da origem do estresse [Kampinga H.H., Brunsting J.F., Stege G.J.J., Burgman P.W.j.j. e Konings A.W.T (1995) "Thermal protein denaturation and protein 15 aggregation in cells made thermotolerant by various chemicalm role of heat shock proteins" Exp. Cell Res. 219:536-546]. A indução exógena da expressão de proteínas de choque é, portanto, uma estratégia plausível para evitar danos às proteínas celulares e, assim, manter a integridade.

20 Descrevem-se na literatura diferentes doenças que são causadas pelo enovelamento anormal de proteínas, como asepidermolysis bullosa [Gu T,.H. e Coulombe P.A. (2005) "Defining the properties of the nonhelical tail domain in type I1 keratin 5: insight from a bullous disease-causing 25 inutation" Mol Biol Cell. 16:1427-1438], que é causada pelo * enovelamento incorreto da queratina causado por mutações de . alguns aminoácidos em sua sequência. Essas doenças são submetidas a um tratamento com compostos que induzem um aumento nos níveis de proteínas de choque térmico.

30 Da mesma forma, os compostos que induzem um aumento na expressão de proteínas de choque térrnico são usados no tratamento e/ou cuidado de ferimentos ou como adjuvantes em processos de cura e/ou reepitelialização. Sabe-se que os

L processos de cura e remediação de ferimentos apresentam um aumento na expressão de proteínas de choque térmico. Especificamente, a indução da expressão de Hsp no caso de trauma cutâneo é específica para a localização dos " 5 ceratinócitos na pele; assim, vê-se a sintese de Hsp70

H induzida em ceratinõcitos da epiderme [Laplante A.F., Moulin V., Auger F.A., Landry j., Li H., Morrow G., Tanguay R.M. e Germain L. (1998) "Expression of heat shock proteins in mouse skin during wound healing" j. Histochem. Cytochem. 46:1291- 10 301]. Também foi observado que a entrega externa da proteína Hsp70 acelera a cura de ferimentos [Kovalchin J.T., Wang R., Wagh M.S., Azoulay j., Sanders M. e Chandawarkar R.Y. (2006) "Tn vivo delivery of heat shock protein 70 accelerates wound healing by up-regulating macrophage-mediated phagocytosis" 15 Wound Repair Regen. 14:129-137]. Urna redução na quantidade de Hsp70 na pele de pacientes diabéticos com cura e remediação de ferimentos comprometidos também foi descrita [Bitar M.S., Farook T., john B. e Francis I.M. (1999) "Heat-shoek protein 72/73 and impaired wound healing in diabetic and 20 hypercortisolemic states" Surgery 125:594-601; Atalay M., Oksala N., Lappalainen j., Laaksonen D.E., Sen C.K. e Roy S.

(2009) "Heat shock proteins in diabetes and wound healing" Curr. Protein Pept. Sci. 10:85-95,· McMurtry A.L., C'ho K., Young L.J.-T., Nelson C.F. e Greenhalgh D.G. (1999) > 25 "Expression of HSP70 in healing wounds of diabetic and nondiabetic mice" j. Surg. Res. 86:36-41]. Assim, a indução - de síntese de proteínas de choque térmico é uma estratégia válida para o tratamento e/ou cuidado da pele e/ou ferimentos da membrana mucosa e, especificamente, na cura e 30 reepitelialização da pele e/ou ferimentos da membrana mucosa que são uma consequência da diabetes. A participação de Hsp70 na regulação de crescirnento de cabelo também é conhecida na técnica anterior;

P

7 /66 especificamente o pedido de patente MX 2007-007622 descreve a aplicação de compostos que inibem a síntese de Hsp70 para reduzir o crescimento de cabelo. A implicação de Hsp70 na regulação de crescimento de cabelo sugere o uso de compostos e 5 capazes de estimular a síntese de Hsp para o tratamento e/ou prevenção de alopecia para atrasar a perda capilar ou induzir

D o crescirnento capilar e, especificamente, para o tratamento de alopecia causada por quimioterapia como um tratamento para câncer conforme descrito na patente US 2002/0001629.

10 O dobramento anormal de proteínas também exerce um efeito sobre a pele a partir de um ponto de vista estético. O dobramento correto de proteína de elastina e colágeno é fundamental para manter a flexibilidade da pele e uma aparência suave e jovem da mesma. A pele de jovens adultos é 15 particularmente bem adaptada para responder de maneira rápida e eficaz a situações de estresse, visto que esta é capaz de sintetizar grandes quantidades de Hsp para proteger o dobramento de proteínas durante a síntese. Entretanto, em pessoas de idade avançada, a capacidade de manter o 20 dobramento correto de proteínas é reduzida, visto que há uma redução na síntese de Hsp70 corn a idade, o qjue pode causar um acúrnulo de proteínas danificadas ou insatisfatoriamente dobradas e a regulação insatisfatõria de morte celular que faz com que a pele pareça velha [Verbeke P, Fonager j, Clark

A 25 BF, Rattan s:r. (2001) "Heat shock response and ageing: mechanisms and applications" Cell Biol. Tnt. 25:845-857]. O - efeito que o dobramento anormal de proteínas exerce sobre a pele a partir de um ponto de vista estético é agravado quando a pele ê exposta à radíação UV, e contribui para o aspecto de 30 pele fotoenvelhecida. A radiação UV é capaz de danificar as células de maneira irreversível, causando a rnorte celular.

Entretanto, foi demonstrado que a exposição a altas temperaturas exerce um determinado efeito protetor sobre as K— -

células, reduzindo a proporção de morte celular induzida por UVB [Trautinger F., Knobler R., Hônigsmann H., M.Mayr W. e Kindâs-Mlgge 1. (1996) "Increased expression of the 72-kD heat shock protein and reduced sunburn cell formation in 0 5 human skin after local hyperthermia" j. Tnvest. Dermatol.

4 107:442-443]. Essa exposição a altas temperaturas induz a síntese de Hsp. Essas são responsáveis pelo efeito fotoprotetor sobre os efeitos prejudiciais de radiação UV observados. Assim, a indução de síntese de proteínas de 10 choque térmico é uma estratégia válida para o tratamento e/ou cuídado da pele e/ou cabelo com o objetivo de reduzir, atrasar e/ou prevenir os sinais de envelhecimento e/ou fotoenvelhecimento.

C) setor cosmético e farmacêutico reali7,ou 15 diferentes testes no desenvolvimento de compostos capazes de estimular a síntese de proteínas de choque térmico. A função exercida pelas proteínas de choque térmico em diferentes condições, distúrbios ou doenças é amplamente conhecida na técnica anterior, como pode ser encontrado, por exemplo, na 20 publicação periõdica Heat Shock Proteins in Biology and Medicine (Research Signpost, Índia) or Cell St:ress and Chaperones (Springer, Holanda), entre outras.

Sabe-se que alguns inibidores de serina protease são capazes de estimular a produção de proteínas de choque m 25 térmico, porém sua alta toxicidade impede seu uso para propósitos terapêuticos. Devido a isso, a indústria precisa - encontrar agentes com essas propriedades e que também possam ser usados sem risco para a saúde do paciente ou do consumidor. 30 Extratos naturais diferentes que estimulam a síntese de Hsp são descritos na técnica anterior, como extratos de semente de centeio, extratos de Opuntia ficus- indica, extratos que contêm mangiferina (US 2006/0088560) ou aqueles descritos nos documentos US 2004/0228816, US 7128914 ou FR 2834887, entre outros. As dificuldades em obter extratos com uma qualidade homogênea e composição e pureza conhecidas tornam seu desenvolvimento industrial difícil, 4 5 particularmente no setor farmacêutico. Peptideos sintêticos modificados diferentes também são descritos com funções de 0 aldeído ou a-cetoêster que induzem a síntese de hsp, como aqueles descritos na patente US 5942494. Entretanto, a função de aldeído é quimicamente incompatível com uma grande 10 quantidade de ingredientes comumente empregados em formulações de aplicação tõpica, também apresenta problemas de baixa estabilidade nas formulações, o que limita seu uso no setor cosmético ou dermofarmacêutico. O benefício da ação de proteínas de choque térmico 15 sobre a pele, membranas rnucosas e/ou cabelo também pode ser obtido a partir da aplicação direta dessas proteínas à pele, membranas rriucosas e/ou cabelo. Nesse sentido, a patente US 5348945 descreve a aplicação exógena de proteína hsp70 como um rnétodo para reduzir a mortalidade de um tecido subrnetido a 20 situações de estresse e, especialmente, para preservar os tecidos que serão usados em transplantes de órgãos. A aplicação tópica de proteínas com um alto peso molecular apresenta a dificuldade de sua baixa permeabilidade através da pele e cabelo, tornando difícil seu desenvolvimento no

K 25 setor cosmético ou dermofarmacêutico. Isso se deve ao fato de que apesar do grande número . de compostos e/ou extratos existentes, ainda há a necessidade de identificar novos compostos que estimulem a síntese de proteínas de choque térmico que são mais eficazes e seletivos 30 do que aqueles conhecidos na técnica anterior. DESCRIçÃO DETALHADA DA INVENçÃO Esta invenção fornece uma solução para o problema anteriormente mencionado. O requerente desta invenção b—

descobriu surpreendenternente que os peptídeos sintéticos cuja sequência não inclui funcionalizações de aldeído são capazes de estimular a síntese de proteína Hsp70 e, portanto, são capazes de proteger a pele, as membranas mucosas e/ou o " 5 cabelo contra agressões resultantes da exposição a situações de estresse. Esses peptídeos são usados no tratamento e/ou q cuidado da pele, membranas mucosas e/ou cabelo, de preferência, para o tratamento e/ou cuidado dessas condições, distúrbios e/ou doenças da pele, membranas mucosas e/ou 10 cabelo que são melhoradas ou impedidas pela estimulação de proteinas de choque térmico.

DEFINIÇÕES Para facilitar a compreensão desta i-nvenção, os significados de alguns termos e expressões usados no contexto 15 da invenção são incluídos. Dentro do contexto desta invenção, entende-se por "pele" as camadas que compreendem a mesma a partir da camada mais externa ou estrato córneo até a camada mais inferior ou hipoderme, ambas inclusivas. Essas camadas são compreendidas 20 por diferentes tipos de células como ceratinõcitos, fibroblastos, melanócitos e/ou adipócitos, entre outros. No contexto desta invenção, o termo "pele" inclui o couro cabeludo.

No contexto desta invenção, "cuidado da pele, 25 membranas mucosas e/ou cabelo" compreende a prevenção de 0 distúrbios e/ou doenças da pele, membranas mucosas e/ou . cabelo. No contexto desta invenção, o termo "envelhecimento" refere-se às mudanças sentidas pela pele com 30 a idade (cronoenvelhecirnento) ou por exposição ao sol (fotoenvelhecimento) ou a agentes ambientais como fumaça de tabaco, cIima extremamente frio ou com vento, poluentes químicos ou poluição, e inclui todos visíveis e/ou notáveis b externos através do toque, conforme e sem caráter limitativo, o desenvolvimento de descontinuidades sobre a pele como rugas, linhas finas, rachaduras, irregularidades ou aspereza, aurnento no tamanho de poros, perda de elasticidade, perda de " 5 firmeza, perda de resíliência, perda da capacidade de se recuperar de deformação, flacidez da pele como flacidez das 0 bochechas, surgimento de bolsas sob os olhos ou surgirnento de um queixo duplo, entre outros, mudanças na cor da pele como marcas, vermelhidão, bolsas ou o surgimento de áreas 10 hiperpigmentadas como machas de idade ou sardas entre outros, diferenciação anormal, hiperceratinização, elastose, ceratose, perda capilar, pele "casca de Iaranja", perda de estruturação de colágeno e outras mudanças histológicas no estrato córneo, na derme, na epiderme, no sistema vascular 15 (por exemplo, o surgimento de varizes ou telangiectasias) ou naqueles tecidos prôximos à pele entre outros. O termo "fotoenvelhecimento" reúne o conjunto de processos cíevido à exposíção prolongada da pele à radiação ultravioleta que resulta no envelhecimento prematuro da pele, e apresenta as 20 mesmas características físicas do envelhecimento, conforme e sem caráter limitativo, flacidez, perda de firmeza, mudanças na cor OLl irregularidades na pigmentação, ceratinização anormal e/ou excessiva.

No contexto desta invenção, entende-se que 25 "fotoproteção" seja a capacidade que um composto ou uma m formulação tem de evitar ou retardar o aparecimento dos . síntomas de fotoenvelhecimento quando este composto ou formulação é aplicado(a) antes da exposição à radiação UV.

Nesta descrição, as abreviações usadas para 30 arninoácidos seguem as regras çla IUPAC-IUB joint Commission on Biochemical Nomenclature delineadas em Eur. j. Biochein. (1984) 138:9-37 e em j. Biol. Chem. (1989) 264:633-673.

Desse modo, por exemplo, Asn representa

NH2-CH(CH2CONH2)-COOH, Asn- representa NH,-CH(CH2CONH2)-CO-, -Asn representa -NH-CH(CH2CONH,)-COOH e -Asn- representa -NjH-cH(cH2coNH2)-co-. portanto, o traço, que representa a ligação de peptídeo, elimina o OH do grupo I-carboxila do

O 5 aminoácido (representado aqui na forma não ionizada convencional) quando situado à direita do símbolo, e elimina * o H do grupo 2-amino do aminoácido quando situado à esquerda do símbolo; ambas as modificações podem ser aplicadas ao mesmo símbolo (vide Tabela 1).

Tabela 1. Estruturas de aminoãcido e seu côdigo de noínenclatura de três letras Símbolo Restante Síhibolo Restante Símbolo Restante {Arjt} H° H° _A,,_ hn r _h,,_ UÍJ, R=,,nh _A,n- i"'¢i Nh, hnAnh, ,AÂ, ro -Leu- t I ' -P"o- ('rl 10 a abreviação "Ac-" é usada nesta descrição para nornear o grupo acetila (CH;,-CO-) e a abreviação "Palm-" é usada para nomear c) grupo palmítoíla (CH,-(CH2),,-CO-).

O termo "grupo alifático não cíclico" é usado nesta invenção para cobrir, e não ser restrito, por exemplo, aos 15 grupos alquila, alquenila e alquinila lineares ou & ramificados.

O termo "grupo alquila" refere-se a um grupo . saturado, linear ou ramificado, que tem entre 1 e 24, de preferência, entre 1 e 16, rnais preferencialmente, entre 1 e 20 14, ainda mais preferencialmente, entre 1 e 12 e, ainda mais preferencialmente, entre 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e que é ligado ao restante da molécula por meio de uma ligação simples, que inclui, por exemplo, e não se restringe a, metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, heptila, octila, decila, dodecila, laurila, hexadecila, octadecila, amila, 2-etilhexila, 2-metilbutila, 5- metilhexila, e similares. " 5 O termo "grupo alquenila" refere-se a um grupo a linear ou ramificado que tem entre 2 e 24, de preferência, entre 2 e 16, mais preferencialmente, entre 2 e 14, ainda mais preferencialmente, entre 2 e 12, ainda mais preferencialmente, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, com uma

10 ou rnais ligações duplas carbono-carbono, de preferência, com 1, 2 ou 3 ligações duplas carbono-carbono, conjugadas ou não conjugadas, que são ligadas ao restante da molécula através de uma única ligação, que inclui, por exemplo, e não se restringe a, grupos vinila, oleíla, linoleíla, e grupos

15 similares.

O termo "grupo alquinila" refere-se a um grupo linear ou ramificado que tem entre 2 e 24, de preferência,

entre 2 e 16, mais preferencialmente, entre 2 e 14, ainda mais preEerencialmente, entre 2 e 12, ainda mais

20 preferencialmente, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, com uma ou mais more ligações triplas carbono-carbono, de preferência, com 1, 2 ou 3 ligações triplas carbono-carbono, conjugadas ou não conjugadas, que são ligadas ao restante da molécula através de uma única ligação, que inclui, por

25 exernplo, e não se restringe a, grupo etinila, I-propinila, 2- . propinila, l-butinila, 2-butinila, 3-butinila, pentinila, tal

. como, I-pentinila, e grupos similares.

O termo "grupo alicíclico" é usado nesta invenção para cobrir e, por exemplo, não se restringir a, grupos 30 cicloalquila ou cicloalquenila ou cicloalquinila.

O termo "cicloalquila" refere-se a um grupo alifático rnono ou policíclico saturado que tem entre 3 e 24,

de preferência, entre 3 e 16, mais preferencialmente, entre 3 e 14, ainda mais preferencialmente, entre 3 e 12, ainda mais preferencialmente, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e que são ligados ao restante da molécula através de uma única ligação, que inclui, por exemplo, e não se limita a, ciclopropíla, " 5 ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, metilciclohexila, dimetílciclohexila, octa-hidroindeno, deca- . hidronaftaleno, dodeca-hidrofenaleno, e similares. O termo "cicloalquenila" refere-se a um grupo alifático mono ou poIicíclico aromático que tem entre 5 e 24, 10 de preferência, entre 5 e 16, mais preferencialmente, entre 5 e 14, ainda mais preferencialmente, entre 5 e 12, ainda mais preferencialmente, 5 ou 6 átomos de carbono, com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, de preferência, com 1, 2 ou 3 ligações duplas carbono-carbono, conjugadas ou não 15 conjugadas, que são ligadas ao restante da molêcula através de uma única ligação, que inclui, por exemplo, e não se restringe a, grupo e grupos cic1opent-1-en-1-il similares.

O termo "cicloalquinila" refere-se a um grupo alifático mono ou policíclico não aromático que tem entre 8 e 20 24, de preferência, entre 8 e 16, nzais preferencialmente, entre 8 e 14, ainda mais preferencialrnente, entre 8 e 12, ainda rnais preferencialmente, 8 ou 9 átomos cie carbono, corn uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, de preferência, com 1, 2 ou 3 ligações triplas carbono-carbono, conjugadas ou

N 25 não conjugadas, que são ligadas ao restante da molécula através de uma única ligação, que inclui, por exemplo, e não . se restringe a, grupo ciclooct-2-in-i-il, e similares. O termo "grupo arila" refere-se a um grupo arornático que tem entre 6 e 30, de preferência, entre 6 e 18, 30 mais preferencialmente, entre 6 e 10, aínda mais preferencialmente, 6 ou 10 átomos de carbono, que compreende 1, 2, 3 ou 4 anêis aromáticos, ligados por uma ligação carbono-carbono ou fundidos, e que são ligados ao restante da molécula através de uma única ligação, que inclui, por exemplo, e não se restringe a, fenila, naftila, difenila, indenila, fenantrila ou antranila, entre outros. O termo "grupo aralquila" refere-se a um grupo " 5 alquila substituído por um grupo aromático, entre 7 e 24 átomos de carbono e que inclui, por exemplo, e não se e restringe a, -(CH2)l-6-fenil, -(CH2)1-6-(1-naftil), -(CH2)1-6-(2-nafti1), -(CH2)1-6-CH(fenil)2, e simílares.

O terrno "grupo heterocíclico" refere-se a um anel 10 heterociclila ou hidrocarboneto com 3 a 10 mernbros, em que um ou maís dos átomos de anel, de preferência 1, 2 ou 3 dos átomos de anel, é um elemento diferente do carbono, tal como, nitrogênio, oxigênio ou enxofre e pode ser saturado ou insaturado. Para os propósitos desta invenção, heterociclila 15 pode ser um sistema cíclico, monocíclico, bicíclico ou tricíclico que pode incluir sistemas de anel fundido; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados no radical heterociclila; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical 20 heterociclila pode ser parcial ou completarnente saturado ou pode ser aromático- Com preferência crescente, o termo heterocíclico refere-se a um anel com 5 ou 6 membros.

O termo "grupo heteroarilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heterociclila

P 25 arornãtico substituído ou não substituído, sendo que o grupo alquila tem 1 a 6 átomos de carbono e o grupo heterociclila . aromático tem entre 2 e 24 átomos de carbono e de 1 a 3 átomos diferentes do carbono e que inclui, por exemplo, e não se restringe a, -(CH2)I-6-imidazolil, -(cH2)1-6-triazolil, 30 -(CH2)1-6-tienil, -(CH2)1-6-furil, -(CH2)1-6-pirro1idinil, e similares. Conforme usados nesta área técnica, pode existir um grau de substituição nos grupos definidos acima. Desse modo,

pode existir uma substituição em qualquer um dos grupos desta invenção. As referências, neste documento, aos grupos substituídos nos grupos desta invenção indicam que o radical especificado pode ser substituído em uma ou mais posições " 5 disponíveis por um ou mais substituintes, de preferência, em d 1, 2 ou 3 posições, mais preferencialmente, em 1 ou 2 posições, ainda mais preferencialmente, em 1 posição. Esses substituintes incluem, por exemplo, e não se restringem a, alquila Cl-C4; hidroxila; alcoxila Cl-C4; amino; aminoalquila 10 C1-C4; carboniloxila Cl-C4; oxicarbonila C1-C4; halogênio, tal como, flúor, cloro, bromo e iodo; ciano; nitro; azido; alquilsulfonila Cl-C4; tiol; alquiltio C,-C4, ariloxila, tal como, fenoxila; -NRb(C=NRb)NRbRc; onde Rb e R, são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste 15 em H, alquila C,-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-Cl0, arila C6-C18, aralquila C7-C17, heterociclila com 3 a 10 membros ou grupo protetor do grupo amino.

COMPOSTOS DA INVENÇÃO 20 Os compostos da invenção são definidos pela fórmula geral (I) R1 - W,, - X,,, - AM - AA2 - AA3 - AA4 - Yp - Zq- R2 (I) seus estereoisômeros, misturas destes e/ou seus 25 sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, » caracterizados pelo fato de que: ) ÁÀj é -His-; * AÂ2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -His-, -Leu- e -pro-; 30 AA, é -Leu-; AA4 é selecionado a partir do grupo que consiste em -mg- e -Asn-; W, X, Y e Z são independentemente selecionados entre os mesmos a partir do grupo que consiste em aminoácidos codificados e aminoácidos não codificados;

n, rn, p e q são independentemente selecionados entre os mesmos e têm um valor entre 0 e 1; " 5 n+m+p+q é menor ou igual a 2; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em 0

H, grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, 10 heteroarilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída e R,-CO-, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não

15 substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída e heteroarilalquila substituída ou não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em

20 -NR3R4, -OR, e -SR,, em que R3 e R4 SãO independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heteroarilalquila substituída

25 ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e * aralquila substituída ou não substituída; B com a condição de que quando AA2 for -Leu-, AA4 for -Asn-, Y for -Gln-, então, Z não seja -Leu-; e com a condição de que quando AA2 for -His-, AA4

30 for -Arg-, y ou Z :Eor -Tyr-, então, p+q não seja 1. Os grupos R, e R2 são ligados às extremidades do terminal amino (terminal N) e terminal carbóxi (terminal C) das sequências peptídicas, respectivamente.

De acordo com uma modalidade preferencial desta invenção, R, é selecionado a partir do grupo que consiste em

H ou R5-CO-, em que R, é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1-C24 substituída ou não substituída, " 5 alqueníla C2-C24 substituída ou não substituída, alquinila

C2-C24 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-C24 substituída ou não substituída, cicloalquenila C5-C24 substituída ou não substituída, cicloalquinila C8-C24 substituída ou não substituída, arila C6-C30 substituída ou

10 não substituída, aralquila C7-C24 substituída ou não substituída, heterocicila substituída ou não substítuída com

3 a 10 mernbros de anel, e heteroarilalquila substituída ou não substituída de 2 a 24 átomos de carbono e de 1 a 3 átornos diferentes de carbono e uma cadeia de alquila de 1 a 6 átomos

15 de carbono.

Mais preferencia-lmente, R1 é selecionado a partir de H, acetila, terc-butanoila, hexanoila, 2-metilhexanoila, ciclohexancarboxila, octanoila, decanoila, lauroila, miristoila, palmitoila, estearoila, oleoila e linoleoila.

Até mais preferencialmente, Rl é H, acetila, lauroila, miristoila

20 ou palmitoila.

Em uma modalidade até mais preferencial, R;, é acetila ou palmitoila.

De acordo com outra modalidade preferencial, R2 é -

NR3R4, -OR,, ou -SR,,, em que R, e R4 São selecionados de maneíra independente a partir do grupo que consiste em H, alquila

25 Cl-C24 substituída ou não substituída, alquenila C2-C24 4 substituída ou não substituída, alquinila C2-C24 substituída

. ou não substituída, cicloalquila C3-C24 substituída ou não substituída, cicloalquenila Cs-C24 substituída ou não substituída, cicloalquinila C8-C24 substituída ou não 30 substituída, arila C6-C30 substituída ou não substituída, aralquila C7-C24 substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída com 3 a 10 membros de anel e heteroarilalquila substituída ou não substituída de 2 a 24 átomos de carbono e de 1 a 3 átomos diferentes de carbono em que a cadeia de alquila é de 1 a 6 átomos de carbono. Opcionalmente, R3 e R4 podem ser ligados através de uma ligação carbono-carbono saturada ou insaturada, que forma um " 5 ciclo com o átomo de nitrogênio. Mais preferencialmente R2 é -NR,R4, ou -OR3. Mais preferencialrnente R3 e R, são

W selecionados a partir do grupo que consiste em H, metil, etila, hexila, dodecíla ou hexadecila. Até mais preferencialmente, R, é H e R, é selecionado a partir do 10 grupo que consiste em H, metila, etila, hexila, dodecila ou hexadecila. De acordo com uma modalidade até mais preferencial, R2 é selecionado a partir de -OH e -NH2. De acordo com outra modalidade desta invenção Rl é selecionado a partir do grupo que consiste em H, acetila, 15 lauroila, miristoila ou palmitoila, AA2 é -L-Leu-, AA4 é -L-Arg-, e R2 é -NR3R4 ou -OR, em que R,, e R4 São selecionados de maneira independente a partir de H, rnetila, etila, hexila, dodecila e hexadecila, preferencialmente R2 é -OH ou -NH2. Mais preferencialmente, R1 é acetila ou palmitoila e R2 é -OH.

20 Até mais preferencíalmente, n, m, p e q são 0. De acordo com outra modalidade desta invenção R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, acetila, lauroila, miristoila ou palmitoila, aa2 é -L-pro-, AA4 é -L-Arg-, e R2 é -NR3R4 ou -OR3 em que R, e R4 SãO selecionados 25 de maneira independente a partir de H, metila, etila, hexila, m dodecila e hexadecila, preferencialmente R2 é -OH ou -NH2.

W Mais preferencialmente, R1 é acetila ou palmitoíla e R2 é -OH.

Até mais preferencialmente, n, m, p e q são 0. preferencialmente, os compostos da fórmula (I) são 30 selecionados a partir do grupo que consiste em: pa1m-His-Leu-Leu-Arg-NH2, Palm-His-Leu-Leu-Arg-OH, Ac-His-Leu-Leu-Arg-NH2,

Ac-His-Leu-Leu-Arg-OH, Ac-His-Leu-Leu-Arg-NH-(CH2)l5-CH3, Palm-His-Leu-Leu-Asn-NH2, Palm-His-Leu-Leu-Asn-OH, " 5 Ac-His-Leu-Leu-Asn-NH2, Ac-His-Leu-Leu-Asn-OH,

U Ac-His-Leu-Leu-Asn-NH-(CH2)l5-CH3, Palm-Hís-Pro-Leu-Arg-NH2, Palrn-His-Pro-Leu-Arg-OH, 10 Ac-His-Pro-Leu-Arg-NH2, Ac-His-Pro-Leu-Arg-OH, Ac-His-Pro-Leu-Arg-NH-(CH2)I5-CH3, Palm-His-Pro-Leu-Asn-NH2, Palm-His-Pro-Leu-Asn-OH, 15 Ac-His-Pro-Leu-Asn-NH2, Ac-His-Pro-Leu-Asn-OH, Ac-His-Pro-Leu-Asn-NH-(CH2)15-CH3, Palm-His-His-Leu-Arg-NH2, Palm-His-His-Leu-Arg-OH, 20 Ac-His-His-Leu-Arg-NH2, Ac-His-His-Leu-Arg-OH, Ac-His-His-Leu-Arg-NH-(CH2)15-CH3, Palm-His-His-Leu-Asn-NH2, Palm-His-His-Leu-Asn-OH, 25 Ac-His-His-Leu-Asn-NH2, * Ac-His-His-Leu-Asn-OH, % Ac-His-His-Leu-Asn-NH-(CH2)15-CH3, Ac-Gly-Gly-His-Pro-Leu-Asn-OH, Ac-His-His-Leu-Asn-Ala-Leu-OH, 30 Ac-Gly-His-His-Leu-Asn-Ala-OH, seus estereoisômeros, misturas disso e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

Os peptídeos desta invenção podem existir corno estereoisôrneros ou misturas de estereoisômeros; por exemplo, os aminoácidos que formam os mesmos podem ter uma configuração L ou D ou de independente maneira racêmica entre si. Portanto, é possível obter misturas isoméricas assim como " 5 misturas racêmicas ou misturas diastereoméricas, ou diastereômeros ou enantiômeros puros, dependendo do núrnero de

O carbonos assimétricos e cujos isômeros ou misturas isoméricas estão presentes. As estruturas preferenciais dos peptídeos da invenção são isômeros puros, isto é, enantiômeros ou 10 diastereômeros. Por exemplo, quando é indicado que AA, pode ser -His-, é entendido que AA1 é selecionado a partir de -L-H1S-, -D-H1S- ou misturas de ambos, racêmicas ou não racêmicas. Igualmente, quando é dito que AA2 pode ser -Leu-, é entendido 15 que este pode ser -L-Leu-, -D-Leu- ou misturas de ambos, racêmicas ou não racêmicas. Os processos de preparação descritos nesse documento permitem que uma pessoa versada na técnica para obter cada um dos estereoisômeros do peptídeo da invenção pela escolha do aminoácido com a configuração 20 apropriada. No contexto desta invenção, o termo "aminoácidos não codificados" refere-se aos aminoácidos não codificados pelo código genético, natural ou não natural, tal como e não restrito a, citrulina, ornitina, sarcosina, desrnosina, 25 norvalina, ácido 'I-aminobutírico, ácido 2-aminobutírico, 4 ácido 2-aminoisobutírico, ácido 6-aminohexanóico, l-

N naftilalanina, 2-naftilalanina, ácido 2-aminobenzóíco, ácido 4-aminobenzóico, 4-clorofenilalanina, ácido 2,3- diaminopropiÔnico, ácido 2,4 diaminobutírico, cicloserina, 30 carnitina, cistina, penicilamina, ácido piroglutâmico, tienilalanina, hidroxiprolina, allo-isoleucina, allo- treonina, ácido isonipecótico, isoserina, fenilglicina, astatina, B-alanina, norleucina, aminoâcidos N-metila,

f j3-aminoácido.s o.u y-arninoácidos entre outros, assim como seus derivados.

Uma lista de aminoácidos não naturais pode ser encontrada no artigo "Unusual amino acid in peptide synthesis" por D.C.

Roberts e f.

Vellaccio, na obra The 5 Peptides, Vol. 5 (1983), Capítulo VI, Gross E. e Meienhofer "- j., Eds., Academic Press, Nova York, EUA ou nos catálogos comerciais das companhias especializadas na área, tal como PolyPeptide Laboratories, Bachem, Novabiochem, Sigma-Aldrich, Peptides International, Advanced ChemTech, Chem-lmpex, 10 Maybridge Chemical, Chirotech Technology, Peninsula Laboratories ou RSP Amino acid Analogues entre outros.

No contexto desta invenção quando n, m, p ou q são diferentes por 0 é claramente entendido que a natureza de W,

X, Y e/ou Z não torna a atividade dos peptídeos desta 15 invenção difícil, mas, ou contribui para o estímulo da l síntese de proteína por choque de calor ou esta não tem efeito nisso.

No contexto desta invenção também existem sais cosmêtica ou farmaceuticamente aceitáveis dos peptídeos

20 fornecidos pela invenção.

O termo "sais cosrnética ou farmaceuticamente aceitáveis" significa um sal permitido pelo seu uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos, e inclui os sais usados para formar sais de adição de base, se inorgânicos, por exemplo, e não restrito a, lítio, sódio,

- 25 potássio, cálcio, magnésio, manganês, cobre, zinco ou alumínio entre outros; se orgânicos tais como e não restritos a etilamina, dietilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina ou píperazina entre outros; ou sais de adição ácidos, se orgânicos, por 30 exemplo, e não restrito a acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato ou gluconato entre outros; ou inorgânico, por exemplo

[ 23/66 e não restrito a cloreto, sulfato, borato ou carbonato entre outros. A natureza do sal não é crítica, fornecido que o mesmo seja cosmética e farmaceuticamente aceitável. Os sais cosmética e farmaceuticamente aceitáveis dos peptídeos da " 5 invenção podem ser obtidos por métodos convencionais, bem conhecidos na técnica anterior [Berge S.M., Bighley L.D. e

W Monkhouse D.C. (1977) "Pharmaceutical Salts" j. Pharm. Sci. 66:1-19]. Um aspecto desta invenção se refere a um peptídeo lO da fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas disso, e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, conforme descríto nessa invenção, para o tratamento e/ou cuidados da pele, membranas mucosas e/ou cabelo.

Em outro aspecto particular, esta invenção se 15 refere a urn peptídeo da fõrmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas disso, e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito nessa invenção, para o tratamento e/ou cuidados dessas condições, desordens e/ou doenças que são melhoradas ou prevenidas pelo 20 estímulo da síntese de proteína Hsp, especificamente proteínas da família Hsp com um peso molecular entre 20klja e llOkDa, mais especificamente com um peso molecular entre 40kDa e IOOkDa e até mais especificamente as proteínas Hsp com um peso molecular compreendido entre 60kDa e 80 kDa e em 25 particular a Hsp com um peso molecular de 70JcDa ou Hsp70. Em uma modalidade preferencial, as condições, desordens e/ou doenças que são melhoradas ou prevenidas por um estímulo de síntese de proteína por choque de calor são selecionadas a partir do grupo que consiste em epidermólise 30 bolhosa e alopecia, incluindo alopecia causada por tratamento de quimioterapia contra o câncer.

Em outro aspecto particular, esta invenção se refere a urn peptídeo de fõrmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas disso, e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito nessa invenção, para o tratamento e/ou cuidados da pele, membranas mucosas e/ou cabelo, que reduzem, retardam, e/ou previnem " 5 danos em células induzidos por radiação UV, estresse térmico, estresse oxidativo, choque osmótico, inflarnação, hipoxia,

W exposição a poluentes, falta de nutrição e falta de hidratação.

Em outro aspecto, esta invenção se refere a um 10 peptídeo de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas disso, e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito nessa invenção, para o tratamento e/ou cuidados da pele, membranas mucosas e/ou cabelo, que reduzem, e/ou previnem os sinais de 15 envelhecimento e/ou fotoenvelhecimento. Em outro aspecto, esta invenção se refere a um peptídeo de fórmula geral (I), seus estereoisôrneros, misturas disso, e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito nessa invenção, para o 20 tratamento e/ou cuidados da pele e/ou membranas mucosas, que estimula a cura e/ou a reepitalização de ferimentos, preferencialmente os ferimentos que são um resulta ãe diabetes. Em outro aspecto particular, esta invenção se 25 refere a um peptídeo de fórmula geral (I), seus

W estereoisômeros, misturas disso, e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitãveis, conforme descrito nessa ^ invenção, para o tratamento e/ou cuidados da pele e/ou cabelo que retardam e/ou previnem perda de cabelo ou induzem o 30 crescimento de cabelo.

PROCESSOS DE PREPARAÇÃO A síntese dos peptídeos da invenção, seus estereoisômeros ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis pode ser realizada de acordo com métodos convencionais, conhecidos na técnica anterior, como métodos de síntese de peptídeo de fase sólida [Stewart J.M. e Young J.D. (1984) "Solid Phase Peptiàe Synthesis, 2" edição" Pierce " 5 Chenical Company, Rockford, Tllinois; Bodanzsky M. e Bodanzsky A. (1984) "The practice of Peptide Synthesis" « Springer Verlag, Nova York; Lloyd-Williams P., Albericio F. e Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA], síntese em 10 solução, uma combinação dos métodos para a síntese de fase sólida e síntese de solução ou síntese enzimática [Kullmann W. (1980) "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides" j.Biol.Chem. 255:8234 a 8238]. Os peptídeos também podem ser obtidos por meio da fermentação de uma cepa 15 bacteriana, geneticamente modificada ou não, para produzir as sequências desejadas, por meio da hidrólise controlada de proteínas de origem animal ou vegetal, de preferência de origem vegetal, para liberar fragmentos de peptídeo que contêm pelo menos a sequência desejada.

20 Por exemplo, urn método para obter os peptídeos da invenção de fórmula (I) compreende as etapas de: acoplar um aminoácido à extremidade de N-terminal protegida e à extremidade livre de C-terminal, em um aminoácido com a extremidade livre de N-terminal e a 25 extremidade de C-terminal protegida ou ligada a um suporte » sõlido;

B remover o grupo protetor da extremidade de N-terminal; repetir a sequência de acoplamento e remoção 30 do grupo protetor da extremidade de N-terminal até que a sequência peptídica desejada seja obtida; — remover o grupo protetor da clivagem ou extremidade de C-terrninal do suporte sólido. De preferência, a extrernidade C-terminal é ligada a um suporte sõlido e o processo é conduzido em fase sólida e, portanto, inclui o acoplamento de um aminoácido à extremidade « 5 de N-terminal protegida e a extremidade livre C-terminal em m um aminoácido corri a extremidade livre N-terminal e a extremidade C-terminal ligadas a um suporte de polímero; a remoção do grupo protetor da extremidade N-terminal; e a repetição dessa sequência quantas vezes for necessário para 10 obter um peptídeo do comprimento desejado, e, finalmente, seguida pela clivagem do polipeptídeo sintetizado a partir do suporte de polímero original.

Os grupos funcionais das cadeias laterais dos aminoácidos são adequadamente protegidos com grupos 15 protetores temporários ou permanentes através da síntese, e podem ser desprotegidos simultânea ou ortogonalmente ao processo de clivagem do peptídeo a partir do suporte de polímero. Alternativamente, a síntese da fase sõlida pode ser 20 realizada por uma estratégia convergente que acopla um peptídeo ao suporte e polímero ou a um peptídeo ou a um aminoácido previamente ligado ao suporte de polímero. Estratégias de síntese convergente são amplamente conhecidas pelo indivíduo versado na técnica e são descritas em 25 Lloyd-Williams P., Àlbericio F. e Giralt E. em "Convergent

P soIid-phase peptide synthesis" (1993) Tetrahedron 49:11065 a . 11133. O processo pode compreender os estágios adicionais de desproteção das extremidades e/ou clivagem de N-terminal 30 e/ou C-terminal do peptídeo a partir do suporte de poIímero erri uma ordern diferente, corn o uso de processos padrão e condições conhecidas na técnica anterior, após o qual os grupos funcionais dessas extremidades podem ser modificados.

A modificação opcional das extremidades de N-terminal e/ou C-terminal pode ser realizada com o peptídeo da fórmula (I) ligado ao suporte polimérico ou uma vez que o peptídeo foi clivado a partir do suporte polimérico. " 5 Opcionalmente, R1 pode ser introduzido pela reação da extremidade de N-terminal do peptídeo da invenção com um e composto Rl-j, em que Rl é conforme descrito acima e j é um grupo de saída, por exemplo, e não restrito a, o grupo tosila, o grupo mesila e os grupos halogênio, entre outros; 10 através de uma reação de substituição nucleofílica, na presença de uma base e solvente adequado, em que os fragmentos que têm os grupos funcionais não envolvídos na formação da ligação N-C são adequadamente protegidos com grupos protetores temporários ou permanentes.

15 Opcional e/ou adicionalmente, cjs radicais R2 podem ser introduzidos pela reação de um composto HR2 em que R2 é -OR3, -NR3R4 ou -SR3, com um fragmento complementar que corresponde ao peptídeo de fórmula (I) em que R2 é -OH na presença de um solvente adequado e uma base como, 20 N,N-diisopropiletilamina (DIEA) ou trietilamina ou um aditivo, como l-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou I-hidroxiazabenzotriazol (HOAt) e um agente desidratante, como uma carbodiimida, um sal de urônio, um sal de fosfônio ou um sal de amidínio, entre outros, ou por formação anterior 25 de haleto de acila com, por exemplo, cloreto de tionila, e,

P por meio disso, obter um peptídeo de acordo com a invenção da . fórmula geral (I), em que os fragmentos que têm os grupos funcionais não envolvidos na formação de ligação N-C são adequadamente protegidos corn grupos protetores temporários ou 30 permanentes, c)1j, alternativamente, outros radicais R2 podem ser introduzidos pela incorporação simultânea ao processo de clivagem de peptídeo a partir do suporte poIimérico.

Um indivíduo versado na técnica compreende facilrnente que as etapas de desproteção/clivagem das extremidades de C-terminal e N-terminal e sua derivatização subsequente podem ser realizadas em uma ordem diferente, de acordo corn os processos conhecidos na técnica anterior [Smith ' 5 M. B. e March j. (1999) "March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", 5" Edição, john wiley &

W Sons, 2001).

O termo "grupo protetor" refere-se a um grupo que bloqueia um grupo orgânico funcional e pode ser rernovido em 10 condições controladas. Os grupos protetores, suas reatividades relativas e as condições nas quais permanecem inertes são conhecidos pelo indivíduo versado na técnica.

Exemplos de grupos protetores representativos para o grupo amino são amidas, como acetato de amida, benzoato de 15 amida, pivalato de amida; carbamatos, como benzilosicarbonila (Cbz ou Z), 2-clorobenzila (CIZ), para- nitrobenziloxicarbonila (pNZ), terc-butiloxicarbonila (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonila (Troc), 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonila (Teoc), 9- 20 fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) ou aliloxicarbonila (Alloc), Tritila (Trt), metoxitritila (Mtt), 2,4- dinitrofenila (Dnp), N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxocic1ohex-1- i1ideno)etila (Dde), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo- ciclohexilideno)-3-metilbutila (ivljde), 1-(1-adamanti1)-1- 25 metiletoxicarbonila (Adpoc), entre outros, de preferência Boc m ou Fmoc. b Exemplos de grupos protetores representativos para o grupo carboxila são ésteres, como o éter terc-butílico (tBu), éster al-élico (All), éster trifenilmetílico (éster 30 tritílico, Trt), éster ciclohexílico (CHX), éster benzílico (Bzl), éster orto-nitrobenzílico, éster para-nitrobenzílico, éter para-metoxibenzílico, éster trimetilsililetílico, éster 2-fenilisopropílico, éster fluorenilmetílico (Fm), éster 4-

(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-3- rnetilbutil]amino) benzílico (Dmab), entre outros; os grupos protetores da invenção são os ésteres All, tBu, CHX, Bzl e Trt. " 5 As cadeias laterais dos aminoácidos trifuncionais podem ser protegidas durante o processo sintético com grupos

P protetores temporários ou permanentes ortogonais aos grupos protetores das extrernidades de N-terminal e C-terminal.

O grupo guanidina da cadeia lateral de arginina 10 pode ser protegido com o grupo nitro, aliloxicarbonila (Alloc), para-toluenosulfonila (tosila, Tos), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-su1fonila (Pmc), 2,2,4,6,7-pentametildiidrobenzofuran-5-sulfonila (pbf) ou 4-metóxi-2,3,6-trimetilbenzenosulfonila (Mtr), entre outros; 15 o grupo imidazolila da cadeia lateral de histidina pode ser protegido corn o grupo tósila (Tos), o grupo ter- butiloxicarbonila (Boc), o grupo tritila (Trt), o grupo metoxitritila (Mtt) ou o grupo 2,4-dinitrofenila (Dnp) entre outros; e o grupo amida da cadeia lateral de asparagina pode 20 ser protegido com o grupo tritila (Trt) ou o grupo xantila (Xan) ou ê usado sem proteção.

Em uma modalidade preferencial, a estratégia do grupo protetor usada é a estratégia em que os grupos amino sãcj protegidos por Boc, os grupos carboxila são protegidos 25 por ésteres Bzl, chx ou All, a cadeia lateral de arginina é n protegida por Mtr ou Tos, a cadeia lateral de asparagina é - usada sem proteção e a cadeia lateral de histidina é protegida por Tos ou Dnp. Em outra modalidade preferencial, a estratégia de 30 grupo protetor usada é a estratégia em que os grupos amino são protegidos por Fmoc, os grupos carboxila são protegidos por ésteres tBu, All ou Trt, a cadeia Iateral de arginina é protegida por Pmc ou Pbf, a cadeia lateral de asparagina por

Trt e a cadeia Iateral de histidina por Trt ou Mtt. Exemplos desses e outros grupos protetores, sua introdução e rernoção, podem ser encontrados na literatura [Greene T.W. e Wuts P.G.M., (1999) "Protective groups in ' 5 organic synthesis" john Wiley & Sons, Nova York; Atherton B.

W e Sheppard R.C. (1989) "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach" TRL Oxford University Press]. O termo "grupos protetores" também inclui os suportes polimérícos em síntese de fase sólida.

10 Quando a síntese ocorre total ou parcialmente na fase s61ida, os suportes sólidos possíveis usados no processo da invenção podem envolver suportes de poliestireno, polietilenoglicol enxertado em poliestireno, e similares, por exemplo, e sem restrição a, resinas de p-metilbenzhidrilamina 15 (MBHA) [Matsueda G.R. e Stewart J.M. (1981) "A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides" Peptides 2:45 a 50], resinas de 2-clorotrítila [Barlos K., Gatos D., Kallitsis j., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y. e Schâfer W. (1989) "Darstellung 20 geschützter peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze" Tetrahedron Lett. 30:3943 a 3946,· Barlos K., Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G., Schâfer W. e Wenqing Y. (1989) "Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 25 2-Chlorotrity1chlorid zur Synthese von Leul -Gastrin T" ^ Tetrahedron Lett. 30:3947 a 3951], resinas TentaGei® (Rãpp " Polynere GmbH), resinas CherriMatrix® (Matrix Innovation, Inc), e similares, que podem ou não incluir um ligante variável, como ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetóxi fenóxi)valérico (PAL) 30 [Alberício F., Kheib-Cordonier N., Biancalana S., Gera L., Masada R.l., Hudson d. e Barany G. (1990) "preparation and application of the

5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy phenoxy)va1eric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions" j. Org. Chem. 55:3730 a 3743], 2-(AM) [R:ink H. (1987) " 5 "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-díphenyl-methylester resin" Tetrahedron Lett.

W 28:3787 a 3790], Wang [Wang S.S. (1973) "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesís of Protected Peptide Fragments" 10 j.Am.Chem.Soc. 95:1328 a 1333], e similares, permitindo a desproteção e a clivagem simultânea do peptídeo do suporte polimérico.

COMPOSIÇÕES COSMÉTICAS OU FARMACÊUTICAS a este respeito, outro aspecto da invenção é uma 15 composição cosmética ou farmacêutica que compreende ao menos um peptídeo de fórmula geral (1), seus estereoisômeros, rnisturas dos mesmos, e/ou seus sais cosmeticamente e farmaceuticamente aceítáveis juntamente com ao menos um adjuvante cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitável.

20 Essas composições podem ser preparadas por meios convencionais conhecidos pelos versados na técnica ["Harry's Cosmeticology'", Oitava edição (2000) Rieger M.M., ed., New York Chemical Pub., NY, EUA; "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Vigésima edição (2003) Genaro A.R., 25 ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, EUA]. » Os peptídeos desta invenção têm solubilidade . variável em água, de acordo com a natureza de sua sequência ou quaisquer modificações possíveis nas extremidades de N-terminal e/ou C-terminal. Sendo assim, os peptídeos desta 30 ínvenção podem ser incorporados nas composições por solução aquosa, e aqueles que não são soIúveis erri água podem ser solubilízados em solventes convencionais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, e não restrito a,

etanol, propanol, isopropanol, propilenoglicol, glicerina, butilenoglicol ou polietilenoglicol ou qualquer cornbinação dos mesmos.

A quantidade cosmeticamente ou farmaceuticamente " 5 eficaz dos peptídeos da invenção que deve ser administrada, 0p assim como sua dosagern, dependerá de inúmeros fatores, íncluindo idade, estado do paciente, a natureza ou severidade da condição, distúrbio ou doença a ser tratada, cuidada e/ou prevenida, a rota e a frequência de administração e da lO natureza particular dos peptídeos a serem usados. Entende-se que "quantidade cosrneticamente e farmaceuticamente eficaz" signifíca uma quantidade não tóxica, mas suficiente do peptídeo ou peptídeos da invenção para fornecer o efeito desejado. Os peptídeos da invenção são 15 'usados na composição cosmética ou farmacêutica desta invenção em concentrações cosmeticamente ou farmaceuticamente eficazes para atingir o efeito desejado; em uma forma preferencial versus o peso total da composição, entre 0,00000001% (em peso) e 20% (em peso); preferencialmente entre 0,000001% (em 20 peso) e 20% (em peso), mais preferencialmente entre 0,0001% (em peso) e 10% (em peso) e atê mais preferencialmente entre 0,0001% (em peso) e 5% (em peso).

Os peptídeos da invenção podem ser também incorporados erri sistemas de entrega e/ou sistemas de 25 liberação prolongada cosméticos e farmacêuticos. m O termo "sistemas de entrega" refere-se a um - diluente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual o peptídeo da invenção é administrado. Esses carreadores cosméticos ou farmacêuticos podem ser líquidos, tal como 30 água, óleos ou tensoativos, incluindo aqueles de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, tais como e não restritos a, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óIeo de gergelim, óleo de rícino, polissorbatos, ésteres de sorbitano, éter sulfatos, sulfatos, betaínas, glicosidases, maltosidas, álcoois graxos, nonoxinóis, poIoxâmeros, polioxietilenos, polietilenoglicõis, dextrose, glicerol, digitonina e similares. Em "Remington's Pharmaceutical " 5 Sciences" por E.W. Martin, diluentes, adjuvantes ou exeipientes são descritos como carreadores apropriados.

O termo "liberação prolongada" é usado em um sentido convencional referindo-se a um sistema de entrega de um composto que fornece a liberação gradual desse composto 10 durante urri período de tempo e preferencialmente, ernbora não necessariarnente, com níveis de liberação de composto relativamente constantes durante um período de tempo. Os exemplos de sistemas de liberação prolongada ou entrega são lipossomos, lipossomos misturados, oleossomos, 15 niossomos, etossomeos, mílipartículas, micropartículas, nanopartículas e nanopartículas de lipídeo sólido, carreadores de lipideo nanoestruturado, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas misturadas de tensoativos, micelas misturadas de tensoativo-fosfolipídeo, 20 miliesferas, microesferas e nanoesferas, lipoesferas, milicãpsulas, microcápsulas e nanocápsulas, assim como microemulsões e nanoemulsões, que podem ser adicionados para atingir uma penetração rnaior do princípio ativo e/ou melhorar suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os

F 25 sistemas de liberação prolongada ou entrega preferenciais são lipossomos, micelas misturadas de tensoativo-fosfolipídeo e - microemulsões, mais preferencialmente microemulsões de água em óleo com uma estrutura interna de micela reversa.

Os sistemas de liberação prolongada podem ser 30 preparados por métodos conhecidos na técnica anterior, e as composições que contêm qs mesmos podem ser administradas, por exemplo, por administração tópica ou transdérmica, íncluindo emplastros adesivos, emplastros não adesivos, emplastros oclusivos e emplastros microelétricos, ou por administração sistêmica, por exemplo, e não restrito a, de forma oral ou parental, incluindo implantação ou injeção nasal, retal ou subcutânea, ou implantação ou injeção direta em uma parte " 5 específica do corpo, e preferencialmente deve liberar uma

W quantidade relativamente constante dos peptídeos da invenção. A quantidade de peptídeo contida no sistema de liberação prolongada dependerá, por exemplo, de onde a composição deve ser administrada, a cinética e duração da liberação do 10 peptídeo da invenção, assim como a natureza da condição, distúrbio e/ou doença a ser tratada e/ou cuidada.

Os peptídeos desta invenção podem ser também adsorvidos em polímeros orgânicos ou suportes minerais sólidos tais como e não restritos a, talco, bentonita, 15 sílica, amido ou maltodextrina entre outros. As composições que contêm os peptídeos da ínvenção podem ser também incorporadas em panos, panos não tecidos e dispositivos médicos que estão em contato direto com a pele, assim liberando os peptídeos da invenção seja por 20 biodegradação do sistema de ligação ao pano, pano de não tecido ou dispositivo médico, ou pelo atrito entre os mesmos e o corpo, devido à umidade corporal, o pH da pele ou temperatura corporal. Além disso, panos e panos não tecidos podem ser usados para produzir vestimentas que estão em 25 contato direto com o corpo. Preferencialmente, os panos, « panos não tecidos e dispositivos médicos que contêm os - peptídeos da invenção são usados para o tratamento e/ou cuidado daquelas condições, distúrbios e/ou doenças que sofrem melhora ou são prevenidas por uma estimulação de 30 síntese de Hsp. Os exemplos de panos, panos não tecido, vestimentas, dispositivos médicos e meios para imobilizar os peptídeos aos mesmos, entre os quais estão os sistemas de entrega e/ou os sistemas de liberação programada descritos acima, podem ser encontrados na literatura e são conhecidos na técnica anterior [Schaab C.K. (1986) "Impregnating Fabrics with Microcapsules", HAPPT maio 1986; Nelson G. (2002) " 5 "Application of mícroencapsulation in textiles" Int. j.

e Pharm. 242:55 a 62; "Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. e Elsner P., eds. S. Karger AG, Basileia, Suiça; Malcom R.K.; McCullagh S.D., woolfson A.D., Gorman S.P., jones D.S., Cuddy j. (2004) 10 "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricatíng silicone biomaterial" j. Cont. Release 97:313 a 320]. Os panos, panos de não tecido, vestimentas e dispositivos médicos preferenciais são bandagens, gazes, camisetas, meias, meias-calças, roupas íntimas, cintos, 15 luvas, fraldas, lenços sanitários, vestidos, cobertas, lenços, emplastros adesivos, ernplastros não adesivos, emplastros oclusivos, emplastros microelétricos e/ou máscaras faciais.

As composições cosméticas ou farmacêuticas que 20 contêm os peptídeos desta invenção, seus estereoisômeros, misturas dos mesmo-s e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usadas em diferentes tipos de composições de aplicação tópica ou transdérmica, opcionalrnente incluindo excipientes cosmeticamente ou 25 farmaceuticamente aceitáveis necessários para formular a m forma de administração desejada [Faülí i Trillo c. (1993) in - "Tratado de Farmacia Galénica" P Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid]. As composições de aplicação tópica ou transdérmica 30 podem ser produzidas ern qualquer formulação sólida, líquida ou semissólida, tais como e não restritas a, cremes, múltiplas ernulsões, tais : como e não restritas a, óleo e/ou silicone em emulsões de água, emulsões de água em óleo e/ou silicone, emulsões do tipo ãgua/óleo/água ou água/silicone/água, e emulsões do tipo óleo/água/óleo ou silicone/água/silicone, composições anidras, dispersões aquosas, óIeos, leites, bálsamos, espurrias, loções, géis, géis " 5 em creme, soluções hidroalcóolicas, soluções hidroglicólicas,

W hidrogéis, unguentos, soros, sabões, xampus, condicionadores, soros, filmes de polissacarídeo, pomadas, mousses, pomades, pós, barras, lápis e aspersões ou aerossóis (aspersões), incluindo formulação para deixar e para lavar. Essas 10 formulações de aplícação tópica ou transdérmica podem ser incorporadas com uso de técnicas conhecidas pelo versado na técnica em diferentes tipos de acessórios sólidos tais como e não restritos a, bandagens, gazes, camisetas, meias, meias- calças, roupas íntimas, cintos, luvas, fraldas, lenços 15 sanitários, vertidos, cobertas, lenços, emplastros adesivos, emplastros não adesivos, emplastros oclusivos, emplastros microelétricos ou máscaras faciais, ou podem ser incorporados em diferentes produtos de maquiagem tais como base de maquiagem, tais como bases fluidas e bases compactas, loções 20 de remoção de maquiagem, leites de remoção de maquiagem, corretivo sob os olhos, sombras de oIhos, batons, protetores labiais, brilho labial e pós entre outros.

As composições cosméticas e farmacêuticas da invenção podem incluir agentes que aumentar a absorção 25 percutânea dos peptídeos desta invenção, tais como e não

R restritos a, dimetilsulfõxido, dimetilacetamida, . dimetilformamida, tensoativos, azona (1- dodecilazacicloheptaneo-2-ona), álcool, ureia, etoxidiglicol, acetona, propilenoglicol ou polietilenoglicol, entre outros.

30 Além disso, as composições cosmétícas ou farmacêuticas desta invenção podem ser aplicadas a áreas locais a serem tratadas por meio de iontoforese, sonoforese, eletroporação, emplastros microelétricos, pressão mecânica, gradiente de pressão osmõtica, cura oclusiva, microinjeções ou injeções sem agulha por meío de pressão, tais como injeções por pressão de oxigênio, ou qualquer combinação dos rnesmos, para atingir uma penetração maior do peptídeo da ínvenção. A área " 5 de aplicação será deterrninada pela natureza da condição,

M distúrbio e/ou doença a ser tratada e/ou cuidada. Ademais, as composições de cosmético que contêm os peptídeos desta invenção, seus estereoisômeros ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis podem ser usado em 10 diferentes tipos de formulações para administração oral, preferencialmente na forrria de cosméticos orais e fármacos farmacêuticos, tais como e não restritos a, cápsulas, incluindo cápsulas de gelatina, cápsulas macias, cápsulas duras, comprimidos, incluindo cornprimidos revestidos com 15 açúcar, pós, grânulos, goma de mascar, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, filmes de políssacarídeos, geleias ou gelatinas e qualquer outra forma conhecida pelo versado na técnica. Particularmente, os peptídeos da invenção podern ser incorporados em qualquer forma de alimento funcional ou 20 alirnento fortificado, tais como e não restritos a, barras dietéticas ou pós compactos ou não compactos. Esse pós podem ser dissolvidos em água, sucos, refrigerantes, produtos lácteos, derívados de soja ou podem ser incorporado em barras dietéticas. Os peptídeos desta invenção podem ser formulados

H 25 com excipientes cornuns e adjuvantes para composições orais ou suplementos alimentares, tais como e não restritos a, - componentes de gordura, componentes aquosos, umectantes, conservantes, agentes de texturização, flavorizantes, aromas, antioxidantes e colorantes comuns na indústria alimentar.

30 As composições cosméticas ou farmacêuticas que contêm os peptídeos da invenção, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis podem também ser administradas por rota tópica ou transdérmica, assim como por qualquer outra rota apropriada conio, por exemplo, rota oral ou parenteral, para qual os mesmos incluirão os excipientes farmaceuticamente aceitáveis necessários para a formulação da b

5 forma de administração desejada.

No contexto desta invenção,

G o termo "parenteral" inclui nasal, auricular, oftálmico, retal, uretral, vaginal, subcutâneo, intradérmico, injeções intravasculares, tal como intravenosa, intrarnuscular, intraocular, intravítrea, intracorneano, intraespinhal, 10 intramedular, intracraniana, intracervical, intracerebral, intrameningeal, intra-articular, intra-hepático, intratorácica, intratraqueal, intratecal e intraperitoneal e qualquer outra ínjeção similar ou técnica de infusão.

Uma análise das diferentes formas farmacêuticas de administração

15 dos ingredientes ativos e excipientes necessãrios para obter os mesmos pode ser encontrada, por exemplo, no "Tratado de Farmacia Galénica", C.

Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A.

Ediciones, Madrid.

Dentre os adjuvantes cosmética ou farmaceutícamente

20 aceitáveis contidos nas composições cosméticas ou farmacêuticas descritas nesta invenção incluem ingredientes adicionais comumente usados nas composições para o tratamento e/ou cuidado da pele, membranas mucosas e/ou cabelo tais como e não restritos a, proteínas de choque térmico, outros 25 agentes estimulantes de síntese de proteínas de choque térmico, inibidores de agregação de receptor de acetilcolina,

- agentes inibidores de contração muscular, agentes anticolinérgicos, agentes inibidores de elastase, agentes inibidores de matriz metaloproteinase, agentes inibidores ou

30 estimulantes de síntese de melanina, agentes despigmentantes ou de branqueamento, agentes de pró-pigmentação, agentes de autobronzeamento, agentes antíenvelhecimento, agentes inibidores de NO-sintase, agentes inibidores de 5a-redutase,

agentes inibidores de lisila e/ou prolil hidroxilase, antioxidantes, depuradores de radical livre e/ou agentes contra poluição atmosférica, depuradores de espécies de carbonila reativa, agentes antiglicação, agentes anti- . 5 histamínicos, agentes antivirais, agentes antiparasitários, emulsionantes, emolientes, solventes orgânicos, propulsores Iíquídos, condicionadores de pele tais como urnectantes, substâncias que retêm umidade, alfa hidroxiácidos, beta hidroxiácidos, hidratantes, enzimas hidrolíticas epidérmicas, 10 vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos ou colorantes, corante, polímeros gelíficantes, espessantes, tensoativos, agentes amaciadores, agentes antirrugas, agentes capazes de reduzir ou tratar bolsas sob os olhos, agentes esfoliantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes 15 fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes que estimulam a síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/ou capazes de inibir ou prevenir sua degradação, tal como, por exemplo, agentes estimulantes de síntese de colágeno, agentes estimulantes de 20 síntese de elastina, agentes estimulantes de síntese de decorina, agentes estimulantes de síntese de laminina, agentes estimulantes de síntese de defensina, agentes estimulantes de síntese de aquaporina, agentes estimulantes de síntese de ácido hialurônico, agentes estimulantes de

N 25 síntese de fibronectina, agentes estimulantes de síntese de sirtuina, agentes que estirnulam a síntese de lipídeos e · componentes do estrato córneo (ceramidas, ácidos graxos, etc.), agentes que iníbem a degradação de colágeno, outros agentes que inibem a degradação de elastina, agentes que 30 inibem as serina proteases tal corno catepsina G, agentes que estimulam a proliferação de fibroblasto, agentes que estimulam a proliferação de queratinócitos, agentes que estimulam a proliferação de adipócitos, agentes que estimulam a proliferação de melanócitos, agentes que estimulam a diferenciação de queratinócitos, agentes que estimulam a diferenciação de adipócitos, agentes que inibem a acetilcolinesterase, agentes relaxantes de pele, agentes

P 5 estimulantes de síntese de glicosaminoglicano, agentes anti-

P hiperqueratose, agentes comedolíticos, agentes antipsoriáticos, agentes de reparo de DNA, agentes de proteção de DNA, estabilizadores, agentes anticoceira, agentes para o tratamento e/ou cuidado da pele sensível, 10 agentes de endurecimento, agentes antiestrias, agentes de ligação, agentes que regular a produção de sebo, agentes lipolíticos ou agentes que estimulam a lípólise, agentes anticelulite, agentes antiperspirantes, agentes que estimulam a cicatrização, agentes de cicatrização coadjuvantes, agentes 15 que estimulam a reepitelização, agentes de reepitelização coadjuvantes, fatores de crescímento de citocina, agentes calmantes, agentes anti-inflamatórios e/ou analgésicos, agentes anestésicos, agentes que agem na circulação capilar e/ou microcirculação, agentes que estimulam a angiogênese, 20 agentes que inibem a permeabilidade vascular, agentes venotônicos, agentes que agem no metabolismo celular, agentes para melhorar a junção dermoepidérmica, agentes que induzem o crescimento de cabelo, agentes inibidores ou retardantes de crescimento de cabelo, agentes retardantes de perda de 25 cabelo, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extratos vegetais, óleos essenciais, extratos marinhos, agentes · obtidos a partir de um processo de biofermentação, sais minerais extratos de célula e filtros solares (agentes fotoprotetores orgânicos ou minerais ativos contra raios 30 ultravioletas a e/ou B) dentre outros, desde que os mesmos sejam física e quimicamente compatíveis com os outros componentes da composição e especialmente com os peptídeos da fórmula geral (I) contida na composição desta invenção.

Ademais, a natureza desses ingredientes adicionais não deve alterar inaceitavelmente os benefícios dos peptídeos desta invenção. A natureza desses ingredientes adicionais pode ser sintética ou natural, tal como extratos vegetais ou obtidos 5 por um processo biotecnolõgico ou uma combinação de um . processo sintético e um processo biotecnológico. Exemplos adicionais podem ser encontrados no CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12" Edição (2008).

No contexto desta invenção, processo biotecnológico é 10 entendido como sendo qualquer processo que produz o ingrediente ativo ou parte do mesmo, em um organisrno ou parte do mesmo. Um aspecto adicional desta invenção refere-se a uma composição cosmética ou farmacêutica que contém uma 15 quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo inenos um peptídeo de acordo com a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticarnente aceitáveis e também uma quantidade cosmética ou farrnaceuticamente eficaz de pelo menos urn 20 extrato, composto sintético ou produto de biofermentação que estimula a síntese de Hsp, tal como e não restrito a, extratos de Opuntia ficus indica, Salix alba, Lupinus spp., Secale cereale, extratos de algas vermelhas do gênero Porphyra, extratos de crustãceos do gênero Arteínia, óleo de m 25 semente de jojoba, extratos de sementes de uva, extratos de chá verde, geranilgeranilacetona, cel-astrol, zinco e seus - sais, 2-ciclopenten-l-ona, inibidores de proteassoma tais como e não restritos a, bortezomibe; prostaglandinas e seus derivados, hidroxilamina e seus derivados tal como e não 30 restritos a, bimoclomol; chalcona e seus derivados, agentes hiperosmótico tais como e nãos restrito a, sorbitol e seus derivados, manitol e seus derivados ou glicerol e seus derivados, isosorbida, ureia ou ácido salicílico e seus derivados dentre outros ou misturas dos mesmos.

Um aspecto adicional desta invenção refere-se a uma composição cosmética ou farmacêutica que contêm uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo

5 menos um peptídeo de acordo com a fórmula geral (I), seus a estereoisôrneros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis e também uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um extrato que é um agente antirruga e/ou agente 10 antienvelhecimento tais como e não restrito aos extratos de Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma longa, Tris pallida,

Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium Alpinum ou Dunaliella salina dentre outros ou, além disso, pelo menos um composto sintético ou produto de biofermentação que é um 15 agente antirruga e/ou um agente antienvelhecimento tal como e não restY"ito a MatMxyl" [INCI· Palmitoil pentapeptídeo-4],

Matrixyl 3000" [INCI: palmitoil Tetrapeptídeo-7, Palmitoil Oligopeptídeo], EssenskinT" [INCI: hidroximetionina de cálcio], Renovage [INCI: teprenona] ou Dermaxyl" [INCI:

20 Palmitoil Oligopeptídeo] comercializado junto à Sederma, Vialox" [INCI: Pentapeptídeo 3], Syn" Ake" [INCI- Dipeptídeo ® Díaminobutiroil Benzilamida Diacetato], Syn -Coll [INCI: Palmitoil Tripeptídeo-5], Fitaluronato [INCI: goma de ® Alfarrobeira (Ceratonia siliqua)] ou Preregen [INCI:

a 25 proteína de Glycine soja (soja), Óxido Redutases] cornercializado junto à Pentapharm/DSM, Myoxinol" [INCI:

- Extrato de Hibiscus Esculentus Hidrolisado], Syniorage" [INCI: Acetil Tetrapeptídeo-ll], Dermican"" [INCI: Acetil Tetrapeptídeo-9] ou DN-AGE" LS [INCI: Extrato de folha de

30 Cassia Alata] comercializado junto à Laboratoires ® Sérobiologiques/Cognis, Algisum C [INCI: Metilsilanol Manuronato] ou Hidroxiprolisilano CN" [INCI: Metilsilanol Hidroxiprolina Aspartato] comercializado junto à Exsymol,

Argireline" [INCI: Acetil Hexapeptídeo-8], SNAP 7 [INCI: Acetil Heptapeptídeo-4], SNAP-8 [INCI: Acetil Octapeptídeo- 3], Leuphasyl" [INCI. Pentapeptídeo-18], Inyline" [proposta INCI: Acetil Hexapeptídeo 25], Aldenine" [INCI proteína de " 5 trigo hidrolisada, proteína de soja hidrolisada, bO Tripeptídeo-l], preventheliaTM [INCI: Diaminopropionoil Tripeptídeo 33], Decorinyl" [INCI: Tripeptídeo 10 Citrulina], Trylagen" [INCI: Extrato de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolisada, Proteína de soja Hidrolisada, 10 Tripeptídeo 10 Citr"ulina, Tripeptídeo 1], Eyeseryl" [INCI: Acetil Tetrapeptídeo-5], Peptídeo AC29 [INCI: Acetil Tripeptídeo-30 Citrulina], Relistase"" [proposta INCI: Acetil Tetrapeptídeo-30], Lipocrornan-6 [INCI: Dimetilmetoxi Cromanol], Chromabright"" [INCI: Dimetilmetoxi Cromanil 15 Palmitato], Antarcticine" [INCI. Extrato de Fermento de Pseudoalteromonas] ou Vilastene"M [INCI: Lisína HCl, Lecitina, Tripeptídeo-lO Citrulina] comercializado junto à ® Lipotec, Kollaren [INCI: Tripeptídeo-l, Dextran] comercializado junto à Institut Europeen de Biologie 20 Cellulaire, Collaxyl" IS [INCI: Hexapeptídeo 9], Laminixyl IS"" [INCI: Heptapeptídeo], Orsirtine"" GL [INCI: Extrato de Oryza Sativa (Arroz)], D'OrientineT" IS [INCI: Extrato de Semente de Phoenix Dactylífera (Tamareira)], Phytoquintescine"" [INCI: Extrato de Espelta (Triticum

D 25 Monococcum)] ou Quintescine"" IS [INCI: Dipeptídeo-4] comercializado junto à vincience/lSP, BONT-L-Peptídeo [INCI: - Palmitoil Hexapeptídeo-19] comercializado junto à Infinitec Activos, Deepaline" PVB [INCI: Proteína de Trigo Hidrolisada de Palmitoil] ou Sepilift" DPHP [INCI· Dipalmitoil 30 Hidroxiproline] comercializado junto à Seppic, Gatuline" Expression [INCI: Extrato de Acmella oleracea], Gatuline" In- Tense [INCI: Extrato de Flor de Spilanthes Acmella] ou Gatuline" Age Defense 2 [INCI: Extrato de semente de juglans

Regia (Nogueira)] cornercializado junto à Gattefossé, ThalassineT" [INCI: Extrato de Algas] cornercializado junto à Biotechmarine, ChroNOline" [INCI: Caprooil Tetrapeptídeo-3] ou Timulen-4 [INCI: Acetil Tetrapeptídeo-2] comercializado

O 5 junto à Atrium Innovations/Unipex Group, EquiStat [INCI: 0 Extrato de Fruta de Pyrus Malus, Extrato de Sernente de Glycine soja] ou juvenesce [INCI: Étoxidig1icol e Triglicerídeo Caprílico, Retinol, Ácido Ursólico, Fitonadiona, Ilomastat] comercializado junto à 10 Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: Carnosina, Tocoferol, Extrato de Fruta de Silybum Marianum] ou phytoCellTec Malus Domestica [INCI: Cultura de Célula de Fruta de Malus Domestica] comercializado junto à Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: Extrato de pimpinella Anisum] ou SMS Anti- 15 Wrinkle" [INCI: Extrato de Semente de Annona Squamosa] comercializado junto à Silab, antagonistas do canal Ca'" tal como e não restrito a, alverina, manganês ou sais de magnésio, certas aminas secundárias ou terciárias, retinol e seus derivados, idebenona e seus derivados, Coenzima QlO e 20 seus derivados, ácido boswellico e seus derivados, GHK e seus derivados e/ou sais, carnosina e seus derivaãos, enzirnas de reparo de DNA tais como e não restritos a, fotoliase, T4 endonuclease V, ou agonistas de canal de cloreto dentre outros.

K 25 Adicionalmente, esta invenção se refere a uma composição cosmética ou farmacêutica que compreende uma · quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo de acordo com a fõrmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmêtica 30 ou farmaceuticamente aceitãveis, e, adicionalmente, uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um extrato ou combinação de extratos que estimulam a cura e/ou reepitelização ou coadjuvantes da cura e/ou reepitelização como, e sem restrição a, os extratos de Centella asiatica, Rosa moschata, Echinacea angustifolia, Symphytum officinal, Equisetum arvense, Hypericum perforatum, Mimosa tenuiflora, Aloe vera, Polyplant" Epithelizing [INCI: " 5 Calendula officinalis, Hypericurn perforatum, Chamornilla & recutita, Rosmarinus officinalis] comercializados por Provital, Cytokinol" LS 9028 [INCI: Caseína Hidrolisada, Proteína De Levedura Hidrolisada, HCl de Lisina] comercializados por Laboratories Serobiologiques/Cognis ou 10 Deliner" [INCI: extrato de Núcleo de Zea mays (milho)] comercializados por Coletica/Engelhard/BASF dentre outros, e/ou uma quantidade cosmeticamente ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto sintético, extrato ou produto de biofermentação que estimula a cura e/ou 15 reepitelização como, e sem restrição a, caderinas, íntegrinas, selectínas, receptores de ácido hialurônico, imunoglobulinas, fator de crescimento de fibroblastos, fator de crescirnento de tecido conjuntivo, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento endotelial 20 vascular, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento do tipo insulina, fatores de crescimento queratinócitos, fatores de estimulação de colônias, fator beta transformador de crescimento, fator alfa de necrose tumoral, interferons, interleucinas, metaloproteinases de 25 rnatriz, receptores de proteína tirosina fosfatase,

K Antarcticine" [INCI: Extrato de Fermento de · Pseudoalteromonas] ou Decorinyl" [INC"Ú Tripeptídeo 10 Citrulina], comercializados por Lipotec, dentre outros, ou uma mistura dos mesmos.

30 Um aspecto adicional desta invenção se refere a uma composição cosmética ou farmacêutica que compreende uma quantidade cosmeticamente ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo de acordo com a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis, e, adicionalmente, uma quantidade cosmeticamente ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um extrato ou " 5 combinação de extratos que retardam a perda de cabelo ou que e induzem o crescimento de cabelo como, e sem restrição a, extratos de Tussilago farfara ou Achillea millefolium, e/ou uma quantidade cosmeticamente ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto que retarda a perda de cabelo ou que

10 induz o crescimento de cabelo, como, e sem restrição a, ésteres de ácido nicotínico como alquil nicotinatos C3-C6 como rnetil ou hexil nicotinato, benzil nicotinato, ou tocoferol nicotinato; agentes a.nti-inflarnatórios não esteroidais e esteroides, como, e sem restrição a,

15 hidrocortisona, seus sais e derivados ou ácido niflúmico; retinoides como, e sem restrição a, todos os ácidos transretinoicos ou tretinoina, isotretinoina, retinol ou vitamina A, e seus derivados, como acetato, palmitato, propionato, motretinida, etretinato e trans retinoato de

20 zinco; agentes antibacterianos como, e sem restrição a, macrolídeos, piranosídeos, e tetraciclina, eritromicina; antagonistas de canais de cálcio como, e sem restrição a, cinarizina e diltiazem; hormônios como, e sem restrição a,

estriol, seus análogos ou tirosína, seus análogos e/ou seus

25 sais; agentes antiandrogênicos como, e sem restrição a, m oxendolona, espironolactona ou dietilstilbestrol;

- antirradicais como, e sem restrição a, dimetilsulfóxido; oligossacarídeos esterificados como, e sem restrição a,

aqueles descritos nos documentos EP 0211610 e EP 0064012; 30 derivados de ácidos hexassacarídeos como, e sem restrição ao ácido glicose sacarídeo ou aqueles descritos no documento EP

0375388; inibidores de glucosidase como, e sem restrição a, D-glucaro-1,5-lactam ou aqueles descritos no documento EP

0334586; inibidores de proteoglicano e como, e sem restrição a, L-galactono-1,4-lactona ou aqueles descritos no documento EP 0277428; inibidores de tirosina quinase como, e sem restrição a, 1-amida-1-ciano(3,4-diidroxifenil)eti1enQ ou " 5 aqueles descritos no documento EP 0403238, diazóxidos como, e sem restrição a, 7-(acetiltio)-4',5'-diidrospiro[androst-4- . eno-17,2'-(3H)furan]-3-ona, 3--metil-7-cloro[2H]-1,2,4- benzotiadiazina ou l,1-dióxido de espiroxazona; fosfolipídios como, e sern restrição a, lecitina; ácido salicílico e seus 10 derivados, ácidos hidroxil carboxílico ou ceto carboxílico e seus ésteres, lactonas e seus sais; antralina, ácidos eicosa-

5,8,1l-trienoico e seus ésteres ou amidas ou minoxidila e seus derivados dentre outros, ou misturas dos mesmos.

Um aspecto adicional desta invenção se refere a uma

15 composição cosmética ou farmacêutica que compreende uma quantidade cosuíeticamente ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo de acordo com a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis, e,

20 adicionalmente, uma quantidade cosmeticamente ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um filtro solar como,

e sern restrição a, antranilatos, cinamatos, salicilatos, derivados de dibenzoilmetano, derivados de cânfora, derivados de triazina, derivados de benzofenona, derivados de /3,J3'" 25 difenilacrilato, derivados de benzotriazol, derivados de « benzilmalonato, derivados de benzimidazol, imidazolinas,

· ' derivados de benzoalila, derivados do ácido p-aminobenzoico, polímeros e silicones, derivados de alquil estirenos, nanopigmentos de óxidos metálicos como, e sem restrição a,

30 õxido de titânio ou óxido de zinco ou filtros com base em nanotubos de carbono dentre outros, ou misturas dos mesmos.

Outro aspecto adicional desta invenção se refere a uma composição cosmética ou farmacêutica que compreende uma quantidade cosmeticamente ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo de acordo com a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis, e, " 5 adicionalmente, uma quantidade cosmeticamente ou 0 farmaceuticamente eficaz de pelo menos uma proteína da família Hsp, como, e sem restrição a, Hsp70, incluindo Hsp72 e Hsp73, Hsp60, Hsp27 ou Hsp90 dentre outros.

APLICAÇÕES 10 Um aspecto desta invenção se refere ao uso de pelo menos um dos peptídeos da fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de urna composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento 15 e/ou cuidado da pele, membranas mucosas e/ou cabelo- Outro aspecto desta invenção se refere ao uso de pelo menos um dos peptídeos da fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceítáveis na preparação 20 de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento e/ou cuidado daquelas condições, desordens e/ou doenças que são melhoradas ou prevenidas pela estímulação da síntese da proteína Hsp, especificamente proteínas da família Hsp com um peso molecular entre 20kDa e 1lokDa, especificamente de um

K 25 peso molecular entre 40kDa e 1OOkDa e ainda mais especificamente proteínas Hsp com um peso rnolecular · compreendido entre 60kDa e 80 kDa, e em particular a Hsp com um peso molecular de 70kjja ou Hsp70.

Em uma rnodalidade preferencial, as condições, 30 desordens e/ou doenças que são melhoradas ou prevenidas pela estimulação de estimulação da proteína de choque de calor são selecionadas a partir do grupo formado por epodermólise bolhosa e alopecia, incluindo alopecia casada por tratamento de quimioterapia para câncer.

De acordo com uma rnodalidade preferencial, esta invenção se refere ao uso de um peptídeo da fórmula (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais " 5 cosmeticamente ou farrnaceuticamente aceitáveis na preparação % de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento e/ou cuidado da pele, membranas mucosas e/ou cabelo, que reduz, retarda e/ou previne o dano celular induzido por radiação UV, estresse térmico, estresse oxidativo, choque 10 osmótico, inflamação, hipóxia, exposição a poluentes, carência de nutrição e carência de hidratação.

De acordo com uma modalidade preferencial, esta invenção se refere ao uso de um peptídeo da fórmula (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais 15 cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutioa para o tratamento e/ou cuidado da pele e/ou cabelo que reduz, retardam ou previne os sinais de envelhecimento e/ou fotoenvelhecimento.

De forma semelhante, esta invenção se refere ao uso 20 de pelo menos um dos peptídeos de formula (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticarnente ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento e/ou cuidado da pele, membranas rnucosas e/ou cabelo, que 25 estimulam a cura e/ou reepitelização de ferimentos,

R preferencialmente aqueles ferimentos que são resultado de - diabetes. De acordo com uma modalidade preferencial, esta invenção se refere ao uso de um peptídeo da fórmula (I), seus 30 estereoisôrneros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento e/ou cuidado da pele e/ou cabelo que retarda e/ou previne a k perda de cabelo ou induz o crescimento de cabelo. Exemplos de composições cosméticas ou farmacêuticas para q tratamento e/ou cuidado da pele, membranas mucosas e/ou cabelo incluem cremes, múltiplas emulsões como, e sem " 5 restrição a, óleo e/ou silicone em emulsões de água, água em óleo e/ou emulsões de silicone, água/óleo/água ou emulsões do tipo água/silicone/âgua, e óleo/água/óleo ou emulsões do tipo silicone/água/silicone, composições anidras, dispersões aquosas, óleos, leites, bálsamos, espumas, loções, géis, géís 10 em creme, soluções hidroalcoólicas, soluções hidroglicólicas, hidrogéis, lininientos, soros, sabões, xampus, condicionadores, séruns, filmes de polissacarídeos, unguentos, mousses, pomadas, pós, barras, lápis e aspersões ou aerossóis (aspersões), incluindo formulações "com enxágue" 15 e "sem enxágue", bandagens, gazes, camisetas, meias, meias- calças, roupas íntimas, cintos, luvas, fraldas, absorventes higiênicos, roupas, colchas, lenços, esparadrapos adesivos, esparadrapos não adesivos, esparadrapos oclusivos, esparadrapos microelétricos ou máscaras faciais, produtos de 20 maquiagem como base de maquíagem, como bases fluidas e bases compactas, loções de remoção de maquiagem, leites de remoção de maquiagem, corretivos para a região abaixo dos olhos, sombras, batons, protetores labiais, brilho labial e pós dentre outros.

25 As composições que contém os peptídeos desta . invenção podem ser aplicadas à pele ou podem ser · administradas oralmente ou parenteralmente conforme necessário para tratar e/ou cuidar de uma condição, distúrbio e/ou doença.

30 As composições farmacêuticas ou cosméticas relacionadas nesta invenção podem ser aplicadas à pele por iontoforese, sonoforese, eletroporação, ernplastro microelétrico, pressão mecânica, gradiente de pressão

L osmótica, cura oclusiva, microinjeções ou injeções sem agulha por meio de pressão, tais como injeções por pressão do peptídeo da invenção. Urn aspecto adicional desta invenção refere-se a um

O 5 método de tratamento e/ou cuidado da pele, membranas mucosas

W e/ou cabelo que compreende administrar a quantidade cosmeticamente ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente 10 aceitáveis, preferencialmente na forma de uma composição cosmética ou farmacêutica que contém os mesmos. Um aspecto adicional desta invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou cuidado de tais condições, distúrbios e/ou doenças de mamíferos, preferencialmente 15 hurnanos, que são aprimorados ou evitados por estírnulo de síntese e proteína do choque térmico, preferencialmente Hsp70; que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um peptídeo de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais 20 cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente na forma de uma composição cosmética ou farmacêutica que contém os mesmos.

Em uma modalidade preferencial, as condições, distúrbios e/ou patologias que são aprimoradas ou evitadas 25 por est"rnulo de síntese e proteína do choque térmico são » selecionados a partir de um grupo formado por epidermólise · bolhosa e alopecia, que inclui alopecia causada por tratamento de quimioterapia para câncer. Outro aspecto adicional desta invenção refere-se a 30 uui método para o tratamento e/ou cuidado da pele, membranas mucosas e/ou cabelo que reduz, retarda, e/ou previne danos de célula induzidos por radiação UV, estresse térmico, estresse oxidativo, choque osmótico, inflamação, hipoxia, exposição a poluentes, falta de nutrição e falta de hidratação; que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um peptídeo de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente h

5 aceitáveis, preferencialmente na forma de uma composição a cosmética ou farmacêutica que contém os rnesmos.

De acordo com um aspecto adicional, esta invenção refere-se ao tratamento e/ou cuidado que reduz, retarda e/ou previne qs sinais de envelhecirnento e/ou fotoenvelhecimento,

10 que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um peptídeo de fórmula geral (I), seus estereoisômeros,

misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente na forma de uma composição cosmética ou farmacêutica que contém os 15 mesmos.

Outro aspecto adicional desta invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou cuidado da pele e/ou membranas mucosas que estimula a cura e/ou reepitelização de ferimentos, preferencialmente ferimentos que são uma

20 consequência de diabetes, e que compreende administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um peptídeo de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente na forma de uma composição cosmética ou e 25 farmacêutica que contérn os mesmos.

Outro aspecto adicional desta invenção refere-se a

" um método para o tratamento e/ou cuidado da pele e/ou cabelo que retarda e/ou previne perda de cabelo ou induz crescimento de cabelo, que compreende administrar uma quantidade eficaz

30 de pelo menos um peptídeo de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesrnos e/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente na forma de uma composição cosmética ou farmacêutica que contém os mesmos.

Em um aspecto mais particular, o tratamento e/ou cuidado desta invenção é executado por aplicação tõpica ou transdérmica; preferencialmente, a aplicação tópica ou e 5 transdérmica é executada por meio de iontoforese, sonoforese, r eletroporação, pressão mecânica, gradiente de pressão osmótica, cura oclusiva, microinjeções, injeções sem agulha por meio de pressão, por meio de emplastro microelétricos ou qualquer combinação dos mesmos.

10 Em outro aspecto particular, o tratamento e/ou cuidado é executado por administração oral.

Em outro aspecto particular, o tratamento e/ou cuidado é executado por aplicação parenteral.

A frequêncía de aplicação ou administração pode 15 variar muito, dependendo das necessidades de cada sujeito e a severidade da condíção, distúrbio ou doença a ser tratada ou cuidada, com uma recomendação de uma faixa de aplicação ou administração de uma vez por mês a dez vezes por dia, preferencialmente, de urna vez por semana a quatro vezes por 20 dia, mais preferencialmente de três vezes por semana a três vezes por dia, ainda mais preferencialmente, uma vez ou duas vezes por dia.

Os exemplos específicos a seguir proporcionados no presente documento ilustram a natureza desta invenção. Esses 25 exemplos são incluídos para fins ilustrativos apenas e não

B devem ser construídos COUlO limitações na invenção reivindicada neste documento.

EXEMPLOS

METODOLOGIA GERAL 30 Todos os reagentes e solventes são de qualidade de síntese e são usados sem tratamento adicional.

ABREVIAÇÕES As abreviações usadas para arninoácidos seguern a

T

Comissão Mista IUPAC-IUB de regras Nomenclatura Bioquímica delineadas em Eur. jj Biochem. (1984) 138:9 a 37 e em lj.

Biol.

Chem. (1989) 264:633 a 673. ®r resina; Ac, acetila; DNA, ácido 6

5 desoxirribonucleico; Adpoc, 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-

6 carboni1a; All, alila; Alloc, alíloxicarbonila; A-M, ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacético; Arg, arginina; Asn, asparagina, Boc, terc-butiloxicarbonila; 2- Brz, 2-bromobenziloxicarbonila; Bzl, benzila; Cbz, 10 carboxibenzila; CHx, ciclohexila; C1Trt-®, resina 2- cIorotritila; Clz, 2-clorobenzila; cps, centipoise; C-terminal, carboxi-terminal; DCM, diclorometano; Dde, N-[1" (4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-ilideno)etila; 2,6-diClZ, 2,6-diclorobenzila; DIEA, N,lV-diisopropiletilamina; DIPCDI, 15 N,W-diisopropilcarbodiimida; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6- dioxociclohexilideno)-3-metilbuti1]amino)benzíl; DMEM, meio de Eagle modificado por Dulbecco; DMF, N,N-dimetilformamida;

DMSO, dimetil sulfóxido; Dnp, 2,4-dinitrofenol; DPPC, dipalmitoilfosfatidilcolina; EDTA, ácido

20 etilenodiaminatetraacético; ELISA, ensaio de imunoadsorção enzimática; equiv, equivalente; ESI-MS, espectrometria de massas corn ionização; Fm, fluorenilmetila; Fmoc, 9-fluorenilmetiloxicarboni1a; Gln, glutamina; grp, proteínas de glicose-regulamentada, His, histidina; HOAt, 1-hidroxi-7-

e 25 azabenzotriazol; HOBt, I-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografia líquida de alta eficiência; Hsp, proteínas de

" choque térmico; INCI, Nomenclatura Internacional de Ingredientes cosméticos; 1vDde, 1-(4,4-dimetil-2,6- dioxociclohexilideno)-3-metil-butila; kDa, quiloDalton; Leu,

30 leucina; MBHA, p-metilbenzidrilamina; MeCN, acetonitrilã; MeOH, metanol; MLV, vesículas multilaminares; MPD, dose de pigmentação mínima; Mtt, metoxitritila ou metiltritila; MTT, 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-di£eniltertrazolim brometo;

N-terminal, amino-terminal; PAL, ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi)valérico; Palm, palmitoila; PBS, tampão fosfato salina; pNZ, p-nitrobenziloxicarbonila; Pro, prolina; rpm, revoluções por " 5 minuto; qs, quantidade suficiente; q.s.p., quantidade

W suficiente para; tBu, terc-butiM; Teoc, 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonila; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetraidrofurano; TIS, triisopropilsilano; Troc, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonila; 10 Trt, trifenilmetila ou tritila; Trt, tritila; Tyr, tirosina; ULV, vesículas unilaminares; UV, ultravioleta; Z, benziloxicarbonila.

SÍNTESE QUÍMICA Todos os processos sintéticos foram executados em 15 seringas de polipropileno ajustadas com discos de polietileno ® , porosos ou reatores Pyrex ajustados com pIacas porosas. Os solventes e reagentes solúveis foram removidos por sucção. O grupo Fmoc foi removido com piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x i min, 1 x 5 min, 5 ml/g de resina) [Lloyd-Williams P., 20 Albericio F. e Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteíns" CRC, Boca Raton, Ft,, EUA]. Lavagens entre estágios de desproteção, acoplamento, e, novamente, desproteção, foram executadas com DMF (3 x 1 min) cada vez usando lO ml de solvente/g de resina. As reações de 25 acoplamento foram executadas com 3 ml de solvente/g de resina. O controle dos acoplamentos foi executado por - executar o teste da ninidrina [Kaiser E., Colescott R.L., Bossinger C.D. e Cook P.I. (1970) "Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of 30 peptide" Anal. Biochem. 34:595-598] ou teste de cloranil [Christensen T. (1979) "A qualitative test for monitoring coupling completeness in solid-phase peptide synthesis using chloranil" Acta Chem. Scand. 33B:763 a 766]. Todas as reações síntéticas e lavagens foram executadas em temperatura ambiente- Análise cromatográfica por HPLC foi executada com equipamento Shirnadzu (Kyoto, japão) usando a coluna de fase * 5 reversa de temperatura controlada ern 30°C (250 x 4,0 mm, Kromasil Cb, 5 µm, Akzo Nobel, Suécia). A extração foi executada usando um gradiente de acetonitril (+0,07% de TFA) em água (+0,1% de TFA) em uma taxa de fluxo de 1 ml/min e a detecção foi executaãa em 220 nm.

10 EXEMPLO 1 Obter FmOC-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-Yp-Zq-O-2-ClTrt-®, em que A-A, é -L-H1S-; AA2 é -L-H1s-, -L-Leu- ou -L-Pro-; lLA3 é -1>Leu-; AA, é -L-Arg- ou -L-,i'lsn-; e n, m, p e q são 0.

A quantidade de 5,71 g de Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH ou 15 5,25 g de Fmoc-L-Asn(Trt)-OH (8,8 rnmoles; 1 equivalente) dissolvida em 55 ml de DCM ao qual foi adicionado 1,3 ml de DIEA (7,6 mmoles; 0,86 equivalente) foi acoplado na resina 2- clorotrítil seca (5,5g; 8,8 mmoles). Eles foram agitados por 5 minutos, após que 2,5 ml de DIEA foram adicionados (14,6 20 mmoles; 1,66 equivalente). A mistura foi deixaãa reagir por 40 rninutos. Grupo cloreto restantes foram bloqueados por tratamento com 4,4 ml de MeOH.

O grupo Fmoc N-terminal foi desprotegido como descrito nos rnétodos gerais e 7,77 g de Fmoc-L-Leu-OH (22

W 25 mmoles; 2,5 equivalente) foram acoplados à peptidil-resina na presença cie DIPCDI (3,39 ml, 22 mmoles, 2,5 equivalente) e " HOBt (3,37 g, 22 mmoles, 2,5 equivalente) usando DMF como um solvente por 1 hora. A resina foi então lavada como descrito nos métodos gerais e o tratamento de desproteção do grupo 30 Frnoc foi repetido para acoplar o próximo aminoácido. Seguindo os protocolos descritos, 13,63 g de Fmoc-L-H1s(Trt)-OH, 7,77 g de Fmoc-L-Leu-OH ou 7,42 g de Fmoc-L-Pro-OH (22 mmoles; 2,5 equivalente) foram sequencialmente acoplados; e subsequentemente 13,63 g de Fmoc-L-His(Trt)-OH (22 mmoles; 2,5 equivalente), sendo cada acoplamento na presença de 3,37 g de HOBt (22 mmoles; 2,5 equivalente) e 3,39ml de DIPCDI (22 mmoles; 2,5 equivalente). e 5 Após a síntese, as peptidil-resinas foram lavadas 0 com DCM (5 x 3 min) e secas por corrente de nitrógênio.

EXEMPLO 2 Obter moc-Wn-Xm-m1-m2-m3-»-4-Yp-zq-m-MBm-®, em que AA, é -L-H1s-; AA2 é -L-H1S-, -L-ljeu- ou -L-Pro-; AA3 é - 10 L-Leu-; AA4 é -L-Arg- ou -L-Asn-; e n, m, p e q são 0. Uma quantidade de 6,85g da resina de Fmoc-AM-MBHA com uma funcionalização de 0,73 mmol/g (5 mmoles) foi tratada com piperidina-DMF de acordo com o protocolo geral descrito para rernover o grupo Fmoc. 16,22g de Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH ou 15 14,92 g de Frnoc-L-Asn(Trt)-OH (25 mmoles; 5 equivalente) foram incorporados na resina desprotegida na presença de DIPCDI (3,85 ml; 25 mmoles; 5 equivalente) e HOBt (3,85 g; 25 rnmoles; 5 equivalente) com q uso de DMF como um solvente por 1 hora.

20 A resina foi, então, lavada conforme descrito nos métodos gerais e o tratamento de desproteção do grupo Fmoc foi repetido para acoplar o próximo aminoácido. Seguindo os protocolos previamente descritos, 8,84 g de Fmoc-L-Leu-OH (25 mmoles; 5 equivalente); 15,49 g de Fmoc-L-H1s(Trt)-OH, 25 8,84g de Fmoc-L-Leu-OH ou 8,44 g de Fmoc-L-pro-OH (25 mmoles; « 5 equivalente); e, subsequentemente, 15,49 g de Fmoc-L- " His(Trt)-OH (25 mmoles; 5 equivalente) foram acoplados sequencialmente a cada acoplamento na presença de 3,85 g de HOBt (25 mmoles; 5 equivalente) e 3,85 ml de DIPCDI (25 30 mmoles; 5 equivalente). Após a síntese, as peptidil-resinas foram lavadas com DCM (5 x 3 min) e secas por corrente de nitrogênio.

EXEMPLO 3

Processo geral para remoção de grupo de proteção de N-terminal de Fmoc.

O grupo de Fmoc de N-terminal das peptidil-resinas obtidas nos Exemplos 1 e 2 foi desprotegido conforme descrito

W 5 nos métodos gerais (20% de piperidina em DMF, 1 x 5 min + 1 x e 20 minutos). As peptidil-resinas foram lavadas com DMF (5 x 1 inin), DCM (4 x 1 rnin), éter dietílico('i x 1 min) e secos sob vácuo. EXEMPLO 4 10 Processo para introduzir o grupc' R,, palmitoila nas peptidil-resinas obtidas no Exemplo 3. Uma quantidade de 2,56 g de ácido palmítico {10 mmoles; 10 equivalente) pré-dissolvido em DMF (1 ml) foi adicionada a 1 mmol das peptidil-resinas obtidas no Exemplo 33, na presença de 1,53g de HOBt (10 mmoles; 10 equivalente) - 15 e 1,54 ml de DIPCDI {10 mmoles; 10 equivalente). Permitiu-se que eles reagissem por 15 horas, momento após o qual as resinas foram lavadas com THF (5 x 1 min), DCM (5 x 1 rnin), DMF (5 x 1 min), MeOH (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min) THF (5 x 1 20 min), DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter (3 x I min), e foram secos sob vácuo.

EXEMPLO 5 Processo para introduzir o grupo R1 acetila nas peptidil-resinas obtidas no Exemplo 3.

25 1 mmol das peptidil-resinas obtidas no Exemplo 3 « foi tratado corn 25 equivalente de anidrido acético na

K presença de 25 equivalente de DIEA com o uso de 5 ml de DMF como urn solvente. Permitiu-se que elas reagissem por 30 minutos, após os quais as peptidil-resinas foram Iavadas com 30 DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) e forarn secas sob vãcuo- EXEMPLO 6 Processo de clivagem do suporte polimérico das peptidil-resinas obtidas nos Exemplos 3, 4 e 5. Uma quantidade de 200 mg das peptidil-resinas secas obtidas nos Exemplos 3, 4 e 5 foi tratada com 5 ml de TFA:TIS:H2O (90:5:5) por 2 horas em temperatura ambiente sob

U 5 agitação. Os filtrados foram coletados em 50 rril de éter

O dietílico frio, filtrados através de seringas de polipropileno adaptadas com discos de polietileno poroso e lavados 5 vezes com 50 ml de éter dietílico. Os precipitados finais foram secos sob vácuo.

10 A análise de HPLC dos peptídeos obtidos em gradientes de MeCN (+0,07% TFA) em H,O (+0,1% TFA) mostrou uma pureza que excede 80% em todos os casos. A identidade dos peptídeos obtidos foi confirmada por ESI-MS.

EXEMPLO 7 15 O processo de cIivagem do suporte polimérico e funcionalização com R2 amina substituída: Obter AC-Wn-Xm-AA1- AA2-AA3-AA4-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH,, em que AA,, é -L-H1S-; AA2 é - L-H1s-, -L-Leu- ou -L-Pro-; AA, é -L-Leu-; AA4 é -L-Arg- ou - L-Asn-; e n, m, p e q são 0.

20 Os peptídeos AC-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-Yp-Zq-OH com cadeías laterais totalmente protegidas foram obtidos pelo tratamento de 150 mg das peptidil-resinas AC-Wn-Xm-AA,-AA2- AA3-AA4-Yp-Zq-O-2-ClTrt-® do Exemplo 5, previamente dissecada sob vácuo na presença de KOH, com 3 ml de uma solução de 3%

F 25 de TFA em DCM por 5 minutos. Os filtrados foram coletados em 50 ml de éter dietílico frio e o tratamento foi repetido três " vezes. As soluções etéreas foram evaporadas para secura em pressão reduzida e temperatura ambiente, os precipitados foram dissolvidos novamente em 50% de MeCN em H2O e 30 liofilizados. 10 mg dos peptídeos crus foram pesados em um frasco e 3 equivalente de hexadecilamina e 25 ml de DMF anidroso foram adicionados. Dois equivalentes de DIPCDI foram adicionados, e deixados para reagir sob agitação magnética em

47°C. As reações foram monitoradas por HPLC até desaparecimento dos produtos iniciais, os quais foram estavam completos após 24 a 48 horas. Solventes foram evaporados atê a secura e coevaporados duas vezes com DCM. Os resíduos « 5 obtidos [AC-Wn-Xm-AA1rAA2-AA3-AA4-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3 com

O cadeias laterais completamente protegidas] foram dissolvidos novamente em 25 rril de uma mistura de TFA-DCM-anisol (49:49:2) e deixado para reagír por 30 minutos em temperatura ambiente.

250 rnl de êter dietílico frio foram adicionais, os soIventes 10 foram evaporados sob pressão reduzida e duas coevaporações adicionais com éter foram realizadas. Os resíduos foram dissolvidos em uma mistura de 50% de MecN em H2O e liofilizados.

A análise de HPLC dos peptídeos obtidos em " 15 gradientes de MeCN (+0,07% TFA) em H,O (+0,1% TFA) mostrou uma pureza que excede 65% em todos os casos. A identidade dos peptídeos obtidos foi confirmada por ESI-MS.

EXEMPLO 8 Ensaio de estimulação de síntese de Hsp70.

20 A estimulação de síntese de Hsp70 foi avaliada em uma linha de célula queratinócita humana na presença dos peptídeos da invenção. As células foram inoculadas (106 células/placa corri 6 concavidades) e incubadas por 24 horas em DMEM, após as quais os peptídeos foram adicionados a 200µM em h 25 meio de cultura e foram incubadas por outras 16 a 24 horas. O inibidor de proteassoma MG-132 em IOµM foi usado como um ' controle positivo e veículo (meio de cultura) como um controle negativo. Após o período de incubação, as células forarn lavadas com PBS, lisada e centrifugada em 12.000 rpm em 30 4°C por 10 minutos. Os sobrenadantes foram coletados, e os níveis de Hsp70 foram determinados ao realizar um ensaio de ELISA competitivo seguindo os protocolos do kit comercial (kit elisa de HSP70 total de IC humano/camundongo DuoSet, R&D

Systems Inc.) A Tabela 2 fornece detalhes dos peptídeos os quais mostram valores de nível de estimulação de Hsp70 maiores que 15%. Os níveis de Hsp70 foram normalizados em relação aos

G 5 valores basais médios.

. Tabela 2. Aumento em níveis de Hsp70 Tratamento Aumento de Hsp70 veículo 0°: MG-132 294°: pa1m-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Asn-NH2 15% Ac-L-H1s-L-His-L-Leu-L-Asn-NH-(CH,),,-CH, 17% Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH 28% Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH 42% Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-NH, 21% EXEMPLO 9 Ensaio de eficácia fotoprotetora de Ac-L-His-L-Pro- L-Leu-L-Arg-OH e Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH em culturas de queratinócito humano.

10 Os queratinócitos foram mantidos em cultura por 24 horas em placas com 96 concavidades para formação de carnada única e as células foram pré-incubadas em escuridão com 0,1 rnM de Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH, Ac-L-His-L-Leu-L Leu L- Arg-OH em meio de cultura ou com veículo (meio de cultura) 15 por 2 horas em 37°C. Subsequentemente as células foram radiadas com UVB em uma energia de 800 j/m2. Uma placa de controle com veículo foi mantida no escuro sem radiação pelo mesmo tempo em temperatura ambiente. Após c) período de . irradiação, o meio das células foi substituído por um meio 20 novo e as células foram incubadas por 24 horas adicionais. A

B viabilidade de célula foi determinada pelo rnétodo de MTT, em que adiciona 5 mg/ml da solução de MTT para cada concavidade e incuba a placa por 4 horas em 37 °C, tempo após o qual o meio foi removido, 100 µL de DMSO foi adicional e a placa foi 25 agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A densidade óptica de cada concavidade foi rnedida em 570 nm em um espectrofotômetro.

A eficácia fotoprotetora foi determinada pela comparação da viabilidade obtida nas células tratadas com Ac- L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH ou Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH

V 5 em relação à resposta das células de controle irradiadas e

P não irradiadas.

Tabela 3. Eficácia fotoprotetora dos peptídeos da invenção Tratamento Viabilidade de Eficácia Célula fotoprotetora Veículo não 100,0% irradiado Veículo irradiado 73,9% Ac-L-His-L-Pro-L- 97,2% 32% Leu-L-Arg-OH Ac-L-His-L-Leu-L- 87,7% 19% Leu-L-Arg-OH EXEMPLO 10 m Preparação de uma composição de cosmético que contéin Palm-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Asn-NH2.

INGREDIENTE (Nomenclatura de INCI) % EM PESO A ÁGUA (AQUA) q.s.p. 100 PRESERVATIVOS 0,45 IMIDAZOLIDINIL URÉIA 0,095 EDTA DISSÕDICO 0,14 GLICERINA 4,75 PROPILENO GLICOL 2,85 B ÁGUA (AQUA), POLIACRILAMIDA, C13-14 ISOPRAFINA, LAURET-7 2,85 ETILHEXIL COCOATO 4,75 TRIGLICERÍDEO CAPRÍLICO/CÁPRICO 4,75 C DIMETICONA 1,9 D TRIETANOLAMINA q.s. E FRAGRÂNCIA (PERFUME) 0,19 F Palm-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Asn-NH2 0,01%, 5

P BUTILENGLICOL,

ÁLCOOL DESNAT 10 " A""fase a foi dissolvida em um reator apropriado. Em outro reator, a fase B foi misturada, formada por Sepigel" 305 [INCI: Aqua (Água), Poliacrilamida, isoparafina C13-Cl4, Lauret-7], Myritol" 308 [INCI: Triglicerídeo caprílico/cáprico] e etilhexil cocoato e uma vez homogeneizada foi adicionada à fase A sob agitação. Então a fase C foi adicionada sob agitação, e subsequentemente a fase f foi adicionada em 35°C. O pH foi ajustado para 5,5 a 7,0 com fase D e fase E foi adicionada.

5 EXEMPLO 11 Preparação de lipossoinos que contém Ac-L-His-L-Leu- , L-Leu-L-Arg-OH.

INGREDIENTE (Nomenclatura de INCI) % EM PESO FOSFATIDILCOLINA 4,0 Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH 0,2 PRESERVATIVOS 0,50 AQUA (ÁGUA) q.s.p. 100 Dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) foi pesada e dissolvida em clorofórmio. O soIvente foi evaporado sob vácuo 10 até obter uma camada de fosfolipídeo fina, e essa camada foi hidratada sob tratamento em 55°C com uma solução aquosa do peptídeo na concentração desejada (que contérn Phenonip"), e lipossomos de MLV foram obtidos. Lipossomos de ULV foram obtidos ao submergir as lipossomos em um banho de ultrassom 15 em 55°C por 8 ciclos de 2 minutos em intervalos de 5 minutos. O tamanho dos Iipossomos de ULV foi reduzido ao passar um sistema de extrusão de alta pressão atravês deles.

EXEMPLO 12 Preparação de uma composição na forma de um gel de 20 lipossoma que contéin Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH. Os lipossomos do Exernplo 11 foram dispersos em água corn preservativos (EDTA, imidazolidinil ureia e Phenonip") sob leve agitação. Hispagel" 200 foi adicionado [INCI: Aqua (Água), glicerina, poIiacrilato de glicerila] e foi levernente 25 agitada até que uma mistura homogenia fosse obtida.

INGREDIENTE (Nomenclatura de INCI) % EM PESO .LIPOSOMOS QUE CONTÊM Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L- 10,00 Arg-OH (1%) DISODIUM EDTA 0,15 IMIDAZOLIDINIL URÉIA 0,10 pREsERvATrvo 0,50

AQUA (ÁGUA) 29,25 AQUA (ÁGUA), GLICERINA, POLIACRILATO DE 60,00

GLTCERILA EXEMPLO 13 Composição de um creme facial que contém AC-L-H1S- . L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH.

. INGREDIENTE (Nomenclatura de INCI) % EM PESO A BUTYROSPERMUM PARKII 3,5 a 4,5 ETILHEXANOATO DE CETEARILA 3 a 5 ESTEARATO DE GLICERILA S.E. 1,5 a 2,5 ESQUALANO 0,5 a 1 PEG-lOO ESTEARATO 1 POLISSORBATO 60 0,30 PALMITATO DE CETILA 1,5 a 2,5 DIMETICONA 2,5 a 3,5 ÁLCOOL CETEARÍLICO 1,5 a 2,5 ÁCIDO PALMÍTICO 0,5 B AQUA (ÁGUA) 2 GLICERINA 1,5 a 2,5 BUTILENO GT,ICÓIS 1 a 3 MANITOL 0,5 a 1,5 LECITINA HIDROGENADA 0,5 a 1,5 PROPILENO GLICOL 0,5 a 1,5 C CARBÔMERO 0,4 PALMITATO DE ETILHEXILA 1,5 a 2,5 D TROMETAMINA 0,4 AQUA (ÁGUA) 1 E PRESERVATIVOS q.s. F Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH 0,001 AQUA (ÁGUA) q.s.p.lOO Preparação 5 - Misturar os componentes da Fase A e aquecer até 70"C. - Misturar os componentes da Fase B e aquecer até 70 °C.

W - Adicionar a Fase C para agitação de Fase B com o 10 homogeneizador (Silverson) por 5 minutos. - Adicionar a Fase A aos poucos à mistura das fases B e C com um homogeneizador e manter homogeneização por 15 minutos.

- Iniciar o resfriamento até 30 a 35°C sob leve agitação. Em 50°C adicionar Fase D. Mantenha em agitação. Em 35 a 38°C adicionar Fases e e F as quais foram solubilizadas previamente. EXEMPLO 14 b 5 Preparação de uma composição de micelas misturadas . que contém Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH. Os ingredientes da fase A foram pesados em um recipiente adequado para a arnostra inteira e brevernente aquecida para cerca de 30 °C para ajudar a dissolver alguns 10 dos preservativos. A seguir, os componentes da fase B foram adicionados e homogeneizados sob agitação moderada.

A Fase C foi então adicionada sob agitação contínua, após a qual a fase D (Oramix® CG 110 [INCI: Aqua (Água), Glucosídeo de caprilila/caprila]) foi adicionada com 15 agitação lenta para evitar espuma. O pH foi ajustado para 5,5 a 6,5.

_fN,G,R,E,D,I,E,N,T,E _ (.N,o,m,e,n,c.l.a.t,u,ra _ d,e _ I,N,C,I.) _ % _ E,M _ P,E,S,O _ A AQUA (ÁGUA) q.s.p.lOO FENOXIETANOL 0,5 CAPRILIL GLICOL 0,5 sorbato de POTÁSSIO 0,3 B AQUA (ÁGUA) 27,5 Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH 0,025 LECITINA 4,0 C GOMA DE XANTANA 0,4 D AQUA (ÁGUA), GLUCOSÍDEO DE 30 CAPRILILA/CAPRILA EXEMPLO 15 0 composição de microemulsão que contém palm-L-His-L- Pro-L-Leu-L-Asn-NH2.

H 20 Os ingredientes da fase B foram pesados em urn recipiente adequado para a arnostra completa. A seguir, a fase D foi adicionada para a fase B e homogeneizada sob agitação contínua. Fase A foi então adicionada para a mistura. Finalmente, a fase C foi adicionada.

INGREDIENTE (Nomenclatu,r,a_d,e_I,N,C,I.) _ %_E,M_P,E,S,O _

A SULFOSUCIANATO DIETILHEXIL DE SÓDIO 1,35 ÁCIDO ISOSTEÁRICO 7,65 B AQUA (ÁGUA) 0,2 ÁLCOOL DESNAT 0,8 C ETILHEXIL COCOATO q.s.p. 100 D palln-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Asn-NH2 0,005 EXEMPLO 16 Composição de uma loção capilar que contém AC-L- His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH. Misturar os componentes da Fase A lentamente sob 5 agitação. Adicionar lentamente a Fase B à Fase A sob agitação até que a homogeneização esteja completa.

INGREDIENTE (Nomenclatura de INCI) % EM PESO A ÁLCOOL DESNAT. 50 a 60 PANTENOL 0,05 a 0,15 RICTNOLEATO DE ZINCO 0,05 a 0,10 FRAGRÂNCIA 0,02 Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH 0,01 B AQUA (ÁGUA) q.s.p.lOO

R u

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. PEPTÍDEO DE FÓRMULA GERAL (I) R1 – Wn – Xm - AA1 - AA2 - AA3 - AA4 – Yp - Zq -R2 (I) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais farmacêutica ou cosmeticamente aceitáveis, caracterizado por: AA1 é – His -; AA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em – His -, - Leu - e –Pro - AA3 é –Leu -; AA4 é selecionado a partir do grupo que consiste em –Arg - e –Asn -; W, X, Y e Z são independentemente selecionados a partir dos mesmos do grupo que consiste nos aminoácidos codificados e aminoácidos não codificados; n, m, p e q são, independentemente, selecionados a partir dos mesmos e têm um valor entre 0 e 1; n+m+p+q é menor ou igual a 2; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heteroarilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída e R5-CO- em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída e heteroalrilalquila substituída ou não substituída; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em

-NR3R4, -OR3 e -SR3, em que R3 e R4 são, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heteroarilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída; com a condição de que quando AA2 for -Leu-, AA4 é - Asn- e Y for -Gln-, então Z não é -Leu-; e com a condição de que quando AA2 for -His-, AA4 é -Arg- e Y ou Z forem -Tyr-, então p+q não é 1.

2. PEPTÍDEO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, acetila, lauroíla, miristoíla e palmitoíla, AA2 é –L -Leu-, AA4 é –L –Arg -, e R2 é -NR3R4 ou -OR3 em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila.

3. PEPTÍDEO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, acetila, lauroíla, miristoíla e palmitoíla, AA2 é –L –Pro -, AA4 é –L – Arg -, e R2 é -NR3R4 ou -OR3 em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila.

4. PEPTÍDEO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo tratamento e/ou cuidados para a pele, membranas mucosas e/ou cabelos.

5. PEPTÍDEO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo tratamento e/ou cuidados para aquelas condições, distúrbios e/ou doenças da pele, membranas mucosas e/ou cabelos que são melhoradas ou evitadas pelo estímulo da síntese de pelo menos uma proteína de choque térmico.

6. PEPTÍDEO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela dita proteína de choque térmico tem um peso molecular entre 20kDa e 110kDa.

7. PEPTÍDEO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo dito tratamento e/ou cuidado reduz, atrasa e/ou previne dano celular devido à radiação de UV, estresse térmico, estresse de oxidação, choque osmótico, inflamação, hipóxia, exposição a poluentes, falta de nutrição e falta de hidratação e/ou sinais de envelhecimento e/ou fotoenvelhecimento.

8. PEPTÍDEO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado em que o dito tratamento e/ou cuidado atrasa e/ou previne perda capilar ou induz crescimento capilar.

9. PEPTÍDEO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado em que o dito tratamento e/ou cuidado estimula cura e/ou re-epitalização de ferimentos.

10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU COSMÉTICA, caracterizado por compreender uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais farmacêutica e cosmeticamente aceitáveis conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e pelo menos um excipiente ou adjuvante cosmética ou farmaceuticamente aceitável.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo peptídeo da fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais farmacêutica e cosmeticamente aceitáveis, é incorporado em um sistema de entrega farmacêutico ou cosmético ou sistema de liberação sustentada selecionado do grupo que consiste em lipossomos, lipossomos misturados, oleossomos, niossomos, etossomos, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas misturadas de tensoativos, micelas misturadas de fosfolipídeo de tensoativo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsões, nanoemulsões, minipartículas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas, 5 nanopartículas de lipídeo sólidas e veículos de lipídeo nanoestruturadas ou é encontrado adsorvido em um polímero orgânico solúvel ou suporte mineral sólido selecionado do grupo que consiste em talco, bentonita, sílica, amido e maltodextrina.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 11, caracterizada pela dita composição é apresentada em uma formulação selecionada do grupo que consiste em cremes, múltiplas emulsões, composições anidrosas, dispersões aquosas, óleos, leites, bálsamos, espumas, loções, géis, géis em creme, soluções hidroalcoólicas, soluções hidroglicólicos, hidrogéis, unguentos, soros, sabões, xampus, condicionadores, soros, pomadas, mousses, cremes para pele, pós, barras, lápis, aspersões, aerossóis, cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas macias, cápsulas duras, tabletes, tabletes revestidos com açúcar, grânulos, goma de mascar, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, filmes de polissacarídeo, geleias e gelatinas.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizada pela dita composição é encontrada incorporada em um produto selecionado do grupo que consiste em corretivos para região abaixo do olho, base de maquiagem, loções de remoção de maquiagem, leites de remoção de maquiagem, sombras de olho, batons, brilho labial, protetores labiais e pós.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizada pelo peptídeo da fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais farmacêutica e cosmeticamente aceitáveis, é incorporada em um tecido, a tecido não tecido ou um dispositivo médico.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das 5 reivindicações 10 a 14, caracterizada pela dita composição compreende adicionalmente uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um adjuvante selecionado do grupo compreendido de proteínas de choque térmico, outros agentes estimulantes de proteína de choque térmico, inibidores de agregação de receptor de acetilcolina, agentes de inibição de contração muscular, agentes anticolinérgicos, agentes de inibição de elastase, agentes de inibição de metaloproteinase de matriz, agentes de inibição ou estimulação de síntese de melanina, agentes de despigmentação ou branqueamento, agentes pró-pigmentação, agentes de autobronzeamento, agentes antienvelhecimento, agentes de inibição de síntese de NO, agentes de inibição de 5α-redutase, agentes de inibição de lisila e/ou prolila hidroxilase, antioxidantes, sequestrantes de radical livre e/ou agentes contra poluição atmosférica, sequestrantes de espécie de carbonila reativa, agentes antiglicação, agentes anti-histaminas, agentes antivirais, agentes antiparasíticos, emulsificantes, emolientes, solventes orgânicos, propelentes líquidos, condicionadores de pele, umectantes, substâncias que retêm umidade, alfa-hidroxiácidos, beta-hidroxiácidos, hidratantes, enzimas hidrolíticas epidérmicas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos ou agentes de coloração, corantes, polímeros de gelificação, espessantes, tensoativos, agentes de amaciamento, agentes antirrugas, agentes capazes de reduzir ou tratar olheiras, agentes esfoliantes, agentes antimicrobiais, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes que estimulam a síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/ou capazes de inibir ou prevenir sua degradação, agentes estimulantes de síntese de colágeno, agentes estimulantes de síntese de elastina, agentes estimulantes de síntese de decorina, agentes estimulantes de síntese de laminina, 5 agentes estimulantes de síntese de defensina, agentes estimulantes de síntese de aquaporina, agentes estimulantes de síntese de ácido hialurônico, agentes estimulantes de síntese de fibronectina, agentes estimulantes de síntese de sirtuína, agentes que estimulam a síntese de lipídeos e componentes da camada córnea, ceramidas, ácidos graxos, agentes que inibem a degradação de colágeno, agentes que inibem a degradação de elastina, agentes que inibem serina proteases tal como catepsina G, agentes que estimulam proliferação de fibroblasto, agentes que estimulam proliferação de ceratinócito, agentes que estimulam proliferação de adipócito, agentes que estimulam proliferação de melanócito, agentes que estimulam diferenciação de ceratinócito, agentes que estimulam diferenciação de adipócito, agentes que inibem acetilcolinaesterase, agentes de relaxamento da pele, agentes de estimulação de síntese de glicosaminoglicano, agentes anti-hiperceratose, agentes comedolíticos, agentes antipsoríase, agentes de reparo de DNA, agentes de proteção de DNA, estabilizantes, agentes anticoceira, agentes para o tratamento e/ou cuidado da pele sensível, agentes de solidificação, agentes de marca antiestiramento, agentes de ligação, agentes que regulam produção de sebo, agentes lipolíticos ou agentes que estimulam lipólise, agentes anticelulite, agentes antiperspirantes, agentes que estimulam cura, agentes de cura coadjuvantes, agentes que estimulam a re-epitalização, agentes de re-epitalização coadjuvantes, fatores de crescimento de citoquina, agentes calmantes, agentes anti- inflamatórios e/ou analgésicos, agentes anestésicos, agentes que atuam na circulação e/ou microcirculação capilar, agentes que estimulam a angiogênese, agentes que inibem permeabilidade capilar, agentes venotônicos, agentes que atuam no metabolismo celular, agentes para aprimorar junção 5 epidérmica, agentes que induzem crescimento capilar, agentes retardantes ou inibidores de crescimento capilar, agentes retardantes de perda capilar, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extratos vegetais, óleos essenciais, extratos marinhos, agentes obtidos a partir de um processo de biofermentação, sais minerais, extratos celulares e protetores solares, agentes fotoprotetores minerais ou orgânicos ativos contra raios A e/ou B ultravioletas ou misturas dos mesmos.