TWI499425B - 用於治療和／或照護皮膚、黏膜和／或頭髮的胜肽以及彼之於化妝品或藥學組成物上的用途 - Google Patents

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Description

用於治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮的胜肽以及彼之於化妝品或藥學組成物上的用途
本發明係有關可降低皮膚、黏膜及/或頭髮中熱衝擊蛋白之表現的胜肽，且有關含有此等用於治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮的胜肽之化妝品或藥學組成物，較佳係用於治療及/或照護藉由刺激熱衝擊蛋白合成而改善或預防之皮膚、黏膜及/或頭髮的病況、病症及/或疾病。
皮膚、黏膜及頭髮經常暴露於充滿應力之因素下，化學性及物理性兩者皆有。太陽照射、暴露於特定化學用劑或高溫下，會對構成皮膚之細胞具有傷害效應，加速皮膚老化且讓皮膚看起來不健康。紫外線輻射(UV)施行此等效應之機制特別包括形成反應性氧物質、造成DNA受損及蛋白質變性。
蛋白質構型之變性或改變可暗示疏水性殘基暴露於蛋白質表面，此情況下蛋白質易形成附聚物，因而喪失其功能性。此情況危及細胞完整性，因此有用以對抗前述情況之特殊機制：所有活的有機體皆預防因錯誤摺疊蛋白質累積所造成之傷害[Ananthan J.,Goldberg A.L. and Voellmy R.(1986)“Abnormal proteins serve as eukaryotic stress signals and trigger the activation of heat shock genes”Science 232:522-524] 。
已知細胞藉由增加所謂應力蛋白之合成而對充滿應力之環境作出反應。此種反應係在細胞偵測到異常摺疊蛋白之累積時開始啟動，造成熱衝擊基因的轉錄增加[Lis J. and Wu C.(1993)“Protein traffic on the heat shock promoter: parking,stalling,and trucking along”Cell 74:1-4] 。此等基因之產物分成兩大群：熱衝擊蛋白及葡萄糖調節蛋白質。術語“熱衝擊蛋白”起源於在異常高溫下培育之細胞中觀察到此等蛋白質的合成增加。此等蛋白質之合成並非僅在細胞承受到溫度增加時增加，在其他充滿應力之環境下(諸如暴露於UV照射、氧化應力、滲透壓衝擊,、發炎、缺氧、暴露於污染物諸如重金屬、缺乏營養及缺乏水合作用)亦然[Lindquist S.(1986)“The heat-shock response”Annu. Rev. Biochem. 55:1151-1191] 。
熱衝擊蛋白係為一個蛋白質家族，根據其分子量分類，已進行較多研究者係為60 kDa及70 kDa蛋白質，因為其於所有細胞中的結構表現且直接參與數個蛋白質成熟之層面。Hsp70主要包含兩種蛋白質：Hsp73，結構表現之形式；及Hsp72，可誘發之形式，其係藉由熱衝擊因子蛋白1(HSF1)而以轉錄方式調整。此等蛋白質亦稱為分子伴護蛋白(chaperone)，因為其引導新合成蛋白質自小球狀構型摺疊合併成最終緊致結構的功能，避免出現易形成附聚物之構型，因此，確保其正確功能性。在正常條件下，Hsp70係位於細胞核及細胞質中，短暫的與新生蛋白質相互作用，與Hsp60聯合作用有助於其摺疊且促進其位移通過Golgi複體及細胞質內網狀構造。然而，在充滿應力之環境中，Hsp70與未摺疊蛋白質或錯誤摺疊之蛋白質形成複體，以挽救蛋白質免除變性及不可逆損壞，或在無法保護蛋白質的情況下，相反地增加蛋白分解式攻擊的機率[Hayes S.A. and Dice J.F. (1996)“Roles of molecular chaperones in protein degradation”J. Cell. Biol. 132:255-258;Gething M.J. and Sambrook J.(1992)“Protein folding in the cell”Nature 355:33-45]。 Hsp70或Hsp60兩者最後皆未形成最終正確摺疊蛋白質的一部分，亦未具有任何在摺疊時的特定訊息；僅止於防止建立可能造成錯誤摺疊或導致附聚且因此喪失功能性之不恰當相互作用。然而，蛋白質經由何種機制採用其最終構型係未知。
分子伴護蛋白除了重新建立摺疊得不好的蛋白質構型的功能外，亦有相關描述在因UV輻射或游離輻射造成損害的情況下，Hsp70參與保護或修補DNA之過程[Bases R.(2006)“Heat shock protein 70 enhanced deoxyribonucleic acid base excision repair in human leukemic cells after ionizing radiation”Cell Stress Chaperones 11:240-249;Niu P.,Liu L.,Gong Z.,Tan H.,Wang F.,Yuan J.,Feng Y.,Wei Q.,Tanguay R.M. and Wu T.(2006)“Overexpressed heat shock protein 70 protects cells against DNA damage caused by ultraviolet C in a dose-dependent manner”Cell Stress & Chaperones 11:162-169]。
對應力之反應構成一致保守的細胞防衛機制，反映於所謂後天耐熱性，此現象係遭遇非致死性熱衝擊之細胞在正常生長溫度下經恢復週期後，可在若第一次遭遇即已致死的第二次熱衝擊下存活[Subjeck J.R.,Sciandra J.J. and Johnson R.J.(1982)“Heat shock proteins and thermotolerance;a comparison of induction kinetics”Br. J. Radiol. 55:579-584;Angelidis C.E.,Lazaridis I. and Pagoulatos G.N.(1991)“Constitutive expression of heat-shock protein 70 in mammalian cells confers thermoresistance”Eur. J. Biochem.199:35-39;Li G.C.,Li L.G.,Liu Y.K.,Mak J.Y.,Chen L.L. and Lee W.M.(1991)“Thermal response of rat fibroblasts stably transfected with the human 70-kDa heat shock protein-encoding gene”Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1681-1685] 。已發現此種後天耐熱性係暫時性，在生長中的細胞中通常持續12及24小時之間，且取決於由起始溫度衝擊性所誘發之變化，諸如衝擊蛋白之表現及累積的增加程度。在Hsp家族中，已證實Hsp70負責誘發耐熱性：Hsp72之轉譯及合成兩者之專一性抑制皆妨礙藉熱處理誘發之保護效應[Trautinger F.,Kind s-M gge I.,Barlan B.,Neuner P. and Knobler R.M.(1995)“72-kD heat shock protein is a mediator of resistance to ultraviolet B light”J. Invest. Dermatol. 105:160-162;Simon M.M., Reikerstorfer A.,Schwarz A.,Krone C.,Luger T.A.,J ttel M. and Schwarz T.(1995)“heat shock protein 70 overexpression affects the response to ultraviolet light in murine fibroblasts. Evidence for increased cell viability and suppression of cytokine release”J. Clin. Invest. 95:926-33] 。
之後證實可針對應力誘發反應之任何用劑或處理皆對面對後續暴露於造成應力用劑之細胞提供保護，而不論應力的來源為何[Kampinga H.H.,Brunsting J.F.,Stege G.J.J.,Burgman P.W.J.J. and Konings A.W.T(1995)“Thermal protein denaturation and protein aggregation in cells made thermotolerant by various chemicals: role of heat shock protein”Exp. Cell Res. 219:536-546] 。衝擊蛋白表現之外源性誘發因此係為防止細胞蛋白質受損且因此保持細胞完整性的可信策略。
文獻中描述的是由蛋白質異常摺疊所造成之不同疾病，諸如表皮水解性水皰症[Gu L.H. and Coulombe P.A.(2005)“Defining the properties of the nonhelical tail domain in type II keratin 5: insight from a bullous disease-causing mutation”Mol Biol Cell. 16:1427-1438] ，其係因序列中某些胺基酸突變所造成的角質不正確摺疊。此等疾病以誘發熱衝擊蛋白濃度增加之化合物治療。
相同的，使用誘發熱衝擊蛋白之表現增加的化合物治療及/或照護創傷或作為痊癒及/或表皮細胞再生過程中之佐劑。已知創傷痊癒及修補過程存在著熱衝擊蛋白表現之增加。詳言之，在皮膚外傷係針對角質細胞於皮膚中之位置的情況下誘發Hsp表現；因此見到在表皮角質細胞中誘發Hsp70合成[Laplante A.F.,Moulin V.,Auger F.A.,Landry J.,Li H.,Morrow G.,Tanguay R.M. and Germain L.(1998)“Expression of heat shock proteins in mouse skin during wound healing”J. Histochem. Cytochem. 46:1291-301] 。亦已發現由外部輸送Hsp70蛋白質加速創傷痊癒[Kovalchin J.T.,Wang R.,Wagh M.s.,Azoulay J.,Sanders M. and Chandawarkar R.Y.(2006)“In vivo delivery of heat shock protein 70 accelerates wound healing by up-regulating macrophage-mediated phagocytosis”Wound Repair Regen. 14:129-137] 。亦已描述創傷痊癒及修補不良之糖尿病患者的皮膚中Hsp70之量降低[Bitar M.S.,Farook T.,John B. and Francis I.M.(1999)“Heat-shock protein 72/73 and impaired wound healing in diabetic and hypercortisolemic states”Surgery 125:594-601;Atalay M.,Oksala N.,Lappalainen J.,Laaksonen D.E.,Sen C.K. and Roy S.(2009)“Heat shock proteins in diabetes and wound healing”Curr. Protein Pept. Sci. 10:85-95;McMurtry A.L.,Cho K.,Young L.J.-T.,Nelson C.F. and Greenhalgh D.G.(1999)“Expression of HSP70 in healing wounds of diabetic and nondiabetic mice”J. Surg. Res. 86:36-41] 。因此，誘發熱衝擊蛋白合成係用於治療及/或照護皮膚及/或黏膜創傷的有效策略，特別是在糖尿病造成之皮膚及/或黏膜創傷之痊癒及表皮細胞再生的情況。
先前技術中亦已知Hsp70參與毛髮生長之調節；特別是專利申請案MX 2007-007622描述抑制Hsp70合成的化合物於降低毛髮生長之應用。Hsp70於調整毛髮生長中之蘊含指出使用可刺激Hsp合成的化合物治療及/或預防脫髮以延遲毛髮喪失或誘發毛髮生長的用途，尤其是用於治療因治療癌症之化療造成的脫髮，如專利US 2002/0001629所述。
就美觀之角度而言，異常蛋白質摺疊對皮膚亦有影響。彈力蛋白及膠原蛋白之正確摺疊係保持皮膚可撓性及光滑與年輕外觀的基礎。年輕成人皮膚因為可以合成大量Hsp以在合成期間保護蛋白質摺疊，故特別適合對充滿應力之環境作出快速且有效之反應。然而，因為Hsp70合成隨著年紀減少，故熟齡者保持正確蛋白質摺疊之能力降低，造成受損蛋白質累積或摺疊狀況不佳，且對造成皮膚老態之細胞死亡的調節力較差[Verbeke P,Fonager J,Clark BF,Rattan SI.(2001)“Heat shock response and ageing: mechanisms and applications”Cell Biol. Int. 25:845-857] 。由美觀之角度看來，當皮膚暴露於UV輻射時，蛋白質異常摺疊對皮膚之影響惡化，且造成光老化皮膚之情況。UV輻射會不可逆的傷害皮膚，造成細胞死亡。然而，已證實暴露於高溫下對細胞具有特定保護效果，降低被UVB誘發之細胞死亡的數量[Trautinger F.,Knobler R.,H nigsmann H.,M.Mayr W. and Kind s-M gge I.(1996)“Increased expression of the 72-kD heat shock protein and reduced sunburn cell formation in human skin after local hyperthermia”J. Invest. Dermatol. 107:442-443] 。此種暴露於高溫之方式誘發Hsp合成。此等結果對於所觀察到之UV輻射傷害性效應產生光保護性效果。因此，熱衝擊蛋白合成誘發係用於治療及/或照護皮膚及/或毛髮以降低、延遲及/或預防老化及/或光老化之跡象的有效策略。
化妝品及藥學兩領域皆已對發展可刺激熱衝擊蛋白合成的化合物進行不同試驗。熱衝擊蛋白在不同病況、病症及疾病中扮演的角色在先前技術中係廣為人知，如例如期刊Heat Shock Proteins in Biology and Medicine (Research Signpost,India)或Cell Stress and Chaperones (Springer,Netherlands)中可見。
已知某些絲胺酸蛋白酶抑制劑可刺激熱衝擊蛋白之製造，但其高毒性妨礙其用於治療目的之用途。因此，業界需找出具有此等性質且亦可在對於患者或消費者健康不具風險的情況下使用之藥劑。
先前技術中描述刺激Hsp合成之不同天然萃取物，諸如尤其是裸麥籽萃取物、刺梨仙人掌(Opuntia ficus-indica )之萃取物、含有芒果苷(mangiferin)之萃取物、(US 2006/0088560)或文獻諸如US 2004/0228816、US 7128914或FR 2834887所述者。得到具有均一品質及已知組成和純度之萃取物的困難度使得其於工業上之發展困難重重，尤其是在醫藥領域中。亦描述具有醛或α-酮酯官能性之不同經修飾合成胜肽，其誘發Hsp合成，諸如專利US 5942494所述。然而，醛官能性與許多一般使用於局部施用調合物之成分不相容，亦顯示在該等調合物中低安定性的問題，此項問題限制了其於化妝品或皮膚醫學領域的用途。
熱衝擊蛋白於皮膚、黏膜及/或頭髮上作用之效益亦可得自將此等蛋白質直接施加至皮膚、黏膜及/或頭髮。此情況下，專利US 5348945描述外源性施加蛋白質Hsp70作為降低被置於充滿應力環境下之組織的死亡率之方法，尤其是保存將使用於器官移植的組織。局部施加高分子量蛋白質呈現其通過皮膚及毛髮之低滲透性的困難，因此，使其於化妝品或皮膚醫學領域中的發展困難。
此即儘管有許多現存之化合物及/或萃取物，但仍需鑑定較先前技術已知者更有效且更具選擇性的刺激熱衝擊蛋白合成之新穎化合物的原因。
本發明針對前述問題提供解答。本發明申請人已出乎意料的發現合成胜肽(其序列不包括醛官能基)可刺激Hsp70蛋白質合成，因此，可保護皮膚、黏膜及/或頭髮對抗因為暴露於充滿應力之環境所致之侵襲。此等胜肽係用於治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮，較佳係用於治療及/或照護皮膚、黏膜及/或頭髮藉由熱衝擊蛋白刺激加以改善或預防之病況、病症及/或疾病。
定義
為了幫助理解本發明，包括本發明內文中所使用之某些術語及表達之意義。
應瞭解本發明內文中“皮膚”係包含自最外層或角質層至最下層或下皮層(首末端層皆包括)之層。此等層係由不同類型細胞構成，尤其是諸如角質細胞、纖維原母細胞、黑細胞及/或脂肪母細胞。
本發明內文中，術語“皮膚”係包括頭皮。
本發明內文中“照護皮膚、黏膜及/或頭髮”係包含預防皮膚、黏膜及/或頭髮之病症及/或疾病。
本發明內文中，術語“老化”意指皮膚經歷年齡(時間老化)或因暴露於陽光(光老化)或指環境用劑(諸如煙草煙霧、極冷或多風天氣、化學污染物或污染)的改變，且包括所有外來可見及/或可經由觸摸感知者，是諸如且不限於在皮膚上發展不連續處，諸如皺紋、細紋、裂紋、不規則或粗糙、毛孔尺寸增大、喪失彈性、喪失緊實度、喪失彈性、喪失自變形復原的能力、皮膚鬆弛諸如兩頰鬆弛、出現眼袋或出現雙下巴、皮膚顏色改變諸如尤其是斑塊、發紅、眼袋或出現過度色素沉澱區域諸如老人斑或雀斑、異常分化、過度角質化、彈性化、角化、喪失毛髮、橘皮、喪失膠原蛋白結構化、及角質層、真皮層、表皮層、血管系統(例如出現蜘蛛網狀血管或毛細管擴張)的其他組織變化，或尤其是接近皮膚之組織的變化。術語“光老化”係集合一組因為皮膚長期暴露於紫外線輻射造成皮膚過早老化的過程，呈現與老化相同的生理特徵，諸如且包含鬆弛、下垂、顏色改變或著色不規則、異常及/或過度角質化。
本發明內文中“光防護”係解釋為當在暴露於UV輻射之前施加化合物或調合物時，此化合物或調合物防止或延遲光老化症狀之出現的能力。
在此說明書中，胺基酸所用之縮寫係依循Eur. j. Biochem.(1984) 138:9-37 and inJ. Biol. Chem.(1989) 264:633-673 中所概述之IUPAC-IUB聯合委員會生化命名規則。
因此，例如，Asn代表NH2 -H(CH2 CONH2 )-COOH，Asn-代表NH2 -CH(CH2 CONH2 )-CO-，-Asn代表-NH-CH(CH2 CONH2 )-COOH，且-Asn-代表-NH-CH(CH2 CONH2 )-CO-。因此，代表胜肽鍵結之虛線當位於符號右邊時，消去胺基酸(此處表示為未離子化傳統形式)之1-羧基的OH，當位於符號左邊時，消去胺基酸之2-胺基的H；兩變化皆可應用於相同符號(見表1)。
本發明所使用之縮寫“Ac-“於本發明中係用來指稱乙醯基(CH3 -CO-)，而縮寫“Palm-”係用以指稱棕櫚醯基(CH3 -(CH2 )14 -CO-)。
術語“非環狀脂族基”在本發明係用以涵蓋例如且不限於直鏈或分支鏈烷基、烯基及炔基。
術語“烷基”係有關一種飽和、直鏈或分支鏈基團，具有介於1至24個之間，較佳係介於1至16個之間，更佳係介於1至14個之間，甚至更佳的介於1至12個之間，又再更佳係介於1、2、3、4、5或6個的碳原子，且藉單鍵鍵結於分子之其餘部分，包括例如且不限於甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、庚基、辛基、癸基、十二碳基、月桂基、十六碳基、十八碳基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基及類似者。
術語“烯基”係意指直鏈或分支鏈基團，其具有介於2至24個之間，較佳係介於2至16個之間，更佳係介於2至14個之間，又更佳係介於2至12個之間，又再更佳係2、3、4、5或6個的碳原子，具有一或多個碳-碳雙鍵，較佳係具有1、2或3個碳-碳雙鍵，共軛或未共軛，經由單鍵鍵結至分子其餘部分，包括例如且不限於乙烯基、油醯基、亞油醯基及類似基團。
術語“炔基”係意指直鏈或分支鏈基團，其具有介於2至24個之間，較佳係介於2至16個之間，更佳係介於2至14個之間，又更佳係介於2至12個之間，又再更佳係2、3、4、5或6個的碳原子，具有一或多個碳-碳參鍵，較佳係具有1、2或3個碳-碳參鍵，共軛或未共軛，經由單鍵鍵結至分子其餘部分，包括例如且不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基諸如1-戊炔基及類似基團。
術語“脂環族基團”在本發明係用以涵蓋例如且不限於環烷基或環烯基或環炔基。
術語“環烷基”係有關飽和單環或多環的脂族基團，其具有介於3至24之間，較佳係介於3至16個之間，更佳係介於3及14個之間，又更佳係介於3及12個之間，又再更佳係3、4、5或6個的碳原子，經由單鍵鍵結至分子其餘部分，包括例如且不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲基環己基、二甲基環己基、八氫茚、十氫萘、十二氫迫苯并萘及類似者。
術語“環烯基”係有關非芳族單環或多環脂族基團，其具有介於5至24個之間，較佳係介於5至16個之間，更佳係介於5至14個之間，又更佳係介於5至12個之間，又再更佳係5或6個的碳原子，具有一或多個碳-碳雙鍵，較佳係具有1、2或3個碳-碳雙鍵，共軛或未共軛，經由單鍵鍵結至分子其餘部分，包括例如且不限於環戊-1-烯-1-基及類似基團。
術語“環炔基”係有關非芳族單環或多環脂族基團，其具有介於8至24個之間，較佳係介於8至16個之間，更佳係介於8至14個之間，又更佳係介於8至12個之間，又再更佳係8或9個碳原子，具有一或多個碳-碳參鍵，較佳係具有1、2或3個碳-碳參鍵，共軛或未共軛，經由單鍵鍵結至分子其餘部分，包括例如且不限於環辛-2-炔-1-基及類似基團。
術語“芳基”係有關一種芳族基團，具有介於6至30個之間，較佳係介於6至18個之間，更佳介於6至10之間，再更佳係6或10個的碳原子，其包含1、2、3或4個芳族環，藉碳-碳鍵結或稠合，且經由單鍵鍵結至分子其餘部分，尤其包括例如且不限於苯基、萘基、二苯基、茚基、菲基或蒽基。
術語“芳烷基”係有關經芳族基團取代之烷基，其具有介於7至24個之間的碳原子且包括例如且不限於-(CH2 )1-6 -苯基、-(CH2 )1-6 -(1-萘基)、-(CH2 )1-6 -(2-萘基)、-(CH2 )1-6 -CH(苯基)2 及類似者。
術語“雜環基”係有關3-10員雜環或烴環，其中一或多個環原子，較佳係1、2或3個環原子係異於碳之元素，諸如氮、氧或硫，且可為飽和或未飽和。就本發明目的而言，雜環基可為環狀、單環、雙環或參環系統，可包括稠合環系統；且氮、碳或硫原子可視情況於雜環性基中氧化；氮原子可視情況季級化；且雜環基可部分或完全飽和或可為芳族性。更較佳的是，術語雜環係有關5或6員環。
術語“雜芳基烷基”係有關經一經取代或未經取代芳族雜環基取代之烷基，該烷基具有1至6個碳原子，該芳族雜環基係介於2至24個之間的碳原子及1至3個除碳以外之原子，且包括例如且不限於-(CH2 )1-6 -咪唑基、-(CH2 )1-6 -三唑基、-(CH2 )1-6 -噻吩基、-(CH2 )1-6 -呋喃基、-(CH2 )1-6 -吡咯啶基及類似者。
使用於此技術領域時，前文定義基團上可有一個程度之取代。因此，本發明任一基團中皆可有取代。本文件中，指出本發明基團中經取代之基團時係表示所述基團可在一或多個有效位置經一或多個取代基取代，較佳係於1、2或3位置，更佳係於1或2位置，再更佳係於1位置中。此等取代基係包括例如且不限於C1 -C4 烷基；羥基；C1 -C4 烷氧基；胺基；C1 -C4 胺基烷基；C1 -C4 羰基氧基；C1 -C4 氧基羰基；鹵素諸如氟、氯、溴及碘；氰基；硝基；疊氮基；C1 -C4 烷基磺醯基；硫醇；C1 -C4 烷硫基，芳基氧基，諸如苯氧基；-NRb (C=NRb )NRb Rc ；其中Rb 及Rc 獨立的選自H、C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C18 芳基、C7 -C17 芳烷基、3-10-員雜環基或胺基之保護基。
本發明化合物
本發明化合物係如通式(I)所定義
R1 -Wn -Xm -AA1 -AA2 -AA3 -AA4 -Yp -Zq -R2 (I)
其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，其特徵為：AA1 係為-His-；AA2 係選自-His-、-Leu-及-Pro-；AA3 係為-Leu-；AA4 係選自-Arg-及-Asn-；W、X、Y及Z係獨立的選自經編碼胺基酸及非經編碼胺基酸；n、m、p及q彼此獨立的選擇，且具有介於0至1之間的值；n+m+p+q係小於或等於2；R1 係選自H、經取代或未經取代非環狀脂族基、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代雜芳基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基及R5 -CO-，其中R5 係選自H、經取代或未經取代非環狀脂族基、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基、經取代或未經取代雜環基及經取代或未經取代雜芳基烷基；R2 係選自-NR3 R4 、-OR3 及-SR3 ，其中R3 及R4 係獨立的選自H、經取代或未經取代非環狀脂族基、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代雜芳基烷基、經取代或未經取代芳基、及經取代或未經取代芳烷基；先決條件為當AA2 為-Leu-，AA4 為-Asn-，Y為-Gln-時，則Z不為-Leu-；且先決條件為當AA2 為-His-，AA4 為-Arg-，Y或Z為-Tyr-時，則p+q不為1。
R1 及R2 基團分別鍵結於胜肽序列之胺基-末端(N -末端)及羧基-末端(C -末端)終端。
根據本發明較佳具體實施態樣，R1 係選自H或R5 -CO-，其中R5 係選自經取代或未經取代C1 -C24 烷基、經取代或未經取代C2 -C24 烯基、經取代或未經取代C2 -C24 炔基、經取代或未經取代C3 -C24 環烷基、經取代或未經取代C5 -C24 環烯基、經取代或未經取代C8 -C24 環炔基、經取代或未經取代C6 -C30 芳基、經取代或未經取代C7 -C24 芳烷基、具3至10個環成員之經取代或未經取代雜環基、及具有2至24個碳原子及1至3個除碳以外的原子及帶有1至6個碳原子的烷基鏈之經取代或未經取代雜芳基烷基。更佳地R1 係選自H、乙醯基、第三丁醯基、己醯基、2-甲基己醯基、環己烷羰基(cyclohexancarboxyl)、辛醯基、癸醯基、月桂醯基、肉荳蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂酸醯基、油醯基還是亞油醯基(linoleoyl)。再更佳係R1 係為H、乙醯基、月桂醯基、肉荳蔻醯基或棕櫚醯基。更佳具體實施態樣中，R1 係為乙醯基或棕櫚醯基。
根據另一較佳具體實施態樣，R2 係-NR3 R4 、-OR3 或-SR3 ，其中R3 及R4 係獨立的選自H、經取代或未經取代C1 -C24 烷基、經取代或未經取代C2 -C24 烯基、經取代或未經取代C2 -C24 炔基、經取代或未經取代C3 -C24 環烷基、經取代或未經取代C5 -C24 環烯基、經取代或未經取代C8 -C24 環炔基、經取代或未經取代C6 -C30 芳基、經取代或未經取代C7 -C24 芳烷基、具有3至10個環成員之經取代或未經取代雜環基、及具有2至24個碳原子及1至3個除碳以外之原子的經取代或未經取代雜芳基烷基，其中烷基鏈具1至6個碳原子。視情況而定，R3 及R4 可經由飽和或未飽和碳-碳鍵結連接，與氮原子一起形成環。R2 更佳係-NR3 R4 或-OR3 。R3 及R4 更佳係選自H、甲基、乙基、己基、十二碳基或十六碳基。再更佳係R3 為H且R4 係選自H、甲基、乙基、己基、十二碳基或十六碳基。根據更佳具體實施態樣，R2 係選自-OH及-NH2 。
根據本發明另一具體實施態樣，R1 係選自H、乙醯基、月桂醯基、肉荳蔻醯基或棕櫚醯基，AA2 係為-L-Leu-，AA4 係為-L-Arg-，且R2 係為-NR3 R4 或-OR3 ，其中R3 及R4 係獨立選自H、甲基、乙基、己基、十二碳基及十六碳基，較佳係R2 為-OH或-NH2 。更佳係R1 為乙醯基或棕櫚醯基且R2 係為-OH。再更佳係n、m、p及q為0。
根據本發明另一具體實施態樣，R1 係選自H、乙醯基、月桂醯基、肉荳蔻醯基或棕櫚醯基，AA2 係為-L-Pro-，AA4 係為-L-Arg-，且R2 係為-NR3 R4 或-OR3 ，其中R3 及R4 係獨立選自H、甲基、乙基、己基、十二碳基及十六碳基，較佳係R2 為-OH或-NH2 。更佳係R1 為乙醯基或棕櫚醯基且R2 為-OH。再更佳係n、m、p及q為0。
式(I)化合物較佳係選自：Palm-His-Leu-Leu-Arg-NH2 ,Palm-His-Leu-Leu-Arg-OH,Ac-His-Leu-Leu-Arg-NH2 ,Ac-His-Leu-Leu-Arg-OH,Ac-His-Leu-Leu-Arg-NH-(CH2 )15 -CH3 ,Palm-His-Leu-Leu-Asn-NH2 ,Palm-His-Leu-Leu-Asn-OH,Ac-His-Leu-Leu-Asn-NH2 ,Ac-His-Leu-Leu-Asn-OH,Ac-His-Leu-Leu-Asn-NH-(CH2 )15 -CH3 ,Palm-His-Pro-Leu-Arg-NH2 ,Palm-His-Pro-Leu-Arg-OH,Ac-His-Pro-Leu-Arg-NH2 ,Ac-His-Pro-Leu-Arg-OH,Ac-His-Pro-Leu-Arg-NH-(CH2 )15 -CH3 ,Palm-His-Pro-Leu-Asn-NH2 ,Palm-His-Pro-Leu-Asn-OH,Ac-His-Pro-Leu-Asn-NH2 ,Ac-His-Pro-Leu-Asn-OH,Ac-His-Pro-Leu-Asn-NH-(CH2 )15 -CH3 ,Palm-His-His-Leu-Arg-NH2 ,Palm-His-His-Leu-Arg-OH,Ac-His-His-Leu-Arg-NH2 ,Ac-His-His-Leu-Arg-OH,Ac-His-His-Leu-Arg-NH-(CH2 )15 -CH3 ,Palm-His-His-Leu-Asn-NH2 ,其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽。
本發明胜肽可以立體異構物或立體異構物之混合物的形式存在；例如，形成彼等化合物之胺基酸可具有L-、D-構型，或彼此獨立的為消旋。因此，視不對稱碳之數目及存在異構物或異構混合物而定，可製得異構混合物以及消旋混合物或非鏡像異構混合物，或純非鏡像異構物或鏡像異構物。本發明胜肽之較佳結構係純異構物，即鏡像異構物或非鏡像異構物。
例如，當指示AA1 可為-His-時，應瞭解AA1 係選自-L-His-、-D-His-或兩者之消旋或非消旋混合物。相同的，當指出AA2 可為-Leu-時，應瞭解其可為-L-Leu-、-D-Leu-或兩者之消旋或非消旋混合物。本文件所描述之製備方法使得熟習此技術者可藉由選擇具有適當的構型之胺基酸而得到本發明胜肽之各個立體異構物。
本發明內文中，術語“未經編碼胺基酸”係有關未有遺傳編碼之天然或非天然胺基酸，諸如且不限於尤其是瓜胺酸、鳥胺酸、肌胺酸、鎖鏈素、正纈胺酸、4-胺基丁酸、2-胺基丁酸、2-胺基異丁酸、6-胺基己酸、1-萘基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、2-胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、4-氯苯基丙胺酸、2,3-二胺基丙酸、2,4-二胺基丁酸、環絲胺酸、肉鹼、胱胺酸、青微胺、焦麩胺酸、噻吩基丙胺酸、羥基脯胺酸、別式 -異白胺酸、別式 -蘇胺酸、六氫異煙酸、異絲胺酸、苯基甘胺酸、砈、β-丙胺酸、正白胺酸、N -甲基胺基酸、β-胺基酸或γ-胺基酸以及其衍生物。非天然胺基酸之表列可參照文獻D.C. Roberts及F. Vellaccio於The Peptides,Vol. 5(1983)中"Unusual amino acids in peptide synthesis"第VI章，Gross E.及Meienhofer J.,Eds.,Academic Press,New York,USA或專精在此領域之公司的產品型錄諸如尤其是PolyPeptide Laboratories、Bachem、Novabiochem、Sigma-Aldrich、Peptides International、Advanced ChemTech、Chem-Impex、Maybridge Chemical、Chirotech Technology、Peninsula Laboratories或RSP Amino Acid Analogues的型錄。
本發明內文中，當n、m、p或q異於0時，應確知W、X、Y及/或Z不會使本發明胜肽難以有活性，但其或是造成刺激熱衝擊蛋白合成，或是對其不具影響。
本發明內文中，亦涵蓋本發明所提供之胜肽的化妝品或藥學上可接受之鹽。術語“化妝品或藥學上可接受之鹽”意指公認可使用於動物且尤其是人的鹽，包括用以形成鹼加成鹽之鹽，不論是無機鹽，例如且不限於尤其是鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、錳、銅、鋅或鋁；或是有機鹽，諸如且不限於尤其是乙基胺、二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精胺酸、離胺酸、組織胺酸或哌；或酸加成鹽，不論是有機鹽，例如且不限於尤其是乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、天冬胺酸鹽、穀胺酸鹽、琥珀酸鹽、油酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、羥萘酸鹽或穀胺酸鹽；或無機鹽，例如且不限於尤其是鹽酸鹽、硫酸鹽、硼酸鹽或碳酸鹽。鹽之性質不重要，先決條件為其係化妝品及藥學上可接受者。本發明胜肽之化妝品及藥學上可接受的鹽可藉先前技術熟知之習用方法製得[Berge S.M.,Bighley L.D. and Monkhouse D.C.(1977) "Pharmaceutical salts" J. Pharm. sci. 66:1-19] 。
本發明之一態樣係有關一種用以治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮之如本發明所述的通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽。
另一特別態樣中，本發明係有關一種如本發明所述的通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或照護可藉由刺激Hsp蛋白質合成而改善或預防之病況、病症及/或疾病，尤其是分子量介於20kDa至110kDa間之Hsp家族蛋白質，特別是介於40kDa至100kDa間之分子量，更特別是包括介於60kDa至80kDa之間的分子量之Hsp蛋白質，尤其是分子量為70kDa之Hsp或Hsp70。
較佳具體實施態樣中，可藉由刺激熱衝擊蛋白合成得到改善或預防的病況、病症及/或疾病係選自表皮水解性水皰症及脫髮，包括因癌症化療所引起之脫髮。
另一特別態樣中，本發明係有關一種用以治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮之如本發明所述的通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，其可減輕、延遲及/或預防因UV輻射、熱應力、氧化應力、滲透壓衝擊、發炎、缺氧、暴露於污物、缺少營養及水合作用不足所產生的細胞受損。
另一態樣中，本發明係有關一種用以治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮之如本發明所述的通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，其可減少及/或預防老化及/或光老化之徵象。
另一態樣中，本發明係有關一種用於治療及/或照護皮膚及/或黏膜之如本發明所述的通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，其可刺激創傷之痊癒及/或表皮細胞再生，較佳係因糖尿病所致之創傷。
另一特別態樣中，本發明係有關一種用於治療及/或照護皮膚及/或毛髮之如本發明所述的通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，其可延遲及/或預防毛髮喪失或誘發毛髮生長。
製備方法
本發明胜肽、其立體異構物或其化妝品或藥學上可接受之鹽的合成可根據先前技術已知之習用方法執行，諸如固相胜肽合成法[Stewart J.M. and Young J.D.(1984)“Solid Phase Peptide Synthesis,2nd edition”Pierce Chemical Company,Rockford,Illinois;Bodanzsky M. and Bodanzsky A.(1984)“The practice of Peptide synthesis”springer Verlag,New Cork;Lloyd-Williams P.,Albericio F. and Giralt E.(1997)“Chemical Approaches to the synthesis of Peptides and Proteins”CRC,Boca Raton,FL,USA] 、於溶液中合成、固相合成及溶液合成之方法的組合或酶催性合成[Kullmann W.(1980)“Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides”J.Biol.Chem. 255:8234-8238] 。胜肽亦可藉由菌株(經基因工程加工或否)醱酵製得以產生所需序列，或藉由控制動物或植物來源(植物來源較佳)之蛋白質水解，以釋出含有至少一個所需序列的胜肽片段。
例如，製得本發明式(I)胜肽的方法係包含以下步驟：-將N-末端經保護且C-末端自由之胺基酸偶合於N-末端自由且C-末端經保護或鍵結於固體擔體之胺基酸上；-移除N-末端終端之保護基；-重複偶合及移除N-末端終端保護基之順序，直至得到所需之胜肽序列；-移除C-末端終端之保護基或自固體擔體切下。
較佳係C-末端終端鍵結至固體擔體，且於固相進行該程序，因此，包括將N-末端經保護且C-末端自由之胺基酸偶合至N-末端終端自由且C-末端終端鍵結於聚合物擔體之胺基酸上；移除N-末端終端之保護基；重複此順序多次直至得到具有所需長度之胜肽所需的次數，最後接著自原始聚合物擔體切下所合成之胜肽。
在整個合成過程中，胺基酸側鏈上之官能基係使用暫時或永久性保護基加以適當的保護，且可與自聚合物擔體切下胜肽之過程以同時或不同的方式脫保護。
或可藉縮聚策略將胜肽偶合於聚合物擔體上或胜肽上或預先鍵結至聚合物擔體之胺基酸上，以執行固相合成。縮聚合成策略係熟習此技術者廣泛瞭解者，且係描述於Lloyd-Williams P.,Albericio F. and Giralt E.於“Convergent solid-phase Peptide synthesis”(1993) Tetrahedron 49:11065-11133 。
該方法可包含額外的N -末端及/或C -末端終端及/或以不同次序、使用先前技術已知之標準方法及條件自聚合物擔體切下胜肽，之後此等末端之官能基可加以修飾。N -末端及/或C -末端終端可使用鍵結於聚合物擔體之式(I)的胜肽，或一旦胜肽自聚合物擔體切下，進行視情況執行之修飾。
視情況而定，R1 可藉由本發明胜肽之N-末端終端與化合物R1 -J(其中R1 係如前文所述且J係脫離基，例如且不限於尤其是甲苯磺醯基、甲磺醯基及鹵素)經由親核性置換反應，於適當之鹼及溶劑存在下反應而導入，其中具有未涉及N-C鍵形成之官能基係以暫時性或永久性保護基加以適當的保護。
視情況選用及/或另外的，R2 基團可藉由化合物HR2 ，其中R2 係為-OR3 、-NR3 R4 或-SR3 ，與對應於式(I)胜肽之互補片段，其中R2 係-OH，於以下物質存在下反應而導入：適當之溶劑及鹼諸如N,N -二異丙基乙基胺(DIEA)或三乙胺，或添加劑諸如1-羥基苯並三唑(HOBt)或1-羥基氮雜苯並三唑(HOAt)及脫水劑諸如碳化二亞胺、脲陽離子鹽、鏻鹽或脒鹽，或預先形成醯基鹵例如亞磺醯氯，藉以得到本發明通式(I)之胜肽，其中該片段具有未涉入N-C鍵結形成之官能基，適當的暫時或永久性保護基加以保護，或其他R2 基團可藉由同時併入自聚合物擔體切下胜肽之方法中而導入。
熟習此技術者根據先前技術已知之方法可輕易理解C -末端及N -末端終端及其後續衍化可以不同順序執行[Smith M. B. and March J.(1999)“March’s Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure”,5th Edition,John Wiley & Sons,2001] 。
術語“保護”係有關阻斷官能性有機基團且可於控制條件移除的基團。保護基、其相對反應性及其保持惰性之條件，係為熟習此技術者已知。
胺基之代表性保護基的實例係醯胺，諸如醯胺乙酸酯、醯胺苯甲酸酯、醯胺特戊酸酯；胺基甲酸酯，諸如苄基氧基羰基(Cbz或Z)、2-氯苄基(CIZ)、對-硝基苄基氧基羰基(pNZ)、第三丁基氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-(三甲基矽烷基)乙基氧基羰基(Teoc)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)或烯丙基氧基羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)、2,4-二硝基苯基(Dnp)、N -[1-(4,4-二甲基-2,6-二酮基環己-1-亞基)乙基(Dde)、1-(4,4-二甲基-2,6-二酮基-環己亞基)-3-甲基丁基(ivDde)、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)，尤其，較佳係Boc或Fmoc。
羧基保護基之代表性實例係為酯，尤其是諸如第三丁基酯(tBu)、烯丙基酯(A1l)、三苯基甲基酯(trityl，Trt)、環己基酯(cHx)、苄基酯(Bzl)、鄰-硝基苄基酯、對-硝基苄基酯、對-甲氧基苄基酯、三甲基矽烷基乙基酯、2-苯基異丙基酯、茀基甲基酯(Fm)、4-(N -[1-(4,4-二甲基-2,6-二酮基環己亞基)-3-甲基丁基]胺基)苄基酯(Dmab)；本發明較佳保護係為A1l、tBu、cHx、Bzl及Trt酯。
三官能性胺基酸之側鏈可在合成期間以與N -末端及C -末端終端之保護基不同的暫時性或永久性保護基加以保護。
精胺酸側鏈之胍基可使用以下基團保護：尤其是硝基、烯丙基氧基羰基(A1loc)、對-甲苯磺醯基(Tos)、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺醯基(Pmc)、2,2,4,6,7-五甲基二氫苯並呋喃-5-磺醯基(Pbf)或4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)；組織胺酸側鏈之咪唑基可使用以下基團保護：尤其是甲苯磺醯基(Tos)、第三丁基氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)或2,4-二硝基苯基(Dnp)；且天冬胺酸側鏈之醯胺基可使用三苯甲基(Trt)或氧雜蒽基(Xan)保護或在不受保護之情況下使用。
較佳具體實施態樣中，所使用之保護策略係其中胺基以Boc保護，羧基係以Bzl、cHx或All酯加以保護，精胺酸側鏈係以Mtr或Tos保護，天冬胺酸側鏈係在不受保護下使用，組織胺酸側鏈係藉Tos或Dnp保護下使用。
另一較佳具體實施態樣中，所使用之保護策略是其中胺基以Fmoc保護，羧基以tBu、All或Trt酯保護，精胺酸側鏈係藉Pmc或Pbf保護，天冬胺酸側鏈以Trt且組織胺酸側鏈係以Trt或Mtt保護。
此等及其他額外保護基的實例、其導入及移除，可於文獻中得見[Greene T.W. and Wuts P.G.M.,(1999)“Protective groups in organic synthesis”John Wiley & Sons,New York;Atherton B. and Sheppard R.C.(1989)“Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach”IRL Oxford University Press] 。術語“保護基”亦包括固相合成中使用之聚合物擔體。
當合成完全或部分於固相進行時，本發明方法中所使用之可能固體擔體可包括聚苯乙烯擔體、接枝於聚苯乙烯或類似物之聚乙二醇：例如且不限於對-甲基二苯甲基胺(MBHA)樹脂[Matsueda G.R. and Stewart J.M.(1981)“A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides”Peptides 2:45-50] 、2-氯三苯甲基樹脂[[Barlos K.,Gatos D.,Kallitsis J.,Papaphotiu G.,Sotiriu P.,Wenqing Y. and Sch fer W.(1989)“Darstellung gesch tzter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze”Tetrahedron Lett. 30:3943-3946;Barlos K.,Gatos D.,Kapolos S.,Papaphotiu G.,Sch fer W. and Wenqing Y.(1989)“Veresterung von partiell gesch tzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I”Tetrahedron Lett. 30:3947-3951], 樹脂((Rapp Polymere GmbH樹脂(Matrix Innovation,Inc)及類似物，其可包括或不包括不安定鍵結基，諸如5-(4-胺基甲基3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)[Albericio F.,Kneib-Cordonier N.,Biancalana S.,Gera L.,Masada R.I.,Hudson D. and Barany G.(1990)“Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy phenoxy)valeric acid (PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions”J. Org. Chem. 55:3730-3743],2-(AM)[Rink H.(1987)“solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin”Tetrahedron Lett. 28:3787-3790],Wang[Wang S.S.(1973)“p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments”J.Am.Chem.Soc. 95:1328-1333] 及類似物，使胜肽同時脫保護且自聚合物擔體切下。
化妝品或藥學組成物
就此言之，本發明另一態樣係為一種化妝品或藥學組成物，其至少包含通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽連同至少一種化妝品或藥學上可接受之佐劑。此等組成物可藉熟習此技術者已知之習用方式製備[“Harry’s Cosmeticology”,Eight edition(2000) Rieger M.M.,ed.,New York Chemical Pub.,NY,US；“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”,Twentieth edition(2003) Genaro A.R.,ed.,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,US]。
本發明胜肽具有可變化之水中溶解度，視其N -末端及/或C -末端終端之序列或任何可能修飾而定。因此，本發明胜肽可藉水溶液摻入組成物中，不溶於水的成分可於化妝品或藥學上可接受之習用溶劑例如且不限於乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任一組合中溶解。
投藥之本發明胜肽的化妝品或藥學有效量以及其劑量將取決於數項因素而定，包括患者年齡、狀態、待治療、照護及/或預防之病況、病症或疾病之性質或嚴重性、投藥路徑及頻率及待使用胜肽之特定性質。
“化妝品及藥學上有效量”應解釋為本發明胜肽無毒性但足以提供所需效果的量。本發明胜肽係以化妝品或藥學有效達到所需效果之濃度使用於本發明化妝品或藥學組成物；在較佳形式相對於組成物總重係介於0.00000001%(以重量計)至20%(以重量計)之間；較佳係介於0.000001%(以重量計)至20%(以重量計)之間，更佳係介於0.0001%(以重量計)至10%(以重量計)之間，且再更佳係介於0.0001%(以重量計)至5%(以重量計)之間。
本發明胜肽亦可摻入化妝品或藥學輸送系統及/或持續釋放系統內。
術語“輸送系統”係有關本發明胜肽用以投藥之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。此等化妝品或藥學載劑可為液體，諸如水、油或界面活性劑，包括石油、動物、植物或合成來源，諸如且不限於花生油、大豆油、礦油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨酸酯、山梨聚糖酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜鹼、麥芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙毒(poloxamer)、聚環氧乙烷、聚乙二醇、葡萄糖、甘油、毛地黃皂苷及類似者。在E.W. Martin之"Remington's Pharmaceutical Sciences" 中，描述作為適當的載劑之稀釋劑、佐劑或賦形劑。
術語“持續釋放"係以習用方式使用於化合物輸送系統，在一段時間中提供此化合物之緩緩釋放，較佳(唯非必要)在一段時間內具有相對固定之化合物釋出含量。
輸送或持續釋放系統的實例有脂質體、混合脂質體、油質體、乙醇質體(ethosome)、毫米粒子(milliparticle)、微米粒子、奈米粒子及固體脂質奈米粒子、奈米結構化脂質載劑、海棉、環糊精、小囊、微脂粒、界面活性劑之混合微脂粒、界面活性劑-磷脂質混合微脂粒、毫米球、微米球及奈米球、脂質球、毫米膠囊、微米膠囊及奈米膠囊以及微米乳液及奈米乳液，其可添加以達成較大之活性主組份穿透性及/或改善其藥物動力學及藥理學性質。較佳輸送或持續釋放系統係脂質體、界面活性劑-磷脂質混合微脂粒及微米乳液，更佳係具有反微脂粒之內部結構的油包水微米乳液。
持續釋放系統可藉先前技術已知之方法製備，且含有該系統之組成物例如藉由局部或經皮投藥，包括黏性貼片、非黏性貼片、封閉性貼片及微電貼片，或藉全身投藥，例如且不限於經口或非經腸，包括鼻、直腸或皮下植入或注射，或直接植入或注射入特定身體部位，較佳應釋出相對穩定量之本發明胜肽。持續釋放系統中胜肽含量將取決於例如組成物將投藥之處、本發明胜肽釋放之動力學及歷程以及待治療及/或照護之病況、病症及/或疾病的性質。
本發明胜肽亦可吸附於固體有機聚合物或固體無機載體上，諸如且不限於(尤其是)滑石、膨潤土、二氧化矽、澱粉或麥芽糊精。
含有本發明胜肽之組成物亦可摻入與皮膚直接接觸之織物、非織造織物及醫學裝置中，因此藉由結合系統之生物降解將本發明胜肽釋放至該織物、非織造織物及醫學裝置，或藉由其與身體間之摩擦、因身體濕氣、皮膚pH或體溫而釋放。此外，可使用織物及非織造織物製造與身體直接接觸之衣物。較佳，係使用含有本發明胜肽之織物、非織造織物及醫學裝置以治療及/或照護藉由刺激Hsp合成而改善或預防之病況、病症及/或疾病。
用以將胜肽固定於織物、非織造織物、衣物、醫學裝置及設備之實例尤其有前述輸送系統及/或持續釋放系統，可參見文獻且係先前技術已知[Schaab C.K.(1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules",HAPPI May 1986；Nelson G.(2002) “Application of microencapsulation in textiles” Int. j. Pharm. 242:55-62；“Biofunctional Textiles and the skin”(2006) Curr.Probl. Dermatol. v.33,Hipler U.C. and Elsner P.,eds. S. Karger AG,Basel,Switzerland；Malcom R.K.；McCullagh S.D.,Woolfson A.D.,Gorman S.P.,Jones D.S. y Cuddy J.(2004) “Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial” J. Cont. Release 97:313-320] 。較佳織物、非織造織物、衣物及醫學裝置有繃帶、紗布、t-恤、短襪、緊身衣、內衣、腰帶、手套、尿片、衛生棉、家居服、床罩、拭布、黏性貼片、非黏性貼片、封閉性貼片、微電貼布及/或敷面膜。
含有本發明胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽之化妝品或藥學組成物可用於不同類型之局部或經皮施加之組成物中，視情況包括調配所需投藥形式所需之化妝品或藥學上可接受之賦形劑[Fauli i Trillo C.(1993) in“Tratado de Farmacia Gal nica”,Luz n 5,S.A. Ediciones,Madrid] 。
局部或經皮施加之組成物可製成任何固體、液體或半固體調合物，諸如且不限於乳霜、多乳液諸如且不限於水包油及/或水包聚矽氧乳液、油包水及/或聚矽氧包水乳液、水/油/水或水/聚矽氧/水型乳液及油/水/油或聚矽氧/水/聚矽氧型乳液、無水組成物、水性分散液、油、乳劑、香脂、發泡物、洗劑、凝膠、乳膠、含水乙醇溶液、含水甘醇溶液(hydroglycolic solution)水凝膠、塗敷劑、漿液、皂類、洗髮精、調理劑、清漿液、多醣膜、軟膏、慕斯、髮膏、粉劑、條劑、筆及噴劑或氣溶膠(噴劑)，包括保留型及沖洗型調合物。此等局部或經皮施加調合物可使用熟習此技術者已知之技術摻入不同類型之固體輔助材料內，諸如且不限於繃帶、紗布、t-恤、短襪、緊身衣、內衣、腰帶、手套、尿片、衛生棉、家居服、床罩、拭布、黏性貼片、非黏性貼片、封閉性貼片、微電貼布及/或敷面膜，或其可摻入不同之化妝品內，尤其諸如粉底，諸如流體粉底及粉餅、卸妝洗劑、卸妝乳、眼部修飾霜、眼影、口紅、護唇膏、唇蜜及蜜粉。
本發明化妝品及藥學組成物可包括增加本發明胜肽之經皮吸收的用劑，諸如且不限於尤其是二甲基亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、界面活性劑、azone(1-十二碳基氮雜環庚烷-2-酮)、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇。此外，本發明化妝品或藥學組成物可藉離子電滲、超音波滲入、電穿孔、微電子貼片、機械壓力、滲透壓梯度、阻塞性治療、微注射或藉壓力之無針注射諸如藉氧壓注射或其任一組合施加於待治療之局部區域，以達成本發明胜肽之較大滲入程度。施加區域係由待治療及/或照護之病況、病症及/或疾病的性質而定。
另外，含本發明胜肽、其立體異構物或其化妝品或藥學上可接受之鹽之化妝品組成物可於不同類型之經口調合物下使用，較佳係經口化妝品及藥學藥物形式，諸如且不限於膠囊，包括明膠膠囊、軟膠囊、硬膠囊、錠劑(包括糖衣錠)、粉劑、顆粒、嚼咀膠、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、多醣膜、膠凍或明膠，及熟習此技術者已知之任一其他型式。尤其，本發明胜肽可摻入任一形式之官能性食品或強化食品，諸如且不限於餐條或壓實或非壓實粉劑。此等粉劑可溶於水、果汁、蘇打水、乳製品、大豆衍生物或可摻入餐條。本發明胜肽可與用於口服組成物之一般賦形劑及佐劑或食品補充劑調配，諸如且不限於一般使用於食品工業之脂肪組分、水性組份、保濕劑、防腐劑、調質劑、香料、芳香劑、抗氧化劑及著色劑。
含本發明胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽的化妝品或藥學組成物亦可藉局部或經皮路徑投藥，以及藉任何其他適當之路徑例如經口或非經腸路徑投藥，因其會包括調配所需投藥型式所需之醫藥上可接受之賦形劑。本發明內文中，術語“非經腸”包括鼻、耳、眼、直腸、尿道、陰道、皮下、皮內、陰道內注射諸如靜脈內、肌內、眼內、玻璃體內、脊椎內、脊髓內、顱內、子宮頸內、腦內、腦膜內、關節內、肝內、胸腔內、氣管內、鞘內及腹膜內，及任何另一種類似注射或輸注技術。活性成分投藥的不同藥學形式及用以得到該等形式的賦形劑之評論可參見例如“Tratado de Farmacia Gal nica”,C. Fauli i Trillo,1993,Luz n 5,S.A. Ediciones,Madrid 。
在本發明所述化妝品或藥學組成物中所含對化妝品或藥學上可接受之佐劑係包括一般用於治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮之組成物中之額外組分,諸如且不限於熱衝擊蛋白、其他熱衝擊蛋白合成刺激劑、乙醯基膽鹼受體凝集抑制劑、肌肉收縮抑制劑、抗膽鹼劑、彈性蛋白酶抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、黑素合成刺激或抑制劑、白化或脫色素劑、原色素沈積劑、自身褐化劑、抗老化劑、NO-合成酶抑制劑、5α-還原酶抑制劑、離胺醯基-及/或脯胺醯基羥基酶抑制劑、抗氧化劑、自由基掃劑及/或對抗大氣污染之用劑、反應性羰基物質掃劑、抗糖化劑、抗組織胺劑、抗病毒劑、抗寄生劑、乳化劑、潤膚劑(emollient)、有機溶劑、液體推進劑、皮膚調理劑諸如濕潤劑(humectant)、保留濕氣之物質、α羥基酸、β羥基酸、保濕劑、表皮水解酶、維生素、胺基酸、蛋白質、顏料或著色劑、染料、膠凝聚合物、增稠劑、界面活性劑、軟化劑、抗皺紋劑、可減少或治療眼袋之用劑、剝離劑、抗微生物劑、抗真菌劑、制真菌劑、殺細菌劑、制細菌劑、刺激真皮或表皮巨分子合成及/或可抑制或預防其降解之用劑，諸如例如膠原蛋白合成刺激劑、彈力蛋白合成刺激劑、核心蛋白多醣合成刺激劑、基板糖蛋白合成刺激劑、抵禦素合成刺激劑、水孔蛋白合成刺激劑、玻尿酸合成刺激劑、纖維黏連蛋白合成刺激劑、纖維連聯蛋白合成刺激劑、刺激脂質及皮膚角質層組份(神經醯胺、脂肪酸等)的合成之用劑抑制膠原蛋白降解之用劑、其他抑制彈力蛋白降解之用劑、抑制劑絲胺酸蛋白酶諸如細胞自溶酶G降解之用劑、刺激纖維原母細胞增殖之用劑、刺激角質細胞增殖之用劑、刺激脂肪母細胞增殖之用劑、刺激黑細胞增殖之用劑、刺激角質細胞分化之用劑、刺激脂肪母細胞分化之用劑、抑制乙醯基膽鹼酶之用劑、皮膚鬆弛劑、糖胺聚多醣合成刺激劑、抗過度角質化之用劑、粉刺消除劑、抗牛皮癬劑、DNA修補劑、DNA保護劑、安定劑、抗搔癢劑、用於治療及/或照護敏感性肌膚之用劑、緊實劑、抗妊娠紋劑、黏合劑、調節皮脂製造劑、脂質分解劑或刺激脂質分解劑、抗蜂窩組織劑、抗汗劑、刺激痊癒劑、協同佐劑痊癒劑、刺激表皮細胞再生劑、表皮細胞再生劑協同佐劑、細胞介素生長因子、鎮靜劑、抗發炎及/或止痛劑、麻醉劑、作用於毛細循環及/或微循環之用劑、刺激血管生成之用劑、抑制血管滲透之用劑、血管等張劑、作用於細胞新陳代謝之用劑、改善真皮-表皮結合之用劑、誘發毛髮生長之用劑、毛髮生長抑制或延遲劑、毛髮喪失延遲劑、防腐劑、香料、鉗合劑、植物萃取物、精油、海藻萃取物、得自生物醱酵製程的用劑、無機鹽、細胞萃取物及防曬劑(對紫外光A及/或B射線具活性之有機或無機光保護劑)，先決條件為與組成物之其他組分物理或化學相容，尤其是本發明組成物中所含通式(I)之胜肽。另外，此等附加成分之性質應不會無法接受地改變本發明胜肽之效益。此等附加成分之性質可為合成或天然，諸如植物萃取物，或藉生物技術方法或合成方法與生物技術方法之組合。其他實例可參見CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook,12th Edition (2008) 。本發明內文中，應明瞭生物技術方法係為製得活性成分、其一部分、有機體或其某部分之任一方法。
本發明另一態樣係有關一種化妝品或藥學組成物，含有化妝品或藥學有效量之至少一種通式(I)胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，以及化妝品或藥學上有效量之至少一種刺激Hsp合成的萃取物、合成化合物或生物醱酵產物，諸如且不限於以下之萃取物：尤其是仙人掌(Opuntia ficus indica)、白柳(Salix alba) 、羽扁豆屬(Lupinus spp)、黑麥(Secale cereale)、Porphyra 屬紅藻之萃取物、Artemia 屬之甲殼類的萃取物、荷荷芭籽油、葡萄籽萃取物、綠茶萃取物、香葉草基香葉草基丙酮、南蛇藤素(celastrol)、鋅及其鹽、2-環戊烯-1-酮、蛋白酶體抑制劑諸如且不限於尤其是硼替左米(bortezomib)；前列腺素及其衍生物、羥基胺及其衍生物諸如且不限於氯吡哌醇(bimoclomol)；查酮(chalcone)及其衍生物，高滲透壓劑，諸如且不限於山梨糖醇及其衍生物、甘露糖醇及其衍生物或甘油及其衍生物、異山梨糖醇、脲或水楊酸及其衍生物或其混合物。
本發明另一態樣係有關一種化妝品或藥學組成物其含有化妝品或藥學有效量之至少一種符合通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，且亦有關化妝品或藥學有效量之至少一種萃取物，其係抗皺劑及/或抗老化劑，諸如且不限於尤其是葡萄(Vitis vinifera) ,冰狗玫瑰(Rosa canina) ,薑黃(Curcuma longa) ,香根鳶尾(Iris pallida) ,可可(Theobroma cacao) ,銀杏(Ginkgo biloba) ,高山火絨草(Leontopodium Alpinum) 或杜沙鹽藻(Dunaliella salina) 之萃取物，或附加至少一種合成化合物或至少一種合成性化合物或生物醱酵產物，其係抗皺劑及/或抗老化劑諸如且不限於棕櫚醯基五胜肽-4]、Matrixyl[INCI：棕櫚醯基四胜肽-7、棕櫚醯基寡胜肽]、EssenskinTM [INCI：羥基甲硫胺酸鈣]、Renovage[INCI：替普瑞酮(teprenone)]或[INCI：棕櫚醯基寡胜肽]販售名稱Sederma,[INCI：五胜肽-3]、-[INCI：二胜肽二胺基丁醯基苄基醯胺二乙酸鹽]、-Coll[INCI：棕櫚醯基三胜肽-5]、Phytaluronate[INCI：刺槐豆(Ceratonia Siliqua)膠]或[INCI：甘胺酸大豆(黃豆)蛋白，氧化還原酶]販售名稱Pentapharm/DSM，MyoxinolTM [INCI：水解Hibiscus Esculentus萃取物]、SyniorageTM [INCI：乙醯基四胜肽-11]、DermicanTM [INCI：乙醯基四胜肽-9]或DN-AGETM LS[INCI: Cassia Alata葉萃取物]販售名稱Laboratoires Srobiologiques/Cognis,Algisum[INCI：甲基矽烷醇甘露糖醛酸酯]或Hydroxyprolisilane[INCI：甲基矽烷醇羥基脯胺酸天冬胺酸酯]販售名稱Exsymol,[INCI：乙醯基六胜肽-8]、SNAP-7[INCI：乙醯基七胜肽-4]、SNAP-8[INCI：乙醯基八胜肽-3]、[INCI：五胜肽-18]、InylineTM [INCI建議：乙醯基六胜肽-25],[INCI：水解小麥蛋白，水解大豆蛋白，三胜肽-1]、PreventheliaTM [INCI：二胺基丙醯基三胜肽-33]、[INCI：三胜肽-10瓜胺酸],[INCI：假交替單胞菌醱酵物萃取物，水解小麥蛋白，水解大豆蛋白，三胜肽-10瓜胺酸、三胜肽-1]、[INCI：乙醯基四胜肽-5]、胜肽AC29[INCI：乙醯基三胜肽-30瓜胺酸]、RelistaseTM [INCI建議：乙醯基四胜肽-30]、脂色滿-6[INCI：二甲基甲氧基色滿醇]、ChromabrightTM [INCI：二甲基甲氧基色滿基棕櫚酸酯]、[INCI：假交替單胞菌醱酵物萃取物]或VilasteneTM [INCI：離胺酸鹽HCl、卵磷酯、三胜肽-10瓜胺酸]為Lipotec,[INCI：三胜肽-1,Dextran]為Institut Europeen de Biologie Cellulaire所販售,IS[INCI：六胜肽-9],Laminixyl ISTM [INCI：七胜肽],OrsirtineTM GL[INCI: Oryza Sativa(米)萃取物],D’OrientineTM IS[INCI：中東椰棗(Phoenix Dactylifera)(椰棗)種子萃取物],PhytoquintescineTM [INCI：小麥(Triticum Monococcum)萃取物]或QuintescineTM IS[INCI：二胜肽-4]為Vincience/ISP所販售,BONT-L-Peptide[INCI：棕櫚醯基六胜肽-19]為Infinitec Activos所販售、DeepalineTM PVB[INCI：棕櫚醯基水解小麥蛋白]或DPHP[INCI：二棕櫚醯基羥基脯胺酸]為Seppic所販售、Expression[INCI：印度金鈕扣(Acmella oleracea)萃取物]、In-Tense[INCI：金鈕扣花(Spilanthes Acmella Flower)萃取物]或Age Defense 2[INCI: Juglans Regia(胡桃)種子萃取物]為Gattefoss所販售、ThalassineTM [INCI：海藻萃取物]為Biotechmarine所販售、ChroNOlineTM [INCI:Caprooyl四胜肽-3]或Thymulen-4[INCI：乙醯基四胜肽-2]為Atrium Innovations/Unipex Group所販售、EquiStat[INCI：蘋果(Pyrus Malus Fruit)萃取物，野生大豆種子萃取物]或Juvenesce[INCI：乙氧基二甘醇及辛酸三酸甘油酯、視黃醇、熊果酸、植物甲萘、伊洛馬司它(Ilomastat)]為Coletica/Engelhard/BASF所販售、Ameliox[INCI：肌肽、生育酚、薊草(Silybum Marianum)果萃取物]或PhytoCellTec Malus Domestica[INCI：蘋果樹芽細胞培養物]為Mibelle Biochemistry所販售、Bioxilift[INCI：大茴香子萃取物(Pimpinella Anisum Extract)]或SMS Anti-[INCI: Annona Squamosa種子萃取物]為Silab所販售、Ca2+ 通道拮抗劑，諸如且不限於阿維林(alverine)、錳或鎂鹽、特定二級或三級胺、視黃醇及其衍生物、艾地本(idebenone)及其衍生物、輔酶Q10及其衍生物、乳香酸及其衍生物、GHK及其衍生物及/或鹽類、肌肽及其衍生物、DNA修復酶諸如且不限於光觸酶、T4核酸內切酶V或氯通道促效劑。
另外，本發明係有關化妝品或藥學組成物，其包含化妝品或藥學有效量之至少一種符合通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，且另有化妝品或藥學有效量之至少一種刺激痊癒及/或表皮細胞再生之萃取物或萃取物組合，或痊癒及/或表皮細胞再生之協同佐劑，諸如且不限於以下之萃取物：電公根(Centella asiatica) 、麝香玫瑰(Rosa moschata)、紫椎花(Echinacea angustifolia)、聚合草(Symphytum officinal)、問荊(Equisetum arvense)、金絲桃(Hypericum perforatum)、含羞草(Mimosa tenuiflora)、蘆薈(Aloe vera)、 Epithelizing[INCI：金盞花(Calendula officinalis)、金絲桃(Hypericum perforatum)、母菊(Chamomilla recutita)、迷迭香(Rosmarinus officinalis)]為Provital所販售、LS 9028[INCI：水解酪蛋白、水解酵素蛋白、離胺酸HCl]為Laboratories Serobiologiques/Cognis所販售、或[INCI: Zea mays(玉米)仁萃取物]為Coletica/Engelhard/BASF所販售及/或化妝品或藥學有效量之至少一種合成化合物、萃取物或生物醱酵產物，其刺激痊癒及/或表皮細胞再生，諸如且不限於尤其是鈣黏蛋白、整合素、選擇素、玻尿酸受體、免疫球蛋白、纖維原母細胞生長因子、締合組織生長因子、血小板衍生之生長因子、血管內皮生長、表皮生長因子、胰島素類生長因子、角質細胞生長因子、群落刺激因子、轉形生長因子-β、腫瘤壞死因子-α、干擾素、間白素、基質金屬蛋白酶、蛋白質酪胺酸磷酸酶受體、[INCI：假交替單胞菌醱酵物萃取物]或[INCI：三胜肽-10瓜胺酸]為Lipotec所販售，或其混合物。
本發明另一態樣係有關一種化妝品或藥學組成物，其包含化妝品或藥學有效量之至少一種符合通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽且另有化妝品或藥學有效量之至少一種延遲毛髮喪失或誘發毛髮生長之萃取物或萃取物組合，諸如且不限於尤其是款冬(Tussilago farfara) 或千葉著(Achillea millefolium) 之萃取物、及/或化妝品或藥學有效量之至少一種延遲毛髮喪失或誘發毛髮之化合物，諸如且不限於菸鹼酸酯，諸如菸鹼酸C3 -C6 烷酯，諸如菸鹼酸甲基或己基酯、菸鹼酸苄酯或生育酚菸鹼酸酯；類固醇及非類固醇消炎劑，諸如且不限於皮酯類固醇、其鹽及衍生物或尼弗酸；視黃醇，諸如且不限於所有反式視黃酸或維A酸、異維A酸、視黃醇或維生素A及其衍生物，諸如乙酸酯、棕櫚酸酯、丙酸酯、莫維A酸(motretinide)、依曲替酯(etretinate)及反視視黃酸鋅；抗生素，諸如且不限於巨環內酯、吡喃糖苷及四環素、紅黴素；鈣通道拮抗劑，諸如且不限於辛拿井(cinnarizine)及戴提扎(diltiazem)；激素，諸如且不限於雌激素、其類似物或酪胺酸、其類似物及/或其鹽；抗雄激素劑，諸如且不限於俁生多隆(oxendolone)、螺內酯或二乙基茋酚；抗自由基劑，諸如且不限於二甲基亞碸；酯化寡醣，諸如且不限於文件EP 0211610及EP 0064012所述者；己糖酸之衍生物，諸如且不限於葡萄糖二酸或文件EP 0375388所述者；糖苷抑制劑，諸如且不限於D-葡萄糖-1,5-內醯胺或文件EP 0334586所述者；糖胺聚多醣及蛋白聚糖抑制劑，諸如且不限於L-半乳糖-1,4-內酯或文件EP 0277428所述；酪胺酸激酶抑制劑，諸如且不限於1-醯胺-1-氰基(3,4-二羥基苯基)乙烯或文件EP 0403238所述者，diazoxide類，諸如且不限於7-(乙醯基硫基)-4’,5’-二氫螺[雄-4-烯-17,2’-(3H)呋喃]-3-酮、3-甲基-7-氯[2H]-1,2,4-苯並噻二或螺噁腙1,1-二氧化物；磷脂，諸如且不限於卵磷脂；水楊酸及其衍生物、羥基羧酸或酮羧酸及其酯、內酯及其鹽；蒽酚、二十烷-5,8,11-三烯酸或其鹽、酯或醯胺，或米諾茋(minoxidil)及其衍生物或其混合物。
本發明另一態樣係有關一種化妝品或藥學組成物，其包含化妝品或藥學有效量之至少一種符合通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽且另有化妝品或藥學有效量之至少一種防曬劑，諸如且不限於尤其是胺基苯甲酸酯、肉桂酸酯、水楊酸酯、二苯甲醯基甲烷之衍生物、樟腦之衍生物、三之衍生物、二苯甲酮之衍生物、β,β’-二苯基丙烯酸酯之衍生物、苯並三唑之衍生物、苄基丙二酸酯之衍生物、苯並咪唑之衍生物、咪唑啉之衍生物、苯並烯丙基之衍生物、對-胺基苯甲酸之衍生物、聚合物及聚矽氧烷、烷基苯乙烯之衍生物、金屬氧化物之奈米顏料諸如且不限於二氧化鈦或氧化鋅或基於碳奈管之濾光劑或其混合物。
本發明另一附加態樣係有關一種化妝品或藥學組成物，其包含化妝品或藥學有效量之至少一種符合通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽且另有化妝品或藥學有效量之至少一種來自Hsp家族之蛋白質，諸如且不限於尤其是Hsp70，包括Hsp72及Hsp73、Hsp60、Hsp27或Hsp90。
應用
本發明之一態樣係有關至少一種通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用於治療及/或照護皮膚、黏膜及/或頭髮的化妝品或藥學組成物。
本發明另一態樣係有關至少一種通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於治療及/或照護可藉由刺激Hsp蛋白質合成而改善或預防之病況、病症及/或疾病的化妝品或藥學組成物，尤其是分子量介於20kDa至110kDa間之Hsp家族蛋白質，尤其是介於40kDa至100kDa間之分子量，更佳係分子量包含介於60kDa至80kDa間的Hsp蛋白質，特別是分子量為70kDa之Hsp或Hsp70。
較佳具體實施態樣中，藉由刺激熱衝擊蛋白而改善或預防之病況、病症及/或疾病係選自表皮水解性水皰症及脫髮，包括癌症化療治療所致之脫髮。
根據較佳具體實施態樣，本發明係有關式(I)胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮使用的化妝品或藥學組成物，其減輕、延遲及/或預防因UV輻射、熱應力、氧化應力、滲透壓衝擊、發炎、缺氧、暴露污染物、缺乏營養且缺乏水合作用所誘發的細胞損壞。
根據較佳具體實施態樣，本發明係有關式(I)胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於治療及/或照護皮膚及/或毛髮之化妝品或藥學組成物，以減經、延遲或預防老化及/或光老化及/或光老化之徵象。
相同的，本發明係有關式(I)胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮的化妝品或藥學組成物，其刺激創傷之痊癒及/或表皮細胞再生，較佳係因糖尿病所致之創傷。
根據較佳具體實施態樣，本發明係有關式(I)胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於治療及/或照護皮膚及/或毛髮之化妝品或藥學組成物，其延遲及/或預防毛髮喪失或誘發毛髮生長。
用於治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮的化妝品或藥學組成物之實例係包括乳霜、多乳液諸如且不限於水包油及/或水包聚矽氧乳液、油包水及/或聚矽氧包水乳液、水/油/水或水/聚矽氧/水型乳液及油/水/油或聚矽氧/水/聚矽氧型乳液、無水組成物、水性分散液、油、乳劑、香脂、發泡物、洗劑、凝膠、乳膠、含水乙醇溶液、含水甘醇溶液(hydroglycolic solution)、水凝膠、塗敷劑、漿液、皂類、洗髮精、調理劑、清漿液、多醣膜、軟膏、慕斯、髮膏、粉劑、條劑、筆及噴劑或氣溶膠(噴劑)，包括保留型及沖洗型調合物、繃帶、紗布、t-恤、短襪、緊身衣、內衣、腰帶、手套、尿片、衛生棉、家居服、床罩、拭布、黏性貼片、非黏性貼片、封閉性貼片、微電貼布及/或敷面膜，或其可摻入不同之化妝品內，尤其諸如粉底，諸如流體粉底及粉餅、卸妝洗劑、卸妝乳、眼部修飾霜、眼影、口紅、護唇膏、唇蜜及蜜粉。
若治療及/或照護病況、病症及/或疾病需要，含本發明胜肽之組成物可施加於皮膚或可經口或非經腸投藥。
本發明關心之化妝品或藥學組成物可藉離子電滲、超音波滲入、電穿孔、微電貼布、機械壓力、滲透壓梯度、阻塞性治療、微注射或藉壓力之無針注射諸如藉氧壓注射或其任一組合施加至皮膚，以達成本發明胜肽較大程度的滲透。
本發明另一態樣係有關一種治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮的方法，其包含投予化妝品或藥學有效量之至少一種通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，較佳係含彼等化合物之化妝品或藥學組成物的形式。
本發明另一態樣係有關一種用於治療及/或照護哺乳類，較佳係人類之病況、病症及/或疾病的方法，該病況、病症及/或疾病藉由熱衝擊蛋白(較佳係Hsp70)合成刺激而改善或預防；其包含投予有效量之至少一種通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，較佳係含彼等化合物之化妝品或藥學組成物的形式。
較佳具體實施態樣中，藉由熱衝擊蛋白合成刺激而改善或預防的病況、病症及/或病理係選自表皮水解性水皰症及脫髮，包括因癌症化療所致之脫髮。
本發明另一附加態樣係有關一種治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮之方法其減輕、延遲及/或預防因UV輻射、熱應力、氧化應力、滲透壓衝擊、發炎、缺氧、暴露於污染物、缺少營養及缺乏水合作用所致的細胞損壞；其包含投予有效量之至少一種通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，較佳係含彼等化合物之化妝品或藥學組成物的形式。
根據附加態樣，本發明係有關減少、延遲及/或預防老化及/或光老化之徵象的治療及/或照護，其包含投予有效量之至少一種通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，較佳係含彼等化合物之化妝品或藥學組成物的形式。
本發明另一附加態樣係有關一種用於治療及/或照護皮膚及/或黏膜之方法，其刺激創傷之痊癒及/或表皮細胞再生，較佳係因糖尿病所致之創傷，其包含投予有效量之至少一種通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，較佳係含彼等化合物之化妝品或藥學組成物的形式。
本發明另一附加態樣係有關一種用於治療及/或照護皮膚及/或毛髮的方法，其延遲及/或預防毛髮喪失或誘發毛髮生長，其包含投予有效量之至少一種通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，較佳係含彼等化合物之化妝品或藥學組成物的形式。
更佳態樣中，本發明治療及/或照護係藉局部或經皮施加而執行；較佳係經由離子電滲、超音波滲入、電穿孔、機械壓力、滲透壓梯度、阻塞性治療、微注射、藉壓力之無針注射、藉微電貼布或其任一組合執行局部或經皮施加。
另一特別態樣中，該治療及/或照護係藉經口投藥來執行。
另一特別態樣中，該治療及/或照護係藉非經腸施加來執行。
施加或投藥之頻率可大幅變動，視各個患者所需及待治療或照護之病況、病症或疾病的嚴重性而定，建議施加或投藥範圍係經口投藥每月一次至每日十次，較佳係每週一次至每日四次，更佳係每週三次至每日三次，再更佳係每日一次或兩次。
此處提供之以下特定實例係用以說明本發明性質。此等實施例係僅用以說明，不應對本發明申請專利範圍構成限制。
一般方法
所有試劑及溶劑皆具有合成品質，且在不另外處理下使用。
縮寫
胺基酸所用之縮寫是依循在Eur. j. Biochem.(1984)138:9-37 及於J. Biol. Chem.(1989) 264:633-673 中所列之IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature規則。
，樹脂；Ac，乙醯基；DNA，去氧核糖核酸；Adpoc,1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙氧基-羰基；All,烯丙基；Alloc,烯丙基氧基羰基；AM,2-[4-胺基甲基-(2,4-二-甲氧基苯基)]苯氧基乙酸；Arg,精胺酸；Asn,天冬胺酸,Boc,第三丁基氧基羰基；2-BrZ,2-溴苄基氧基羰基；Bzl,苄基；Cbz,羧基苄基；cHx,環己基；,2-氯三苯甲基樹脂；ClZ,2-氯苄基；cps,厘泊；C -末端，羧基-末端；DCM,二氯甲烷；Dde,N -[1-(4,4-二甲基-2,6-二酮基環己-1-亞基)乙基；2,6-di ClZ,2,6-二氯苄基；DIEA,N,N -二異丙基乙基胺；DIPCDI,N,N’ -二異丙基碳化二亞胺；Dmab,4-(N -[1-(4,4-二甲基-2,6-二酮基環己亞基)-3-甲基丁基]胺基)苄基；DMEM,Dulbecco氏修飾Eagle培養基；DMF,N,N -二甲基甲醯胺；DMSO,二甲基亞碸；Dnp,2,4-二硝基酚；DPPC,二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼；EDTA,乙二胺四乙酸；ELISA,酶鍵合免疫吸收檢測；equiv,當量；ESI-MS,電噴灑游離化質譜計；Fm,茀基甲基；Fmoc,9-茀基甲基氧基羰基；Gln,麩醯胺酸；grp,葡萄糖調節蛋白質,His,組胺酸；HOAt,1-羥基-7-氮雜苯並三唑；HOBt,1-羥基苯並三唑；HPLC,高效液相層析；Hsp,熱衝擊蛋白；INCI,化妝品成分之國際命名法；ivDde,1-(4,4-二甲基-2,6-二酮基環己亞基)-3-甲基-丁基；kDa,kiloDalton；Leu，白胺酸；MBHA,p -甲基二苯甲基胺；MeCN,乙脂；MeOH,甲醇；MLV,多層囊泡；MPD,最低著色劑量；Mtt、甲氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；MTT,溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓；N -末端，胺基-末端；PAL,5-(4-胺基甲基-3,5-二-三甲氧基苯氧基)戊酸；Palm,棕櫚醯基；PBS,磷酸鹽緩衝食鹽水；pNZ,p -硝基苄基氧基羰基；Pro,脯胺酸；rpm,每分鐘轉數；qs,充分量；q.s.p.,定量至；tBu,第三 丁基；Teoc,2-(三甲基矽烷基)乙基氧基羰基；TFA,三氟乙酸；THF,四氫呋喃；TIS,三異丙基矽烷；Troc,2,2,2-三氯乙基氧基羰基；Trt，三苯基甲基或三苯甲基；Trt，三苯甲基；Tyr,酪胺酸；ULV,單層囊泡；UV,紫外線；Z，苄基氧基羰基。
化學合成
所有合成方法皆於裝配有多孔性聚乙烯碟之聚丙烯注射器或裝配多孔板之反應器中進行。抽氣移除溶劑及可溶試劑。以哌啶-DMF(2:8,v/v)(1 x 1 min,1 x 5 min,5 mL/g樹脂)移除Fmoc[Lloyd-Williams P.,Albericio F. and Giralt E.(1997)“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”CRC,Boca Raton,FL,USA] 。在脫保護、偶合及再次脫保護之階段之間以DMF(3 x 1 min)進行洗滌,每次各使用10 mL溶劑/樹脂。以3 mL溶劑/樹脂執行偶合反應。偶合之對照組係藉由進行茚三酮試驗[Kaiser E.,Colescott R.L.,Bossinger C.D. and Cook P.I.(1970)“Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides”Anal. Biochem. 34:595-598] 或氯冉試驗[Christensen T.(1979)“A qualitative test for monitoring coupling completeness in solid-phase peptide synthesis using chloranil”Acta Chem. Scand. 33B:763-766] 而執行。所有合成反應及洗滌皆於室溫下進行。
HPLC層析分析係使用恒溫於30℃以Shimadzu設備(Kyoto,Japan)中使用逆相管柱進行(250 x 4.0 mm,Kromasil C8 ,5 microm,Akzo Nobel,Sweden)。使用乙脂梯度(+0.07% TFA)於水中(+0.1% TFA)以流速1 mL/min進行洗提，及於220 nm進行偵測。
實施例1
製得Fmoc-W n -X m -AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -Y p -Z q -O-2-ClTrt ，其中AA 1 係為-L-His-；AA 2 係為-L-His-、-L-Leu-或-L-Pro -；AA 3 係為-L-Leu-；AA 4 係為-L-Arg-或-L-Asn-；且n、m、p及q為0。
5.71g Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH或5.25g Fmoc-L-Asn(Trt)-OH(8.8mmol；lequiv)溶於添加有1.3mL DIEA(7.6mmol；0.86equiv)之55mL DCM中，偶合於乾燥2-氯三苯甲基樹脂(5.5g；8.8mmol)上。攪拌5 min，之後添加2.5 mL DIEA(14.6 mmol；1.66 equiv)。讓混合物反應40 min。殘留氯基藉以4.4 mL MeOH處理而阻斷。
N -末端Fmoc基團如一般方法所述般的脫保護，7.77g Fmoc-L-Leu-OH(22mmol；2,5equiv)於DIPCDI(3.39 mL,22 mmol,2.5 equiv)及HOBt(3.37 g,22 mmol,2.5 equiv)存在下使用DMF作溶劑偶合至胜肽基樹脂歷經1小時。隨後如一般方法所述般的洗滌，重複Fmoc基團之脫保護處理，以偶合下一個胺基酸。依照所述方法，依序偶合13.63g Fmoc-L-His(Trt)-OH,7.77g Fmoc-L-Leu-OH，或7.42g Fmoc-L-Pro-OH(22mmol；2.5equiv)；且之後13.63g Fmoc-L-His(Trt)-OH(22mmol；2.5equiv)於3.37g HOBt(22mmol；2.5equiv)及3.39mL DIPCDI(22mmol；2.5equiv)存在下各自偶合。
合成後，胜肽基樹脂以DCM(5 x 3 min)及藉氮流乾燥。
實施例2
製得Fmoc-W n -X m -AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -Y p -Z q -AM-MBHA ，其中AA 1 係為-L-His-；AA 2 係為-L-His-、-L-Leu-或-L-Pro-；AA 3 係為-L-Leu-；AA 4 係為-L-Arg-或-L-Asn-；且n、m、p及q為0。
官能性為0.73 mmol/g(5 mmol)之6.85g Fmoc-AM-MBHA樹脂根據所述一般方法以哌啶-DMF處理，以移除Fmoc基團。16.22g Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH或14.92g Fmoc-L-Asn(Trt)-OH(25mmol；5equiv)於DIPCDI(3.85mL；25mmol；5equiv)及HOBt(3.85g；25mmol；5equiv)存在下使用DMF為溶劑下摻入經脫保護樹脂上歷經1小時。
隨後如一般方法所述般的洗滌，重複Fmoc基團之脫保護處理，以偶合下一個胺基酸。依先前所述方法，8.84g Fmoc-L-Leu-OH(25mmol；5equiv)；15.49g Fmoc-L-His(Trt)-OH,8.84g Fmoc-L-Leu-OH或8.44g Fmoc-L-Pro-OH(25mmol；5equiv)；且之後15.49g Fmoc-L-His(Trt)-OH(25mmol；5equiv)係依序偶合，每次耦合各於3.85g HOBt(25mmol；5equiv)及3.85mL DIPCDI(25mmol；5equiv)存在下偶合。
合成後，胜肽基樹脂以DCM(5 x 3 min)及藉氮流乾燥。
實施例3
移除Fmoc N-末端保護基之一般方法。
實施例1及2所得胜肽基樹脂的N-末端Fmoc基團係如一般方法所述般的脫保護(20%哌啶於DMF中,1 x 5 min+1 x 20 min)。胜肽基樹脂與DMF(5 x 1 min)、DCM(4 x 1 min)、二乙醚(4 x 1 min)洗滌且於真空下乾燥。
實施例4
將R 1 棕櫚醯基導至實施例3所得胜肽基樹脂上之方法。
於1.53g HOBt(10 mmol；10 equiv)及1.54 mL DIPCDI(10 mmol；10 equiv)存在下將預溶於DMF(1mL)中之2.56g棕櫚酸(10 mmol；10 equiv)添加至1 mmol實施例3所得之胜肽基樹脂。使其反應15小時，之後樹脂以THF(5 x 1 min)、DCM(5 x 1 min)、DMF(5 x 1 min)、MeOH(5 x 1 min)、DMF(5 x 1 min)THF(5 x 1 min)、DMF(5 x 1 min)、DCM(4 x 1 min)、乙醚(3 x 1 min)洗滌，於真空下乾燥。
實施例5
將R 1 乙醯基導至實施例3所得胜肽基樹脂上之方法。
1 mmol實施例3所得之胜肽基樹脂於25 equiv DIEA存在下使用5 mL DMF作為溶劑以25 equiv乙酸酐處理。使其反應30 min，之後以DMF(5 x 1 min)、DCM(4 x 1 min)、二乙醚(4 x 1 min)洗滌胜肽基樹脂，於真空下乾燥。
實施例6
自實施例3、4及5所得之胜肽基樹脂切下聚合物擔體之切除方法
200 mg實施例3、4及5製得之乾燥胜肽基樹脂於室溫在攪拌下以5 mL TFA:TIS:H2 O(90:5:5)洗滌2小時。將濾液收集於50 mL冷二乙醚上，經裝配有多孔性聚乙烯碟之聚丙烯注射器過濾，以50 mL二乙醚洗滌5次。於真空下乾燥最終沉澱物。
所得胜肽於MeCN(+0.07% TFA)/H2 O(+0.1% TFA)中梯度進行HPLC分析，顯示所有情況下之純度皆超過80%。所得胜肽之鑑定以ESI-MS確認。
實施例7
聚合物擔體之切除方法及以經取代R 2 胺之官能化：得到Ac-W n -X m -AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -Y p -Z q -NH-(CH 2 ) 15 -CH 3 ， 其中AA 1 係為-L-His-；AA 2 係為-L-His-、-L-Leu-或-L-Pro-；AA 3 係為-L-Leu-；AA 4 係為-L-Arg-或-L-Asn-；且n、m、p及q為0。
具有完全經保護側鏈之胜肽Ac-Wn -Xm -AA1 -AA2 -AA3 -AA4 -Yp -Zq -OH係藉於真空下在KOH存在下，以3 mL 3%TFA之DCM溶液處理預先乾燥之150 mg實施例5之胜肽基樹脂Ac-Wn -Xm -AA1 -AA2 -AA3 -AA4 -Yp -Zq -O-2-ClTrt歷經5 min。濾液收集於50 mL冷二乙醚上且該處理重複三次。乙醚溶液於減壓下在室溫下蒸乾，沉澱物再溶於50% MeCN/H2 O中且凍乾。10 mg所得粗製胜肽於燒瓶中稱重，添加3 equiv十六碳基胺及25 mL無水DMF。添加2 equiv DIPCDI，於47℃在磁石攪拌下使之反應。藉HPLC偵測反應，直至起始物消失，反應於24至48小時後完成。將溶劑蒸乾，且以DCM共同蒸發兩次。所得殘留物[Ac-Wn -Xm -AA1 -AA2 -AA3 -AA4 -Yp -Zq -NH-(CH2 )15 -CH3 ，具有完全經保護之側鏈]再溶於25 mL TFA-DCM-苯甲醚之混合物(49:49:2)及留置於室溫反應30 min。添加250 mL冷二乙醚，於減壓下蒸發溶劑，再以乙醚進行兩次共蒸發。殘留物溶於50% MeCN/H2 O之混合物中且冷凍乾燥。
所得胜肽於MeCN(+0.07% TFA)/H2 O(+0.1% TFA)之梯度中進行HPLC分析，所有情況下皆顯示超過65%純度。所得胜肽之鑑定以ESI-MS確認。
實施例8
Hsp70合成刺激檢測。
Hsp70合成刺激係於人類角質細胞系中於本發明胜肽存在下評估。接種細胞(106 個細胞/6-孔板)及且於DMEM中培育24小時，之後於培養基中添加胜肽直至200μM，培育另外16至24小時。使用10μM蛋白酶體抑制劑MG-132作為陽性對照組且使用載劑(培養基)作為陰性對照組。在培育週期後，以PBS洗滌細胞，溶解且於12,000 rpm在4℃離心10min。收集上清液，依循市售組套之流程藉進行競爭型ELISA檢測而測定Hsp70含量(DuoSet IC人類/小鼠總共HSP70 ELISA kit,R&D Systems Inc.)。
實施例9
Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH及Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH於人類角質細胞培養中之光保護效率檢測。
人類角質細胞於96孔板中保持培養24小時以形成單層，細胞於黑暗中在37℃在培養基中與0.1mM Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH、Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH或佐藥(培養基)預先培養2小時。之後於800J/m2 能量下以UVB輻射細胞。載劑之對照皿係於室溫下保持於黑暗中不輻射歷經相同時間。照射週期之後，細胞培養基以新鮮培養基置換，細胞培育另外24小時。藉MTT方法測定細胞活力，將5mg/mL MTT溶液添加至各孔，使板在37℃培養4小時，之後移除培養基，添加100μL DMSO，使板於室溫攪拌15min。各孔之光學密度於光譜計中在570 nm下測量。
光保護效率藉比較經Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH或Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH處理之細胞與經照射及未經照射對照細胞之反應所得之活力而決定。
實施例10
含Palm-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Asn-NH 2 之化妝品組成物的製備
A相於適當之反應器中溶解。於另一反應器中，混合B相，此相係由305[INCI: Aqua(水)，聚丙烯醯胺，C13-C14異烷烴，十二烷醇醚-7]，308[INCI：辛酸/癸酸三酸甘油酯]及椰油酸乙基己酯形成，一旦均質化，於攪拌下將其緩緩添加至A相上。隨後於攪拌下添加C相，之後於35℃添加F相。以D相將pH調整至5.5至7.0，添加E相。
實施例11
製備含Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH之脂質體。
二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)稱重且溶於氯仿。於真空下蒸發溶劑，直至得到精細磷脂層，此層於55℃以所需濃度之胜肽水溶液處理下水合(含)，得到MLV脂質體。藉著將MLV脂質體浸入55℃超音波浴中歷經8個2min循環(間隔5min)而得到ULV脂質體。ULV脂質體之尺寸藉通經高壓擠塑系統而縮小。
實施例12
含有Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH之脂質體凝膠的組成物之製備。
實施例11之脂質體在輕度攪拌下分散於含有防腐劑之水(EDTA，咪唑啶基脲及)中。添加200[INCI: Aqua(水)、甘油、聚丙烯酸甘油酯]且輕輕攪拌直至得到均勻混合物。
實施例13
含Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH之面霜的組成物。
製備
-　混合A相組分且加熱至70℃。
-　混合B相組分且加熱至70℃。
-　以均質器(Silverson)攪拌將C相添加至B相歷經5分鐘。
-　以均質器少量少量的將A相添加至B相與C相之混合物中，且保持均質化15分鐘。
-　於輕度攪拌下開始冷卻至30至35℃。於50℃添加D相。保持攪拌。於35至38℃添加已預先溶解之E相及F相。
實施例14
含Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH之混合微脂粒的組成物之製備。
A相之成分稱重於適於整體試樣的容器中，稍微溫熱至約30℃，以幫助溶解某些防腐劑。接著，添加B相組分，於適當攪拌下均質化。
之後於連續攪拌下添加C相，之後於緩慢攪拌下避免發泡的添加D相(CG 110[INCI: Aqua(水)，辛基/正辛基葡萄糖苷])。
將pH調至5.5至6.5。
實施例15
含Palm-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Asn-NH 2 之微乳液組成物。
B相之成分稱重於適於完整試樣之容器中。接著，將D相添加至B相且於連續攪拌下均質化。隨後將A相添加至混合物。最後，添加C相。
實施例16
含有Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH之毛細洗劑組成物。
A相組份於攪拌下緩緩混合。於攪拌下緩緩添加B相至A相，直至完成均質化。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)之胜肽，R1 -AA1 -AA2 -AA3 -AA4 -R2 (I)其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，其特徵為：AA1 係為-His-；AA2 係選自-His-、-Leu-及-Pro-；AA3 係為-Leu-；AA4 係選自-Arg-及-Asn-；R1 係選自H、經取代或未經取代非環狀脂族基、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代雜芳基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基及R5 -CO-，其中R5 係選自H、經取代或未經取代非環狀脂族基、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳烷基、經取代或未經取代雜環基及經取代或未經取代雜芳基烷基；及R2 係選自-NR3 R4 、-OR3 及-SR3 ，其中R3 及R4 係獨立的選自H、經取代或未經取代非環狀脂族基、經取代或未經取代脂環基、經取代或未經取代雜環基、經取代或未經取代雜芳基烷基、經取代或未經取代芳基及經取代或未經取代芳烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其中R1 係選自H、乙醯基、月桂醯基、肉荳蔻醯基及棕櫚醯基，AA2 係 為-L-Leu-，AA4 係為-L-Arg-，及R2 係為-NR3 R4 或-OR3 ，其中R3 及R4 係獨立選自H、甲基、乙基、己基、十二碳基及十六碳基。
  3. 如申請專利範圍第1項之胜肽，其中R1 係選自H、乙醯基、月桂醯基、肉荳蔻醯基及棕櫚醯基，AA2 係為-L-Pro-，AA4 係為-L-Arg-，及R2 係為-NR3 R4 或-OR3 ，其中R3 及R4 係獨立選自H、甲基、乙基、己基、十二碳基及十六碳基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之胜肽，其係用於治療和/或照護皮膚、黏膜和/或頭髮。
  5. 如申請專利範圍第4項之胜肽，其係用於治療及/或照護會藉由刺激至少一種熱衝擊蛋白合成而改善或預防的皮膚、黏膜及/或頭髮之病況、病症及/或疾病。
  6. 如申請專利範圍第5項之胜肽，其中該熱衝擊蛋白具有介於20kDa至110kDa之間的分子量。
  7. 如申請專利範圍第4項之胜肽，其中該治療及/或照護降低、延遲及/或預防因為UV輻射、熱應力、氧化應力、滲透壓衝擊、發炎、缺氧、暴露於污染物、缺少營養及缺乏水合作用所造成的細胞受損，及/或降低、延遲及/或預防老化及/或光老化之徵象。
  8. 如申請專利範圍第4項之胜肽，其中該治療及/或照護延遲及/或預防毛髮喪失或誘發毛髮生長。
  9. 如申請專利範圍第4項之胜肽，其中該治療及/或照護刺激創傷之痊癒及/或表皮細胞再生。
  10. 一種化妝品或藥學組成物，其包含化妝品或藥學有效量之至少一種如申請專利範圍第1至3項中任一項之通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽，及至少一種化妝品或藥學上可接受之賦形劑或佐劑。
  11. 如申請專利範圍第10項之組成物，其中該通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽摻入選自下列之化妝品或藥學輸送系統及/或持續釋放系統內：脂質體、混合脂質體、油質體(niosome)、乙醇質體(ethosome)、毫米膠囊(millicapsule)、微米膠囊、奈米膠囊、海棉、環糊精、小囊、微脂粒、界面活性劑之混合微脂粒、界面活性劑-磷脂質混合微脂粒、毫米球、微米球、奈米球、脂質球、微米乳液、奈米乳液、小粒子、毫米粒子、微米粒子、奈米粒子、固體脂質奈米粒子及奈米結構化脂質載劑，或係吸附於選自下列之固體有機聚合物或固體無機擔體上：滑石、膨潤土、二氧化矽、澱粉及麥芽糊精。
  12. 如申請專利範圍第10或11項之組成物，其中該組成物存在形式係為選自以下之調合物：乳霜、多乳液、無水組成物、水性分散液、油、乳劑、香脂、發泡物、洗劑、凝膠、乳膠、含水乙醇溶液、含水甘醇溶液(hydroglycolic solution)、水凝膠、塗敷劑、漿液、皂類、洗髮精、調理劑、清漿液、軟膏、慕斯、髮膏、粉劑、條劑、筆、噴劑、氣溶膠、膠囊、明膠膠囊、軟膠 囊、硬膠囊、錠劑、糖衣錠、顆粒、咀嚼膠、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、多醣膜、膠凍及明膠。
  13. 如申請專利範圍第10或11項之組成物，其中該組成物可摻入選自眼部修飾霜、粉底、卸妝洗劑、卸妝乳、眼影、口紅、唇蜜、護唇膏及蜜粉之產品中。
  14. 如申請專利範圍第10或11項之組成物，其中該通式(I)之胜肽、其立體異構物、其混合物及/或其化妝品或藥學上可接受之鹽係摻入織物、非織造織物或醫學裝置內。
  15. 如申請專利範圍第10或11項之組成物，其中該組成物係進一步包含化妝品或藥學有效量之至少一種選自下列的佐劑：熱衝擊蛋白、其他熱衝擊蛋白合成刺激劑、乙醯基膽鹼受體凝集抑制劑、肌肉收縮抑制劑、抗膽鹼劑、彈性蛋白酶抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、黑素合成刺激或抑制劑、白化或脫色素劑、原色素沈積劑、自身褐化劑、抗老化劑、NO-合成酶抑制劑、5 α-還原酶抑制劑、離胺醯基-及/或脯胺醯基羥基酶抑制劑、抗氧化劑、自由基清除劑及/或對抗大氣污染之用劑、反應性羰基物質清除劑、抗糖化劑、抗組織胺劑、抗病毒劑、抗寄生劑、乳化劑、潤膚劑(emollient)、有機溶劑、液體推進劑、皮膚調理劑、濕潤劑(humectant)、保留濕氣之物質、α羥基酸、β羥基酸、保濕劑(moisturizer)、表皮水解酶、維生素、胺基酸、蛋白質、顏料或著色劑、染料、膠凝聚合物、增稠劑、界面活性劑、軟化劑、抗皺紋劑、可 減少或治療眼袋之用劑、剝離劑、抗微生物劑、抗真菌劑、制真菌劑、殺細菌劑、制細菌劑、刺激真皮或表皮巨分子合成及/或可抑制或預防其降解之劑、膠原蛋白合成刺激劑、彈力蛋白合成刺激劑、核心蛋白多醣合成刺激劑、基板糖蛋白合成刺激劑、抵禦素合成刺激劑、水孔蛋白合成刺激劑、玻尿酸合成刺激劑、纖維黏連蛋白合成刺激劑、纖維連聯蛋白合成刺激劑、刺激脂質和皮膚角質組份的合成之用劑、抑制膠原蛋白降解之用劑、抑制彈力蛋白降解之用劑、抑制絲胺酸蛋白酶的用劑、刺激纖維原母細胞增殖之用劑、刺激角質細胞增殖之用劑、刺激脂肪母細胞增殖之用劑、刺激黑細胞增殖之用劑、刺激角質細胞分化之用劑、刺激脂肪母細胞分化之用劑、抑制乙醯基膽鹼酶之用劑、皮膚鬆弛劑、糖胺聚多醣合成刺激劑、抗過度角質化之用劑、粉刺消除劑、抗牛皮癬劑、DNA修補劑、DNA保護劑、安定劑、抗搔癢劑、用於治療及/或照護敏感性肌膚之用劑、緊實劑、抗妊娠紋劑、黏合劑、調節皮脂製造劑、脂質分解劑或刺激脂質分解劑、抗蜂窩組織劑、抗汗劑、刺激痊癒劑、痊癒劑協同佐劑、刺激表皮細胞再生劑、表皮細胞再生劑協同佐劑、細胞介素生長因子、鎮靜劑、抗發炎及/或止痛劑、麻醉劑、作用於毛細循環及/或微循環之用劑、刺激血管生成之用劑、抑制血管滲透之用劑、血管等張劑、作用於細胞新陳代謝之用劑、改善真皮-表皮結合之用劑、誘發毛髮生長之用劑、毛髮生長抑制或延遲劑、毛髮喪失延遲劑、防腐劑、香 料、鉗合劑、植物萃取物、精油、海藻萃取物、得自生物醱酵製程的用劑、無機鹽、細胞萃取物及防曬劑、對紫外線A及/或B射線具活性之有機或無機光保護劑、或其混合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI843962B (zh) * 2020-11-18 2024-06-01 馬來西亞商威諾藥妝私人有限公司 用於在敏感性皮膚正常化皮膚微生物群之方法與組成物

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI655213B (zh) 2012-07-13 2019-04-01 目立康股份有限公司 自我組織化肽衍生物的製造方法
RU2514003C1 (ru) * 2012-11-14 2014-04-27 Ольга Ивановна Бурлуцкая Комплексное косметическое средство
US9023399B2 (en) 2012-11-16 2015-05-05 NU Technology, LLC Water-soluble anti-inflammatory cream with natural ingredients base
US20140142522A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 NU Technology, LLC Moist dressing with honeycomb pattern and drain channels
EP2740484A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-11 Lipotec, S.A. Compounds useful in the treatment and/or care of the skin, hair and/or muccous membranes and their cosmetic or pharmaceutical compositions
KR102041803B1 (ko) * 2013-01-10 2019-11-07 (주) 수파드엘릭사 염증 또는 피부노화의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 염증 또는 피부노화 개선용 화장료 조성물
DK2976325T3 (en) 2013-03-21 2017-06-06 Sanofi Aventis Deutschland SYNTHESIS OF PEPTIDE PRODUCTS CONTAINING CYCLIC IMID
CA2907454C (en) 2013-03-21 2021-05-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Synthesis of hydantoin containing peptide products
TWI516272B (zh) 2013-06-05 2016-01-11 財團法人工業技術研究院 應用於生髮之方法及醫藥組成物
KR101511425B1 (ko) * 2013-07-10 2015-04-13 한솔바이오 주식회사 나노 구조체
US9402876B2 (en) 2013-11-27 2016-08-02 Industrial Technology Research Institute Method and pharmaceutical composition for hair growth
CN111671658A (zh) 2014-01-27 2020-09-18 考司美德制药株式会社 遮瑕贴及其制造方法、肌肤美白护肤方法和抗痘护肤方法
EP2990027A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-02 Institut Curie Skin whitening peptide agents
JP2017527580A (ja) * 2014-09-12 2017-09-21 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 老化防止スキンケア組成物及びレジメン
US10905646B2 (en) 2014-10-31 2021-02-02 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Thermoplastic polyurethane film for delivery of active agents to skin surfaces
US9814670B2 (en) 2014-12-04 2017-11-14 Mary Kay Inc. Cosmetic compositions
RU2608901C2 (ru) * 2015-02-10 2017-01-26 Рамиль Рафаилевич Рахматуллин Персонализированное косметическое средство
CN108473652A (zh) 2015-11-05 2018-08-31 路博润先进材料公司 可热成型的双网络水凝胶组合物
EP4282476A3 (en) * 2015-12-18 2024-07-24 Mary Kay Inc. Topical cosmetic compositions
KR20180114911A (ko) 2016-02-04 2018-10-19 앨러스틴 스킨케어, 인크. 침습 및 비침습 시술적 피부 관리를 위한 조성물 및 방법
US10449349B2 (en) * 2016-12-14 2019-10-22 L'oreal Systems, devices, and methods including encapsulated cosmetics
KR102093209B1 (ko) 2017-05-11 2020-03-25 (주)케어젠 이소트레티노인과 펩타이드의 결합체
JP7201660B2 (ja) 2017-08-03 2023-01-10 アラスティン スキンケア，インク． 皮膚の弛緩と身体の輪郭を改善するための組成物および方法
US12097279B2 (en) 2017-09-18 2024-09-24 Mary Kay Inc. Cosmetic compositions and methods
US11147749B2 (en) 2017-10-04 2021-10-19 Mana Products, Inc. Dry composition for removing oils from hair and methods for fabrication of dry compositions
WO2020092851A1 (en) * 2018-10-31 2020-05-07 George Lambridis Dry composition for removing oils from hair and methods for fabrication of dry compositions
KR101898441B1 (ko) 2018-03-28 2018-09-13 (주)셀트리온 에피제네틱 조절 기능을 갖는 펩타이드를 포함하는 화장료 조성물 및 약학적 조성물
TWI795561B (zh) * 2018-05-02 2023-03-11 大江生醫股份有限公司 芒果果實萃取物及由其所得生物活性物質用於護膚及保健的用途
KR102282558B1 (ko) * 2018-07-06 2021-07-28 애니젠 주식회사 펩타이드 복합체를 유효성분으로 함유하는 미세먼지 제거 또는 흡착용 화장료 조성물
US11103455B2 (en) 2018-08-02 2021-08-31 ALASTIN Skincare, Inc. Liposomal compositions and methods of use
EP3906013A1 (en) 2019-01-02 2021-11-10 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing peptide compound and aphanothece sacrum exopolysaccharide extract
KR102065171B1 (ko) 2019-02-20 2020-01-13 (주)케어젠 대기오염물질에 의한 피부 손상 방지 및 항노화용 펩타이드와 이의 용도
KR102203424B1 (ko) * 2019-03-15 2021-01-15 (주)진셀팜 Zdhhc13 유래 생리활성 펩타이드, 및 이의 용도
JP2022531076A (ja) * 2019-03-28 2022-07-06 リポトゥルー，エセ．エレ． 化粧品における使用のためのペプチドおよび組成物
IT201900008364A1 (it) * 2019-06-07 2020-12-07 Espikem S R L Peptidi bioattivi e composizioni che li comprendono
EP3831358A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-09 Lipotrue, S.L. Peptides and compositions for use in cosmetics and medicine
CN111793116B (zh) * 2020-07-20 2022-03-04 广州和佳润颜医药有限公司 一种透皮七肽、含有该透皮七肽的美容组合物及制备方法
JPWO2022065415A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31
US11571378B2 (en) 2021-01-22 2023-02-07 The Procter & Gamble Company Skin care composition and method of using the same
US11771637B2 (en) 2021-01-22 2023-10-03 The Procter & Gamble Company Skin care composition and method of using the same
CN115340592B (zh) * 2021-09-09 2024-07-09 禾美生物科技(浙江)有限公司 一种活性肽及其相关用途
CN115990240A (zh) 2021-10-20 2023-04-21 富比积生物科技股份有限公司 寡肽在治疗牙龈发炎、牙龈萎缩及修复口腔黏膜中的用途
WO2023077339A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 深圳市维琪科技股份有限公司 一种四肽衍生物及其美容组合物或药用组合物和用途
KR20240086709A (ko) * 2022-11-18 2024-06-19 (주)케어젠 피부 상태 개선 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2504535B1 (fr) 1981-04-28 1987-08-14 Choay Sa Disaccharides derives d'un acide uronique et d'une glucosamine et compositions pharmaceutiques les contenant pour le controle de la coagulation sanguine
GB8519416D0 (en) 1985-08-01 1985-09-04 Unilever Plc Oligosaccharides
GB8630721D0 (en) 1986-12-23 1987-02-04 Unilever Plc Cosmetic compositions
GB8806892D0 (en) 1988-03-23 1988-04-27 Unilever Plc Lactams their synthesis & use in cosmetic compositions
GB8830019D0 (en) 1988-12-22 1989-02-15 Unilever Plc Cosmetic composition
GB8913708D0 (en) 1989-06-14 1989-08-02 Unilever Plc Cosmetic composition
US5348945A (en) 1990-04-06 1994-09-20 Wake Forest University Method of treatment with hsp70
US5942494A (en) 1995-10-06 1999-08-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Stimulation of gene expression and synthesis of heat shock protein 72/73 (HSP 70)
US20040228816A1 (en) 1998-12-30 2004-11-18 Carine Nizard Cosmetic or dermatological composition containing an active agent which stimulates synthesis of the protein HSP 32 in the skin
JP4873810B2 (ja) * 1999-10-05 2012-02-08 エピミューン インコーポレイテッド ペプチドおよび核酸組成物を使用する、ヒト免疫不全ウイルス−１に対する細胞性免疫応答の誘導
US20010034042A1 (en) * 2000-01-20 2001-10-25 Srivastava Pramod K. Complexes of peptide-binding fragments of heat shock proteins and their use as immunotherapeutic agents
US7405080B2 (en) 2000-03-23 2008-07-29 Voellmy Richard W Compositions and methods relating to prevention of chemotherapy-induced alopecia
US20040235813A1 (en) * 2001-05-03 2004-11-25 Erich Wanker Compounds that inhibit hsp90 and stimulate hsp70 and hsp40, useful in the prevention or treatment of diseases associated with protein aggregation and amyloid formation
US7186693B2 (en) * 2001-08-16 2007-03-06 Kimberly - Clark Worldwide, Inc. Metalloproteinase inhibitors for wound healing
ES2321916T3 (es) 2001-11-14 2009-06-15 Larena Producto que contiene un extracto de alga roja del genero porphyra y sus utilizaciones para proteger las celulas.
FR2834887B1 (fr) 2002-01-24 2007-06-15 Vincience Utilisation d'un extrait d'artemia pour le traitement des peaux agees
GB0422525D0 (en) * 2004-10-11 2004-11-10 Luebcke Peter Dermatological compositions and methods
FR2876906B1 (fr) 2004-10-21 2007-04-13 Biolog Vegetale Yves Rocher Sa Utilisation cosmetique de mangiferine
MX2007007622A (es) 2004-12-22 2007-08-03 Gillette Co Reduccion del crecimiento del pelo.
EP2010565B1 (en) * 2006-04-21 2012-02-22 Agency for Science, Technology and Research Method for recombinant protein production in cho cells
MX2008013397A (es) * 2006-04-21 2009-03-27 Wyeth Corp Analisis de perfilamiento de expresion diferencial de fenotipos de cultivo celular y usos de los mismos.
WO2008109833A2 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Polynucleotides and polypeptides identified by iviat screening and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Low William et al. "MALDI-MS Analysis of Peptides Modified with Photolabile Arylazido Groups." Journal of the American Society for Mass Spectrometry, 2004, vol. 15(8), p. 1156-1160. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI843962B (zh) * 2020-11-18 2024-06-01 馬來西亞商威諾藥妝私人有限公司 用於在敏感性皮膚正常化皮膚微生物群之方法與組成物

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