BRPI0516718B1 - Formulação de liberação modificada de Ibuprofeno fornecendo liberação imediata e prolongada do fármaco - Google Patents
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Abstract
forma de dosagem de ibuprofeno de liberação modificada. a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem sólida para administração oral de ibuprofeno compreendendo uma formulação de liberação modificada de ibuprofeno que provê um efeito de explosão imediato e em seguida uma liberação sustentada de ibuprofeno suficiente para manter níveis sanguíneos de pelo menos 6,4 <109>g/ml durante um período prolongado de pelo menos 8 horas seguindo administração em uma dose única. a forma de dosagem libera ibuprofeno em uma taxa suficiente para inicialmente aplicar uma quantidade eficaz de ibuprofeno dentro de cerca de 2,0 horas seguindo administração. a forma de dosagem então subseqüentemente aplica a quantidade restante de ibuprofeno em uma taxa relativamente constante suficiente para manter um nível de ibuprofeno durante um período de aplicação predeterminado por pelo menos 8 horas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO MODIFICADA DE IBUPROFENO FORNECENDO LIBERAÇÃO IMEDIATA E PROLOGADA DO FÁRMACO.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
A presente invenção reivindica o benefício dos Pedidos de Patente Provisórios U.S. Nos. 60/614.932, depositado em 30 de setembro de 2004, e 60/689.631, depositado em 10 de junho de 2005, e Pedido de Patente Não-provisório U.S. No. (A SER ATRIBUÍDO), depositado em 29 de setembro de 2005.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Ibuprofeno é ácido 2-(4-isobutilfenil)propiônico e é um composto antiinflamatório esteroidal (NSAID) que exibe altos níveis de atividades antiinflamatória, analgésica e antipirética necessárias para o tratamento eficaz de artrite reumatóide e osteoartrite e outras condições inflamatórias. A maioria das formas de dosagem de ibuprofeno são formas de dosagem de liberação imediata que provêem início rápido de ação terapêutica, então níveis rapidamente declinantes de ingrediente ativo, necessitando de dosagem repetida. Elas não mantêm níveis terapêuticos de um tratamento durante um período prolongado de tempo. Dosagem repetida é então requerida em intervalos de quatro a seis horas. Formulações que requerem liberação prolongada falham em ter uma explosão (burst) inicial da droga e então exibem retardo substancial entre administração e alcance de um nível sangüíneo terapêutico eficaz. Deste modo, existe a necessidade de uma forma de dosagem sólida, por exemplo, um comprimido prensado, que proveja uma explosão inicial de ibuprofeno liberado, levando a início imediato de ação, então em seguida proveja uma liberação sustentada de ibuprofeno suficiente para manter os níveis sangüíneos benéficos de ibuprofeno durante um período prolongado de 8 ou mais horas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com o acima, foi provida uma forma de dosagem sólida para administração oral de ibuprofeno compreendendo uma formulação de liberação modificada de ibuprofeno que provê um efeito de explosão imediato e em seguida uma liberação sustentada de ibuprofeno suficiente para
Petição 870180163919, de 17/12/2018, pág. 4/12
manter os níveis sanguíneos de pelo menos 6,4 μΙ/ml durante um período prolongado de pelo menos 8 horas seguindo administração de uma única dose.
Mais particularmente, a invenção compreende uma forma de dosagem sólida para administração oral compreendendo um polímero hidrofílico, uma quantidade farmaceuticamente aceitável de ibuprofeno na faixa de 300 mg a 800 mg uniformemente dispersa no polímero, um aditivo de dissolução disperso no polímero em uma quantidade na faixa de 10% a 35% em peso do ibuprofeno e um aditivo de formulação disperso no polímero em uma quantidade de 15% a 75% em peso do ibuprofeno. A forma de dosagem libera ibuprofeno em uma taxa suficiente para inicialmente aplicar uma quantidade eficaz de ibuprofeno dentro de cerca de 2,0 horas seguindo administração. A forma de dosagem então subseqüentemente aplica a quanti- dade restante de ibuprofeno em uma taxa relativamente constante suficiente t 15 para manter um nível de ibuprofeno durante um período de aplicação prede« terminado de pelo menos 8 horas.
Conforme aqui usado, uma taxa constante relativa refere-se a uma relação substancialmente linear mostrada nos exemplos seguindo a explosão inicial (até cerca de 2 horas) entre a porcentagem liberada e o 20 tempo decorrido.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1: Dissolução in vitro do Exemplo 1
Figura 2: Dissolução in vitro do Exemplo 2
Figura 3: Dissolução in vitro do Exemplo 3
Figura 4: Dissolução in vitro do Exemplo 4
Figura 5: Dissolução in vitro do Exemplo 5
Figura 6: Dissolução in vitro do Exemplo 6
Figura 7: Dissolução in vitro do Exemplo 7
Figura 8: Dissolução in vitro do Exemplo 8
Figura 9: Dissolução in vitro do Exemplo 9
Figura 10: Dissolução in vitro do Exemplo 10
Figura 11: Dissolução in vitro do Exemplo 11
Figura 12: Dissolução in vitro do Exemplo 12
Figura 13: Dissolução in vitro do Exemplo 13
Figura 14: Dissolução in vitro do Exemplo 14
Figura 15: Dissolução in vitro do Exemplo 15
Figura 16: Dissolução in vitro do Exemplo 16
Figura 17: Dissolução in vitro dos Exemplos 17 e 18
Figura 18: Dissolução in vitro de BRUFEN RETARD, uma forma de liberação estendida de ibuprofeno disponível para venda na Europa
Figura 19: Dados in vivo de comparação da presente invenção 10 versus Motrin®
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é ilustrada e descrita mais através de referência à descrição que segue, exemplos e discussão abaixo. Nos exemplos e discussão que seguem, o uso de polímeros, eletrólitos, aditivos, cargas e 15 auxiliares de formação de comprimido particulares é provido a título de exemplo apenas e não pretende limitar o escopo da presente invenção. Embora a invenção seja ilustrada e descrita aqui com referência a modalidades específicas, a invenção não pretende ser limitada aos detalhes mostrados. Pelo contrário, várias modificações podem ser feitas nos detalhes dentro do 20 escopo e faixa de equivalentes das reivindicações e sem se afastar da invenção.
O teor de ibuprofeno da forma de dosagem pode estar na faixa entre cerca de 300 mg e cerca de 800 mg por unidade de dosagem, de preferência cerca de 300, 400 ou 600 mg por forma de dosagem unitária. Tam25 bém compreendido é o uso de pró-drogas de ibuprofeno tal como ibuprofeno-lisina e ibuprofeno-arginina. Se uma forma de dosagem menor for desejada, uma dose única de ibuprofeno pode ser dividida entre unidades de dosagem múltiplas, por exemplo, duas a três, tal como comprimidos, que podem ser administrados substancialmente ao mesmo tempo. A forma de do30 sagem pode compreender de a partir de cerca de 25% a cerca de 75% em peso de ibuprofeno.
O polímero hidrofílico usado na forma de dosagem pode ser se
lecionado de uma ampla variedade de polímeros hidrofílicos. Polímeros hidrofílicos adequados para uso na formulação de liberação sustentada incluem: uma ou mais gomas hidrofílicas parcialmente ou totalmente sintéticas tal como acácia, goma tragacanto, goma de alfarroba, goma guar ou goma ka5 raya; substâncias celulósicas modificadas tal como metilcelulose, hidróxi metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxietilcelulose ou carboxietilcelulose; substâncias proteináceas, tal como ágar, pectina, carragenina e alginatos; e outros polímeros hidrofílicos tal como carboxipolimetileno, gelatina, caseína, zeína, bentonita, silicato de alumínio de magné10 sio, polissacarídeos, derivados de amido modificado e outros polímeros hidrofílicos conhecidos daqueles versados na técnica ou uma combinação de tais polímeros.
Esses polímeros hidrofílicos geleificam e dissolvem lentamente em meios ácidos aquosos deste modo permitindo que o ibuprofeno difunda 15 do gel no estômago e trato gastrointestinal. Hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e outros polímeros hidrofílicos mencionados acima podem estar disponíveis em formas que têm taxas de viscosidade variáveis. Em geral esses polímeros, ou a combinação deles, podem estar presentes na forma de dosagem sozinhos ou em combinação em uma quantidade ou em uma concentração 20 na faixa de 10% a 70% em peso do ibuprofeno presente na formulação, por exemplo, 15% a 50% ou 15% a 33%, dependendo do padrão de liberação que é previsto atingir com a forma de dosagem particular.
Um polímero hidrofílico útil na presente invenção é HPMC K4M. Este é um polímero hidrofílico que pode inchar não-iôníco fabricado pela 25 The Dow Chemical Company sob a marca registrada Methocel. HPMC K4M é também referido como HPMC K4MP, onde o P refere-se a éter de celulose prêmio feito para formulações de liberação controlada. O 4 na abreviação sugere que o polímero tem uma viscosidade nominal (2% em água) de 4000. A porcentagem de grupos metoxila e hidroxipropila é 19-24 e 30 7-12, respectivamente. Em sua forma física, HPMC K4M é um pó esbranquiçado, de fluxo livre, com uma limitação de tamanho de partícula de 90% de peneira de < 100 mesh. Uma lista mais completa de HPMC é K100LVP,
Κ15ΜΡ, Κ100ΜΡ, Ε4ΜΡ e E10MP CR com viscosidades nominais de 100, 15000, 100000, 4000 e 10000, respectivamente.
A forma de dosagem sólida também inclui pelo menos um aditivo de formulação tal como um ou mais de uma carga, um diluente ou um auxili5 ar de compressão. Esses são aditivos que auxiliam na preparação ou fabricação da forma de dosagem e para uma forma de dosagem sólida em forma de comprimido um auxiliar de formação de comprimido tal como celulose microcristalina (MCC), tal como MCC 105 (tamanho de partícula de cerca de 20 pm), MCC 200 (tamanho de partícula de cerca de 180 pm) e MCC 302 10 (tamanho de partícula de cerca de 90 pm), celulose microcristalina silicificada (MCC ligada a S1O2), tal como Prosolv90 (tamanho de partícula de cerca de 90 pm) e ProsolvSO (tamanho de partícula de cerca de 50 pm), tal como lactose seca com pulverização (Lactopress®), fosfato de dicálcio, sílica ou amido pré-gelatinizado e suas combinações podem ser incorporados à for15 mulação em uma quantidade ou em uma concentração na faixa de cerca de 15% a cerca de 75% em peso do ibuprofeno presente na forma de dosagem. É compreendido que vários tamanhos de partícula de celulose microcristalina podem ser usados se desejado, por exemplo, dois tamanhos de partícula diferentes onde cada um deles está presente em quantidades individuais na 20 faixa de 17% a 33% em peso do ibuprofeno presente na formulação. Em uma modalidade, uma pessoa pode pré-misturar sílica com ibuprofeno ou pré-misturar sílica e/ou aditivo de formulação MCC com ibuprofeno.
Em adição a aditivos de formulação, a forma de dosagem também contém pelo menos um aditivo de dissolução. Tais aditivos geralmente 25 compreendem um agente de formação de poro, umidificante ou de desintegração que facilita a dissolução da forma de dosagem. Tais aditivos de dissolução podem estar presentes na forma de dosagem em uma quantidade ou concentração na faixa de cerca de 10% a cerca de 35% em peso do ibuprofeno, por exemplo, a 10% a cerca de 15%. O aditivo pode ser adequa30 damente selecionado de sais de metal alcalino, tal como carbonato de sódio e potássio; carbonato de sódio, monoidrato; bicarbonato de sódio; aminoácidos com cadeias laterais neutras-a-básicas, tal como glicina, alanina, valina,
leucína, isoleucina, cisteína, metionina, fenilalanina, prolina, lisina, arginina, histidina, serina, treonina, asparagina, triptofano, tirosina e glutamina; desintegrardes farmacêuticos convencionais e suas combinações ou misturas. Exemplos de tais aditivos são carbonato de sódio, glicina, arginina e cros5 carmelose de sódio.
Em adição ao ibuprofeno, ingredientes ativos múltiplos são compreendidos e podem estar presentes na presente forma de dosagem. Combinações de ibuprofeno com ativos tal como cafeína, pseudoefedrina, aspirina, fenilefrina e/ou simpatomiméticos, analgésicos, tal como hidrocodona, e 10 anti-histaminas estão dentro do escopo da invenção.
Características in vitro favoráveis que levam a uma eficácia in vivo aceitável são compreendidas como liberação de 20% ou mais dentro de 2,0 horas após administração oral ou contato com um ambiente aquoso, seguido por liberação mais gradual durante várias horas, levando a uma libera15 ção de pelo menos 70% de liberação em 8 a 12 horas seguindo administração ou contato com um ambiente aquoso. O método de determinação de liberação in vitro está usando um meio aquoso agitado, tal como agitação a 50 rpm em meio KH2PO4 de pH 7,2; ou métodos substitutos usando meios de pH alternado, tal como HCl a 0,1 N ou SGF @ pH 1,2 por um período ini20 ciai (período de 30 min - 2 horas ou usando condições hidrodinâmicas alternativas tal como 100 a 150 rpm por um período de 1-2 horas).
A faixa aceita para eficácia mínima in vivo é de a partir de cerca de 6,4 gg/ml a cerca de 10 pg/ml de concentração sangüínea de ibuprofeno média.
Exemplos
As formulações da invenção são ilustradas pelos exemplos que seguem. O uso de polímeros, eletrólitos, aditivos, cargas e auxiliares de compressão particulares não pretende limitar o escopo da presente invenção mas são apenas exemplares.
A dosagem sólida compreendendo uma formulação de liberação modificada da presente invenção foi preparada e testada quanto a ambos liberação in vitro e níveis de sangüíneos in vivo conforme descrito nos EPd?
xemplos 1-20 abaixo. No teste in vivo, as taxas de dissolução das formas de dosagem objeto foram comparadas com dois comprimidos comercialmente disponíveis, um sendo uma formulação de liberação imediata de 200 mg de ibuprofeno e o outro sendo uma formulação de ibuprofeno de 600 mg de li5 beração imediata. As formas de dosagem sólida compreendendo a formulação de liberação modificada da presente invenção demonstraram uma explosão similar a um comprimido de liberação imediata e uma liberação mais controlada, mais lenta, de ibuprofeno durante um período de oito horas, como melhor visto na figura 19.
A menos que de outro modo mencionado, todo o desempenho de liberação in vitro foi avaliado em um aparelho de dissolução do tipo II em 900 mL de KH2PO4, pH 7,2, com velocidade de pá a 50 rpm.
Exemplo 1
Em uma modalidade, a formulação compreendia ibuprofeno, hi15 droxipropil metilcelulose (HPMC K15M e HPMC K100LV), glicina e carbonato de sódio, onde HPMC K15M estava presente em uma concentração de 18% em peso de ibuprofeno, HPMC K100LV estava presente em uma concentração de 17% em peso de ibuprofeno, glicina estava presente em uma concentração de 2,5% em peso de ibuprofeno e carbonato de sódio estava 20 presente em uma concentração de 17% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido prensado monolítico. As formulações específicas são como segue:
Exemplo 1a | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
HPMC K15M | 110 |
HPMC K100LV | 100 |
HPMC PH102 | 100 |
Na2CO3, anidro | 150 |
Glicina | 15 |
Sílica, Syloid 244 | 20 |
Estearato de Mg | 10 |
Total: A | 1105 |
Exemplo 1b | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
HPMC K15M | 125 |
HPMC K100LV | 100 |
HPMC PH102 | 100 |
Na2CO3) anidro | 150 |
Glicina | 15 |
Sílica, Syloid 244 | 20 |
Estearato de Mg | 10 |
Total: A | 1120 |
Os ingredientes foram passados por uma peneira de 30 mesh e misturados com os componentes da formulação restantes em um misturador
V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando técnicas de compressão convencionais.
Conforme mostrado na figura 1, os resultados deste Exemplo demonstram que a invenção é capaz de um perfil de liberação in vitro com5 preendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante, levando a um excesso de liberação de 90% em aproximadamente 12 horas. Esta formulação então supera um dos principais problemas com muitas formulações de ibuprofeno que exibem liberação substancialmente menos do que completa durante um período de tempo prolongado.
Exemplo 2
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K100M e HPMC K100LV), carbonato de sódio, agentes de fluxo e auxiliares de formação de comprimido, onde HPMC K100M estava presente em uma concentração de 17% em peso de 15 ibuprofeno, HPMC K100LV estava presente em uma concentração de 17% em peso de ibuprofeno e carbonato de sódio estava presente em uma concentração de 25% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido monolítico pressionado. A fórmula específica é como segue:
Exemplo 2 | mg |
Ibuprofeno | 600 |
HPMCK100M | 100 |
HPMC K100LV | 100 |
Na2CO3, anidro | 150 |
MCCPH102 | 150 |
Sílica, Syloid 244 | 20 |
Estearato de Mg | 10 |
Total: | 1130 |
Os componentes da formulação foram misturados em um mistu20 rador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologias convencionais. Neste exemplo uma combinação de um meio para HPMC de alta viscosidade e uma HPMC de baixa viscosidade foi usada.
Conforme mostrado na figura 2, os resultados deste Exemplo demonstram um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de ex25 plosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. O efeito de
explosão provê liberação de 20% de ibuprofeno dentro de 2 horas e a liberação de aproximadamente 90% do ibuprofeno disponível durante um período de 12 a 14 horas.
Exemplo 3
Em uma outra modalidade, a formulação compreende ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K15M e HPMC K100LV), carbonato de sódio, agentes de fluxo e auxiliares de formação de comprimido, onde HPMC K100M estava presente em uma concentração de 17% em peso de ibuprofeno, HPMC K100LV estava presente em uma concentração de 17% 10 em peso de ibuprofeno e carbonato de sódio estava presente em uma concentração de 25% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido monolítico prensado.
Exemplo 3 | mg |
Ibuprofeno | 600 |
HPMCK15M | 100 |
HPMCK100LV | 100 |
MCC PH102 | 100 |
Na2CO3> anidro | 150 |
Glicina | 15 |
Sílica, Syloid 244 | 20 |
Estearato de Mg | 10 |
Total: | 1095 |
Os componentes da formulação foram misturados em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologia de 15 compressão convencional. Neste exemplo uma combinação de um meio para HPMC de alta viscosidade e uma HPMC de baixa viscosidade foi usada.
Conforme mostrado na figura 3, os resultados deste Exemplo demonstram um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão provendo liberação de 20% de ibuprofeno dentro de 2 horas, seguido 20 pela liberação sustentada do material restante evidenciando liberação de 100% do ibuprofeno presente em cerca de 11 horas e mais do que 90% em aproximadamente 8 horas.
Exemplo 4
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofe
no, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K100M e HPMC K100LV), carbonato de sódio, agentes de fluxo e auxiliares de formação de comprimido, onde HPMC K100M estava presente em uma concentração de 17% em peso de ibuprofeno, HPMC K100LV estava presente em uma concentração de 17% 5 em peso de ibuprofeno e um carbonato de sódio estava presente em uma concentração de 25% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido monolítico prensado.
Exemplo 4 | mg |
Ibuprofeno | 600 |
HPMC K100M | 100 |
HPMCK100LV | 100 |
MCCPH102 | 100 |
Na2CO3, anidro | 150 |
Sílica, Syloid 244 | 20 |
Estearato de Mg | 10 |
Total: | 1080 |
Os componentes da formulação foram misturados em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologias 10 convencionais. Neste Exemplo uma combinação de um meio para HPMC de alta viscosidade e uma HPMC de baixa viscosidade foi usada.
Conforme mostrado na figura 4, os resultados deste Exemplo demonstram um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. 20% do ibu15 profeno foram liberados dentro de 2 horas, seguido por liberação sustentada gradual, resultando em aproximadamente 95% de liberação após 12 horas. Exemplo 5
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K100M), óxido de polietileno (PEO 20 WSRN 301), carbonato de sódio, glicina, agentes de fluxo e auxiliares de formação de comprimido, onde HPMC estava presente em uma concentra' ção de 33% em peso de ibuprofeno, glicina estava presente em uma concentração de 8,25% em peso de ibuprofeno e carbonato de sódio estava presente em uma concentração de 25% em peso de ibuprofeno dentro de 25 um comprimido monolítico prensado.
Exemplo 5 | mg |
Ibuprofeno | 600 |
PEO 301 | 50 |
HPMC K100M | 100 |
MCC PH102 | 100 |
Na2CO3, anidro | 150 |
Glicina | 20 |
Sílica, Syloid | 20 |
Estearato de Mg | 10 |
Total: | 1050 |
Os componentes da formulação foram misturados em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologia de compressão convencional.
Conforme mostrado na figura 5, os resultados deste Exemplo demonstram um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. Para esta formulação 20% de ibuprofeno foram liberados dentro de 2 horas, mas liberação incompleta foi evidenciada após 12 horas.
Exemplo 6
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K15M), carbonato de potássio, agentes de fluxo e auxiliares de formação de comprimido, onde HPMC estava presente em uma concentração de 33% em peso de ibuprofeno e carbonato de potássio estava presente em uma concentração de 17% em peso de ibu15 profeno dentro de um comprimido monolítico prensado.
Exemplo 6 | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
MCC PH105 | 210 |
HPMC K15M Prem | 190 |
MCC PH 200 | 100 |
K2CO3 anidro | 100 |
1200 |
Os componentes da formulação foram misturados em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologia de compressão convencional.
Conforme mostrado na figura 6, os resultados deste exemplo
demonstram um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. 20% de ibuprofeno foram liberados em 2 horas, e a liberação foi em seguida sustentada durante um período de 15 horas. No entanto, liberação incompleta foi exibida 5 pela forma de dosagem.
Exemplo 7
Nesta modalidade, a formulação compreendida ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K15M), carbonato de sódio, celulose microcristalina (MCC PH105 e MCC PH200), onde HPMC estava presente em 10 uma concentração de 33% em peso de ibuprofeno, carbonato de sódio estava presente em uma concentração de 17% em peso de ibuprofeno, MCC PH105 estava presente em uma concentração de 33% e MCC PH200 estava presente em uma concentração de 17% dentro de um comprimido monolítico prensado.
Exemplo 7 | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
HPMC K15M Prem | 190 |
MCC PH 105 | 210 |
MCC PH 200 | 100 |
Na2CO3 anidro | 100 |
1200 |
Todos os ingredientes foram passados por uma peneira de 30 mesh. O ibuprofeno e a MCC 105 foram misturados em um misturador V. A pré-mistura homogênea resultante foi granulada com água, seca e subseqüentemente misturada com os componentes da formulação restantes em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tec20 nologia de compressão convencional.
Conforme mostrado na figura 7, este Exemplo demonstra um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. O efeito de explosão libera 20% de ibuprofeno em 2 horas, seguido por liberação relativamente constan25 te durante as próximas 10-12 horas e resultando em aproximadamente 90% de liberação após 12 horas.
Exemplo 8
Na modalidade do Exemplo 1, o comprimido resultante da formulação foi dividido em duas partes iguais e ambas seções foram postas em um recipiente de dissolução.
Exemplo 8 | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
HPMC K15M | 110 |
HPMCK100LV | 100 |
MCC PH102 | 100 |
Na2CO3, anidro | 150 |
Glícina | 15 |
Sílica, Syloid 244 | 20 |
Estearato de Mg | 10 |
Total: | 1150 |
Conforme mostrado na figura 8, os resultados deste Exemplo demonstram um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante, mesmo quando dividido em seções após formação do comprimido. Em cada caso 20% de ibuprofeno foram liberados em menos do que uma hora e substanci10 almente todo o ibuprofeno tinha sido liberado em cerca de 12 horas.
Exemplo 9
Em uma modalidade, a formulação compreendia ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K15M), carbonato de sódio, celulose microcristalina (MCC PH 302), onde HPMC estava presente em uma concentra15 ção de 33% em peso de ibuprofeno, carbonato de sódio estava presente em uma concentração de 18% em peso de ibuprofeno e MCC PH 302 estava presente em uma concentração de 33% dentro de um comprimido monolítico prensado.
Exemplo 9 | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 300 |
HPMCK15M Prem | 100 |
MCC PH 302 | 100 |
Na2CO31 anidro | 50 |
Glícina | 7,5 |
Sílica | 5,5 |
Total: | 1050 |
Todos os ingredientes foram passados por uma peneira de 30 mesh e misturados em um misturador V. A pré-mistura homogênea resultante foi granulada com água, seca e subseqüentemente misturada com os componentes da formulação restantes em um misturador V. O pó resultante 5 foi prensado em comprimidos usando tecnologias convencionais.
Conforme mostrado na figura 9, os resultados deste exemplo demonstram um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. 20% de ibuprofeno foram liberados dentro de 2 horas, cerca de 90% de liberação foram 10 obtidos em cerca de 9 horas seguido por 100% de liberação em 16 horas.
Exemplo 10
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K4M), agentes de fluxo e auxiliares de formação de comprimido, onde HPMC K4M estava presente em uma con15 centração de 32% em peso de ibuprofeno, e arginina estava presente em uma concentração de 17% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido monolítico prensado.
Exemplo 10 | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
Sílica | 5,5 |
MCC PH 105 | 210 |
HPMC K4M Prem | 190 |
Arginina | 100 |
Sílica | 5,5 |
Total: | 1111 |
Os componentes da formulação foram misturados em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologias 20 convencionais.
Conforme mostrado na figura 10, os resultados deste Exemplo demonstram um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão leve, seguido pela liberação sustentada do material restante. Embora o efeito de explosão nesta formulação produza uma obtenção um pouco re25 tardada da porcentagem liberada, esta formulação demonstra em excesso de 90% de liberação durante um período de 8 horas.
Exemplo 11
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K4M), carbonato de sódio, arginina, agentes de fluxo e auxiliares de formação de comprimido, onde HPMC K4M 5 estava presente em uma concentração de 32% em peso de ibuprofeno, carbonato de sódio estava presente em uma concentração de 17% em peso do ibuprofeno e arginina estava presente em uma concentração de 17% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido monolítico prensado.
Exemplo 11 | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
Sílica | 5,5 |
MCC PH 105 | 210 |
HPMC K4M Prem | 190 |
Na2CO3, anidro | 100 |
MCC PH 200 | 100 |
Arginina | 100 |
Sílica | 5,5 |
Ácido esteárico | 12 |
Total: | 1323 |
Os componentes da formulação foram misturados em um mistu10 rador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologias convencionais.
Conforme mostrado na figura 11, os resultados deste Exemplo demonstram o perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. A liberação ini15 ciai é maior do que 20% de ibuprofeno em menos do que duas horas, e aproximadamente 90% de liberação durante um período de 14 horas.
Exemplo 12
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K4M), celulose microcristalina (MCC 20 105), carbonato de sódio, agentes de fluxo e vários auxiliares de formação de comprimido, onde HPMC K4M estava presente em uma concentração de 32% em peso de ibuprofeno, carbonato de sódio estava presente em concentração de 17% em peso do ibuprofeno e o auxiliar de comprimido, ou Lactopress (12a), fosfato de dicálcio (12b) ou amido pré-gelatinizado, estava presente em uma concentração de 17% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido monolítico.
Exemplo 12a | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
Sílica | 5,5 |
MCC PH 105 | 210 |
HPMC K4M Prem | 190 |
NaaCO3 anidro | 100 |
Lactopress | 100 |
Sílica | 5,5 |
Ácido esteárico | 12 |
Total: | 1223 |
Exemplo 12b | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
Sílica | 5,5 |
MCC PH 105 | 210 |
HPMC K4M Prem | 190 |
Na2CO3 anidro | 100 |
Fosfato de dicálcio | 100 |
Sílica | 5,5 |
Ácido esteárico | 12 |
Total: | 1223 |
Exemplo 12c | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
Sílica | 5,5 |
MCC PH 105 | 210 |
HPMC K4M Prem | 190 |
Na2CO3 anidro | 100 |
Amido 1500 | 100 |
Sílica | 5,5 |
Ácido esteárico | 12 |
Total: | 1223 |
Todos os ingredientes foram passados por uma peneira de 30 mesh. O ibuprofeno e a MCC 105 foram misturados em um misturador V. A 5 pré-mistura homogênea resultante foi granulada com água, seca e subseqüentemente misturada com os componentes da formulação restantes em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologias convencionais.
Conforme mostrado na figura 12, os resultados deste Exemplo demonstram que a invenção é capaz de um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante, com pouca ou nenhuma alteração no perfil de liberação quando a seleção do auxiliar de formação de comprimido é variada. O perfil in vitro mostra mais do que 20% de liberação antes de 2,0 horas com uma liberação de taxa constante e pelo menos 70% de liberação por 14 horas. Exemplo 13
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofe17 no, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K4M), celulose microcristalina (MCC 105), carbonato de sódio, agentes de fluxo e vários auxiliares de formação de comprimido, onde HPMC K4M estava presente em uma concentração de 32% em peso de ibuprofeno, carbonato de sódio estava presente em con5 centração de 17% em peso do ibuprofeno e croscarmelose de sódio estava presente em uma concentração de 3% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido monolítico.
Exemplo 13 | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
Sílica | 5,5 |
MCC PH 105 | 210 |
HPMC K4M Prem | 190 |
Na2CO3 anidro | 100 |
MCC PH 200 | 100 |
Croscarmelose de sódio | 18 |
Sílica | 5,5 |
Ácido esteárico ~1% | 12 |
Total: | 1241 |
Todos os ingredientes foram passados por uma peneira de 30 mesh. O ibuprofeno, a sílica e a MCC 105 foram misturados em um mistura10 dor V. A pré-mistura homogênea resultante foi granulada com água, seca e subseqüentemente misturada com os componentes da formulação restantes em um misturador V. O pó resultante foi pressionado em comprimidos usando tecnologias convencionais.
Conforme mostrado na figura 13, os resultados deste Exemplo 1.5 demonstram um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. O perfil in vitro mostra mais do que 20% de liberação antes de 2,0 horas seguido por uma liberação de taxa relativamente constante e pelo menos 80% de liberação em 14 horas.
Exemplo 14
Em uma outra modalidade, a formulação compreendida ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulose (HPMC K4M), celulose microcristalina (MCC 105), glicina, carbonato de sódio, agentes de fluxo e vários auxiliares de formação de comprimido, onde HPMC K4M estava presente em uma con-
centração de 32% em peso de ibuprofeno, carbonato de sódio foi prensado em uma concentração de 17% em peso do ibuprofeno, glicina estava presente em uma concentração de 8% em peso de ibuprofeno e croscarmelose de sódio estava presente em uma concentração de 6% em peso de ibupro5 feno dentro de um comprimido monolítico.
Exemplo 14 | mg |
Ibuprofeno grau 90 | 600 |
MCC PH 105 | 200 |
Sílica | 5,5 |
HPMC K4M Prem | 190 |
MCC PH 200 | 100 |
Glicina | 50 |
Croscarmelose de sódio | 35 |
Sílica | 5,5 |
Ácido esteárico -1% | 12 |
Total: | 1198 |
Todos os ingredientes foram passados por uma peneira de 30 mesh. O ibuprofeno, a sílica e a MCC 105 foram misturados em um misturador V. A pré-mistura homogênea resultante foi granulada com água, seca e subseqüentemente misturada com os componentes da formulação restantes 10 em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologias convencionais.
Conforme mostrado na figura 14, os resultados deste Exemplo demonstram que a invenção é capaz de um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do 15 material restante. Os perfis in vitro mostram mais de 20% de liberação antes de 2,0 horas com uma liberação de taxa constante e pelo menos liberação de 70% por 14 horas.
Exemplo 15
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofe20 no, óxido de polietileno (PEO 301), ΡΕΟ 60K, glicina, carbonato de sódio, agentes de fluxo e vários auxiliares de formação de comprimido, onde PEO estava presente em uma concentração de 32% em peso de ibuprofeno, carbonato de sódio estava presente em uma concentração de 25% em peso do ibuprofeno e glicina estava presente em uma concentração de 37% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido monolítico.
Exemplo 15 | ..........mg |
Ibuprofeno | 400 |
PEO 301 | 50 |
PEO 60 K | 75 |
Νβ2^θ3 | 100 |
Glicina | 150 |
Maltodextrina M-580 | 100 |
Ácido esteárico | 10 |
Sílica | 10 |
Total: | 895 |
Todos os ingredientes foram passados por uma peneira de 30 mesh. O ibuprofeno foi misturado com os componentes da formulação em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tec5 nologias convencionais.
Conforme mostrado na figura 15, os resultados deste Exemplo demonstram que a invenção é capaz de um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. O perfil in vitro mostra liberação de mais de 20% antes de 10 2,0 horas com uma liberação de taxa constante e pelo menos 80% de liberação por 8 horas.
Exemplo 16
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301), ΡΕΟ 60K, glicina, carbonato de sódio, 15 agentes de fluxo e vários auxiliares de formação de comprimido, onde PEO estava presente em uma concentração de 32% em peso de ibuprofeno, carbonato de sódio estava presente em uma concentração de 25% em peso do ibuprofeno e glicina estava presente em uma concentração de 37% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido monolítico.
Exemplo 16 | mg |
Ibuprofeno | 400 |
PEO 301 | 50 |
PEO 60K | 50 |
HPMC K4M Prem | 190 |
Na2CO3 | 100 |
Glicina | 100 |
Maltodextrina | 100 |
Ácido esteárico | 10 |
Sílica | 10 |
Total: | 820 |
Todos os ingredientes foram passados por uma peneira de 30 mesh. O ibuprofeno foi misturado com os componentes da formulação em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologias convencionais.
Conforme mostrado na figura 16, os resultados deste Exemplo demonstram que a invenção é capaz de um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. O perfil in vitro mostra liberação de mais de 20% antes de 2,0 horas com uma liberação de taxa constante e pelo menos 90% de libera10 ção por 8 horas.
Exemplo 17
Em uma outra modalidade, a formulação compreende ibuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301), glicina, carbonato de sódio, agentes de fluxo e vários auxiliares de formação de comprimido, onde PEO estava pre15 sente em uma concentração de 25% em peso de ibuprofeno, carbonato de sódio estava presente em concentração de 25% em peso do ibuprofeno e glicina estava presente em uma concentração de 25% em peso de ibuprofeno dentro de um comprimido monolítico.
Exemplo 17 | mg |
Ibuprofeno | 400 |
PEO 301 | 100 |
Na2CO3 | 100 |
Glicina | 100 |
Ácido esteárico | 10 |
Total: | 710 |
Todos os ingredientes foram passados por uma peneira de 30
mesh. O ibuprofeno foi misturado com os componentes da formulação em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologias convencionais.
Conforme mostrado na figura 17, os resultados deste Exemplo demonstram que a invenção é capaz de um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. O perfil in vitro mostra liberação de mais de 20% antes de 2,0 horas com uma liberação de taxa constante e pelo menos 80% de liberação por 8 horas.
Exemplo 18
Em uma outra modalidade, a formulação compreendia ibuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301), glicina, carbonato de sódio, croscarmelose de sódio, agentes de fluxo e vários auxiliares de formação de comprimido, onde PEO estava presente em uma concentração de 25% em peso de ibuprofeno, carbonato de sódio estava presente em concentração de 25% em peso do ibuprofeno e glicina estava presente em uma concentração de 25% em peso de ibuprofeno dentro do comprimido monolítico.
Exemplo 18 | mg |
Ibuprofeno | 400 |
PEO 301 | 100 |
N33CO3 | 100 |
Glicina | 100 |
Croscarmelose de sódio | 50 |
DCP | 150 |
Ácido esteárico | 10 |
Total: | 910 |
Todos os ingredientes foram passados por uma peneira de 30 mesh. O ibuprofeno foi misturado com os componentes da formulação em um misturador V. O pó resultante foi prensado em comprimidos usando tecnologias convencionais.
Conforme mostrado na figura 17, os resultados deste Exemplo demonstram que a invenção é capaz de um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. O perfil in vitro mostra liberação de mais de 20% antes de
2,0 horas com uma liberação de taxa constante e pelo menos 90% de liberação por 8 horas.
Dados in vitro comparativos
BRUFEN RETARD está comercialmente disponível na Europa como uma formulação de liberação sustentada de ibuprofeno. Comprimidos de BRUFEN RETARD são especialmente formulados para permitir a liberação gradual de substância ativa dando níveis estáveis e uma duração prolongada de efeito no intervalo de dosagem. BRUFEN RETARD é um comprimido revestido com película com 800 mg de ibuprofeno. BRUFEN RE10 TARD é indicado pelos seus efeitos analgésico e antiinflamatório no tratamento de artrite reumatóide (incluindo artrite reumatóide juvenil ou doença de Still), espondilite anquilosante e osteoartrite. BRUFEN RETARD é indicado no tratamento de reumatismo não-articular incluindo fibrosite. BRUFEN RETARD é indicado em condições periarticulares tal como ombro congelado 15 (capsulite), bursite, tendinite, tenosinovite e dor na parte inferior das costas. BRUFEN RETARD pode ser também usado em danos ao tecido mole tal como mau-jeitos e lesões. BRUFEN RETARD é também indicado pelo seu efeito analgésico no alívio de dor leve a moderada tal como dismenorréia, dor de dente, pós-episiotomia e dor pós-parto.
Exemplo 19 (Figura 18)
O desempenho de liberação in vitro do comprimido de BRUFEN RETARD foi avaliado em um aparelho de dissolução do tipo II em 900 mL de tampão de KH2PO4, pH 7,2, com velocidade de pá a 50 rpm.
Conforme mostrado na figura 18, os resultados deste exemplo 25 demonstram os resultados de dados in vitro de BRUFEN RETARD. A figura mostra que BRUFEN RETARD é incapaz de um perfil de liberação in vitro compreendendo um efeito de explosão, seguido pela liberação sustentada do material restante. BRUFEN RETARD falha em aplicar pelo menos 20% de ibuprofeno por 2,0 horas com uma taxa constante de liberação com pelo 30 menos 70% de liberação em 14 horas.
Exemplo 20 - Teste In Vivo
No teste in vivo, concentrações no soro de indivíduos tomando comprimidos compreendendo a formulação de liberação modificada da presente invenção foram comparadas com concentrações no soro de indivíduos tomando comprimidos de ibuprofeno de liberação imediata (Motrin® IB 200 mg e Motrin® 600 mg). Os comprimidos compreendendo a formulação de liberação modificada da presente invenção demonstraram um efeito de explosão seguido por liberação sustentada e concentração terapêutica em períodos de tempo prolongados que as duas outras formulações de liberação imediata não. A concentração de ibuprofeno no plasma de soro média mínima no sangue do indivíduo estava entre 8 e 10 gg/ml para Motrin® IB.
O comportamento in vivo de dosagens sólidas de liberação modificada de 1a e 1b do Exemplo 1 foi comparado ao comportamento in vivo de uma formulação de liberação imediata (Motrin®). O estudo aberto envolveu 10 voluntários homens saudáveis acima de 18 anos de idade. Seguindo um jejum da noite para o dia de pelo menos dez horas, cada indivíduo recebeu ou uma dose de 600 mg de um dos dois comprimidos de liberação modificada acima descritos ou 200 mg a cada quatro horas para 3 doses da formulação de liberação imediata de MOTRIN® IB ou um comprimido de 600 mg de Motrin®. 88 amostras de sangue foram tiradas antes da dosagem em intervalos específicos de até 12 horas após dosagem.
As amostras de sangue foram mantidas em banho gelado antes da centrifugação e foram centrifugadas o mais rápido possível sob condição refrigerada a 35000 rpm por sete minutos. O plasma coletado de cada tubo de coleta de sangue foi separado em alíquota em tubos de polipropileno rotulados pré-esfriados. As amostras foram mantidas em um banho gelado, então armazenadas a menos 25° C ± 10o C até serem ensaiadas.
As amostras de plasma foram analisadas através de um método de HPLC completamente validado. Os analitos foram separados através de cromatografia de fase reversa. A avaliação do ensaio foi realizada através da construção de uma curva de calibragem de oito pontos (excluindo concentração zero) cobrindo a faixa de 0,400 μg/ml a 51.200 μς/ml (em plasma hu
mano) para ibuprofeno. O declive e intercepções das curvas de calibragem foram determinados através de análise de regressão linear pesada (1/conc.2). Os resultados são mostrados na figura 19.
Tabela 1. Sumário de 90% de Cl
Formulação | Referência: D (1 x 600 mg) | Referência: E (3 x 200 mg) | ||||
bnax | AUCo.únimo | AUCo- | Cmax | AUCq. último | AUC0.„ | |
B(1a) | 42,4-53,8 | 96,2-115 | 97,0-116 | 67,0-85,0 | 86,9-104 | 86,3-103 |
C(1b) | 44,7-57,0 | 96,9-116 | 98,7-119 | 70,7-90,3 | 87,5-105 | 87,8-106 |
D | - | - | - | 140-179 | 82,3-99,2 | 80,9-97,7 |
E | 55,9-71,5 | 101-122 | 102-124 | - | - | - |
D é um MOTRIN® IB de 3 x 200 mg
E é um MOTRIN® de 1 x 600 mg
Tratamentos (B & C) versus Tratamento E
A exposição sistemática a ibuprofeno após a administração de um comprimido de 600 mg de ibuprofeno 1a ou 1b (Tratamentos B & C) foi similar àquela obtida quando comparado com a administração de um comprimido de 600 mg de MOTRIN®. A exposição de pico a ibuprofeno de um comprimido de ibuprofeno de 600 mg 1a ou 1 b (Tratamentos A-C) foi significantemente menor do que aquela do comprimido de 600 mg de MOTRIN®. O tempo de absorção foi modificado comparando um comprimido de ibuprofeno de 600 mg 1a ou 1 b (Tratamentos B & C) com valor médio Tmax de 5,0 h para um Tmax de 1,5 h de comprimido de 600 mg de MOTRIN®.
A exposição sistemática a ibuprofeno após a administração de um comprimido de ibuprofeno de 600 mg 1a ou 1b (Tratamentos B & C) foi similar àquela obtida quando comparada com a administração de três comprimidos de 200 mg de MOTRIN® IB. A exposição de pico de ibuprofeno de um comprimido de ibuprofeno de 600 mg 1a ou 1b (Tratamentos B & C) foi significantemente menor do que aquela dos três comprimidos de 200 mg de MOTRIN® IB). O tempo de absorção foi modificado comparando um comprimido de ibuprofeno de 600 mg 1a ou 1b (Tratamentos B & C) com valor Tmax médio de 5,0 h para um Tmax de 1,0 h de três comprimidos de 200 mg de MOTRIN® IB.
A figura 19 mostra os resultados discutidos acima. O tratamento D mostra uma explosão inicial que cai para um vale em quatro horas e o se gundo comprimido é administrado. Este vale novamente acontece na oitava hora. Este vale constitui a concentração no plasma mínima para ibuprofeno para ser considerada terapêutica. Uma concentração no plasma de ibuprofeno média de cerca de 6,4-10 pg/ml é considerada a concentração de ibu5 profeno necessária no sangue para se considerada clinicamente eficaz. O tratamento E mostra uma explosão inicial extrema de ibuprofeno seguido por um declínio estável que cai abaixo do liminar terapêutico em cerca de 6 horas.
Os Tratamentos B e C têm uma explosão inicial de ibuprofeno 10 que atinge o nível de 6,4 pg/ml em cerca de 0,5 a 1 hora e mantém o nível até cerca de 1.2 horas. A presente invenção provê uma dosagem única de ibuprofeno que provê uma explosão inicial similar a uma formulação de liberação imediata de ibuprofeno e então provê uma concentração de ibuprofeno no plasma média acima de 6,4 pg/ml por cerca de 12 horas.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Formulação de liberação modificada de ibuprofeno fornecendo liberação imediata e prologada do fármaco, caracterizada pelo fato de que compreende:um polímero hidrofílico;300 a 800 mg de ibuprofeno na forma de dosagem sólida uniformemente disperso no dito polímero;um aditivo de dissolução disperso no dito polímero hidrofílico em uma quantidade na faixa de 10% a 35% em peso do ibuprofeno, o dito aditivo de dissolução compreendendo um sal de metal alcalino, um aminoácido tendo uma cadeia lateral neutra a alcalina, croscarmelose sódica ou uma combinação dos mesmos; e um aditivo de formulação inerte disperso no dito polímero hidrofílico em uma quantidade na faixa de 15% a 75% em peso do ibuprofeno, o dito aditivo de formulação compreendendo celulose microcristalina, sílica, ácido esteárico, estearato de magnésio, lactose, amido pré-gelatinizado, fosfato de dicálcio ou uma combinação de qualquer um dos mesmos;em que o dito polímero hidrofílico compreende uma primeira hidroxipropil metilcelulose (HPMC) com uma viscosidade de 100 cps e uma segunda HPMC tendo uma viscosidade de 4000 cps, cada hidroxipropil metilcelulose está presente em uma concentração de 17% a 42% em peso de ibuprofeno;em que a razão em peso entre a primeira hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e uma segunda HPMC é de 1,25:1 a 1:1 p/p; e em que a dita formulação está em uma forma de dosagem sólida compreendendo um comprimido monolítico e libera pelo menos 20% do ibuprofeno dentro de 2 horas seguindo administração oral ou exposição a um meio aquoso agitado de uma unidade de dosagem única, então em seguida, a liberação do ibuprofeno em uma taxa relativamente constante em uma relação substancialmente linear entre a porcentagem de ibuprofeno liberado e o tempo decorrido durante um período de pelo menos 8 horas, e em que pelo menos 70% do ibuprofeno é liberado durante um período dePetição 870180163919, de 17/12/2018, pág. 5/12 não mais do que 14 horas seguindo tal administração ou exposição.
- 2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ibuprofeno está presente em cada comprimido em uma quantidade de 600 mg.
- 3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aditivo de formulação inerte compreende um primeiro aditivo de formulação inerte tendo um tamanho de partícula médio de 60 mícrons e um segundo aditivo de formulação inerte tendo um segundo tamanho de partícula médio de 110 mícrons, em que os primeiro e segundo aditivos de formulação inerte estão cada um presentes em um quantidade na faixa de 15% a 35% em peso de ibuprofeno.
- 4. Formulação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dito primeiro aditivo de formulação inerte compreende uma primeira celulose microcristalina tendo um tamanho de partícula médio de 60 mícrons e o dito segundo aditivo de formulação inerte compreendendo uma segunda celulose microcristalina tendo um segundo tamanho de partícula médio de 110 mícrons, em que cada celulose microcristalina está presente em uma concentração na faixa de 15% a 35% em peso de ibuprofeno, cuja combinação compreende de 40% a 60% em peso do ibuprofeno.
- 5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o primeiro tamanho de partícula médio é 60 mícrons e o segundo tamanho de partícula médio é 110 mícrons.
- 6. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito primeiro aditivo de formulação inerte compreende celulose microcristalina.
- 7. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aditivo de formulação inerte compreende uma primeira celulose microcristalina tendo um tamanho de partícula médio de 60 mícrons e uma segunda celulose microcristalina tendo um segundo tamanho de partícula médio de 110 mícrons; e o aditivo de dissolução compreende glicina como o aminoácido tendo uma cadeia lateral neutra a alcalina, e croscarmelose sódica.Petição 870180163919, de 17/12/2018, pág. 6/12
- 8. Formulação de liberação modificada de ibuprofeno fornecendo liberação imediata e prologada do fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende:um polímero hidrofílico;300 a 800 mg de ibuprofeno na forma de dosagem sólida uniformemente disperso no dito polímero;aditivos de dissolução dispersos no dito polímero hidrofílico em uma quantidade na faixa de 10% a 35% em peso do ibuprofeno, os ditos aditivos de dissolução compreendendo glicina e croscarmelose sódica; e aditivos de formulação inertes dispersos no dito polímero hidrofílico em uma quantidade na faixa de 15% a 75% em peso do ibuprofeno, em que os ditos aditivos de formulação inertes compreendendo sílica, ácido esteárico, uma primeira celulose microcristalina silicificada tendo um tamanho de partícula médio de 60 mícrons e uma segunda celulose microcristalina silicificada tendo um tamanho de partícula médio de 110 mícrons, e em que as ditas primeira e segunda celuloses microcristalinas silicificadas estão cada uma presentes em uma quantidade na faixa de 15% a 35% em peso de ibuprofeno;em que os ditos polímeros hidrofílicos compreendem uma primeira hidroxipropil metilcelulose (HMPC) tendo uma viscosidade de 100 cps e uma segunda HPMC tendo uma viscosidade de 4.000 cps; e em que dita formulação está em uma forma de dosagem sólida compreendendo um comprimido monolítico e libera pelo menos 20% do ibuprofeno dentro de 2 horas seguindo administração oral ou exposição a um meio aquoso agitado de uma unidade de dosagem única, então em seguida, libera o ibuprofeno em uma taxa relativamente constante em uma relação substancialmente linear entre a porcentagem de ibuprofeno liberado e o tempo decorrido durante um período de pelo menos 8 horas, e em que pelo menos 70% do ibuprofeno são liberados durante um período de não mais do que 14 horas seguindo tal administração ou exposição.
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DE3669103D1 (de) * | 1986-11-14 | 1990-04-05 | Puetter Medice Chem Pharm | Ibuprofen enthaltendes arzneimittel. |
US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
US4814181A (en) * | 1987-09-03 | 1989-03-21 | Alza Corporation | Dosage form comprising fast agent delivery followed by slow agent delivery |
US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
GB9603699D0 (en) * | 1996-02-21 | 1996-04-17 | Boots Co Plc | Therapeutic composition |
US6361794B1 (en) * | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
GB9702392D0 (en) * | 1997-02-06 | 1997-03-26 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
WO1999007342A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Alza Corporation | Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention |
IT1301966B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
GB9816899D0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US5997905A (en) * | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
DE10001166A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merckle Gmbh | Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung |
DE10003757A1 (de) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Knoll Ag | Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung |
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US6592901B2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-07-15 | Hercules Incorporated | Highly compressible ethylcellulose for tableting |
WO2003041698A1 (fr) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Comprimes contenant des acides amines se desintegrant rapidement dans la cavite buccale et procede de fabrication de ces comprimes |
US20040122048A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-06-24 | Wyeth Holdings Corporation | Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients |
US20040121010A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
JP2006515861A (ja) * | 2002-11-29 | 2006-06-08 | フォレスト ラボラトリーズ インコーポレーテッド | イブプロフェンとオキシコドンを含有する単位剤形での急性痛の治療方法 |
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