KR20070064352A

KR20070064352A - 개질된 방출 이부프로펜 투여형

Info

Publication number: KR20070064352A
Application number: KR1020077009626A
Authority: KR
Inventors: 마이클 하이트; 캐시 페더리치; 알란 브루넬; 스티븐 터너
Original assignee: 스콜르 파마, 인코포레이티드
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2005-09-30
Publication date: 2007-06-20
Also published as: BRPI0516718B1; EP1793809B1; NZ554213A; BRPI0516718A; EP1793809A2; WO2006039692A2; AU2005292185A1; MX2007003919A; IL182144A0; WO2006039692A3; CA2582150A1; IL182144A; HK1107002A1; US20060068009A1; AU2005292185B2; CA2582150C; JP2008515802A; PL1793809T3; EP1793809A4; BRPI0516718B8

Abstract

본 발명은 단일 용량으로 투여 후 즉시 파열 효과를 제공한 후 8 시간 이상의 연장된 시간에 걸쳐 6.4 ㎍/ml 이상의 혈액 수준을 유지하기에 충분한 이부프로펜의 지속 방출을 제공하는 이부프로펜의 개질된 방출 제형을 포함하는 이부프로펜의 경구 투여용 고체 투여형이다. 본 투여형은 투여 후 약 2.0 시간 내에 유효량의 이부프로펜을 초기에 전달하기에 충분한 속도로 이부프로펜을 방출한다. 이후 투여형은 8 시간 이상의 사전결정된 전달시간에 거쳐 이부프로펜의 수준을 유지하기에 충분한 비교적 일정한 속도로 이부프로펜의 나머지 양을 전달한다.

Description

개질된 방출 이부프로펜 투여형{MODIFIED RELEASE IBUPROFEN DOSAGE FORM}

이부프로펜은 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산이고, 비스테로이드성 항염증 화합물(NSAID)로서, 류마티스성 관절염 및 골관절염 및 다른 염증 병태의 효과적인 치료에 필수적인 높은 수준의 항염증, 진통 및 해열진통 활성을 나타낸다. 대부분의 이부프로펜 투여형은 치료학적 작용의 빠른 개시를 제공한 후 활성 성분의 수준을 빠르게 감소시키고, 반복된 투약을 필요로 하는 속방출 투여형이다. 이들은 연장된 시간에 걸쳐 한 치료법으로부터 치료학적 수준을 유지시키지 못한다. 따라서, 반복 투약은 4 시간 내지 6 시간의 간격으로 요구된다. 연장된 방출을 요구하는 제형은 약물의 초기 파열을 갖는데 실패하고 이후 투여에서 효과적인 치료학적 혈액 수준의 달성 사이에의 실질적인 지연을 나타낸다. 그러므로, 방출된 이부프로펜의 초기 파열을 제공하여 작용의 즉시 개시를 초래하고, 이후 8 시간 이상의 연장된 시간에 걸쳐 이부프로펜의 유익한 혈액 수준을 유지하기 위해 충분한 이부프로펜의 지속된 방출을 제공하는 고체 투여형, 예를 들어 압축된 정제가 필요하다.

발명의 개요

전술된 바에 따라, 본 출원인은 단일 용량의 투여 후에 즉시 파열 효과를 제공한 후 8 시간 이상의 연장된 시간에 걸쳐 6.4 ㎍/ml 이상의 혈액 수준을 유지하게 충분한 이부프로펜의 지연된 방출을 제공하는 이부프로펜의 개질된 방출 제형을 포함하는 이부프로펜의 경구 투여용 고체 투여형을 제공하였다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 친수성 중합체, 중합체에 균일하게 분산된 300 mg 내지 800 mg의 약제학적 유효량의 이부프로펜, 이부프로펜의 10 중량% 내지 35 중량의 양으로 중합체에 분산된 용해 첨가제, 및 이부프로펜의 15 중량% 내지 75 중량%의 양으로 중합체에 분산된 제형 첨가제를 포함하는 경구 투여용 고체 투여형을 포함한다. 이러한 투여형은 투여 후 약 2.0 시간 내에 유효량의 이부프로펜을 초기에 전달하기에 충분한 속도로 이부프로펜을 방출시킨다. 이러한 투여형은 이후 8 시간 이상의 미리결정된 전달 시간에 걸쳐 이부프로펜의 수준을 유지하기에 충분한 비교적 일정한 속도로 이부프로펜의 나머지 양을 전달한다.

본원에서 사용되는, 비교적 일정한 속도는 개시 파열(약 2 시간 이하) 후에 실시예에서 나타낸 방출되는 퍼센트와 경과된 시간 간의 실질적인 선형 관계를 칭하는 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1: 실시예 1의 시험관내 용해

도 2: 실시예 2의 시험관내 용해

도 3: 실시예 3의 시험관내 용해

도 4: 실시예 4의 시험관내 용해

도 5: 실시예 5의 시험관내 용해

도 6: 실시예 6의 시험관내 용해

도 7: 실시예 7의 시험관내 용해

도 8: 실시예 8의 시험관내 용해

도 9: 실시예 9의 시험관내 용해

도 10: 실시예 10의 시험관내 용해

도 11: 실시예 11의 시험관내 용해

도 12: 실시예 12의 시험관내 용해

도 13: 실시예 13의 시험관내 용해

도 14: 실시예 14의 시험관내 용해

도 15: 실시예 15의 시험관내 용해

도 16: 실시예 16의 시험관내 용해

도 17: 실시예 17 및 18의 시험관내 용해

도 18: 유럽에서 판매용으로 입수가능한 이부프로펜의 연장된 방출형인 브루펜 리타드(BRUFEN RETARD)의 시험관내 용해

도 19: 본 발명과 모트린(Motrin^®)을 비교한 생체내(in-vivo) 데이타.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 하기 설명, 실시예 및 논의와 관련하여 추가로 묘사되고 기술된다. 하기에 서술된 실시예 및 논의에서, 구체적인 중합체, 전해질, 첨가제, 충전제 및 정제화 보조제의 사용은 단지 일예로서 제공되는 것이며 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명이 특정 구체예와 관련하여 본원에서 기술되고 묘사되지만, 본 발명은 나타낸 상세한 설명으로 제한되도록 의도되지 않는다. 오히려, 다양한 변형은 상세한 설명에서 청구항의 범위 및 본 발명을 벗어나지 않는 이의 균등물의 범위내에서 이루어질 수 있다.

투여형의 이부프로펜의 함량은 투여 단위 당 약 300 mg 내지 약 800 mg, 바람직하게는 단위 투여형 당 약 300, 400 또는 600 mg일 수 있다. 또한, 이부프로펜-라이신 및 이부프로펜-아르기닌과 같은 이부프로펜의 프로드러그의 사용이 고려된다. 보다 작은 투여형이 요구되는 경우, 이부프로펜의 단일 용량은 여러 개, 예를 들어 두개 내지 세개의 정제와 같은 투여 단위로 나누어질 수 있으며, 이는 실질적으로 동일한 시간에 투여될 수 있다. 이러한 투여형은 약 25 중량% 내지 약 75 중량%의 이부프로펜을 포함할 수 있다.

본 투여형에서 사용되는 친수성 중합체는 광범위한 친수성 중합체로부터 선택될 수 있다. 지속 방출 제형에서 사용하기에 적합한 친수성 중합체는 하나 이상의 천연 또는 일부 또는 전부 합성인 친수성 검, 예를 들어 아카시아, 검 트래거캔스, 로쿠스트 콩 검, 구아 검, 또는 카라야 검; 개질된 셀롤로즈 물질, 예를 들어 메틸셀룰로즈, 히드록시 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 또는 카르복시에틸셀룰로즈; 단백질 물질, 예를 들어 아가, 펙틴, 카라기난, 및 알기네이트; 및 기타 친수성 중합체, 예를 들어 카르복시폴리메틸렌, 젤라틴, 카제인, 제인, 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류, 개질된 전분 유도체, 및 당업자에게 공지된 기타 친수성 중합체, 또는 이러한 중합체의 조합물을 포함한다.

이들 친수성 중합체는 수성 산성 매질에 서서히 겔화되고 용해되어 위 및 위장관에서 겔로부터 이부프로펜을 확산시킬 수 있다. 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC) 및 상기 언급된 친수성 중합체는 다양한 점도 등급을 갖는 형태로 이용가능하다. 일반적으로 이들 중합체, 또는 이들의 조합물은 단독 또는 조합하여 본 투여형에, 특정 투여형으로 달성될 수 있는 방출 패턴에 따라, 제형 중에 존재하는 이부프로펜의 10 중량% 내지 70 중량%, 예를 들어 15 중량% 내지 50 중량% 또는 15 중량% 내지 33 중량%의 양 또는 농도로 존재할 수 있다.

본 발명에서 유용한 하나의 친수성 중합체는 HPMC K4M이다. 이는 상표명 "Methocel"로 다우 케미칼 컴퍼니(The Dow Chemical Company)에서 제조되는 비이온성 팽창가능한 친수성 중합체이다. HPMC K4M은 또한 HPMC K4MP로서 언급되며, 여기서 "P"는 제어된 방출 제형을 위해 고안된 프리미엄 셀룰로즈 에테르를 칭하는 것이다. 약자 중 "4"는 중합체가 4000의 공칭 점도(수중 2%)를 갖음을 제시하는 것이다. 메톡실 및 히드록시프로필기의 백분율은 각각 19 내지 24 및 7 내지 12이다. 이러한 물리적 형태에서, HPMC K4M은 90%의 100 미만의 메시 스크린의 입자 크기 제한을 갖는 자유-유동적인 오프-화이트색의 분말이다. HPMC의 보다 완전한 리스트는 각각 100, 15000, 100000, 4000, 및 10000의 공칭 점도를 갖는 K100LVP, K15MP, K100MP, E4MP 및 E10MP CR이다.

고체 투여형은 또한 하나 이상의 제형 첨가제, 예를 들어 충전제, 희석제 또는 압축 보조제 중 적어도 하나를 포함한다. 이들은 투여형의 제조 또는 제작시에 보조하는 첨가제이며, 정제화된 고체 투여형을 위한 정제화 보조제, 예를 들어 미정질 셀룰로즈(MCC), 예를들어 MCC 105(약 20 ㎛의 입자 크기), MCC 200(약 180 ㎛의 입자 크기) 및 MCC 302(약 90 ㎛의 입자 크기), 규화된 미정질 셀룰로즈(SiO₂에 결합된 MCC), 예를 들어 프로솔브 90(Prosolv 90)(약 90 ㎛의 입자 크기) 및 프로솔브 50(약 50 ㎛의 입자 크기), 락토즈, 예를 들어 분무 건조된 락토즈(Lactopress^®), 디칼슘 포스페이트, 실리카 또는 사전 젤라틴화된 전분 및 이들의 조합물은 본 투여형에 존재하는 이부프로펜의 약 15중량% 내지 약 75중량%의 양 또는 농도로 제형에 도입될 수 있다. 다양한 입자 크기의 미정질 셀룰로즈는 요망되는 경우, 예를 들어 두개의 상이한 입자 크기로 사용하는 것이 고려되며, 여기서 이들 중 각각은 제형에 존재하는 이부프로펜의 17 중량% 내지 33 중량%의 개개 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 하나는 실리카를 이부프로펜과 사전-배합할 수 있거나 실리카 및/또는 제형 첨가제 MCC를 이부프로펜과 사전-배합할 수 있다.

제형 첨가제 이외에, 본 투여형은 또한 하나 이상의 용해 첨가제를 함유한다. 이러한 첨가제는 일반적으로 투여형의 용해를 촉진시키는 공극-형성제, 습윤제 또는 붕해제를 포함한다. 이러한 용해 첨가제는 본 투여형에, 이부프로펜의 약 10 중량% 내지 약 35 중량%, 예를 들어 10 중량% 내지 약 15 중량%의 양 또는 농도로 존재할 수 있다. 첨가제는 적절하게는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 및 칼륨 카르보네이트; 나트륨 카르보네이트, 일수화물; 나트륨 비카르보네이트; 중성 내지 알칼리 측쇄를 갖는 아미노산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소-루신, 시스테인, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 트립토판, 티로신, 및 글루타민; 통상적인 약제학적 붕해제 및 이들의 조합물 또는 혼합물로부터 선택될 수 있다. 이러한 첨가제의 예로는 나트륨 카르보네이트, 글리신, 아르기닌 및 크로스카르멜로즈 나트륨이 있다.

이부프로펜 이외에, 다수의 활성 성분이 고려되며, 이는 본 투여형에 존재할 수 있다. 이부프로펜과 활성제, 예를 들어 카페인, 유사페드린, 아스피린, 페닐에프린 및/또는 교감신경유사작용제, 진통제, 예를 들어 히드로코돈, 및 항히스타민제의 조합물은 본 발명의 범위내에 존재한다.

허용가능한 생체내 효능을 이끄는 바람직한 시험관내 특징은 경구 투여 또는 수성 환경과의 접촉 후에 2.0 시간 이내에 20% 이상의 방출이 예상되고, 이후 수시간에 걸쳐 보다 점진적인 방출로, 투여 또는 수성 환경과의 접촉 후에 8 내지 12 시간 후에 70% 이상의 방출을 초래할 것으로 예상되는 것이다. 시험관내 방출을 결정하는 방법은 교반된 수성 매질, 예를 들어 pH 7.2 KH₂PO₄ 매질에서 50 rpm으로 교반하거나; 대안적인 pH 매질, 예를 들어 개시(30 분 내지 2 시간) 동안 0.1 N HCl 또는 SGF＠ pH 1.2를 이용하거나 대안적인 유체역학적 조건, 예를 들어 1 시간 내지 2 시간 동안 100 내지 150 rpm을 사용한 대용 방법을 이용한다.

생체내 최소 효능에 대한 허용되는 범위는 약 6.4 ㎍/ml 내지 약 10 ㎍/ml의 평균 이부프로펜 혈액 농도이다.

실시예

본 발명의 제형은 하기 실시예에 의해 기술된다. 특정 중합체, 전해질, 첨가제 및 압축 보조제의 사용은 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않으며, 단지 대표적인 것이다.

본 발명의 개질된 방출 제형을 포함하는 고체 투약을 하기 실시예 1 내지 20에 기술된 바와 같이 제조하고 시험관내 방출 및 생체내 혈액 수준 모두에 대해 시험하였다. 생체내 시험에서, 대상 투여형의 용해 속도를 두개의 상업적으로 입수가능한 정제와 비교하였으며, 여기서 하나는 200 mg의 이부프로펜의 속방출 제형이었으며, 다른 하나는 600 mg의 이부프로펜 제형의 속방출 제형이었다. 본 발명의 개질된 방출 제형을 포함하는 고체 투여형은 도 19에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 속방출 정제와 유사한 초기 파열 및 8 시간에 걸쳐 이부프로펜의 보다 느리고, 더욱 제어된 방출을 나타내었다.

달리 지적하지 않는 한, 모든 시험관내 방출 성능을 900 ml KH₂PO₄ 완충제, pH 7.2의 타입 II 용해 장치에서 50 rpm 패들(paddle) 속도로 측정하였다.

실시예 1

한 구체예에서, 본 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K15M 및 HPMC K100LV), 글리신 및 나트륨 카르보네이트로 이루어졌으며, 여기서 압축된 단일결정 정제내에 HPMC K15M은 이부프로펜의 18 중량%의 농도로 존재하며, HPMC K100LV는 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하며, 글리신은 이부프로펜의 2.5 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하였다. 구체적인 제형은 하기와 같다:

실시예 1a	mg	실시예 1b	mg
이부프로펜 90 등급	600	이부프로펜 90 등급	600
HPMC K15M	110	HPMC K15M	125
HPMC K100LV	100	HPMC K100LV	100
MCC PH102	100	MCC PH102	100
Na₂CO₃, 무수물	150	Na₂CO₃, 무수물	150
글리신	15	글리신	15
실리카, 실로이드 244	20	실리카, 실로이드 244	20
Mg 스테아레이트	10	Mg 스테아레이트	10
총량: A	1105	총량:	1120

성분들을 30 메시 스크린을 통과시키고, V-블랜더에서 나머지 제형 성분들과 배합시켰다. 얻어진 분말을 통상적인 압축 기술을 사용하여 정제로 압축하였다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 본 발명이 파열 효과, 이후 대략 12 시간에 90% 이상의 방출을 초래하는 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 가짐을 나타내었다. 따라서, 본 제형은 연장된 시간에 걸쳐 실질적으로 보다 덜 완전한 방출을 나타내는 많은 이부프로펜 제형이 지닌 근본적인 문제점 중 하나를 극복한다.

실시예 2

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K100M 및 HPMC K100LV), 나트륨 카르보네이트, 유동화제 및 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서 압축된 단일결정 정제내에 HPMC K100M은 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하며, HPMC K100LV는 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하였다. 구체적인 제형은 하기에 나타낸 바와 같다:

실시예 2	mg
이부프로펜	600
HPMC K100M	100
HPMC K100LV	100
Na₂CO₃, 무수물	150
MCC PH102	150
실리카, 실로이드 244	20
Mg 스테아레이트	10
총량:	1130

제형 성분들을 V-블랜더에서 혼합하였다. 얻어진 분말을 통상적인 기술을 이용하여 정제로 압축하였다. 본 실시예에서, 고점도 HPMC 및 저점도 HPMC에 대한 매질의 조합물을 사용하였다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다. 파열 효과는 2 시간내에 이부프로펜의 20%의 방출하였으며, 12 내지 14 시간에 걸쳐 이용가능한 이부프로펜의 대략 90%의 방출을 제공한다.

실시예 3

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K15M 및 HPMC K100LV), 나트륨 카르보네이트, 유동화제 및 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC K15M은 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하며, HPMC K100LV는 이부프로펜의 17중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 3	mg
이부프로펜	600
HPMC K15M	100
HPMC K100LV	100
MCC PH102	100
Na₂CO₃, 무수물	150
글리신	15
실리카, 실로이드 244	20
Mg 스테아레이트	10
총량:	1095

도 3에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 2 시간내에 이부프로펜의 20%의 방출을 제공하는 파열 효과, 이후 약 11 시간에 존재하는 이부프로펜의 100%의 방출 및 대략 8 시간에 90% 이상의 방출을 나타내는 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다.

실시예 4

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K100M 및 HPMC K100LV), 나트륨 카르보네이트, 유동화제 및 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC K100M은 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하며, HPMC K100LV는 이부프로펜의 17중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 4	mg
이부프로펜	600
HPMC K100M	100
HPMC K100LV	100
MCC PH102	100
Na₂CO₃, 무수물	150
실리카, 실로이드 244	20
Mg 스테아레이트	10
총량:	1080

도 4에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다. 이부프로펜의 20%는 2 시간내에 방출되었으며, 이후 점진적인 지속 방출로 12 시간 후에 대략 95%가 방출되었다.

실시예 5

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K100M), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO WSRN 301), 나트륨 카르보네이트, 글리신, 유동화제 및 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC는 이부프로펜의 33 중량%의 농도로 존재하며, 글리신은 이부프로펜의 8.25 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 5	mg
이부프로펜	600
PEO 301	50
HPMC K100M	100
MCC PH102	100
Na₂CO₃, 무수물	150
글리신	20
실리카, 실로이드 244	20
Mg 스테아레이트	10
총량:	1050

제형 성분들을 V-블랜더에서 혼합하였다. 얻어진 분말을 통상적인 기술을 이용하여 정제로 압축하였다.

도 5에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다. 본 제형에 대해, 이부프로펜의 20%는 2 시간내에 방출되었으나, 12 시간 후에 불완전한 방출이 확인되었다.

실시예 6

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K15M), 칼륨 카르보네이트, 유동화제 및 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC는 이부프로펜의 33 중량%의 농도로 존재하며, 칼륨 카르보네이트는 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 6	mg
이부프로펜 90등급	600
MCC PH 105	210
HPMC K15M 프렘(Prem)	190
MCC PH 200	100
K₂CO₃, 무수물	100
총량:	1200

도 6에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다. 이부프로펜의 20%는 2 시간내에 방출되었으며, 이후 방출은 15 시간에 걸쳐 지속되었다. 그러나, 불완전한 방출이 본 투여형에 의해 나타났다.

실시예 7

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K15M), 나트륨 카르보네이트, 미정질 셀룰로즈(MCC PH105 및 MCC PH200)로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC는 이부프로펜의 33 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하며, MCC PH105는 33%의 농도로 존재하며, MCC PH200은 17%의 농도로 존재하였다.

실시예 7	mg
이부프로펜 90등급	600
HPMC K15M 프렘(Prem)	190
MCC PH 105	210
MCC PH 200	100
Na₂CO₃, 무수물	100
총량:	1200

모든 성분들을 30-메시 스크린을 통과시켰다. 이부프로펜 및 MCC 105를 V-블랜더에서 배합하였다. 얻어진 균일한 사전-배합물을 물과 함께 과립화시키고, 건조시킨 후 V-블랜더에서 나머지 제형 성분들과 배합하였다. 얻어진 분말을 통상적인 압축 기술을 이용하여 정제로 압축하였다.

도 7에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다. 이부프로펜의 20%는 2 시간내에 방출되었으며, 이후 다음 10 내지 12 시간에 걸쳐 비교적 일정한 방출을 나타내어 12 시간 후에 대략 90%의 방출을 나타내었다.

실시예 8

실시예 1의 구체예에서, 제형으로부터 얻어진 정제를 두개의 동일한 부분으로 분리하고, 둘모두의 섹션을 용해 용기에 배치시켰다.

실시예 8	mg
이부프로펜 90등급	600
HPMC K15M	110
HPMC K100LV	100
MCC PH 102	100
Na₂CO₃, 무수물	150
글리신	15
실리카, 실로이드 244	20
Mg 스테아레이트	10
총량:	1105

도 8에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 정제화 이후 섹션으로 분리되는 경우에도 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다. 각 경우에서 이부프로펜의 20%가 1 시간 미만에 방출되었으며, 실질적으로 모든 이부프로펜이 약 12 시간에 방출되었다.

실시예 9

한 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K15M), 나트륨 카르보네이트, 미정질 셀룰로즈(MCC PH302)로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC는 이부프로펜의 33 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 18 중량%의 농도로 존재하며, MCC PH302는 33%의 농도로 존재하였다.

실시예 9	mg
이부프로펜 90등급	300
HPMC K15M 프렘(Prem)	100
MCC PH302	100
Na₂CO₃, 무수물	50
글리신	7.5
실리카	5.5
총량:	563

모든 성분들을 30-메시 스크린을 통과시키고, V-블랜더에서 배합하였다. 얻어진 균일한 사전-배합물을 물과 함께 과립화하고, 건조시킨 후 V-블랜더에서 나머지 제형 성분들과 배합하였다. 얻어진 분말을 통상적인 압축 기술을 이용하여 정제로 압축하였다.

도 9에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다. 이부프로펜의 20%는 2 시간내에 방출되었으며, 약 90%의 방출은 약 9 시간에 얻어졌으며, 100%의 방출은 16 시간 이하에서 얻어졌다.

실시예 10

한 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K4M), 유동화제 및 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC K4M은 이부프로펜의 32 중량%의 농도로 존재하며, 아르기닌은 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 10	mg
이부프로펜 90등급	600
실리카	5.5
MCC PH105	210
HPMC K4M 프렘(Prem)	190
아르기닌	100
실리카	5.5
총량:	1111

제형 성분들을 V-블렌더에서 혼합하였다. 얻어진 분말을 통상적인 기술을 이용하여 정제로 압축하였다.

도 10에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 약한 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다. 본 제형에서 파열 효과가 다소 방출되는 지연된 백분율의 달성을 나타내는 반면 본 제형은 9 시간에 걸쳐 90% 이상의 방출을 나타내었다.

실시예 11

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K4M), 나트륨 카르보네이트, 아르기닌, 유동화제 및 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC K4M은 이부프로펜의 32 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하며, 아르기닌은 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 11	mg
이부프로펜 90등급	600
실리카	5.5
MCC PH105	210
HPMC K4M 프렘(Prem)	190
Na₂CO₃ 무수물	100
MCC PH 200	100
아르기닌	100
실리카	5.5
스테아르산	12
총량:	1323

도 11에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다. 초기 방출은 2 시간 미만에서 이부프로펜의 20% 이상이었으며, 14 시간에 걸쳐 대략 90% 방출을 나타내었다.

실시예 12

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K4M), 미정질 셀룰로즈(MCC 105), 나트륨 카르보네이트, 유동화제 및 다양한 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC K4M은 이부프로펜의 32 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하며, 정제화 보조제인 락토프레스(12a), 디칼슘 포스페이트(12b), 또는 사전 젤라틴화된 전분(12c)은 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 12a	mg	실시예 12b	mg
이부프로펜 90등급	600	이부프로펜 90등급	600
실리카	5.5	실리카	5.5
MCC PH 105	210	MCC PH 105	210
HPMC K4M 프렘	190	HPMC K4M 프렘	190
Na₂CO₃ 무수물	100	Na₂CO₃ 무수물	100
락토프레스	100	디칼슘 포스페이트	100
실리카	5.5	실리카	5.5
스테아르산	12	스테아르산	12
총량:	1223	총량:	1223

실시예 12c	mg
이부프로펜 90등급	600
실리카	5.5
MCC PH 105	210
HPMC K4M 프렘	190
Na2CO3 무수물	100
전분 1500	100
실리카	5.5
스테아르산	12
총량:	1223

모든 성분들을 30-메시 스크린에 통과시켰다. 이부프로펜 및 MCC 105를 V-블렌더에서 배합하였다. 얻어진 균일한 사전-배합물을 물과 함께 과립화하고, 건조시키고, 나머지 제형 성분들을 V-블렌더에서 배합하였다. 얻어진 분말을 통상적인 기술을 사용하여 정제로 압축하였다.

도 12에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 본 발명이 정제화 보조제 선택이 변경되는 경우 방출 프로필이 거의 또는 전혀 변경되는 않으면서, 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필이 가능함을 나타내었다. 시험관내 프로필은 일정한 방출 속도로 2.0 시간 이전에 20%이상을 방출을 나타내었으며, 14 시간에 70% 이상의 방출을 나타내었다.

실시예 13

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K4M), 미정질 셀룰로즈(MCC 105), 나트륨 카르보네이트, 유동화제 및 다양한 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC K4M은 이부프로펜의 32 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하며, 크로스카르멜로즈 나트륨은 이부프로펜의 3 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 13	mg
이부프로펜 90등급	600
실리카	5.5
MCC PH 105	210
HPMC K4M 프렘	190
Na₂CO₃ 무수물	100
MCC PH 200	100
크로스카르멜로즈 나트륨	18
실리카	5.5
스테아르산 ~1%	12
총량:	1241

모든 성분들을 30-메시 스크린에 통과시켰다. 이부프로펜, 실리카 및 MCC 105를 V-블렌더에서 배합하였다. 얻어진 균일한 사전-배합물을 물과 함께 과립화하고, 건조시키고, 나머지 제형 성분들을 V-블렌더에서 배합하였다. 얻어진 분말을 통상적인 기술을 사용하여 정제로 압축하였다.

도 13에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 나타내었다. 시험관내 프로필은 2.0 시간 이전에 20%이상의 방출을 나타내었으며, 비교적 일정한 속도의 방출 및 14시간에 80% 이상의 방출을 나타내었다.

실시예 14

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC K4M), 미정질 셀룰로즈(MCC 105), 나트륨 카르보네이트, 유동화제 및 다양한 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 HPMC K4M은 이부프로펜의 32 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 17 중량%의 농도로 존재하며, 글리신은 이부프로펜의 8 중량%의 농도로 존재하며, 크로스카르멜로즈 나트륨은 이부프로펜의 6 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 14	mg
이부프로펜 90등급	600
MCC PH 105	200
실리카	5.5
HPMC K4M 프렘	190
MCC PH 200	100
글리신	50
크로스카르멜로즈 나트륨	35
실리카	5.5
스테아르산 ~1%	12
총량:	1198

도 14에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 본 발명이 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필이 가능함을 나타내었다. 시험관내 프로필은 일정한 방출 속도로 2.0 시간 이전에 20%이상의 방출을 나타내었으며, 비교적 일정한 속도의 방출 및 70% 이상의 방출이 14 시간에 나타내었다.

실시예 15

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO 301), PEO 60K, 글리신, 나트륨 카르보네이트, 유동화제 및 다양한 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 PEO는 이부프로펜의 32 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하며, 글리신은 이부프로펜의 37 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 15	mg
이부프로펜	400
PEO 301	50
PEO 60K	75
Na₂CO₃	100
글리신	150
말토덱스트린 M-580	100
스테아르산	10
실리카	10
총량:	895

모든 성분들을 30-메시 스크린에 통과시켰다. 이부프로펜을 제형 성분들과 함께 V-블렌더에서 배합하였다. 얻어진 분말을 통상적인 기술을 사용하여 정제로 압축하였다.

도 15에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 본 발명이 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필이 가능함을 나타내었다. 시험관내 프로필은 2.0 시간 이전에 20%이상의 방출을 나타내었으며, 비교적 일정한 속도의 방출 및 80% 이상의 방출이 14 시간에 나타내었다.

실시예 16

실시예 16	mg
이부프로펜	400
PEO 301	50
PEO 60K	50
Na₂CO₃	100
글리신	100
말토덱스트린 M-580	100
스테아르산	10
실리카	10
총량:	820

도 16에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 본 발명이 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필이 가능함을 나타내었다. 시험관내 프로필은 2.0 시간 이전에 20%이상의 방출을 나타내었으며, 일정한 속도로 8 시간에 90% 이상의 방출을 나타내었다.

실시예 17

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO 301), 글리신, 나트륨 카르보네이트, 유동화제 및 다양한 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 PEO는 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하며, 글리신은 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 17	mg
이부프로펜	400
PEO 301	100
Na₂CO₃	100
글리신	100
스테아르산	10
총량:	710

도 17에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 본 발명이 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필이 가능함을 나타내었다. 시험관내 프로필은 2.0 시간 이전에 20%이상의 방출을 나타내었으며, 일정한 속도로 8 시간에 80% 이상의 방출을 나타내었다.

실시예 18

다른 구체예에서, 제형은 이부프로펜, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO 301), 글리신, 나트륨 카르보네이트, 크로스카르멜로즈 나트륨, 유동화제 및 다양한 정제화 보조제로 이루어져 있으며, 여기서, 압축된 단일결정 정제내에 PEO는 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하며, 나트륨 카르보네이트는 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하며, 글리신은 이부프로펜의 25 중량%의 농도로 존재하였다.

실시예 18	mg
이부프로펜	400
PEO 301	100
Na₂CO₃	100
글리신	100
크로스카르멜로즈 나트륨	50
DCP	150
스테아르산	10
총량:	910

도 17에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 본 발명이 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필이 가능함을 나타내었다. 시험관내 프로필은 2.0 시간 이전에 20%이상의 방출을 나타내었으며, 일정한 속도로 8 시간에 90% 이상의 방출을 나타내었다.

시험관내 비교 데이타

브루펜 리타드(BRUFEN RETARD)는 이부프로펜의 지속 방출 제형으로서 유럽에서 상업적으로 입수가능하다. 브루펜 리타드 정제는 활성 물질의 점진적 방출을 허용하여 투약 간격에 걸쳐 안정한 수준 및 효과의 연장 기간을 제공하도록 특별히 정제화시킨 것이다. 브루펜 리타드는 800 mg의 이부프로펜을 지닌 필름 코팅된 정제이다. 브루펜 리타드는 류마티스 관절염(어린이 류마티스 관절염 또는 스틸스 질환을 포함), 교착 척추염, 및 골관절염의 치료에서 진통 및 항염증 효과를 위해 제안된다. 브루펜 리타드는 결합 조직염을 포함하는 비-관절염 류머티즘의 치료에서 제안된다. 브루펜 리타드는 동결견(관절낭염), 윤활낭염, 힘줄염, 건초염, 및 요통과 같은 관절주위 병태에서 제안된다. 브루펜 리타드는 또한 염좌 및 세포주와 같은 연조직 손상에서 사용된다. 브루펜 리타드는 또한 월경통, 치통, 외음절개술 후 통증 및 산후통증과 같은 통증을 조절하기 위해 온화함으로의 전환에서 이의 진통효과에 대해 제안된다.

실시예 19 (도 18)

생체내 브루펜 리타드 정제의 방출 성능을 900 ml KH₂PO₄ 완충액, pH 7.2의 타입 II 용해 장치에서 50 rpm 패들 속도로 평가하였다.

도 18에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 결과는 브루펜 리타드의 시험관내 데이타 결과를 나타내고 있다. 도면은 브루펜 리타드가 파열 효과, 이후 나머지 물질의 지속 방출을 포함하는 시험관내 방출 프로필을 수행할 수 없음을 나타내고 있다. 브루펜 리타드는 2.0 시간 동안 20% 이상의 이부프로펜을 방출시키고 일정한 속도의 방출로 14 시간에 70% 이상을 방출하도록 전달하는데 실패하였다.

실시예 20 - 생체내 시도

생체내 시험에서, 본 발명의 개질된 방출 제형을 포함하는 정제를 획득한 피검체의 혈청 농도를 속방출 이부프로펜 정제(Motrin® IB 200 mg 및 Motrin® 600 mg)를 획득한 피검체의 혈청 농도와 비교하였다. 본 발명의 개질된 방출 제형을 포함하는 정제는 다른 두개의 속방출 제형과는 다르게 파열 효과 후 연장된 시간에 지속 방출 및 치료학적 농도를 나타내었다. 피검체의 혈액 중 최소 평균 혈청 혈장 이부프로펜 농도는 모트린(Motrin®) IB에 대해 8 내지 10 ㎍/ml이었다.

실시예 1로부터의 1a 및 1b의 개질된 방출 고형 투약의 생체내 움직임을 속방출 제형(MOTRIN®)의 생체내 움직임과 비교하였다. 개방형-라벨 연구는 18 살 이상의 10명의 건강한 남자 지원자를 포함하였다. 10 시간 이상의 하룻밤 후에, 각 피검체는 두개의 상기 기술된 개질된 방출 정제 중 하나의 600 mg 용량을 수득하거나 3번의 용량의 모트린 IB의 속방출 제형에 대해 4시간 마다 200 mg의 용량 또는 600 mg의 모트린 정제를 수득하였다. 88개의 혈액 샘플을 투약전 및 투약 후 12 시간 이내에 특정된 간격으로 취하였다.

혈액샘플을 원심분리 전에 얼음욕에 유지시키고, 7분 동안 35000 rpm에서 냉동된 조건하에서 가능한 빨리 원심분리하였다. 각 혈액 수집 튜브로부터 수집된 혈장을 사전냉동된 라벨링된 폴리프로필렌 튜브로 분취하였다. 샘플을 얼음욕에 유지시킨 후, 검정될 때까지 -25℃±10℃에서 동결보관하였다.

혈장 샘플을 전부 허가된 HPLC 방법으로 분석하였다. 분석물을 역상크로마토그래피로 분리하였다. 검정법의 평가를 이부프로펜에 대해 0.400 ㎍/ml 내지 51.200 ㎍/ml(인간 혈장에서)의 범위를 갖는 8점 눈금 곡선(0 농도는 제외됨)의 작도로 수행하였다. 눈금 곡선의 기울기 및 절편을 가중치 선형 회귀 분석(1/농도²)을 통해 결정하였다. 결과를 도 19에 나타내었다.

표 1. 90% CI의 요약

제형	기준물질: D(1×600 mg)			기준물질: E(3×200 mg)
제형	C_max	AUC_0-last	AUC_0-∞	C_max	AUC_0-last	AUC_0-∞
B(1a)	42.4-53.8	96.2-115	97.0-116	67.0-85.0	86.9-104	86.3-103
C(1b)	44.7-57.0	96.9-116	98.7-119	70.7-90.3	87.5-105	87.7-106
D	-	-	-	140-179	82.3-99.2	80.9-97.7
E	55.9-71.5	101-122	102-124	-	-	-

D는 3×200 mg MOTRIN^®IB이다.

E는 1×600 mg MOTRIN^®이다.

치료법 (B & C) 대 치료법 E

한개의 600 mg 이부프로펜 정제 1a 또는 1b의 투여(치료법 B & C) 후 이부프로펜에 대한 전신 노출은 한개의 모트린 600 mg 정제의 투여와 비교하여 얻어진 것과 유사하였다. 한개의 600 mg 이부프로펜 정제 1a 또는 1b의 투여(치료법 B & C) 후 이부프로펜에 대한 최대 노출은 모트린 600 mg 정제로부터의 것보다 현저하게 낮았다. 흡수 시간은 한개의 600 mg 이부프로펜 정제 1a 또는 1b (치료법 B & C)와 한개의 모트린 600 mg 정제의 5.0 h 내지 1.5 h T_max에 대한 중간 T_max 값을 비교하여 변경시켰다.

치료법 (B & C) 대 치료법 D

한개의 600 mg 이부프로펜 정제 1a 또는 1b의 투여(치료법 B & C) 후 이부프로펜에 대한 전신 노출은 세개의 모트린 IB 200 mg 정제의 투여와 비교하여 얻어진 것과 유사하였다. 한개의 600 mg 이부프로펜 정제 1a 또는 1b의 투여(치료법 B & C) 후 이부프로펜에 대한 최대 노출은 세개의 모트린 200 mg 정제로부터의 것보다 현저하게 낮았다. 흡수 시간은 한개의 600 mg 이부프로펜 정제 1a 또는 1b (치료법 B & C)와 세개의 모트린 200 mg 정제의 5.0 h 내지 1.5 h T_max에 대한 중간 T_max 값을 비교하여 변경시켰다.

도 19는 상술된 결과를 나타낸 것이다. 치료법 D는 4 시간에 골짜기로 떨어지는 개시 파열을 나타내고, 두번째 정제가 투여되었다. 다시 이러한 골짜기가 8 시간후에 발생하였다. 이러한 골짜기는 이부프로펜이 치료제로 고려되는 최소 혈장 농도를 만든다. 약 6.4 내지 10 ㎍/ml의 평균 이부프로펜 혈장 농도는 임상적으로 효과적인 것으로 간주되는 혈액에 필요로 하는 이부프로펜의 농도로 여겨진다. 치료법 E는 이부프로펜의 최대 개시 파열 후에 약 6 시간에 치료학적 문턱값 이하로 떨어지는 안정한 감퇴를 나타낸다.

치료법 B 및 C는 약 0.5 내지 1 시간에 6.4 ㎍/ml의 수준에 도달하는 이부프로펜의 초기 파열을 갖으며, 약 12 시간까지 이러한 수준을 유지한다. 본 발명은 이부프로펜의 속방출 제형과 유사한 초기 파열을 제공하고 이후 약 12 시간 동안 6.4 ㎍/ml 이상의 평균 이부프로펜 혈장 농도를 제공하는 이부프로펜의 단일 투약을 제공한다.

Claims

친수성 중합체;

300 내지 800 mg의, 고체 투여형에서 상기 중합체에 균일하게 분산된 이부프로펜;

이부프로펜의 10 중량% 내지 35 중량%의 양으로 상기 친수성 중합체에 분산되고, 알칼리 금속염, 중성 내지 알칼리 측쇄를 갖는 아미노산, 크로스카르멜로즈 또는 이의 염, 또는 이들 중 임의의 두개의 조합물을 포함하는 용해 첨가제; 및

이부프로펜의 15 중량% 내지 75 중량%의 양으로 상기 친수성 중합체에 분산되고, 미정질 셀룰로즈, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 락토즈, 사전-젤라틴화된 전분, 디칼슘 포스페이트 또는 이들 중 임의의 조합물을 포함하는 불활성 제형 첨가제를 포함하며,

이부프로펜의 20% 이상이 구강 투여 또는 단일 투여 단위의 교반된 수성 매질에 노출된지 2 시간 내에 방출된 후, 8 시간 이상의 시간에 걸쳐 비교적 일정한 속도로 이부프로펜을 방출하며, 이부프로펜의 70% 이상이 이러한 투여 또는 노출 후에 14 시간 이하의 시간에 걸쳐 방출되는, 이부프로펜의 개질된 구강 투여를 위한 고체 투여형.
제 1항에 있어서, 이부프로펜이 약 300 mg, 400 mg 또는 600 mg의 양으로 각 투여형에 존재하는 고체 투여형.
제 1항에 있어서, 상기 중합체가 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 이들의 조합물을 포함하는 고체 투여형.
제 1항에 있어서, 상기 중합체가 적어도 100 cps의 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하는 고체 투여형.
제 4항에 있어서, 상기 친수성 중합체가 100 cps를 초과하는 점도를 갖는 제 1 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 및 약 100 cps의 점도를 갖는 제 2 HPMC를 포함하며, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량의 농도인 고체 투여형.
제 1항에 있어서, 상기 용해 첨가제가 나트륨 카르보네이트, 글리신, 아르기닌, 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 이들의 조합물인 고체 투여형.
제 1항에 있어서, 상기 불활성 제형 첨가제가 이부프로펜의 17 중량% 내지 약 33 중량%의 농도로 존재하는 미정질 셀룰로즈를 포함하는 고체 투여형.
제 7항에 있어서, 상기 불활성 제형 첨가제가 약 20 ㎛의 입자크기를 갖는 제 1의 미정질 셀룰로즈 및 약 180 ㎛의 입자 크기를 갖는 제 2의 MCC를 포함하며, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 약 33 중량%의 농도로 존재하는 고체 투여형.
제 1항에 있어서, 상기 고체 투여형이 투여 후 2 시간 이내에 6.4 ㎍/ml 이상의 피검체의 평균 혈청 이부프로펜 농도를 나타내며, 상기 고체 투여형이 또한 투여 후 8 시간 이상 동안 6.4 ㎍/ml 이상의 피검체의 평균 혈청 이부프로펜 농도를 나타내는 고체 투여형.
정제 당 300 mg 내지 800 mg의 이부프로펜;

친수성 중합체;

이부프로펜의 10 중량% 내지 35 중량% 농도의, 알칼리 금속염, 중성 내지 알칼리 측쇄를 갖는 아미노산, 크로스카르멜로즈 또는 이의 염, 또는 이들의 조합물을 포함하는 용해 첨가제; 및

투여형에서 이부프로펜의 15 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재하는, 미정질 셀룰로즈, 규화된 미정질 셀룰로즈, 디칼슘 포스페이트, 락토즈, 사전-젤라틴화된 전분 또는 이들의 혼합물을 포함하는 불활성 제형 첨가제를 포함하며,

투여 후 2 시간 이내에 6.4 ㎍/ml 이상의 피검체의 평균 혈청 이부프로펜 농도를 나타내며, 또한 투여 후 8 시간 이상 동안 6.4 ㎍/ml 이상의 피검체의 평균 혈청 이부프로펜 농도를 나타내는 개질된 방출 정제.
제 10항에 있어서,

친수성 중합체가 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량%의 농도의 히드록시프 로필 메틸셀룰로즈를 포함하며;

이부프로펜이 약 600 mg의 양으로 존재하고 상기 중합체에 균일하게 분산되며;

상기 용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된 나트륨 카르보네이트이며;

상기 제형 첨가제가 상기 중합체에 분산된 두개의 상이한 입자 크기의 미정질 셀룰로즈를 갖고, 각각은 이부프로펜의 15 중량% 내지 50 중량%인 정제.
제 10항에 있어서,

친수성 중합체가 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하며;

이부프로펜이 약 600 mg의 양으로 존재하고 상기 중합체에 균일하게 분산되며;

상기 용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된 이부프로펜의 10 중량% 내지 15 중량%의 농도의 글리신인 정제.
제 10항에 있어서,

친수성 중합체가 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하며;

이부프로펜이 약 600 mg의 양으로 존재하고 상기 중합체에 균일하게 분산되 며;

상기 용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된 이부프로펜의 10 중량% 내지 15 중량%의 농도의 글리신이며;

상기 제형 첨가제가 상기 중합체에 분산된 두개의 상이한 입자 크기의 미정질 셀룰로즈이고, 각각은 이부프로펜의 15 중량% 내지 50 중량%인 정제.
제 10항에 있어서,

상기 친수성 중합체가 HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, 및 HPMC 100000 cps로 구성된 군으로부터 선택된 두개의 상이한 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하고, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량%의 농도이며;

용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된 이부프로펜의 5 중량% 내지 35 중량% 농도의 글리신이며;

제형 첨가제가 상기 중합체에 분산된 두개의 상이한 입자 크기의 미정질 셀룰로즈이고, 각각은 이부프로펜의 15 중량% 내지 50 중량%인 정제.
제 10항에 있어서,

상기 친수성 중합체가 HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, 및 HPMC 100000 cps로 구성된 군으로부터 선택된 두개의 상이한 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하고, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량%의 농도이며;

300 mg 내지 800 mg의 이부프로펜이 상기 중합체에 균일하게 분산되며;

용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된, 이부프로펜의 5 중량% 내지 35 중량% 농도의 글리신 및 이부프로펜의 1 중량% 내지 15 중량% 농도의 크로스카르멜로즈 나트륨인 정제.
제 10항에 있어서,

상기 친수성 중합체가 HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, 및 HPMC 100000 cps로 구성된 군으로부터 선택된 두개의 상이한 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하고, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량%의 농도이며;

300 mg 내지 800 mg의 이부프로펜이 상기 중합체에 균일하게 분산되며;

용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된, 이부프로펜의 5 중량% 내지 35 중량% 농도의 글리신 및 이부프로펜의 1 중량% 내지 15 중량% 농도의 크로스카르멜로즈 나트륨이며;

제형 첨가제가 상기 중합체에 분산된 두개의 상이한 입자 크기의 미정질 셀룰로즈이고, 각각은 이부프로펜의 15 중량% 내지 50 중량%인 정제.
제 10항에 있어서,

상기 친수성 중합체가 HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, 및 HPMC 100000 cps로 구성된 군으로부터 선택된 두개의 상이한 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하고, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량%의 농도이며;

300 mg 내지 800 mg의 이부프로펜이 상기 중합체에 균일하게 분산되며;

용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된 이부프로펜의 5 중량% 내지 35 중량% 농도의 나트륨 카르보네이트이며;

제형 첨가제가 상기 중합체에 분산된 두개의 상이한 입자 크기의 미정질 셀룰로즈이고, 각각은 이부프로펜의 15 중량% 내지 50 중량%인 정제.
제 10항에 있어서,

상기 친수성 중합체가 HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, 및 HPMC 100000 cps로 구성된 군으로부터 선택된 두개의 상이한 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하고, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량%의 농도이며;

300 mg 내지 800 mg의 이부프로펜이 상기 중합체에 균일하게 분산되며;

용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된, 이부프로펜의 5 중량% 내지 35 중량% 농도의 나트륨 카르보네이트 및 이부프로펜의 1 중량% 내지 15 중량% 농도의 크로스카르멜로즈 나트륨이며;

제형 첨가제가 상기 중합체에 분산된 두개의 상이한 입자 크기의 미정질 셀룰로즈이고, 각각은 이부프로펜의 15 중량% 내지 50 중량%인 정제.
제 10항에 있어서,

상기 친수성 중합체가 HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, 및 HPMC 100000 cps로 구성된 군으로부터 선택된 두개의 상이한 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하고, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량%의 농도이며;

300 mg 내지 800 mg의 이부프로펜이 상기 중합체에 균일하게 분산되며;

용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된, 이부프로펜의 5 중량% 내지 35 중량% 농도의 나트륨 카르보네이트, 이부프로펜의 5 중량% 내지 35 중량% 농도의 글리신, 및 이부프로펜의 1 중량% 내지 15 중량% 농도의 크로스카르멜로즈 나트륨이며;

제형 첨가제가 상기 중합체에 분산된 두개의 상이한 입자 크기의 미정질 셀룰로즈이고, 각각은 이부프로펜의 15 중량% 내지 50 중량%인 정제.
제 1항에 따른 고체 투여형의 단일 용량을 투여함을 포함하여, 환자에게서 2 시간 내지 8 시간에 걸쳐 6.4 ㎍/ml 이상의 평균 혈장 이부프로펜 농도를 유지하는 방법.
정제 당 300 mg 내지 800 mg의 이부프로펜;

친수성 중합체;

이부프로펜의 10 중량% 내지 35 중량% 농도의, 알칼리 금속염, 중성 내지 알칼리 측쇄를 갖는 아미노산, 크로스카르멜로즈 또는 이의 염, 또는 이들의 조합물을 포함하는 용해 첨가제; 및

투여형에 이부프로펜의 15 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재하는, 미정질 셀룰로즈, 규화된 미정질 셀룰로즈, 디칼슘 포스페이트, 락토즈, 사전-젤라틴화된 전분 또는 이들의 혼합물을 포함하는 불활성 제형 첨가제를 포함하는 개질된 방출 정제를 단일 용량으로 피검체에게 투여함을 포함하고,

상기 정제는 투여 후 2 시간내에 6.4 ㎍/ml 이상의 피검체의 평균 혈청 이부프로펜 농도를 나타내며, 또한 투여 후 8 시간 이상 동안 6.4 ㎍/ml이상의 피검체의 평균 혈청 이부프로펜 농도를 나타내는, 피검체에 이부프로펜의 속방출 및 연장된 방출을 제공하는 방법.
제 21항에 있어서,

상기 친수성 중합체가 HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, 및 HPMC 100000 cps로 구성된 군으로부터 선택된, 두개의 상이한 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하고, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량%의 농도이며;

300 mg 내지 800 mg의 이부프로펜이 상기 중합체에 균일하게 분산되며;

용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된, 이부프로펜의 5 중량% 내지 35 중량% 농도의 나트륨 카르보네이트, 이부프로펜의 5 중량% 내지 35 중량% 농도 의 글리신, 및 이부프로펜의 1 중량% 내지 15 중량% 농도의 크로스카르멜로즈 나트륨이며;

제형 첨가제가 상기 중합체에 분산된 두개의 상이한 입자 크기의 미정질 셀룰로즈이고, 각각은 이부프로펜의 15 중량% 내지 50 중량%인 방법.
제 21항에 있어서,

상기 친수성 중합체가 HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, 및 HPMC 100000 cps로 구성된 군으로부터 선택된, 두개의 상이한 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하고, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량% 농도이며;

300 mg 내지 800 mg의 이부프로펜이 상기 중합체에 균일하게 분산되며;

용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된, 이부프로펜의 5 중량% 내지 35 중량% 농도의 나트륨 카르보네이트 및 이부프로펜의 1 중량% 내지 15 중량% 농도의 크로스카르멜로즈 나트륨이며;

제형 첨가제가 상기 중합체에 분산된 두개의 상이한 입자 크기의 미정질 셀룰로즈이고, 각각은 이부프로펜의 15 중량% 내지 50 중량%인 방법.
제 21항에 있어서,

상기 친수성 중합체가 HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, 및 HPMC 100000 cps로 구성된 군으로부터 선택된, 두개의 상이한 점도를 갖는 히드록 시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하고, 각각은 이부프로펜의 17 중량% 내지 42 중량% 농도이며;

600 mg의 이부프로펜이 상기 중합체에 균일하게 분산되며;

용해 첨가제가 상기 중합체에 균일하게 분산된, 이부프로펜의 10 중량% 내지 35 중량% 농도의 나트륨 카르보네이트 및 이부프로펜의 1 중량% 내지 15 중량% 농도의 글리신인 방법.