MX2007003919A - Forma de dosificacion de ibuprofeno de liberacion modificada. - Google Patents

Abstract

La presente invencion es una forma de dosificacion solida para la administracion oral de ibuprofeno que comprende una formulacion de liberacion modificada de ibuprofeno que provee un efecto inmediato y posteriormente una liberacion sostenida de ibuprofeno suficiente para mantener niveles en sangre de por lo menos 6.4 ??g/ml por un periodo extendido de por lo menos 8 horas despues de la administracion de una dosis sencilla; la forma de dosificacion libera ibuprofeno en una proporcion suficiente para suministrar inicialmente una cantidad efectiva de ibuprofeno en aproximadamente 2 horas despues de la administracion; la forma de dosificacion entonces suministra posteriormente el resto de la cantidad de ibuprofeno a una proporcion relativamente constante suficiente para mantener un nivel de ibuprofeno durante un periodo de suministro predeterminado de por lo menos 8 horas.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN DE IBUPROFENO DE LIBERACIÓN MODIFICADA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente invención reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos Nos 60/614,932, presentada el 30 de septiembre de 2004 y 60/689,631 , presentada el 10 de junio de 2005, y la aplicación no-provisional de los Estados Unidos N° (A ASIGNAR), presentada el 29 de septiembre de 2005.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ibuprofeno es el ácido 2-(4-isobutilfenil) propiónico y es un compuesto antiinflamatorio no esteroide (AINE), que exhibe niveles elevados de las actividades anitínflamatorias, analgésicas y antipiréticas necesarias para el tratamiento efectivo de la artritis reumatoide y de la osteoartritis y de otras enfermedades inflamatorias. La mayoría de las formas farmacéuticas de ibuprofeno son formas farmacéuticas de liberación inmediata que proporcionan un comienzo rápido de la acción terapéutica, seguido de una disminución rápida de los niveles del ingrediente activo, por lo que se requiere una administración repetida. No mantienen niveles terapéuticos con un tratamiento único a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Por lo tanto se requiere una administración repetida a intervalos de cuatro a seis horas. Aquellas fórmulas que reivindican una liberación prolongada no tienen una descarga inicial del fármaco y por lo tanto exhiben un retraso sustancial entre la administración y la obtención de un nivel terapéutico efectivo en sangre. Por lo tanto, se necesita una forma farmacéutica sólida, por ejemplo un comprimido, que proporcione una descarga inicial rápida de ibuprofeno, que proporcione un comienzo inmediato de la acción, y después proporcione una liberación sostenida de suficiente ibuprofeno para mantener niveles beneficiosos en sangre de ibuprofeno a lo largo de un período prolongado de 8 o más horas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con lo anterior, hemos proporcionado, una forma farmacéutica sólida para la administración de ibuprofeno por vía oral que comprende una fórmula de liberación de ibuprofeno modificada que proporciona un efecto de liberación inmediata y después una liberación mantenida de suficiente ibuprofeno para mantener niveles en sangre de al menos 6.4 µg/ml a lo largo de un período prolongado de al menos 8 horas después de la administración de una dosis única. Más particularmente, la invención comprende una forma farmacéutica sólida para administración por vía oral que comprende un polímero hidrofílico, una cantidad de ¡buprofeno en el intervalo de 300 mg a 800 mg farmacéuticamente efectiva dispersa uniformemente en el polímero, un diluyente disperso en el polímero en una cantidad en el intervalo de un 10% a un 35% en peso del ¡buprofeno, y un aditivo de formula disperso en el polímero en una cantidad de un 15% a un 75% en peso del ibuprofeno. La forma farmacéutica libera ibuprofeno a un ritmo suficiente para suministrar inicialmente una cantidad efectiva de ibuprofeno en las 2.0 primeras horas después de su administración. A continuación la forma farmacéutica libera la cantidad restante de ibuprofeno a un ritmo relativamente constante suficiente para mantener un nivel de ibuprofeno a lo lardo de un período de liberación predeterminado de al menos 8 horas. En la presente, un ritmo constante relativo se refiere a una relación sustancialmente linear mostrada en los ejemplos después de la descarga inicial (hasta alrededor de 2 horas) entre el porcentaje liberado y el tiempo transcurrido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 : Disolución in-vitro del Ejemplo 1 La figura 2: Disolución in-vitro del Ejemplo 2 La figura 3: Disolución in-vitro del Ejemplo 3 La figura 4: Disolución in-vitro del Ejemplo 4 La figura 5: Disolución in-vitro del Ejemplo 5 La figura 6: Disolución in-vitro del Ejemplo 6 La figura 7: Disolución in-vitro del Ejemplo 7 La figura 8: Disolución in-vitro del Ejemplo 8 La figura 9: Disolución in-vitro del Ejemplo 9 La figura 10: Disolución in-vitro del Ejemplo 10 La figura 1 1 : Disolución in-vitro del Ejemplo 1 1 La figura 12: Disolución in-vitro del Ejemplo 12 La figura 13: Disolución in-vitro del Ejemplo 13 La figura 14: Disolución in-vitro del Ejemplo 14 La figura 15: Disolución in-vitro úe\ Ejemplo 15 La figura 16: Disolución in-vitro del Ejemplo 16 La figura 17: Disolución in-vitro del Ejemplo 17 y 18 La figura 18: Disolución in-vitro de BRUFEN RETARD, una forma de liberación prolongada de Ibuprofeno a la venta en Europa. La figura 19: Datos in-vitro obtenidos por comparación de la presente invención con MOTRIN® DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se ilustra y describe con más detalle en referencia a la revelación, ejemplos y discusión que aparecen a continuación.

En los ejemplos y en la discusión que siguen, el uso de específicos polímeros, electrolitos, aditivos, material de relleno y agentes aglutinantes se mencionan solamente como ejemplo y no con la intención de limitar el ámbito de esta invención. Aunque la invención se ilustra y describe en la presente en referencia a encarnaciones específicas, no es nuestra intención limitar la invención a los detalles que se muestran. Por lo contrario, se pueden hacer varias modificaciones en los detalles dentro del ámbito y intervalo de equivalentes de las reivindicaciones y sin salimos de la invención. El contenido de ibuprofeno en la forma farmacéutica puede estar entre los intervalos de alrededor de 300 mg y alrededor de 800 mg por unidad de forma farmacéutica, preferentemente alrededor de 300, 400 o 600 mg por unidad de forma farmacéutica. También se contempla el uso de pro-fármacos de ibuprofeno como ibuprofeno-lisina e ibuprofeno-arginina. Si se quiere una forma farmacéutica menor, se puede dividir una dosis individual de ibuprofeno entre múltiples, por ejemplo dos o tres, unidades de la forma farmacéutica, como comprimidos, que se pueden administrar sustancialmente al mismo tiempo. La forma farmacéutica puede comprender entre alrededor del 25% a alrededor del 75% en peso de ibuprofeno. El polímero hidrofílico usado en la forma farmacéutica se puede seleccionar a partir de una amplia variedad de polímeros hidrofílicos. Los polímeros hidrofílicos adecuados para uso en la fórmula de liberación sostenida incluyen: uno o más de las gomas hidrofílicas naturales o bien parcialmente o totalmente sintéticas como acacia, goma tragacanta, goma de algarrobo, goma guar, o goma karaya; sustancias celulósicas modificadas como metilcelulosa, hidroxi metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidrosietilcelulosa, o carboxietilcelulosa; sustancias proteináceas como agar, pectina, carrageno, y alginatos; y otros polímeros hidrofílicos como carboxipolimetileno, gelatina, caseína, ceina, bentonita, silicato de aluminio y magnesio, polisacáridos, derivados de almidón modificado, y otros polímeros hidrofílicos conocidos por aquellos familiarizados en el arte, o una combinación de estos polímeros. Estos polímeros hidrofílicos se gelifican y se disuelven despacio en medio acídico acuoso y por lo tanto permiten que el ibuprofeno se difumine desde el gel al estómago y al tracto gastrointestinal. La hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y otros polímeros mencionados previamente pueden presentarse en formas que tienen varios índices de viscosidad. En general estos polímeros, o una combinación de los mismos, pueden estar presentes en la forma farmacéutica solos o en combinación en una cantidad o en una concentración en el intervalo del 10% al 70% en peso del ibuprofeno presente en la fórmula, por ejemplo del 15% al 50% o del 15% al 33% dependiendo de la pauta de liberación que se quiere conseguir con esa forma farmacéutica particular. Un polímero hidrofílico útil en la presente invención es HPMC K4M. Este polímero es un polímero hidrofílico noiónico hinchable manufacturado por "La compañía química Dow" ("The Dow Chemical Company") bajo el nombre comercial "Methocel". HPMC K4M también se conoce como HPMC K4MP, en el cual la "P" se refiere al éter de celulosa de primera calidad diseñado para fórmulas de liberación controlada. El "4" en la abreviación indica que el polímero tiene una viscosidad nominal (2% en agua) de 4000. El porcentaje de grupos metosil e hidroxipropil es 19-24 y 7-12, respectivamente. En su fórmula física, HPMC K4M es un polvo blanco, de flujo libre con un límite en el tamaño de partícula de 90%<100 de tamaño de malla. Una lista más completa de HPMC es K100LVP, K15MP, K100MP, E4MP y E10MP CR con viscosidades nomínales de 100, 15000, 100000, 4000, y 10000 respectivamente. La forma farmacéutica sólida también incluye por lo menos un aditivo de la fórmula como uno o más de bien un material de relleno, un disolvente, o un agente aglutinante. Estos son aditivos que ayudan en la preparación o fabricación de la forma farmacéutica y para obtener una forma farmacéutica sólida en forma de comprimido se puede añadir un agente aglutinante como celulosa microcristalina (MCC), como MCC 105 (tamaño de partícula de alrededor de 20 µm), MCC 200 (tamaño de partícula de alrededor de 180 µm) y MCC 302 (tamaño de partícula de alrededor de 90 µm), celulosa microcristalina silicificada (MCC unida a Si02), como Prosolv90 (con un tamaño de partícula de alrededor de 90 µm) y ProsolvdO (con un tamaño de partícula de alrededor de 50 µm), lactosa, como lactosa seca en spray (Lactopress®), fosfato dicálcico, sílice, o almidón pregelatinizado y combinaciones de los mismos en una cantidad o a una concentración en el intervalo de alrededor del 15% a alrededor del 75% en peso de ibuprofeno presente en la forma farmacéutica. Se contempla que se podrían usar varios tamaños de partícula de celulosa microcristalina si se quisiera, por ejemplo dos diferentes tamaños de partícula de los cuales cada uno de ellos están presentes en cantidades individuales en el intervalo del 17% al 33% en peso del ibuprofeno presente en la formula. En una modalidad, se puede mezclar previamente sílice con ibuprofeno o mezclar previamente sílice y/o el aditivo MCC de la formula con ibuprofeno. Además de aditivos de la fórmula, la forma farmacéutica también contiene por lo menos un diluyente. Estos aditivos que generalmente comprenden un agente formador de poros, un agente humectante, o un agente de desintegración que facilita la disolución de la forma farmacéutica. Estos diluyentes pueden estar presentes en la forma farmacéutica en una cantidad o concentración en el intervalo de alrededor del 20% hasta alrededor del 35% en peso del ibuprofeno, por ejemplo, entre el 10% hasta alrededor del 15%. El aditivo se puede elegir adecuadamente entre las sales metálicas alcalinas, como carbonato sódico y potásico; carbonato sódico, monohidratado; bicarbonato sódico; amino ácidos con cadenas de neutras a básicas, como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, cisteína, metíonina, fenilalanina, prolina, lisina, arginina, histidina, serina, treonina, aparagina, triptófano, tirosina y glutamina; desintegrantes farmacéuticos convencionales y combinaciones o mezclas de los mismos. Son ejemplos de tales aditivos carbonato sódico, glicina, arginina y croscarmelosa sódica. Además de ibuprofeno, se contemplan múltiples ingredientes activos y pueden estar presentes en la forma farmacéutica actual. Combinaciones de ibuprofeno con activos como cafeína, pseudofedrina, aspirina, fenilefrina y/o simpatomiméticos, analgésicos como hidrocodona, y antihistaminas están dentro del ámbito de la invención. Se consideran características favorables in vitro que llevan a una eficacia aceptable in vivo, una liberación de 20% o mayor en las 2.0 primeras horas después de la administración oral o del contacto con un ambiente acuoso, seguida de una liberación más gradual a lo largo de varias horas, llevando a la liberación de al menos un 70% en las 8 a 12 horas después de la administración o el contacto con el ambiente acuoso. El método de determinar la liberación in vitro consiste en usar un medio acuoso con agitación, como agitar a 50 rpm en un medio KH2PO4 a PH 7.2; o métodos alternativos usando un medio de pH alternativo, como 0.1 N HCl o SGF a pH 1.2 por un periodo inicial (30 min-2 horas o usando condiciones hidrodinámicas alternativas como entre 100 y 150 rpm por un período de 1 -2 horas). El intervalo aceptado para una eficacia mínima in vivo es desde alrededor de 6.4 µg/ml a alrededor de 10 µg/ml de concentración media de ibuprofeno en sangre.

EJEMPLOS Las fórmulas de la invención se ilustran en los siguientes ejemplos. El uso de polímeros, electrolitos, aditivos, material de relleno y agentes aglutinantes particulares no se mencionan con la intención de limitar el ámbito de esta invención sino que son ejemplos solamente.

La forma farmacéutica sólida que comprende una fórmula de liberación modificada de la invención actual se preparó y se probó tanto para liberación in vitro como para niveles en sangre in vivo según se describe a continuación en los ejemplos 1 -20. En el ensayo in vivo, los índices de disolución de las formas farmacéuticas del voluntario se compararon con las de dos comprimidos disponibles comercialmente, una era una fórmula de liberación inmediata de 200 mg de ibuprofeno y la otra era una fórmula de liberación inmediata de 600 mg de ibuprofeno. Las formas farmacéuticas sólidas que comprendían la fórmula de liberación modificada de la presente invención mostraron una descarga inicial similar a la de un comprimido de liberación inmediata y una liberación de ibuprofeno más lenta, más controlada a lo largo de un período de ocho horas, como se puede ver mejor en la Fig. 19. Si no se especifica expresamente, todas las actuaciones se evaluaron en un aparato de disolución de tipo II en 900 ml de buffer KH2P0 , pH 7.2, con una velocidad de paleta de 50 rpm.

EJEMPLO 1 En una modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K15M y HPMC K100LV), glicina y carbonato sódico, en la cual HPMC K15M estaba presente en una concentración del 18% en peso de ibuprofeno, HPMC K100LV estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno, glicina estaba presente a una concentración del 2.5% en peso de ibuprofeno, y carbonato sódico estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico. Las fórmulas específicas son las siguientes: Ej . la mg Ibuprofeno grado 90 600 HPMC K15M 1 10 HPMC K100LV 100 MCC PH102 100 Na2CO3, anhidro 150 Glicina 15 Sílice, siloide 244 20 Estearato de Mg 10 Total: A 1 105 Ej . 1b mg Ibuprofeno grado 90 600 HPMC K15M 125 HPMC K100LV 100 MCC PH 102 100 Na2C03, anhidro 150 Glicina 15 Sílice, siloide 244 20 Estearato de Mg 10 Total: 1 120 Los ingredientes se pasaron a través de un tamiz con tamaño de malla 30 y se mezclaron con los componentes restantes de la fórmula en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando las técnicas de compresión convencionales.

Como se muestra en la Fig. 1 , los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación mantenida del material restante, llevando a una liberación en exceso del 90% en aproximadamente 12 horas. De esta manera está formula supera uno de los problemas principales de muchas fórmulas del ibuprofeno que exhiben una liberación sustancialmente menor de una liberación completa durante un período de tiempo prolongado.

EJEMPLO 2 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K100M y HPMC K100LV), carbonato sódico, agentes de flujo y agentes aglutinantes, en la que HPMC K100M estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno, HPMC K100LV estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno y carbonato sódico estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico. La fórmula específica es la siguiente: Ej . 2 mg Ibuprofeno 600 HPMC K100M 100 HPMC K100LV 100 Na2CO3, anhidro 150 MCC PH 102 150 Sílice, siloide 244 20 Estearato de Mg 10 Total: 1130 Los ingredientes de la fórmula se mezclaron en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando la tecnología de compresión convencional. En este Ejemplo se usó una combinación de HPMC con una viscosidad ente media y alta y un HPMC de viscosidad baja. Como se muestra en la Fig. 2, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación mantenida del material restante. El efecto de descarga proporciona la liberación del 20% del ibuprofeno en las 2 primeras horas, y la liberación de aproximadamente el 90% del ibuprofeno disponible a lo largo de un período de 12 a 14 horas.

EJEMPLO 3 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K15M y HPMC K100LV), carbonato sódico, agentes de flujo y agentes aglutinantes, en la que HPMC K100M estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno, HPMC K100LV estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno y carbonato sódico estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico.

Ej . 3 mg Ibuprofeno 600 HPMC K15M 100 HPMC K100LV 100 MCC PH102 100 Na2CO3, anhidro 150 Glicina 15 Sílice, siloide 244 20 Estearato de Mg 10 Total: 1095 Los ingredientes de la fórmula se mezclaron en una batidora V.

El polvo resultante se compactó en comprimidos usando la tecnología de compresión convencional. En este Ejemplo se usó una combinación de HPMC con una viscosidad ente media y alta y un HPMC de viscosidad baja. Como se muestra en la Fig. 3, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga que proporciona la liberación del 20% del ibuprofeno en 2 horas, seguido de una liberación sostenida del material restante con evidencia de la liberación del 100% del ibuprofeno presente en alrededor de 1 1 horas y más del 90% en aproximadamente 8 horas.

EJEMPLO 4 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K100M y HPMC K100LV), carbonato sódico, agentes de flujo y agentes aglutinantes, en la que HPMC K100M estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno, HPMC K100LV estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno y carbonato sódico estaba presente en una concentración del 25% en peso de ¡buprofeno en un comprimido monolítico.

Ex . 4 mg I buprofeno 600 HPMC K100M 100 HPMC K100LV 100 MCC PH102 100 Na2CO3, anhidro 150 Sílice, siloide 244 20 Estearato de Mg 10 Total: 1080 Los ingredientes de la fórmula se mezclaron en una batidora V.

El polvo resultante se compactó en comprimidos usando las tecnologías convencionales. En este Ejemplo se usó una combinación de HPMC con una viscosidad entre media y alta y un HPMC de viscosidad baja. Como se muestra en la Fig. 4, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. Un 20% del ¡buprofeno se liberó en las 2 primeras horas, seguido de una liberación gradual sostenida, que resultó en la liberación de aproximadamente el 95% después de 12 horas.

EJEMPLO 5 En otra modalidad, la fórmula comprendió ¡buprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K100M), óxido de polietileno (PEO WSRN 301 ), carbonato sódico, glicina, agentes de flujo y agentes aglutinantes, en la que HPMC estaba presente en una concentración del 33% en peso de ¡buprofeno, glicina estaba presente en una concentración del 8.25% en peso de ibuprofeno y carbonato sódico estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico.

Ex . 5 mg Ibuprofeno 600 PEO 301 50 HPMC K100M 100 MCC PH 102 100 Na2C03, anhidro 150 Glicina 20 Sílice, siloide 244 20 Estearato de Mg 10 Total: 1050 Los ingredientes de la fórmula se mezclaron en una batidora V.

El polvo resultante se compactó en comprimidos usando la tecnología de compresión convencional.

Como se muestra en la Fig. 5, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. En esta fórmula se liberó un 20% de ¡buprofeno en las 2 primeras horas, pero después de 12 horas la liberación era incompleta.

EJEMPLO 6 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K 15M), carbonato sódico, agentes de flujo y ayudantes para la compresión, en la que HPMC estaba presente en una concentración del 33% en peso de ibuprofeno, y carbonato sódico estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico. Ej . 6 mg Ibuprofeno grado 90 600 MCC PH 105 210 HPMC K15M Primera 190 calidad MCC PH 200 100 Na2C03, anhidro 100 1200 Los componentes de la fórmula se mezclaron en una batidora V.

El polvo resultante se compactó en comprimidos usando la tecnología de compresión convencional.

Como se muestra en la Fig. 6, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. Un 20% del ibuprofeno se liberó en menos de 2 horas, y la liberación se mantuvo a partir de entonces a lo largo de un período de 15 horas. Sin embargo, la forma farmacéutica presentó liberación incompleta.

EJEMPLO 7 En esta modalidad, la fórmula comprendió ¡buprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K15M), carbonato sódico, celulosa microcristalina (MCC PH105 y MCC PH200), en la que HPMC estaba presente en una concentración del 33% en peso de ibuprofeno, carbonato sódico estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno, MCC PH105 estaba presente en una concentración del 33%, y MCC PH200 estaba presente en una concentración del 17% en un comprimido monolítico.

Ej . 7 mg Ibuprofeno grado 90 600 HPMC K15M de primera 190 calidad MCC PH 105 210 MCC PH 200 100 Na2C03, anhidro 100 1200 Todos los ingredientes se pasaron por un tamiz de de tamaño de malla 30. El ibuprofeno y la MCC 105 se mezclaron en una batidora V. El producto homogéneo resultante pre-mezclado se granuló con agua, se secó y se mezcló a continuación con los restantes componentes de la fórmula en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando la tecnología de compresión convencional. Como se muestra en la Fíg. 7, este Ejemplo demuestra un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. El efecto de descarga libera un 20% del ibuprofeno en menos de 2 horas, seguido de la liberación relativamente constante durante las siguientes 10-12 horas y resultando en una liberación de aproximadamente un 90% después de 12 horas.

EJEMPLO 8 En la modalidad del Ejemplo 1 , el comprimido resultante de la fórmula se dividió en dos partes iguales, y ambas secciones se colocaron en una vasija de disolución.

Ex . 8 mg Ibuprofeno grado 90 600 HPMC K15M 1 10 HPMC K100LV 100 MCC PH102 100 Na2C03, anhidro 150 Glicina 15 Sílice, siloide 244 20 Estearato de Mg 10 Total: 1105 Como se muestra en la Fig. 8, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante, incluso cuando se divide en secciones después de comprimir. En cada uno de los casos se liberó un 20% del ibuprofeno en menos de una hora y sustancialmente todo el ibuprofeno se había liberado en alrededor de 12 horas.

EJEMPLO 9 En una modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K15M), carbonato sódico, celulosa microcristalina (MCC PH 302), en la que HPMC estaba presente en una concentración del 33% en peso de ibuprofeno, carbonato sódico estaba presente en una concentración del 18% en peso de ibuprofeno y MCC PH 302 estaba presente en una concentración del 33% en un comprimido monolítico.

Ex . 9 mg Ibuprofeno grado 90 300 HPMC K15M de primera 100 calidad MCC PH 302 100 Na2C03, anhidro 50 Glicina 7.5 Sílice 5.5 Total: 563 Todos los ingredientes se pasaron por un tamiz con tamaño de malla 30 y se mezclaron en una batidora V. El producto homogéneo resultante pre-mezclado se granuló con agua, se secó y se mezcló a continuación con los restantes componentes de la fórmula en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando la tecnología de compresión convencional.

Como se muestra en la Fig. 9, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. Un 20% del ibuprofeno se liberó en menos de 2 horas, se obtuvo un 90% de la liberación en unas 9 horas seguido de un 100% de liberación en menos de 16 horas.

EJEMPL0 10 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K4M), agentes de flujo y agentes aglutinantes, en la que HPMC K4M estaba presente en una concentración del 32% en peso de ibuprofeno, y arginina estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico.

Ej . 10 mg Ibuprofeno grado 90 600 Sílice 5.5 MCC PH 105 210 HPMC K4M de primera 190 calidad Arginina 100 Sílice 5.5 Total: 1 1 11 Los ingredientes de la fórmula se mezclaron en una batidora V.

El polvo resultante se compactó en comprimidos usando tecnologías de compresión convencionales. Como se muestra en la Fig. 10, los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga pequeño, seguido de una liberación sostenida del material restante.

Aunque el efecto de descarga en esta fórmula produce un cierto retraso en el porcentaje liberado, esta fórmula demuestra una liberación en exceso del 90% a lo largo de un período de 8 horas.

EJEMPL0 11 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K4M), carbonato sódico, arginina, agentes de flujo y agentes aglutinantes, en la que HPMC K4M estaba presente en una concentración del 32% en peso de ibuprofeno, carbonato sódico estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno y arginina estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico.

Ex . 11 mg Ibuprofeno grado 90 600 Sílice 5.5 MCC PH 105 210 HPMC K4M de primera 190 calidad Na2C03, anhidro 100 MCC PH 200 100 Arginina 100 Sílice 5.5 Ácido esteárico 12 Total: 1323 Los componentes de la fórmula se mezclaron en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando tecnologías de compresión convencionales.

Como se muestra en la Fig. 1 1 , los resultados de este Ejemplo demuestran un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. La liberación inicial es superior al 20% de ibuprofeno en menos de dos horas, y aproximadamente 90% en un período de 14 horas.

EJEMPLO 12 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K4M), celulosa microcristalina (MCC 105), carbonato sódico, agentes de flujo y agentes aglutinantes, en la que HPMC K4M estaba presente en una concentración del 32% en peso de ibuprofeno, carbonato sódico estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno y agentes aglutinantes, bien Lactopress (12a) o fosfato dicálcico (12b), o almidón pregelatinizado (12c) estaban presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico.

Ej . 12a mg Ibuprofeno grado 90 600 Sílice 5.5 MCC PH 105 210 HPMC K4M de primera 190 calidad Na2C03, anhidro 100 Lactopress 100 Sílice 5.5 Ácido esteárico 12 Total: 1223 Ej . 12b mg Ibuprofeno grado 90 600 Sílice 5.5 MCC PH 105 210 HPMC K4M de primera 190 C llu U Na2C03, anhidro 100 Fosfato dicálcico 100 Sílice 5.5 Ácido esteárico 12 Total: 1223 Ej . 12c mg Ibuprofeno grado 90 600 Sílice 5.5 MCC PH 105 210 HPMC K4M de primera 190 calidad Na2C03, anhidro 100 Almidón 1500 100 Sílice 5.5 Ácido esteárico 12 Total: 1223 Todos los ingredientes se pasaron por un tamiz con tamaño de malla 30. El ibuprofeno y la MCC 105 se mezclaron en una batidora V. El producto homogéneo resultante pre-mezclado se granuló con agua, se secó y se mezcló a continuación con los restantes componentes de la fórmula en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Fig. 12, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante, con una pequeña alteración o sin alteración en el perfil de liberación cuando se varía la selección del agente aglutinante. El perfil in vitro muestra más de un 20% de liberación antes de 2.0 horas con una índice de liberación constante y una liberación de al menos el 70% a las 14 horas.

EJEMPLO 13 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K4M), celulosa microcristalina (MCC 105), carbonato sódico, agentes de flujo y varios agentes aglutinantes, en la que HPMC K4M estaba presente en una concentración del 32% en peso de ibuprofeno, carbonato sódico estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno y croscarmelosa sódica estaba presente en una concentración del 3% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico.

Ej . 13 mg Ibuprofeno grado 90 600 Sílice 5.5 MCC PH 105 210 HPMC K4M de primera 190 calidad Na2C03, anhidro 100 MCC PH 200 100 Croscarmelosa sódica 18 Sílice 5.5 Ácido esteárico ~ 1 % 12 Total: 1241 Todos los ingredientes se pasaron por un tamiz con tamaño de malla 30. El ibuprofeno, la sílice y el MCC 105 se mezclaron en una batidora V. El producto homogéneo resultante pre-mezclado se granuló con agua, se secó y se mezcló a continuación con los restantes componentes de la fórmula en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando tecnologías de compresión convencionales. Como se muestra en la Fig. 13, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más de un 20% de liberación antes de 2.0 horas seguido de una índice de liberación relativamente constante y al menos un 80% liberado a las 14 horas.

EJEMPLO 14 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC K4M), celulosa microcristalina carbonato sódico, agentes de flujo y varios agentes aglutinantes, en la que HPMC K4M estaba presente en una concentración del 32% en peso de ibuprofeno, carbonato sódico estaba presente en una concentración del 17% en peso de ibuprofeno, glicina estaba presente en una concentración del 8% en peso de ibuprofeno y croscarmelosa sódica estaba presente en una concentración del 6% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico.

Ej . 14 mg Ibuprofeno grado 90 600 MCC PH 105 200 Sílice 5.5 HPMC K4M de primera 190 calidad MCC PH 200 100 Glicina 50 Croscarmelosa sódica 35 Sílice 5.5 Ácido esteárico ~ 1 % 12 Total: 1198 Todos los ingredientes se pasaron por un tamiz con tamaño de malla 30. El ibuprofeno, la sílice y la MCC 105 se mezclaron en una batidora V. El producto homogéneo resultante pre-mezclado se granuló con agua, se secó y se mezcló a continuación con los restantes componentes de la fórmula en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Fig. 14, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más de un 20% de liberación antes de 2.0 horas con un índice de liberación constante y con una liberación de al menos un 70% a las 14 horas.

EJEMPLO 15 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301 ), PEO 60K, glicina, carbonato sódico, agentes de flujo y varios agentes aglutinantes, en la que PEO estaba presente en una concentración del 32% en peso de ibuprofeno, carbonato sódico estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno y glicina estaba presente en una concentración del 37% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico.

Ej . 15 mg I buprofeno 400 PEO 301 50 PEO 60K 75 NA2C03 100 Glicina 150 Maltodextrina M-580 100 Ácido esteárico 10 Sílice 10 Total: 895 Todos los ingredientes se pasaron por un tamiz con tamaño de malla 30. El ibuprofeno se mezcló con los componentes de la fórmula en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando tecnologías de compresión convencionales.

Como se muestra en la Fig. 15, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de la liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más de un 20% de liberación antes de 2.0 horas con una índice de liberación constante y de al menos un 80% liberado a las 8 horas.

EJEMPLO 16 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301 ), PEO 60K, glicina, carbonato sódico, agentes de flujo y varios agentes aglutinantes, en la que PEO estaba presente en una concentración del 32% en peso de ibuprofeno, carbonato sódico estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno y glicina estaba presente en una concentración del 37% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico.

Ej . 16 mg Ibuprofeno 400 PEO 301 50 PEO 60K 50 Na2C03 100 Glicina 100 Maltodextrina M-508 100 Ácido esteárico 10 Sílice 10 Total: 820 Todos los ingredientes se pasaron por un tamiz con tamaño de malla 30. El ibuprofeno se mezcló con los componentes de la fórmula en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Fig. 16, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más de un 20% de liberación antes de 2.0 horas con una índice de liberación constante y una liberación de al menos un 90% a las 8 horas.

EJEMPLO 17 En otra modalidad, la fórmula comprendió íbuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301 ), glicina, carbonato sódico, agentes de flujo y varios agentes aglutinantes, en la que PEO estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno, carbonato sódico estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno y glicina estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico. Ej . 17 mg Ibuprofeno 400 PEO 301 100 Na2C03 100 Glicina 100 Ácido esteárico 10 Total: 710 Todos los ingredientes se pasaron por un tamiz con tamaño de malla 30. El ibuprofeno se mezcló con los componentes de la fórmula en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando tecnologías convencionales.

Como se muestra en la Fig. 17, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más de un 20% de liberación antes de 2.0 horas con una índice de liberación constante y una liberación de al menos un 80% a las 8 horas.

EJEMPL0 18 En otra modalidad, la fórmula comprendió ibuprofeno, óxido de polietileno (PEO 301 ), glicina, carbonato sódico, croscarmelosa sódica, agentes de flujo y varios agentes aglutinantes, en la que PEO estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno, carbonato sódico estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno y glicina estaba presente en una concentración del 25% en peso de ibuprofeno en un comprimido monolítico.

Ej . 18 mg Ibuprofeno 400 PEO 301 100 Na2C03 100 Glicina 100 Croscarmelosa sódica 50 DCP 150 Ácido esteárico 10 Total: 910 Todos los ingredientes se pasaron por un tamiz de de tamaño de malla 30. El ibuprofeno se mezcló con los componentes de la fórmula en una batidora V. El polvo resultante se compactó en comprimidos usando tecnologías de compresión convencionales. Como se muestra en la Fig. 17, los resultados de este Ejemplo demuestran que la invención es capaz de un perfil de liberación in vitro que comprende un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. El perfil in vitro muestra más de un 20% de liberación antes de 2.0 horas con una índice de liberación constante y con una liberación de al menos un 90% a las 8 horas.

Datos comparativos in vitro BRUFEN RETARD está a la venta en Europa como una fórmula de liberación sostenida de ibuprofeno. Los comprimidos de BRUFEN RETARD están especialmente formulados para permitir la liberación gradual de la sustancia activa proporcionando niveles estables y una duración prolongada del efecto a lo largo del intervalo de administración. BRUFEN RETARD es un comprimido recubierto de una película que contiene 800 mg de ibuprofeno. BRUFEN RETARD se recomienda por sus efectos analgésico y antiinflamatorio en el tratamiento de la artritis reumatoide (incluyendo la artritis reumatoide juvenil o enfermedad de Still), espondilitis anquilosante, y la artritis ósea. BRUFEN RETARD se recomienda en el tratamiento de reumatismo no-articular incluyendo fibrositis. BRUFEN RETARD se recomienda en condiciones periarticulares como hombro congelado (capsulitis), bursitis, tendinitis, tenosinovitis y dolor en la parte baja de la espalda. BRUFEN RETARD también se puede usar en heridas en el tejido blando como esguinces y torceduras. BRUFEN RETARD también se recomienda por su efecto analgésico en el alivio de dolor de medio a moderado como en la dismenorrea, dolor dental, dolor después de una episiotomía y dolor después del parto.

EJEMPLO 19 (FIGURA 18) Se evaluó la actuación de la liberación in vitro del comprimido de BRUFEN RETARD en un aparato de disolución de tipo II en 900 mL de buffer KH2P0 , PH 7.2, a una velocidad de 50rpm de pala. Como se muestra en la Fig. 18, los resultados de este Ejemplo demuestran los resultados de los datos in vitro de BRUFEN RETARD. La figura muestra que BRUFEN RETARD es incapaz de un perfil de liberación in vitro que comprenda un efecto de descarga, seguido de una liberación sostenida del material restante. BRUFEN RETARD no libera al menos un 20% de ibuprofeno en las 2.0 primeras horas con un índice de liberación constante y con una liberación de al menos el 70% a las 14 horas.

EJEMPLO 20 - ENSAYO IN VIVO En las pruebas in vivo, se compararon las concentraciones en suero de los voluntarios que tomaron comprimidos que contenían la fórmula de liberación modificada de la presente invención con las concentraciones en suero de los voluntarios que tomaron los comprimidos de ibuprofeno de liberación inmediata (MOTRIN® IB 200 mg y MOTRIN® 600 mg). Los comprimidos que contenían la fórmula de liberación modificada de la presente invención mostraron un efecto de descarga seguido de una liberación sostenida seguida de una liberación sostenida y de una concentración a lo largo de períodos prolongados de tiempo mientras que las otras dos fórmulas de liberación inmediata no mostraron estos efectos. La concentración mínima de ibuprofeno en el plasma del suero en la sangre del voluntario fue entre 8 y 10 µg/ml de MOTRIN® IB. Se comparó el comportamiento in vivo de las formas farmacéuticas sólidas de liberación de 1a y 1 b del ejemplo 1 con el comportamiento in vivo de una fórmula de liberación inmediata (MOTRIN®). El estudio abierto incluyó 10 voluntarios varones sanos, mayores de 18 años. Después de un ayuno durante la noche de al menos diez horas, cada voluntario recibió bien una dosis de 600 mg de uno de los dos comprimidos de liberación modificada descritos previamente o 200 mg cada cuatro horas de 3 dosis de la fórmula de liberación inmediata MOTRIN® IB o un comprimido de 600 mg de MOTRIN®. Se tomaron 88 muestras de sangre antes de la administración de esta dosis y a intervalos específicos hasta 12 horas después de la administración de la dosis. Las muestras de sangre se mantuvieron en un baño de hielo antes de la centrifugación y se centrifugaron lo más rápidamente posible en condiciones de refrigeración a 35000 rpm durante siete minutos. El plasma recogido en cada tubo de recolección de sangre se distribuyó en alícuotas en tubos de polipropileno previamente enfriados y marcados. Las muestras se mantuvieron en un baño de hielo, y después se almacenaron congeladas a menos 25 °C ± 10 °C hasta el momento del ensayo. Las muestras de plasma se analizaron mediante un método de HPLC totalmente válido. Los analitos se separaron mediante cromatografía en fase inversa. La evaluación del ensayo se llevo a cabo mediante la construcción de una curva de calibración de ocho puntos (excluyendo la concentración cero) que cubría el intervalo de 0.400 µg/ml a 51.200 µg/ml (en el plasma humano) para ibuprofeno. La pendiente y el punto de intercepción de las curvas de calibración se determinaron mediante un análisis de regresión linear ponderada (1/conc.2). Los resultados se describen en la FIGURA 19.

CUADRO 1 Resumen de 90% de Cl Fórmula Referencia: D (1 x 600 mg) Referencia E: (3 x 200 mg) Cmax AUCo-last AUCo- Cmax AUCo-iast AUCo- B (1 a) 42.4- 96.2-1 15 97.0-116 67.0- 86.9-104 86.3-103 53.8 85.0 C (1 b) 44.7- 96.9-1 16 98.7-119 70.7- 87.5-105 87.7-106 57.0 90.3 D - - - 140-179 82.3- 80.9- 99.2 97.7 E 55.9- 101 -122 102-124 - - - 71.5 D es 3 x 200 mg de MOTRIN® IB E es 3 x 600 mg de MOTRIN® Tratamientos (B y C) frente a tratamiento E La exposición sistemática a ibuprofeno después de la administración de un comprimido de 600 mg de ibuprofeno 1 a o 1 b (Tratamientos B y C) fue similar a la obtenida cuando se comparó con la administración de un comprimido de MOTRIN® de 600 mg. El pico de exposición a ibuprofeno después de tomar un comprimido de ibuprofeno 600 mg 1 a o 1 b (Tratamientos A-C) fue significativamente inferior al pico correspondiente después de tomar un comprimido de MOTRIN® 600 mg. El tiempo de absorción se modificó comparando un comprimido de ibuprofeno 600 mg 1 a o 1 b (Tratamientos B y C) con un valor de Tmax medio a 5. Oh con el de Tmax a 1.5 h de un comprimido de MOTRIN® 600 mg.

Tratamientos (B y C) frente a tratamiento D La exposición sistemática a ibuprofeno después de la administración de un comprimido de 600 mg de ibuprofeno 1 a o 1 b (Tratamientos B y C) fue similar al obtenido cuando se compararon con la administración de tres comprimidos de MOTRIN® de 200 mg. El pico de la exposición a ibuprofeno después de tomar un comprimido de ibuprofeno 600 mg 1 a o 1 b (Tratamientos B y C) fue significativamente inferior del correspondiente a tres comprimidos de MOTRIN® IB de 200 mg. El tiempo de absorción se modificó comparando un comprimido de ibuprofeno 1 a o 1 b de 600 mg (Tratamientos B y C) con un valor de Tmax medio a 5.0h con el de la Tmax a 1.0 h de tres comprimidos de MOTRIN® IB de 200 mg. La Figura 19 representa los resultados que se han discutido previamente. El tratamiento D muestra una descarga inicial que cae a un valle a las cuatro horas y se administra el segundo comprimido. Este valle aparece de nuevo en la hora octava. Este valle constituye la concentración mínima en plasma de ibuprofeno que se considera terapéutica. Una concentración media de ibuprofeno en plasma de alrededor de 6.4-10 µg/ml se considera la concentración de ibuprofeno que se necesita en la sangre para ser considerada efectiva. El tratamiento E muestra una descarga inicial extrema de ibuprofeno seguida de una declinación constante que cae por debajo del umbral terapéutico en aproximadamente 6 horas. Los tratamientos B y C tienen una descarga inicial de ibuprofeno que alcanza el nivel de 6.4 µg/ml en aproximadamente 0.5 a 1 hora y mantiene el nivel hasta la hora 12 aproximadamente. La presente invención proporciona una administración única de ibuprofeno que proporciona una descarga inicial similar a la de una fórmula de liberación inmediata de ibuprofeno y después proporciona una concentración media en plasma de ibuprofeno por encima de 6.4 µg/ml durante aproximadamente 12 horas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una forma farmacéutica sólida para la administración oral modificada de ibuprofeno que comprende: un polímero hidrofílico; de 300 a 800 mg de ibuprofeno en la forma farmacéutica sólida uniformemente dispersos en dicho polímero; un diluyente disperso en dicho polímero hidrofílico en una cantidad en el intervalo del 10% al 35% en peso de ibuprofeno, dicho diluyente que comprende una sal alcalina metálica, un amino ácido con una cadena lateral de neutra a alcalina, croscarmelosa o una sal de la misma, o cualquier combinación de dos de dichos diluyentes; y un aditivo inerte de la fórmula disperso en dicho polímero hidrofílico en una cantidad en el intervalo del 15% al 75% en peso de ibuprofeno, dicho aditivo de la fórmula que comprende celulosa microcristalina, sílice, estearato de magnesio, ácido esteárico, lactosa, almidón pre-gelatinizado, fosfato dicálcico o una combinación de cualquiera de los mismos, en donde al menos el 20% del ibuprofeno se libera en las 2 primeras horas después de la administración oral o la exposición a un medio acuoso agitado de una unidad de administración única, y que entonces a continuación libera ibuprofeno a un ritmo relativamente constante a lo largo de un período de al menos 8 horas, y en donde al menos el 70% del ibuprofeno se libera a lo largo de un período no superior a 14 horas después de esta administración o exposición. 2.- La forma farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ibuprofeno está presente en cada forma farmacéutica en una cantidad de alrededor de 300 mg, 400 mg o 600 mg. 3.- La forma farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho polímero comprende óxido de polietileno, hidroxipropil metilcelulosa o una combinación de los mismos. 4.- La forma farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho polímero comprende hidroxipropil metilcelulosa con una viscosidad de al menos 100 cps. 5.- La forma farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico comprende una primera hidroxipropil metilcelulosa con una viscosidad mayor de 100 cps y una segunda HPMC con una viscosidad de alrededor de 100 cps, cada una de ellas a una concentración del 17% al 42% en peso de ibuprofeno. 6.- La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho diluyente es carbonato sódico, glicina, arginina, croscarmelosa sódica o una combinación de los mismos. 1.- La forma farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho aditivo inerte de la fórmula comprende celulosa microcristalina presente en una concentración del 17% a alrededor del 33% en peso de ibuprofeno. 8.- La forma farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho aditivo inerte de la fórmula comprende una primera celulosa microcristalina con un tamaño de partícula de alrededor de 20 µm y una segunda MCC con un tamaño de partícula de alrededor de 180 µm, cada una de ellas de las cuales está presente en una concentración entre el 17% y alrededor del 33% en peso de ibuprofeno. 9.- La forma farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha forma farmacéutica sólida demuestra una concentración media de ibuprofeno en suero en un voluntario mayor que o igual a 6.4 µg/ml en las dos primeras horas después de la administración, y en donde dicha forma farmacéutica sólida también demuestra una concentración media de ibuprofeno en plasma en un voluntario mayor que o igual a 6.4 µg/ml durante al menos 8 horas después de la administración. 10.- Un comprimido de liberación modificada, que comprende: ibuprofeno en una cantidad en el intervalo de entre 300 mg y 800 mg por comprimido; un polímero hidrofílico; un diluyente en una concentración de entre el 10% y el 35% en peso de ibuprofeno que comprende sales alcalinas metálicas, un amino ácido que posee una cadena lateral de neutro a alcalina, croscarmelosa o una sal de la misma o una combinación de los mismos; y un aditivo inerte de la fórmula que comprende celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, fosfato dicálcico, lactosa, almidón pre-gelatinizado o mezclas de los mismos, dicho aditivo inerte de la fórmula que esté presente en dicha forma en una cantidad de entre el 15% y alrededor del 75% en peso de ibuprofeno, en donde dicho comprimido demuestra una concentración media de ibuprofeno en plasma en un voluntario mayor que o igual a 6.4 µg/ml en las dos primeras horas después de la administración, y en donde dicho comprimido también demuestra una concentración media de ibuprofeno en plasma en un voluntario mayor que o igual a 6.4 µg/ml durante al menos 8 horas después de la administración. 11.- El comprimido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de entre el 17% y el 42% en peso de ibuprofeno; en donde ibuprofeno está presente en una cantidad de alrededor de 600 mg y disperso uniformemente en dicho polímero; en donde dicho diluyente es carbonato sódico uniformemente disperso en dicho polímero; y en donde dicho aditivo de la fórmula es celulosa microcristalina de dos tamaños de partícula diferentes dispersa en dicho polímero, cada una de ellas presente en entre el 15% y el 50% en peso de ibuprofeno. 12.- El comprimido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de entre el 17% y el 42% en peso de ibuprofeno; en donde ibuprofeno está presente en una cantidad de alrededor de 600 mg y está disperso uniformemente en dicho polímetro; en donde dicho diluyente es glicina uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 10% al 15% en peso de ibuprofeno. 13.- El comprimido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa a una concentración de entre el 17% y el 42% en peso de ¡buprofeno; en donde ¡buprofeno está presente en una cantidad de alrededor de 600 mg y está disperso uniformemente en dicho polímero; en donde dicho diluyente es glicina uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 10% al 15% en peso de ¡buprofeno; en donde dicho aditivo de la formula es celulosa microcristalina de dos tamaños de partícula diferentes dispersa en dicho polímero, cada una de ellas entre el 15% y el 50% en peso del ¡buprofeno. 14.- El comprimido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa con dos viscosidades diferentes, seleccionadas de un grupo que consistía en HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, y HPMC 100000 cps, cada una de ellas a una concentración del 17% al 42% en peso de ibuprofeno; en donde dicho diluyente es glicina uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 5% al 35% en peso de ibuprofeno; en donde dicho diluyente es celulosa microcristalina de dos tamaños de partícula diferentes dispersa en dicho polímero, cada una de ellas entre el 15% y el 50% en peso del ibuprofeno. 15.- El comprimido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa con dos viscosidades diferentes, seleccionadas de un grupo que consistía en HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, y HPMC 100000 cps, cada una de ellas a una concentración del 177o al 42% en peso de ibuprofeno; en donde entre 300 mg y 800 mg de ibuprofeno están dispersos uniformemente en dicho polímero; en donde dicho diluyente es glicina uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 5% al 35% en peso de ibuprofeno y croscarmelosa sódica uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 1% al 15% en peso de ibuprofeno. 16.- El comprimido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa con dos viscosidades diferentes, seleccionadas de un grupo que consistía en HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, y HPMC 100000 cps, cada una de ellas a una concentración de 17% a 42% en peso de ibuprofeno; en donde entre 300 mg y 800 mg de ibuprofeno están dispersos uniformemente en dicho polímero; en donde dicho diluyente es glicina uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 5% al 35% en peso de ibuprofeno y croscarmelosa sódica uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 1 % al 15% en peso de ibuprofeno; en donde dicho aditivo de fórmula es celulosa microcristalina de dos tamaños de partícula diferentes dispersa en dicho polímero, cada una de ellas entre el 15% y el 50% en peso del ibuprofeno. 17.- El comprimido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa con dos viscosidades diferentes, seleccionadas de un grupo que consistía en HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, y HPMC 100000 cps, cada una de ellas a una concentración del 17% al 42% en peso de ¡buprofeno; en donde entre 300 mg y 800 mg de ibuprofeno están dispersos uniformemente en dicho polímero; en donde dicho diluyente es carbonato sódico uniformemente disperso en dicho polímero a una concentración del 5% al 35% en peso de ibuprofeno; en donde el aditivo de la fórmula es celulosa microcristalina de dos tamaños de partícula diferentes dispersa en dicho polímero, cada una de ellas entre el 15% y el 50% en peso del ibuprofeno. 18.- El comprimido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa con dos viscosidades diferentes, seleccionadas de un grupo que consistía en HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, y HPMC 100000 cps, cada una de ellas a una concentración del 17% al 42% en peso de ibuprofeno; en donde entre 300 mg y 800 mg de ibuprofeno están dispersos uniformemente en dicho polímero; en donde dicho diluyente es carbonato sódico uniformemente disperso en dicho polímero a una concentración del 5% al 35% en peso de ibuprofeno, y croscarmelosa sódica uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 1 % al 15% en peso de ibuprofeno; en donde el aditivo de la fórmula es celulosa microcristalina de dos tamaños de partícula diferentes dispersa en dicho polímero, cada una de ellas entre el 15% y el 50% en peso del ibuprofeno. 19.- El comprimido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa con dos viscosidades diferentes, seleccionadas de un grupo que consistía en HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, y HPMC 100000 cps, cada una de ellas a una concentración de 17% a 42% en peso de ibuprofeno; en donde entre 300 mg y 800 mg de ibuprofeno están dispersos uniformemente en dicho polímero; en donde los diluyentes son carbonato sódico uniformemente disperso en dicho polímero a una concentración del 5% al 35% en peso de ibuprofeno, glicina uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 5% al 35% en peso de ibuprofeno, y croscarmelosa sódica uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 1% al 15% en peso de ibuprofeno; en donde el aditivo de la fórmula es celulosa microcristalina de dos tamaños de partícula diferentes dispersa en dicho polímero, cada una de ellas entre el 15% y el 50% en peso del ibuprofeno. 20.- Un método de mantener una concentración media en plasma de ibuprofeno de al menos 6.4 µg/ml durante un período de tiempo de 2 a 8 horas en un paciente, que comprende: el administrar una unidad de administración única de la forma farmacéutica sólida según la reivindicación 1. 21.- Un método de proporcionar una liberación inmediata y prolongada de ibuprofeno a un voluntario, que comprende: la administración al voluntario de una dosis única del comprimido de liberación modificada que comprende, ibuprofeno en una cantidad en el intervalo de 300 mg a 800 mg por comprimido; un polímero hidrofílico; un diluyente a una concentración de entre 10% y 35% en peso de ibuprofeno que comprende sales alcalinas metálicas, un amino ácido que comprende una cadena lateral de neutra a alcalina, croscarmelosa o la sal de la misma o una combinación de los mismos; y un aditivo de fórmula inerte que comprende celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, fosfato dicálcico, lactosa, almidón pre-gelatinizado o mezclas de los mismos, en el que dicho aditivo de fórmula inerte esté presente en dicha forma en una cantidad de entre el 15% a alrededor del 75% en peso de ibuprofeno, en donde dichos comprimidos demuestran una concentración media de ibuprofeno en suero en un voluntario mayor que o igual a 6.4 µ/ml en las dos primeras horas después de la administración, y en donde dicho comprimido también demuestra una concentración media de ibuprofeno en suero en un voluntario mayor que o igual a 6.4 µg/ml durante al menos 8 horas después de la administración. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa con dos viscosidades diferentes, seleccionadas de un grupo que consistía en HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, y HPMC 100000 cps, cada una de ellas a una concentración del 17% al 42% en peso de ibuprofeno; en donde entre 300 mg y 800 mg de ibuprofeno están dispersos uniformemente en dicho polímero; en donde los diluyentes son carbonato sódico uniformemente disperso en dicho polímero a una concentración del 5% al 35% en peso de ibuprofeno, glicina uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 5% al 35% en peso de ibuprofeno, y croscarmelosa sódica sódico uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 1 % al 15% en peso de ibuprofeno; en donde el aditivo de la fórmula es celulosa microcristalina de dos tamaños de partícula diferentes dispersa en dicho polímero, cada una de ellas entre el 15% y el 50% en peso del ibuprofeno. 23. El método de conformidad la reivindicación 21 , caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa con dos viscosidades diferentes, seleccionadas de un grupo que consistía en HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, y HPMC 100000 cps, cada una de ellas a una concentración del 17% al 42% en peso de ibuprofeno; en donde entre 300 mg y 800 mg de ibuprofeno están dispersos uniformemente en dicho polímero; en donde los diluyentes son carbonato sódico uniformemente disperso en dicho polímero a una concentración del 5% al 35% en peso del ibuprofeno, y croscarmelosa sódica sódico uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 1% al 15% en peso de ibuprofeno; en donde el aditivo de la fórmula es celulosa microcristalina de dos tamaños de partícula diferentes dispersa en dicho polímero, cada una de ellas entre el 15% y el 50% en peso del ibuprofeno. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque dicho polímero hidrofílico comprende hidroxipropil metilcelulosa con dos viscosidades diferentes, seleccionadas de un grupo que consistía en HPMC 100 cps, HPMC 4000 cps, HPMC 15000 cps, y HPMC 100000 cps, cada una de ellas a una concentración de 17% a 42% en peso de ibuprofeno; en donde 600 mg de ibuprofeno están dispersos uniformemente en dicho polímero; y en donde el diluyente es carbonato sódico uniformemente disperso en dicho polímero a una concentración del 10% al 35% en peso de ibuprofeno, y glicina uniformemente dispersa en dicho polímero a una concentración del 1 % al 15% en peso de ibuprofeno.