BRPI0513243B1 - Composições oftálmicas e respectivos usos - Google Patents

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Abstract

composições oftálmicas e métodos para tratar condições oftálmicas. a presente invenção refere-se a composições e métodos de empregar tais composições, úteis para colocação, por exemplo, injeção, no interior de olhos humanos ou animais. tais composições incluem um componente terapêutico, tal como um ou mais corticosteróides, um componente polimérico biocompatível, e um componente solvente. a composição está em uma forma fluida antes da colocação no interior do olho, e torna-se menos fluidas após a composição ser colocada no olho para formar um sistema ou elemento deliberação de fármaco de liberação prolongada ou retardada. o elemento de liberação de fármaco é formado pela dissipação do solvente da composição quando a composição é colocada no interior de um olho. um exemplo de uma composição inclui acetonida de triancinolona como um agente terapêutico. um método de tratar uma condição oftálmica, ou de outro modo melhorar ou realçar a visão de um paciente, compreende colocar a composição fluida no interior do olho. o método pode ser praticado injetando-se a composição fluida no interior do olho.

Description

COMPOSIÇÕES OFTÁLMICAS E RESPECTIVOS USOS
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS [001] A presente invenção reivindica o benefício do Pedido dos Estados Unidos n° 60/587.092, depositado em 12 de julho de 2004, o conteúdo do qual em sua totalidade é, pelo presente, incorporado por referência.
ANTECEDENTES [002] A presente invenção refere-se a composições oftálmicas que são liberadas para o interior de um olho de um ser humano ou animal. Mais particularmente, a invenção refere-se a composições oftalmicamente aceitáveis que incluem um ou mais agentes terapêuticos. Tais composições são vantajosamente intraocularmente colocadas dentro do interior de um olho e formam elementos de liberação de fármaco sólida ou semissólida in situ que são eficazes no provimento de liberação prolongada ou retardada do agente ou agentes terapêuticos no olho.
[003] Esteroides, por exemplo, corticosteroides, entre outros agentes, são utilizados para tratar uma ampla variedade de doenças oftálmicas que afetam o segmento posterior de um olho. Exemplos de algumas doenças tratadas com corticosteroides incluem: oclusão de veia retinal central (CRVO), oclusão de veia retinal ramificada (BRVO), edema macular coroidal (CME), edema macular diabética (DME), retinopatia macular diabética, uveíte, telangite, e degeneração macular relacionada com a idade (ARMD) bem como outras doenças ou condições do olho, por exemplo do segmento posterior do olho.
[004] No tratamento de doenças ou distúrbios oculares, os esteroides podem ser administrados sistemicamente. Entretanto, a administração sistêmica de esteroides é frequentemente associada com efeitos colaterais que são frequentemente bastante substanciais para uso oftálmico. Desse modo, a administração tópica, supracoroidal, subconjuntiva, retrobulbar, e intravítrea foi também estudada. Estas técnicas de administração tipicamente empregam
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2/22 composições aquosas contendo um esteroide.
[005] O sítio desejado de ação para agentes terapêuticos administrados ao segmento posterior de um olho geralmente, e corticosteroides em particular, é o epitélio pigmentado retinal (RPE). O RPE é uma camada celular única responsável pela manutenção da barreira hematorretinal bem como composição e volume de fluido sub-retinal. As células do RPE compreendem a barreira retinal de sangue externa e são ligadas por junções estreitas ocludentes zonulares. Como tal, a permeação de compostos no RPE é bastante limitada. Desse modo, independente da rotina de administração, penetração de um agente terapêutico através da barreira hematorretinal externa é limitada. Para superar estas limitações doses extremamente elevadas e potencialmente tóxicas de fármacos são frequentemente empregados.
[006] Em certas situações, os fármacos são administrados por tecnologias de liberação controlada ou prolongada para tentar aumentar sua duração de ação ou reduzir a toxicidade de concentrações gerais elevadas transitórias.
[007] Alguns agentes terapêuticos pouco solúveis, tais como corticosteroides, entretanto, são bem tolerados localmente e têm uma duração prolongada de ação em virtude de suas próprias taxas de dissolução intrínsicas. Por exemplo, a acetonida de triancinolona foi bem sucedidamente administrada por injeção intravítrea direta em uma composição aquosa devido a sua taxa de dissolução lenta e tolerabilidade. Infelizmente, os efeitos colaterais da formulação de acetonida de triancinolona existente frequentemente inclui endoftalmite bem como toxicidade retinal do conservante de álcool benzílico. O glaucoma e catarata são também observados.
[008] A redução da concentração da lente de um corticosteroide pode ajudar a mitigar o potencial cataractogênico destes fármacos. Adicionalmente, a redução da concentração de segmento anterior dos corticosteroides com relação às
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3/22 concentrações posteriores pode reduzir a chance de elevar a atividade de gene de TIGR (MYOC, GLCIA) na rede trabecular pensada estar associada com o glaucoma induzido por esteroide.
[009] Algumas composições de liberação prolongada contendo agentes terapêuticos foram descritas. Por exemplo, a Patente dos Estados Unidos n° 5.077.049 descreve um sistema biodegradável para regenerar o periodonto. A Patente dos Estados Unidos n° 5.324.519 descreve uma composição polímera biodegradável. As Patentes dos Estados Unidos n°s 5.487.897 e 6.395.293 descrevem um precursor de implante biodegradável. A Patente dos Estados Unidos n° 5.702.716 descreve composições poliméricas úteis como implantes de liberação controlada. A Patente dos Estados Unidos n° 5.717.030 descreve um sistema polímero adjuntivo para uso com dispositivo médico. A Patente dos Estados Unidos n° 5.780.044 descreve composições de liberação líquidas. A Patente dos Estados Unidos n° 6.143.314 descreve composições de liberação líquidas de liberação controlada com baixa explosão de fármaco inicial. A Patente dos Estados Unidos n° 6.261.583 descreve um sistema de liberação de sólido moldáveis. A Patente dos Estados Unidos n° 6.461.631 descreve uma composição polímera biodegradável. A Patente dos Estados Unidos n° 6.565.874 descreve formulações de liberação poliméricas de leuprolida com eficácia melhorada.
[010] Desse modo, existe uma necessidade de novas composições oftálmicas para injeção no interior dos olhos de seres humanos e animais, e métodos para melhorar os efeitos terapêuticos desejados de condições oftálmicas de olhos de seres humanos ou animais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [011] São fornecidas novas composições e métodos para tratar condições oftálmicas de olhos de seres humanos ou animais. As presentes composições são altamente adequadas para administração intraocular no interior de um olho e
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4/22 fornecem efeitos terapêuticos ao olho, que pode ser eficaz na estabilização, realce ou melhora da visão do paciente.
[012] Em uma ampla modalidade, uma composição oftálmica compreende um componente terapêutico, um componente polimérico biocompatível, e um componente solvente. O componente solvente é eficaz na manutenção do componente polimérico em um estado de fluido. Por exemplo, a composição pode ser um líquido. O líquido pode ser uma suspensão ou uma solução, isto é, o componente terapêutico pode ser fornecido como partículas em suspensão, ou o componente terapêutico pode ser solubilizado em uma solução. A composição de fluido quando colocada no interior de um olho torna-se menos fluida e forma um elemento de liberação de fármaco sólida ou semissólida, que é menos eficaz na liberação do componente terapêutico durante períodos prolongados de tempo. A composição pode ser empregada em um modo para realçar ou melhorar a visão de um paciente tratando uma ou mais condições oftálmicas.
[013] Em uma modalidade, uma composição útil para colocação intraocular em um olho de um ser humano ou animal compreende um componente corticosteroide presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz; um componente polimérico biocompatível em uma quantidade eficaz para retardar a liberação do componente de corticosteroide no olho após a composição ser colocada no olho; e um componente solvente oftalmicamente compatível em uma quantidade eficaz para solubilizar o componente polimérico.
[014] A composição é eficaz, após ser colocada no interior do olho, para formar uma composição de liberação retardada, tal como um elemento de liberação de fármaco, eficaz para retardar ou prolongar a liberação do componente de corticosteroide no olho com relação à colocação intraocular de uma composição substancialmente idêntica sem o componente polimérico.
[015] Os métodos de tratar pacientes são também descritos e são
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5/22 incluídos no escopo da presente invenção. Em geral, tais métodos compreendem colocar ou administrar, por exemplo, injetando uma composição contendo agente terapêutico líquido, por exemplo, uma composição de acordo com a presente invenção, no interior de um olho de um ser humano ou animal. Tal administração é eficaz no provimento de um efeito terapêutico desejado. A etapa de administração vantajosamente compreende pelo menos um dentre injeção intravítreal, injeção subconjuntiva, injeção subtendão, injeção retrobulbar, injeção supracoroidal, e similares. A composição líquida forma um elemento de liberação de fármaco sólida ou semissólida quando a composição líquida é colocada no olho. A administração da composição no olho ocorre tipicamente sem colocar a composição no fundo do saco do olho.
[016] Cada e todo aspecto aqui descrito, e cada e toda combinação de dois ou mais de tais aspectos, é incluído no escopo da presente invenção contanto que os aspectos incluídos em uma tal combinação não são mutuamente inconsistentes. Além disso, qualquer aspecto ou combinação de aspectos pode ser especificamente excluído de qualquer modalidade da presente invenção.
[017] Estes e outros aspectos e vantagens da presente invenção são evidentes na seguinte descrição detalhada, exemplos e reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA [018] A presente invenção envolve composições, tais como composições oftálmicas, que fornecem terapia a um paciente. De acordo com a descrição inclusa, composições são descritas que são úteis para colocação, preferivelmente por injeção, no interior de um olho de um ser humano ou animal, e preferivelmente um ser humano ou animal vivo. Tais composições são preferivelmente administradas em um olho de um paciente em uma forma fluida, tal como um líquido. Administrando-se as composições como um fluido, a administração pode ocorrer sem formar uma incisão no olho. A composição líquida torna-se menos fluida quando colocada no
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6/22 olho, desse modo formando um elemento de liberação de fármaco de liberação prolongada. Por exemplo, a composição torna-se um elemento de liberação de fármaco, sólida, semissólida ou moldável quando colocada no olho. O elemento é eficaz no provimento de liberação prolongada de um agente ou agentes terapêuticos para o olho, por exemplo, para um segmento posterior do olho, ou um segmento anterior do olho. O elemento é biodegradado e/ou biodesgastável quando o elemento de implante está liberando o agente ou agentes de liberação. Os componentes do elemento são absorvidos pelo corpo do paciente desse modo reduzindo, e preferivelmente eliminando, a necessidade de remover cirurgicamente o elemento após o agente ou agentes terapêuticos terem sido liberados.
[019] Em geral, as presente composições compreendem um componente terapêutico, um componente polimérico biocompatível, e um componente solvente oftalmicamente compatível. A composição é eficaz, após ser colocado no interior de um olho de um paciente, para formar uma composição de liberação retardada, tal como um elemento de liberação de fármaco, eficaz no retardamento da liberação do componente terapêutico no olho. O atraso da liberação é relativo a colocação intraocular de uma composição substancialmente idêntica, sem o componente polimérico.
[020] Como aqui empregado, um componente terapêutico refere-se a uma porção da composição oftálmica ou uma porção do elemento de liberação de fármaco que é formado no olho de um paciente, que compreende um ou mais agentes ou substâncias terapêuticas empregados para tratar uma doença ou condição oftálmica médica do olho e/ou para de outro modo afetar beneficamente uma visão do paciente. O componente terapêutico pode ser fornecido em uma região discreta de elemento de liberação de fármaco, ou ele pode ser homogeneamente distribuído em todo o elemento de liberação de fármaco. Os agentes terapêuticos do componente terapêutico são tipicamente oftalmicamente
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7/22 aceitáveis, e são fornecidos em uma forma que não causa as reações adversas quando a composição é colocada em um olho.
[021] Em uma modalidade das presentes composições, o componente terapêutico pode compreender um ou mais agentes anti-inflamatórios. Por exemplo, o componente terapêutico da composição pode compreender pelo menos um agente anti-inflamatório esteroidal, pelo menos um agente anti-inflamatório não-esteroidal, ou combinações destes. O agente anti-inflamatório pode ser solúvel na composição oftálmica ou ele pode ser insolúvel na composição oftálmica.
[022] Exemplos de agentes terapêuticos pouco solúveis incluem agentes terapêuticos oftalmicamente aceitáveis que têm uma solubilidade limitada em um fluido, tal como água, por exemplo, a 25°C ou a 37°C. Por exemplo, o agente terapêutico pode ter uma solubilidade em água a 25°C ou a 37°C de menos do que 10 mg/ml.
[023] Exemplos de agentes anti-inflamatórios esteroidais incluem corticosteroides. Em vista do acima mencionado, as composições oftálmicas podem compreender um componente corticosteroide. Por exemplo, o componente corticosteroide pode compreender um ou mais corticosteroides. O componente corticosteroide é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz, tal como uma quantidade que é eficaz no fornecimento de um efeito terapêutico quando o componente corticosteroide é liberado do elemento de liberação de fármaco no olho. O componente corticosteroide pode ser solúvel ou insolúvel na composição. O componente de corticosteroide pode incluir sem limitação, um ou mais corticosteroides selecionados do grupo que consiste em dipropionato de alclometasona, ancinonida, ancinafel, ancinafida, beclametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasona, cloroprednisona, clocortelona, cortisol, cortisona, cortodoxona, diacetato de difluorosona, descinolona, desonida, defluprednato, diidroxicortisona,
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8/22 desoximetasona, dexametasona, deflazacort, diflorasona, diacetato de diflorasona, diclorisona, ésteres de betametasona, fluazacort, flucetonida, flucloronida, fludrotisona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, flucortolona, fluperolona, fluprednisolona, acetonida de fluoroandrenolona, acetonida de fluocinolona, flurandrenolida, fluorametolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, hidrocortamato, loteprendol, medrisona, meprednisona, metilprednisona, metilprednisolona, mometasona, furoato, parametasona, acetato de parametasona, prednisona, prednisolona, prednidona, acetonida triancinolona, hexacatonida triancinolona, e triancinolona, sais destes, derivados destes, e misturas destes. Em uma modalidade da presente composição oftálmica, o componente de corticosteroide compreende, consiste essencialmente em, ou consiste apenas em acetonida de triancinolona.
[024] Como aqui empregado, o termo derivado refere-se a qualquer substância que seja suficiente e estruturalmente similar ao material que é identificado como um derivado de modo a ter funcionalidade ou atividade substancialmente similar, por exemplo, eficácia terapêutica, como o material quando a substância é empregada no lugar do material. A funcionalidade de qualquer derivado aqui descrito pode ser determinada empregando-se métodos de rotina convencionais bem conhecidos por pessoas versadas na técnica.
[025] Outros esteroides que podem ser úteis nas presentes composições incluem, sem limitação, glicocorticoides, esteroides androgênicos, esteroides estrogênicos, e esteroides não-estrogênicos.
[026] Em certas modalidades, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ou agentes terapêuticos antes da composição ser administrada a um olho. Em outras modalidades, a composição pode compreender uma quantidade subterapeuticamente eficaz do agente terapêutico antes dela ser
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9/22 administrada ao olho. A dissipação do solvente quando a composição é colocada no interior do olho pode ser eficaz para formar um elemento de liberação de fármaco compreendendo uma quantidade relativamente mais concentrada do agente ou agentes terapêuticos. Desse modo, o elemento de liberação de fármaco que é formado no interior do olho pode ter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ou agentes terapêuticos embora a composição inicial tivesse uma quantidade subterapeuticamente eficaz do agente ou agentes.
[027] O componente terapêutico das composições pode estar presente em uma quantidade na faixa de cerca de 1% ou menos a cerca de 5% ou cerca de 10% ou cerca de 20% ou cerca de 25% ou cerca de 30% ou mais (peso/volume) da composição. De acordo com a descrição inclusa, as quantidades reduzidas da composição podem ser requeridas para ser colocadas ou injetadas no interior do olho a fim de fornecer a mesma quantidade ou mais do agente terapêutico no interior do olho com relação às composições existentes, tais as Kenalog®-40.
[028] Como aqui empregado, um componente polimérico biocompatível refere-se a uma porção da composição oftálmica ou elemento de liberação de fármaco que compreende um ou mais polímeros biocompatíveis, tais como polímeros que não causam uma reação adversa quando colocados em um olho, isto é, os polímeros não devem ter substancialmente nenhum efeito significante ou prejudicial indevido das estruturas ou tecidos do olho. O polímero ou polímeros biocompatíveis podem ser reticulados juntos, ou podem ser associados um com o outro em uma matriz ou rede de polímeros.
[029] O componente polimérico biocompatível é fornecido em uma quantidade na composição que é eficaz no retardo da liberação do componente terapêutico no interior do olho após a composição ser colocada no olho. Quando o componente terapêutico é um componente de corticosteroide, o componente polimérico biocompatível é eficaz no retardo da liberação do componente
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10/22 corticosteroide no interior do olho após a composição ser colocada no olho.
[030] O componente polimérico biocompatível da composição oftálmica pode ser eficaz, após a composição ser colocada no olho, para ser incluída em uma matriz polímera sólida ou gelatinosa. Em certas modalidades, a matriz polímera pode ser porosa, por exemplo, microporosa.
[031] O componente polimérico biocompatível pode compreender um material polimérico coagulável. Por exemplo, o componente polimérico pode compreender um ou mais polímeros termoplásticos ou termocura, como descrito nas Patentes dos Estados Unidos n°s 5.077.049, 5.324.519, 5.487.897, 6.395.293, 5.702.716, 5.717.030, 5.780.044, 6.143.314, 6.261.583, 6.461.631 e 6.565.874. Os polímeros podem compreender polímeros termoplásticos ou de termocura. Os polímeros termoplásticos compreendem um polímero biodegradável ou copolímero dissolvido em um solvente, tal como solventes farmaceuticamente aceitável e solventes orgânicos.
[032] Em certas composições, o componente polimérico é selecionado do grupo que consiste em polilactídeos, poliglicolídeos, policaprolactonas, polianidridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, policetais, policarbonatos, poliortoésteres, polifosfazenos, poliidroxibutiratos, poliidroxivaleratos, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, ácido poli(málico), poli(aminoácidos), éter de vinila de poli(metila), anidrido poli(maléico), quitina, quitosana, e copolímeros, terpolímeros, derivados destes e misturas destes.
[033] Por exemplo, o componente polimérico biocompatível das presentes composições pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido polilático, ácido poliglicólico, ácido polilático/ácido poliglicólico (PLGA) e copolímeros e misturas destes.
[034] Os polímeros do componente polimérico biocompatível pode ser
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11/22 reticulado ou misturado ou empregado como copolímeros nesta invenção.
[035] Como aqui empregado, um componente de solvente oftalmicamente compatível refere-se a uma porção da composição que compreende um ou mais solventes, incluindo solventes orgânicos que, quando colocados no interior do olho, não tem nenhum substancial ou indevido ou significante efeito prejudicial sobre o olho. Realmente, tal solvente deve funcionar de acordo com a presente invenção, como descrito em outro lugar aqui.
[036] O componente solvente oftalmicamente compatível das presentes composições é fornecido em uma quantidade eficaz para solubilizar o componente polimérico, por exemplo, antes da composição ser colocada no interior de um olho. Desse modo, o componente solvente é eficaz na manutenção do componente terapêutico, tal como o componente corticosteroide, e o componente polimérico em uma forma fluida, tal como um líquido. O solvente é preferivelmente não tóxico e miscível em água e possibilita o polímero ou copolímero biodegradável ser fornecido em solução antes da colocação em um olho.
[037] Em certas modalidades das presentes composições, o componente solvente é eficaz na dissipação ou passiva ou ativamente sendo removido da composição após a composição ser colocada no interior do olho. Por exemplo, o componente solvente é eficaz na dissipação da composição líquida quando a composição é colocada no interior do olho. A dissipação é eficaz na permissão da composição para formar uma composição de liberação de fármaco menos fluida, tal como um implante de liberação de fármaco sólida, ou semissólida. O implante de liberação de fármaco pode ser formado por uma coagulação ou outro processo de solidificação.
[038] O componente solvente das presentes composições oftálmicas pode ser não-aquoso. Alternativamente ou em adição, o componente solvente pode ser miscível em água. Em certas composições, o componente solvente pode ser
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12/22 orgânico. O componente solvente pode também ser um líquido nas composições oftálmicas.
[039] O componente solvente das presentes composições podem ser selecionados do grupo que consiste em sulfóxido de dimetila, metil-2-pirrolidona, 2pirrolidona, C2 a Ü6 alcanóis, propileno glicol, acetona, ésteres de alquila tais como acetato de metila, acetato de etila, lactato de etila, cetonas de alquila, tais como cetona de metil etila, dialquilamidas tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, sulfona de dimetila, tetraidrofurano, amidas de alquila cíclica tais como caprolactam, decilmetilsulfóxido, ácido oléico, carbonato de propileno, amidas aromáticas tais como N,N-dietil-m-toluamida, 1-dodecilazacicloeptan-2-ona, e similares. Os solventes preferidos de acordo com a invenção incluem N-metil-2pirrolidona, 2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila, etillactato, carbonato de propileno e misturas destes.
[040] Em certas das composições oftálmicas presentes, o componente solvente compreende sulfóxido de dimetila.
[041] As presentes composições oftálmicas podem também ser fornecidas com ou sem um componente conservante. Ou, de modo diferente estabelecido, as presentes composições podem incluir um componente conservante, ou podem não incluir nenhum componente conservante. Tais componentes conservantes são preferivelmente mais compatíveis com ou amigáveis aos tecidos no interior do olho em que a composição é colocada do que o álcool benzílico. Exemplos de tais componentes conservantes incluem, sem limitação, componentes de benzalcônio, cloreto, metil e etil parabenos, hexetidina, clorito, tais como dióxido de cloro estabilizado, cloritos de metal e os similares, outros conservantes oftalmicamente aceitáveis e similares e as misturas destes. A concentração do componente conservante, se existir, nas presentes composições é uma concentração eficaz para preservar a composição, e é frequentemente em uma faixa de cerca de 0,00001% a
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13/22 cerca de 0,05% ou cerca de 0,1% (peso/volume) da composição.
[042] As presentes composições podem também compreender um ou mais agentes formadores de poro. Os agentes formadores de poro são eficazes na formação de poros na composição quando a composição se torna menos fluida ou solidifica-se. Os poros podem ser formados no elemento de liberação de fármaco incorporando-se materiais solúveis em água na solução polímera. Exemplos de agentes formadores de poro incluem açúcares, sais, e polímeros, tais como polímeros que não são solúveis no componente polimérico biodegradável ou seu solvente veículo. Por exemplo, os agentes formadores de poro podem incluir um ou mais dentre sacarose, dextrose, cloreto de sódio, carbonato de sódio, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, polietileno glicol, e polivinilpirrolidona. Os poros podem ter um diâmetro de cerca de 3 pm a cerca de 500 pm. Por exemplo, os poros podem ter um diâmetro de cerca de 10 pm a cerca de 250 pm. Em certos implantes de liberação de fármaco, os poros têm um diâmetro de cerca de 75 pm a cerca de 150 pm.
[043] O componente terapêutico pode também agir como um agente formador de poro para o elemento de liberação de fármaco. Por exemplo, a dissolução do componente terapêutico do elemento de liberação de fármaco sólida ou semissólida pode ser eficaz na formação de poros no elemento de liberação de fármaco.
[044] Os presentes implantes de liberação de fármaco intraocular que são formados no interior do olho são eficazes na liberação do componente terapêutico durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, o componente terapêutico pode ser liberado durante pelo menos cerca de uma semana. Em certas modalidades, o componente terapêutico pode ser liberado durante pelo menos seis meses, tal como durante nove meses ou mais. Tipicamente, a maior porção do componente terapêutico será liberada dentro de cerca de três anos a partir de
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14/22 quando a composição fluida oftálmica é colocada no interior do olho. Desse modo, as presentes composições podem ser eficazes no fornecimento de um efeito terapêutico prolongado para uma ou mais estruturas intraoculares de um paciente. Por exemplo, os elementos de liberação de fármaco intraocular que são formados in situ podem fornecer um efeito terapêutico prolongado para o epitélio de pigmento retinal, ou outra estrutura ocular posterior, de um olho.
[045] As presentes composições podem também incluir um ou mais componentes de liberação controlada, tais como um ou mais agentes são eficazes no controle da taxa de liberação do componente terapêutico do elemento de liberação do fármaco. Desse modo, é possível fornecer perfis de liberação pulsátil ou contínuo ou substancialmente constante do componente terapêutico no interior do olho. Além disso, o perfil de liberação pode ser controlado pela taxa na qual os poros são formados no elemento de liberação de fármaco. Por exemplo, uma taxa relativamente maior de formação de poro pode resultar em uma taxa mais rápida de liberação do componente terapêutico devido aos efeitos de difusão realçados e similares.
[046] Vantajosamente, descobriu-se que em certas situações, o elemento de liberação de fármaco que é formado no interior do olho é formado antes do componente polimérico da composição de fluido aderir a uma superfície ou estrutura do olho. Por exemplo, a composição oftálmica líquida pode formar um elemento de liberação de fármaco no interior do olho sem contatar ou ser dispensado sobre um substrato, tal como um substrato ocular. Por exemplo, a composição líquida pode formar um implante quando a composição é injetada em uma cavidade localizada no olho, tal como a câmara posterior ou a câmara anterior do olho.
[047] Em outras situações, o elemento de liberação do fármaco pode ser formado contatando-se um substrato intraocular, tal como um substrato intraocular posterior, do olho. Esta formação do elemento de liberação de fármaco, induzida
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15/22 pelo substrato, pode ser eficaz no provimento de liberação localizada realçada do componente terapêutico do olho do paciente.
[048] Em uma modalidade, uma composição oftálmica adequada para formar um implante sólido in situ em um animal compreende uma formulação líquida de um polímero termoplástico biodegradável, biodesgastável, biocompatível que é insolúvel em fluido aquoso ou corporal, e um solvente orgânico biocompatível que é miscível ou dispersível em fluido aquoso ou corporal e dissolve o polímero termoplástico. A composição é capaz de coagular-se ou solidificar-se ou endurecerse para formar uma matriz microporosa sólida ou gelatinosa em seu contato com o fluido aquoso ou corporal. A matriz pode ser um núcleo circundado por uma camada externa, os poros contendo núcleo, de diâmetros de cerca de 1 a cerca de 1000 mícrons, e os poros contendo camada externa, de diâmetros menores do que aqueles dos poros de núcleo.
[049] As composições oftálmicas de fluido podem ser fabricadas adicionando-se um ou mais agentes terapêuticos à solução polímera para formar uma solução homogênea, ou uma suspensão, ou uma dispersão do agente. A solução polímera é formada combinando-se o componente polimérico biocompatível com o componente solvente. Os componentes são misturados, combinados, ou de outra maneira processados empregando-se técnicas convencionais. As composições podem ser armazenadas durante uso a longo prazo em condições estéreis, tais como em embalagens estéreis. O processamento de preparação deve ser escolhido para fornecer as presentes composições em formas que são úteis para colocação ou injeção no interior dos olhos de seres humanos ou animais. Os ingredientes podem ser misturados para dispersar o componente terapêutico e em seguidas podem ser autoclavados para esterilizar a composição.
[050] As presentes composições oftálmicas podem compreender outros agentes terapêuticos em lugar de, ou em adição aos agentes anti-inflamatórios aqui
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16/22 descritos. Por exemplo, os agentes terapêuticos podem incluir sem limitação retinoides, prostaglandinas, inibidores de tirosina cinase, agonistas ou antagonistas de adrenorreceptor, agonistas dopaminérgicos, agonistas colinérgicos, inibidores de anidrase carbônica, ativadores de guanilato cilase, canabinoides, endotelina, agonistas de adenosina, compostos antianagiogênicos, compostos angiostáticos, neuroprotetores, e os similares e misturas destes. O componente terapêutico pode também incluir analgésicos, ou antipiréticos; anti-histaminas, antibióticos, beta bloqueadores, agentes antineoplásicos, agentes imunossupressores, agentes antivirais, antioxidantes e os similares e misturas destes.
[051] Exemplos não limitantes de anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos, e antipiréticos, incluem aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, etodolac, fenoprofeno, indometacina, cetoprofeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac, diflunisal, ácido mefenâmico, derivados destes, e os similares e misturas destes.
[052] Exemplos de anti-histaminas incluem, e não estão limitados a loradatina, hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina, bronfeniramina, ciproeptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelenamina, dexclorfeniramina, dexbronfeniramina, metdilazina, e doxilamina de trimprazina, feniramina, pirilamina, quiorciclizina, tonzilamina, derivados destes, e similares e misturas destes.
[053] Exemplos de antibióticos incluem sem limitação, cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetano, cefutoxima, cefotaxima, cefadroxil, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicid, ceforanida, ceftriaxona, cefadroxil, cefradina, cefuroxima, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, potássio de penicilina V, piperacilina, oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbanicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloranfenicol,
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17/22 cloridrato de ciprofloxacina, clindamicina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol, trimetoprim, derivados destes, e os similares e misturas destes.
[054] Exemplos de beta bloqueadores incluem sem limitação acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, propranolol, derivados destes, e os similares e misturas destes.
[055] Exemplos de agentes antineoplásicos incluem sem limitação adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorrubicina, doxorrubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracil, carboplatina, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatina, etoposídeo, interferonas, camptotecina e derivados destes, fenesterina, taxol e derivados destes, taxotere e derivados destes, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etoposídeo, pipossulfano, ciclofosfamidas, e flutamidas, derivados destes, e os similares e misturas destes.
[056] Exemplos de agentes imunossupressores incluem sem limitação ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, derivados destes, e os similares e misturas destes.
[057] Exemplos de agentes antivirais incluem sem limitação interferona gama, zidovudina, cloridrato de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, dideoxicitidina, derivados destes, e os similares e misturas destes.
[058] Exemplos de agentes antioxidantes incluem sem limitação ascorbato, alfa-tocoferol, manitol, glutationa reduzida, vários carotenoides, cisteína, ácido úrico, taurina, tirosina, dismutase de superóxido, luteína, zeaxantina, criotpxantina, astazantina, licopeno, N-acetil-cisteína, carmosina, gamaglutamilcisteína, quercitina, lactoferrina, ácido diidrolipóico, citrato, extrato de Ginkgo Biloba, chá catequinas, extrato de mirtilo, vitaminas E ou ésteres de vitamina E, palmitato de retinila, derivados destes, e os similares e misturas destes.
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18/22 [059] Outros agentes terapêuticos incluem sem limitação esqualamina, inibidores de anidrase carbônica, alfa agonistas, prostamidas, prostaglandinas, antiparasíticos, antifúngicos, derivados destes, e os similares e misturas destes. Outros exemplos incluem aminoesteróis, exceto esqualamina que tem atividade antiangiogênica. Outro agente terapêutico pode ser o acetato de anecortave, ou agentes similares ou compostos que têm propriedades antiangiogênicas sem efeitos indesejáveis substanciais.
[060] Os agentes terapêuticos das presentes composições podem incluir qualquer e todos os sais, e pró-fármacos ou precursores dos agentes terapêuticos, incluindo aqueles especificamente identificados aqui.
[061] As presentes composições podem ser, e são preferivelmente, estéreis, por exemplo, antes de ser empregadas no olho.
[062] Uma tal composição pode ser negociada em seringas précarregadas para facilitar a administração da composição no interior do olho de um paciente.
[063] As presentes composições podem ser administradas a um paciente para fornecer um tratamento a um paciente. Por exemplo, a composição pode ser administrada a um ser humano ou paciente animal para tratar uma condição ou doença ocular.
[064] Entre as doenças/condições que podem ser tratadas ou controladas de acordo com a presente invenção, incluem, sem limitação, a seguinte:
[065] MACULOPATIAS/DEGENERAÇÃO RETINAL: Degeneração
Macular Relacionada com a Idade Não-Exudativa (ARMD), Degeneração Macular Relacionada com a Idade Exudativa (ARMD), degeneração macular úmida, Neovascularização Coroidal, Ritinopatia Diabética, Neuroretinopatia Macular Aguda, Coriorretinopatia Cerosa Central, Edema Macular Cistoide, Edema Macular Diabético.
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19/22 [066] UVEÍTE/RETINITE/COROIDITE: Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Aguda, Doença de Behcet, Retinocoroidopatia Birdshot, Infecciosa (Sífilis, Lyme, Tuberculose, Toxoplasmose), Uveíte Intermediária (Pars Planitis), Coroidite Multifocal, Síndrome de Pontos Brancos Evanescentes Múltiplos (MEWDS), Sarcoidose Ocular, Esclerite Posterior, Coroidite Serpignosa, Fibrose Sub-retinal e Síndrome de Uveíte, Síndrome Vogt-Koyanagi-Harada.
[067] DOENÇAS VASCULARES/DOENÇAS EXUDATIVAS: Doença Oclusiva Arterial Retinal, Oclusão de Veia Retinal Central, Coagulopatia Intravascular Disseminada, Oclusão de Veia Retinal Ramificada, Alterações de Fundo Hipertensivo, Síndrome Isquêmica Ocular, Microaneurisma Arterial Retinal, Doença de Coat, Telangiectasia Parafoveal, Oclusão de Veia Hemi-Retinal, Papiloflebite, Oclusão de Artéria Retinal Central, Oclusão de Artéria Retinal Ramificada, Doença de Artéria Carótida (CAD), Angite de Ramificação Congelada, Retinopatia de Célula Falciforme e outras Hemoglobinopatias, Estrias Angioides, Vitreorretinopatia Exudativa Familiar, Doença de Eales.
[068] TRAUMÁTICA/CIRÚRGICA: Oftalmia Simpática, Doença Retinal Uveítica, Descolamento Retinal, Trauma, Laser, PDT, Fotocoagulação, Hipoperfusão Durante Cirurgia, Retinopatia de Radiação, Retinopatia de Transplante de Medula Óssea.
[069] DISTÚRBIOS PROLIFERATIVOS: Retinopatia Vítrea Proliferativa e Membranas Epirretinais, Retinopatia Diabética Proliferativa.
[070] DISTÚRBIOS INFECCIOSOS: Histoplasmose Ocular, Toxocaríase Ocular, Síndrome de Histoplasmose Ocular Presumida (POHS), Endoftalmite, Toxoplasmose, Doenças Retinais Associadas com Infecção de HIV, Doença Coroidal Associada com Infecção de HIV, Doença Uveítica Associada com Infecção de HIV, Retinite Viral, Necrose Retinal Aguda, Necrose Retinal Externa Progressiva, Doenças Retinais Fúngicas, Sífilis Ocular, Tuberculose Ocular, Neuroretinite
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20/22
Subaguda Unilateral Difusa, Miíase.
[071] DISTÚRBIOS GENÉTICOS: Retinite Pigmentosa, Distúrbios Sistêmicos Associados com Distrofias Retinais, Cegueira Noturna Estacionária Congênita, Distrofias de Cone, Doença de Stargardt e Fundus Flavimaculatus, Doença de Best, Distrofia Padrão do Epitélio Pigmentado Retinal, Retinosquise Ligada ao X, Distrofia de Fundo de Sorsby, Maculopatia Concêntrica Benigna, Distrofia Cristalina de Bietti, pseudoxantoma elástico.
[072] CAVIDADES/LÁGRIMAS RETINAIS: Descolamento Retinal, Cavidade Macular, Lágrima Retinal Gigante.
[073] TUMORES: Doença Retinal Associada com Tumores, Hipertrofia Congênita do RPE, Melanoma Uveal Posterior, Hemangioma Coroidal, Osteoma Coroidal, Metástase Coroidal, Hamartoma Combinado da Retina e Epitélio Pigmentado Retinal, Retinoblastomas, Tumores Vasoproliferativos do Fundo Ocular, Astrocitoma Retinal, Tumores Linfoide Intraocular.
[074] HETEROGÊNEOS: Coroidopatia Interna Pontuada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneração Retinal Miópica, Epitelite de Pigmento Retinal Aguda e similares.
[075] As presentes composições podem ser colocadas no interior de um olho empregando-se uma seringa, uma agulha, uma cânula, um cateter, um aplicador de pressão, e similares.
[076] Em uma modalidade, uma composição, tal como as composições aqui descritas, é administrada a um segmento posterior de um olho de um paciente humano ou animal, e preferivelmente, um ser humano ou animal vivo. Em pelo menos uma modalidade, uma composição é administrada sem acessar o espaço sub-retinal do olho. Por exemplo, um método de tratar um paciente pode incluir injeção da composição diretamente na câmara posterior do olho. Em outras modalidades, um método de tratar um paciente pode compreender administrar uma
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21/22 composição ao paciente pelo menos uma vez de injeção intravítrea, injeção subconjuntiva, injeções subtendão, injeção intrabulbar, e injeção supracoroidal. Em certas situações, o método pode compreender uma etapa de aplicação de um anestésico ao paciente, tal como ao olho do paciente, tal como ao olho do paciente, antes da composição ser colocada no interior do olho.
[077] Um aparelho de seringa incluindo uma agulha de tamanho apropriado, por exemplo uma agulha de gauge 27 ou uma agulha de gauge 30, pode ser eficazmente empregado para injetar a composição com o segmento posterior de um olho de um ser humano ou animal. Os presentes métodos podem compreender uma injeção única no segmento posterior de um olho ou pode envolver injeções repetidas, por exemplo, durante períodos de tempo que variam de cerca de uma semana ou cerca de 1 mês ou cerca de 3 meses a cerca de 6 meses ou cerca de 1 ano ou mais longo.
[078] As composições da presente invenção podem ser colocadas no olho, por exemplo, a câmara vítrea do olho, por uma variedade de métodos, sem fazer uma incisão no olho. O método de colocação pode influenciar os cinéticos de liberação de fármaco ou componente terapêutico. A localização do implante pode influenciar os gradientes de concentração de componente terapêutico ou fármaco circundante do elemento, e desse modo influenciar as taxas de liberação (por exemplo, um elemento colocado mais próximo ao lado do vítreo pode resultar em uma taxa de liberação mais lenta).Em uma modalidade, uma composição oftálmica líquida, tal como as composições aqui descritas, é administrada a um segmento posterior de um olho de um paciente humano ou animal, e preferivelmente, um ser humano ou animal vivo. Em pelo menos uma modalidade, uma composição é administrada sem acessar o espaço sub-retinal do olho. Por exemplo, um método de tratar um paciente pode incluir a colocação da composição diretamente na câmara posterior do olho. Em outras modalidades, um método de tratar um paciente pode
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22/22 compreender administrar a presente composição ao paciente por pelo menos um dentre injeção intravítrea, injeção subconjuntival, injeções subtendão, injeção retrobulbar, e injeção supracoroidal. Em certas situações, as composições são administradas ao interior do olho sem colocar a composição no fundo do saco do olho.Em outro aspecto da presente invenção, as presentes composições são empregadas na fabricação de um medicamento que é eficaz para tratar uma ou mais condições oculares, tais como uma condição que afete o segmento posterior de um olho de um paciente, e incluindo as condições identificadas aqui.
[081] Enquanto esta invenção foi descrita com respeito a vários exemplos e modalidades específicos, deve-se entender que a invenção não está limitada a eles e que ela pode ser praticada de modo variável dentro do escopo das seguintes reivindicações.
[082] Diversas patentes foram identificadas aqui. Cada uma destas patentes em sua totalidade é pelo presente incorporada por referência.

Claims (36)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição oftálmica na forma fluida útil para colocação intraocular em um olho de um ser humano ou animal, caracterizada por compreender:
    um componente corticosteroide presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz;
    um componente polimérico biocompatível em uma quantidade eficaz para retardar a liberação do componente de corticosteroide no interior do olho após a composição ser colocada intraocularmente no olho; em que o componente polimérico é selecionado do grupo que consiste em polilactídeos, poliglicolídeos, policaprolactonas, polianidridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, policetais, policarbonatos, poliortoésteres, polifosfazenos, poliidroxibutiratos, poliidroxivaleratos, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, ácido poli(málico), poli(aminoácidos), éter vinil de poli(metila), poli(anidrido maléico), quitina, quitosana, copolímeros destes, combinações destes e misturas destes; e um componente solvente oftalmicamente compatível em uma quantidade eficaz para solubilizar o componente polimérico, a composição sendo eficaz, após ser intraocularmente colocada no interior do olho, para formar in situ uma composição de liberação retardada gelatinosa ou sólida eficaz para retardar a liberação do componente corticosteroide no olho com relação à colocação intraocular de uma composição substancialmente idêntica sem o componente polimérico, em que o componente polimérico compreende um material polimérico coagulável em água, onde o componente solvente é selecionado do grupo que consiste em sulfóxido de dimetila, metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, C2 a C6 alcanóis, propileno glicol, acetona, ésteres de alquila tais como acetato de metila, acetato de etila, lactato de etila, cetonas de alquila tais como cetona de metil etila, dialquilamidas tais como dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, sulfona de dimetila,
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  2. 2/9 tetraidrofurano, amidas de alquila cíclicas, tais como caprolactam, decilmetilsulfóxido, ácido oléico, carbonato de propileno, amidas aromáticas tais como N,N-dimetil-m-toluamida, 1-dodecilazacicloeptano-2-ona, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona e misturas destes.
    2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o componente solvente ser eficaz para dissipar-se após a composição ser colocada no olho.
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o componente corticosteroide ser solúvel na composição.
  4. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o componente de corticosteroide ser insolúvel na composição.
  5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o componente de corticosteroide ser selecionado do grupo que consiste em dipropionato de alclometasona, ancinonida, ancinafel, amcinafide, beclametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasona, cloroprednisona, clocortelona, cortisol, cortisona, cortodoxona, diacetato de difluorosona, descinolona, desonida, defluprednato, diidroxicortisona, desoximetasona, dexametasona, deflazacort, diflorasona, diacetato de diflorasona, diclorisona, ésteres de betametasona, fluazacort, flucetonida, flucloronida, fludrotisona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, flucortolona, fluperolona, fluprednisolona, acetonida de fluoroandrenolona, acetonida de fluocinolona, flurandrenolida, fluorametolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, hidrocortamato, loteprendol, medrisona, meprednisona, metilprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, acetato de parametasona, prednisona, prednisolona, prednidona, acetonida de triancinolona, hexacatonida de triancinolona, e triancinolona, sais destes, derivados destes, e
    Petição 870190028857, de 26/03/2019, pág. 32/49
    3/9 misturas destes.
  6. 6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o componente de corticosteroide ser acetonida de triancinolona.
  7. 7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o componente polimérico ser eficaz, após a composição ser colocada no olho, e ser incluído em uma matriz polímera sólida ou gelatinosa.
  8. 8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a matriz polímera ser microporosa.
  9. 9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a matriz polímera ser biocompatível.
  10. 10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o material polimérico ser um material de polímero termoplástico.
  11. 11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o componente polimérico ser selecionado do grupo que consiste em ácido polilático, ácido poliglicólico, ácido polilático/ácido glicólico e as misturas destes.
  12. 12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o componente solvente ser não-aquoso.
  13. 13. Composição, de acordo com a reivindicação
    1, caracterizada por componente solvente ser miscível em água.
  14. 14. Composição, de acordo com reivindicação
    1, caracterizada por componente solvente ser orgânico.
  15. 15. Composição, de acordo com reivindicação
    1, caracterizada por solvente ser líquido.
  16. 16. Composição, de acordo com reivindicação
    1, caracterizada por componente solvente compreender sulfóxido de dimetila.
  17. 17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por não incluir qualquer componente conservante.
    Petição 870190028857, de 26/03/2019, pág. 33/49
    4/9
  18. 18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por incluir um componente conservante.
  19. 19. Uso de um componente corticosteroide, um componente polimérico biocompatível e um componente solvente oftalmicamente compatível caracterizado por ser para a preparação de uma composição oftálmica conforme definida na reivindicação 1 para tratar intraocularmente uma condição de um olho de um ser humano ou animal em necessidade da mesma, em que a condição é maculopatia/degeneração retiniana, uveíte, retinite, coroidite, doença vascular, doença exsudativa, condição traumática ou cirúrgica, distúrbios proliferativos, distúrbios infecciosos, distúrbios genéticos, lágrimas retinais, cavidades retinais, tumores, Coroidopatia Interna Pontuada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneração Retinal Miópica, Epitelite de Pigmento ou Retinal Aguda.
  20. 20. Uso de um componente corticosteroide, um componente polimérico biocompatível e um componente solvente oftalmicamente compatível caracterizado por ser para a preparação de uma composição oftálmica conforme definida na reivindicação 2 para tratar intraocularmente uma condição de um olho de um ser humano ou animal em necessidade da mesma, em que a condição é maculopatia/degeneração retiniana, uveíte, retinite, coroidite, doença vascular, doença exsudativa, condição traumática ou cirúrgica, distúrbios proliferativos, distúrbios infecciosos, distúrbios genéticos, lágrimas retinais, cavidades retinais, tumores, Coroidopatia Interna Pontuada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneração Retinal Miópica, Epitelite de Pigmento ou Retinal Aguda.
  21. 21. Uso de um componente corticosteroide, um componente polimérico biocompatível e um componente solvente oftalmicamente compatível caracterizado por ser para a preparação de uma composição oftálmica conforme definida na
    Petição 870190028857, de 26/03/2019, pág. 34/49
    5/9 reivindicação 5, para tratar intraocularmente uma condição de um olho de um ser humano ou animal em necessidade da mesma, em que a condição é maculopatia/degeneração retiniana, uveíte, retinite, coroidite, doença vascular, doença exsudativa, condição traumática ou cirúrgica, distúrbios proliferativos, distúrbios infecciosos, distúrbios genéticos, lágrimas retinais, cavidades retinais, tumores, Coroidopatia Interna Pontuada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneração Retinal Miópica, Epitelite de Pigmento ou Retinal Aguda.
  22. 22. Uso de um componente corticosteroide, um componente polimérico biocompatível e um componente solvente oftalmicamente compatível caracterizado por ser para a preparação de uma composição oftálmica conforme definida na reivindicação 6 para tratar intraocularmente uma condição de um olho de um ser humano ou animal em necessidade da mesma, em que a condição é maculopatia/degeneração retiniana, uveíte, retinite, coroidite, doença vascular, doença exsudativa, condição traumática ou cirúrgica, distúrbios proliferativos, distúrbios infecciosos, distúrbios genéticos, lágrimas retinais, cavidades retinais, tumores, Coroidopatia Interna Pontuada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneração Retinal Miópica, Epitelite de Pigmento ou Retinal Aguda.
  23. 23. Uso de um componente corticosteroide, um componente polimérico biocompatível e um componente solvente oftalmicamente compatível caracterizado por ser para a preparação de uma composição oftálmica conforme definida na reivindicação 7 para tratar intraocularmente uma condição de um olho de um ser humano ou animal em necessidade da mesma, em que a condição é maculopatia/degeneração retiniana, uveíte, retinite, coroidite, doença vascular, doença exsudativa, condição traumática ou cirúrgica, distúrbios proliferativos, distúrbios infecciosos, distúrbios genéticos, lágrimas retinais, cavidades retinais,
    Petição 870190028857, de 26/03/2019, pág. 35/49
    6/9 tumores, Coroidopatia Interna Pontuada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneração Retinal Miópica, Epitelite de Pigmento ou Retinal Aguda.
  24. 24. Uso de um componente corticosteroide, um componente polimérico biocompatível e um componente solvente oftalmicamente compatível caracterizado por ser para a preparação de uma composição oftálmica conforme definida na reivindicação 10 para tratar intraocularmente uma condição de um olho de um ser humano ou animal em necessidade da mesma, em que a condição é maculopatia/degeneração retiniana, uveíte, retinite, coroidite, doença vascular, doença exsudativa, condição traumática ou cirúrgica, distúrbios proliferativos, distúrbios infecciosos, distúrbios genéticos, lágrimas retinais, cavidades retinais, tumores, Coroidopatia Interna Pontuada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneração Retinal Miópica, Epitelite de Pigmento ou Retinal Aguda.
  25. 25. Uso de um componente corticosteroide, um componente polimérico biocompatível e um componente solvente oftalmicamente compatível caracterizado por ser para a preparação de uma composição oftálmica conforme definida na reivindicação 11 para tratar intraocularmente uma condição de um olho de um ser humano ou animal em necessidade da mesma, em que a condição é maculopatia/degeneração retiniana, uveíte, retinite, coroidite, doença vascular, doença exsudativa, condição traumática ou cirúrgica, distúrbios proliferativos, distúrbios infecciosos, distúrbios genéticos, lágrimas retinais, cavidades retinais, tumores, Coroidopatia Interna Pontuada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneração Retinal Miópica, Epitelite de Pigmento ou Retinal Aguda.
  26. 26. Uso de um componente corticosteroide, um componente polimérico biocompatível e um componente solvente oftalmicamente compatível caracterizado
    Petição 870190028857, de 26/03/2019, pág. 36/49
    7/9 por ser para a preparação de uma composição oftálmica conforme definida na reivindicação 12 para tratar intraocularmente uma condição de um olho de um ser humano ou animal em necessidade da mesma, em que a condição é maculopatia/degeneração retiniana, uveíte, retinite, coroidite, doença vascular, doença exsudativa, condição traumática ou cirúrgica, distúrbios proliferativos, distúrbios infecciosos, distúrbios genéticos, lágrimas retinais, cavidades retinais, tumores, Coroidopatia Interna Pontuada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneração Retinal Miópica, Epitelite de Pigmento ou Retinal Aguda.
  27. 27. Uso de um componente corticosteroide, um componente polimérico biocompatível e um componente solvente oftalmicamente compatível caracterizado por ser para a preparação de uma composição oftálmica conforme definida na reivindicação 16 para tratar intraocularmente uma condição de um olho de um ser humano ou animal em necessidade da mesma, em que a condição é maculopatia/degeneração retiniana, uveíte, retinite, coroidite, doença vascular, doença exsudativa, condição traumática ou cirúrgica, distúrbios proliferativos, distúrbios infecciosos, distúrbios genéticos, lágrimas retinais, cavidades retinais, tumores, Coroidopatia Interna Pontuada, Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Posterior Aguda, Degeneração Retinal Miópica, Epitelite de Pigmento ou Retinal Aguda.
  28. 28. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por as maculopatias/degeneração retiniana serem selecionadas do grupo consistindo em Degeneração Macular Relacionada com a Idade NãoExudativa (ARMD), Degeneração Macular Relacionada com a Idade Exudativa (ARMD), degeneração macular úmida, Neovascularização Coroidal, Ritinopatia Diabética, Neuroretinopatia Macular Aguda, Coriorretinopatia Cerosa Central, Edema Macular Cistoide, e Edema Macular Diabético.
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    8/9
  29. 29. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por a uveíte, retinite ou coroidite ser selecionada do grupo consistindo em Epiteliopatia de Pigmento Placoide Multifocal Aguda, Doença de Behcet, Retinocoroidopatia Birdshot, Infecciosa (Sífilis, Lyme, Tuberculose, Toxoplasmose), Uveíte Intermediária (Pars Planitis), Coroidite Multifocal, Síndrome de Pontos Brancos Evanescentes Múltiplos (MEWDS), Sarcoidose Ocular, Esclerite Posterior, Coroidite Serpignosa, Fibrose Sub-retinal e Síndrome de Uveíte e Síndrome Vogt-Koyanagi-Harada.
  30. 30. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por a doença vascular ou doença exsudativa ser selecionada do grupo que consiste em Doença Oclusiva Arterial Retinal, Oclusão de Veia Retinal Central, Coagulopatia Intravascular Disseminada, Oclusão de Veia Retinal Ramificada, Alterações de Fundo Hipertensivo, Síndrome Isquêmica Ocular, Microaneurisma Arterial Retinal, Doença de Coat, Telangiectasia Parafoveal, Oclusão de Veia Hemi-Retinal, Papiloflebite, Oclusão de Artéria Retinal Central, Oclusão de Artéria Retinal Ramificada, Doença de Artéria Carótida (CAD), Angite de Ramificação Congelada, Retinopatia de Célula Falciforme e outras Hemoglobinopatias, Estrias Angioides, Vitreorretinopatia Exudativa Familiar, e Doença de Eale.
  31. 31. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por a condição traumática ou cirúrgica ser selecionada do grupo que consiste em Oftalmia Simpática, Doença Retinal Uveítica, Descolamento Retinal, Trauma, Laser, PDT, Fotocoagulação, Hipoperfusão Durante Cirurgia, Retinopatia de Radiação, Retinopatia de Transplante de Medula Óssea.
  32. 32. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por os distúrbios proliferativos serem selecionados do grupo consistindo de Retinopatia Vítrea Proliferativa e Membranas Epirretinais, e
    Petição 870190028857, de 26/03/2019, pág. 38/49
    9/9
    Retinopatia Diabética Proliferativa.
  33. 33. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por o distúrbio infeccioso ser selecionado do grupo que consiste em Histoplasmose Ocular, Toxocaríase Ocular, Síndrome de Histoplasmose Ocular Presumida (POHS), Endoftalmite, Toxoplasmose, Doenças Retinais Associadas com Infecção de HIV, Doença Coroidal Associada com Infecção de HIV, Doença Uveítica Associada com Infecção de HIV, Retinite Viral, Necrose Retinal Aguda, Necrose Retinal Externa Progressiva, Doenças Retinais Fúngicas, Sífilis Ocular, Tuberculose Ocular, Neuroretinite Subaguda Unilateral Difusa, e Miíase.
  34. 34. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por o distúrbio genético ser selecionado do grupo consistindo de Retinite Pigmentosa, Distúrbios Sistêmicos Associados com Distrofias Retinais, Cegueira Noturna Estacionária Congênita, Distrofias de Cone, Doença de Stargardt e Fundus Flavimaculatus, Doença de Best, Distrofia Padrão do Epitélio Pigmentado Retinal, Retinosquise Ligada ao X, Distrofia de Fundo de Sorsby, Maculopatia Concêntrica Benigna, Distrofia Cristalina de Bietti, e pseudoxantoma elástico.
  35. 35. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por as cavidades ou lágrimas retinais serem selecionadas do grupo consistindo em Descolamento Retinal, Cavidade Macular, e Lágrima Retinal Gigante.
  36. 36. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por o tumor ser selecionado do grupo consistindo de Doença Retinal Associada com Tumores, Hipertrofia Congênita do RPE, Melanoma Uveal Posterior, Hemangioma Coroidal, Osteoma Coroidal, Metástase Coroidal, Hamartoma Combinado da Retina e Epitélio Pigmentado Retinal, Retinoblastomas, Tumores Vasoproliferativos do Fundo Ocular, Astrocitoma Retinal, e Tumores Linfoide Intraocular.
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